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Verfahren zur Herstellung von 9-Halogen- 1 1,-ketonen der Pr
egnan-, Androstan- und D -Homoandrostanreihe Die Erfindung bezieht sich auf
ein Verfahren zur Her-.stellung von 9-Halogen-11-ketonen der Pregnan-, Androstan-
und D-Homoandrostanreihe.
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Gemäß der Erfindung wird eine entsprechende 9-Halogen-1 1-oxyverbindung
oder eine entsprechende, in 9 (11)-Stellung ungesättigte Verbindung dieser
Reihen mit nnterhalogeniger Säure, insbesondere unterbromiger Säure, oxydiert.
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Die als Ausgangsmaterial #dienenden Verbindungen können beispielsweise
aus einem 17-Formyltyclbpent-16-eno-10,13-dimethyl-419 (11)-decahydrophenanthren-3-on
durch Epoxydation, Umwandlungder Formyl gruppe -
der gebildeten 16,17-Oxydoverbindung
in eine Carboxylgruppe, Überführung in ein Säurehalogenid, Umsetzung mit Diazomethan
und Überführung des so gebildeten Diazoketons in ein 16-Halogen-17-oxy-(acyloxyacetyl)-cyclopentano-10,13-di#iethyi--4,9(11)-decahydrophen.anthren-3-on
hergestellt werden. Für die Herstellung der A usgangsverbindungen wird
jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Gemäß- einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man ein
9a-Halogen-4-pregnen-llß,17a, mit etwa tMol unterhalogeniger Säure um.
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Bei Verwendung von unterbromiger Säure zur Oxydation 'kann diese in
Gegenwart des Ausgangssteroids, in5besohdere unter Verwendung von N-Bromatetamid
oder N-Bromsuccinimid, gebildet werden.
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Die Oxydation nach dem Verfahren gemäß der Erfin-.dung erfolgt zweckmäßig
bei Temperaturen im Bereich vonetwa - 10 bis 25'C.
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-Als 9-Halogen-llfl-oxy#ausgangssteroide können nach dem 'Verfahren
gemäß der Erfindung z. B. die folgenden verwendet werden: 4-l"regnep-9a-brom-Ilß-ol-3-on,
4-PreRiien-9a-brom-1 1 ß-ol-3,20-dion, 4-Pregnen#9a-chlor-1 1 P-ol-3,20-dion,
4-Pregnen-9 a-brom-1 1 ß-ol-1 7 a-methyl-3,20-dion, 4-Pregnen-9 a-brom-1
1fl, 17 a-diol-3,20-dion, 4-Pregnen-9 a,21 -dibrom-1 1 ß, 17 a-diol-3,20-dion,
4-Pregnen-9 a-brom-1 1 fl, 17 a,21 -triol-3,20-dion-21 -acetat, 4-Pregnen-9
a-chlor-1 1 ß, 17 o,21 -triol-3,20-dion-21 -acetat, 3 -Keto-9
a-brom- 11 fl, 1 6,17-tri01-D-homo-4-androstenacetonid, 3-Ktto-9 a-chlor-1
1 fl, 16,17-tri01-D-hoino -4-androstenacetonid, 3-Keto-9 a"brom-1
1 ß, 16,17-trioxy-D-homo-4-ündrosten-16,17-diacetat, oder 3-Keto-9a-chlor-Ilß,16,17-trioxy-D-homo-4-a-ndrosten-16,17-diaceta.t,
in racemischer Form oder in der Form ihrer optisch aktiven Isomeren. Bei der Oxydation
des llß-Oxysub#3tituenten können annähernd ein bis zwei chemische Äquivalente der
unterhalögenigen Säure verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch nur im wesentlichen
ein chemisches Äquivalent angewendet. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem
flüssigen Medium bei'- 10 bis 25'C ausgeführt, es können jedoch auch höhere
oder niedrigere Temperaturen angewendet werden.
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Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird vorzugsweise
unterbromige Säure verwendet, diese kann auf verschiedene Weisen bereitet werden,
beispielsweise durch Mischen von Mercurioxyd mit Brom und Wasser und Abfiltrieren
des so gebildeten Mercullbromids oder durch Mischen von N-Bromacetamid mit
1 Äquivalent Wasser und tertiärem Butanol oder und vorzugsweise durch Wischen
einer Lösung von N-Bromsuccinimid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel
'(z. B. Aceton, Dioxan, tert. Butanol oder Tetrahydrofuran) mit 1 Äquivalent
Wasser und einer,geringen M-enge einer -nicht oxydierenden Mineralsäure, -wie Schwefelsäure,
Überchlorsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Unter einer nicht oxydierenden
Mineralsäure wird eine Mineralsäure verstanden, die -unter normalen Bedingungen
nicht zu einer Oxydation einer Hy,-droxylgruppe zu einer Ketogruppe fähig ist.
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Gewünschtenfalls kane die unterhalogenige Säure zuerst
bereitet und dann mit dem 9-Halogen-Itß-oxy-ausgangssteroid gemischt werden. Vorzugsweise
wird jedoch die Hypohalogensäure in situ bereitet, so daß die Elemente der unterhalogenigen
Säure'reagieren, sobald sie gebildet sind.
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Man kann ferner eine in 4,9 (1 1)-Stellung ungesättigtes Steroid
als Ausgangsverbindung verwenden. Diese läßt sich nach Aern.erfindungsgemäßen Verfahren
einstufig in ein entsprechendes 9-Halagen-II-ketosteroid durch Umsetzung mit im
wesentlfclren 2 Äquivalenten einer Hypohalogensäure überführen,- '
-wobei die Quelle der Hypohalogensäure die gleiche- ist wie diej enige zur
Herstellung der vorstehend beschriebenen 9-Halogen-Ilß-oxy-verbindungen. Vorzugsweise
wird dieses Einstufenverfahren in einem flüssigen Medium bei einer Temperatur von
- 10
bis etwa 25'C ausgeführt; gewünschtenfalls können je-
doch auch
höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden.
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Als Ausgangssteroide für diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind z. B. zu -verwenden: 4,9 (1 1)-Pregnadien-3-on, 4,9 (11)-Pregnadien-3,20-dion,
4,9 (11)-Pregnadien-17a-methyl-3,20-dion, 4,9 (11)-Pregiiadien-17a-oxy-3,20-dion,
4,9 (11)-Pregnadien-21-brom"17a-oxy-3,20-dion, 4,9 (11)-Pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion-21-acetat,
3-Keto-16,17-dioxy-4,9 (11)-D-homoandrostadienacetonid, 3-Keto-16,17-dioxy-4,9 (11)-D-homoandrostadien-16,17-diacetat.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern (las*erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung, die 0,05 Mol d,1-4-Pregrien-9a-brom-11
ß,17a,21-trioxy-3,20-dion-21-acetat, 2000Gewichtsteile tert. Butanol und 400 Gewichtsteile
Wasser enthielt, wurden bei ungefähr 10 bis 15'C annähernd
50 Gewichtsteile 1 n-Schwefelsäure zugesetzt. Zu der so gekühlten
Lösung wurden langsam 0,052 Mol N-Bromsuccinimid, das mit annähernd 200 Gewichtsteilen
tert. Butanot und annähernd 200 Gewichtsteilen Wasser gemischt war, hinzugefügt.
Nach Vollendung des N-Bromsuccinimidzusatzes wurde das Gemisch etwa 1 Stunde
bei 10 bis 15'C gerührt.--Darauf wurde eine geringe Menge Natriumsulfit
zu der Lösung hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert,
die Extrakte wurden vereinigt, zunächst mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann
mit Wasser gewaschen, ge--trocknet und einer Vakuumdestillation bei etwa
25 bis 30'C unterworfen. Nach Umkristallisieren des sich ergebenden
Rückstandes aus Aceton wurde eine ausgezeichnete Ausbeute an weißem kristallinem
d,1-4-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-brom-3,11,20-trion-21-acetat erhalten. Das Infrarotspektrum
dieser Verbindung ist das gleiche wie dasjenige des 9a-Brom-cortisonacetats, das
von Friedu.a.inj.A.C.S.,Bd. 75, S. 2273 (1953),beschrieben worden ist.
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In ähnlicher Weise wird d,1-4-Pregnen-17a,21-dioxy-9 a-chlor-3,11,20-trion-21-acetat
erhalten, wenn d,1-4-Pregnen-9a-chlor-Ilß,17a,21-trioxy-3,20-dion-21-acetat als
Ausgangsverbindung an Stelle von d,1-4-Pregnen-9abrom-liß,17a,21-trioxy-3,20-dion-21-acetat
verwendet .wird.
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- Andere 21-Acylate eines 4-Pregnen-9a-halogen-liß, .l7a,21-trioxy-3,20-dions
können an Stelle des Acetats ver-.wendet werden, z. B. das Propionat, n-Butyrat,
Isobutyrat, die verschiedenen Pentanoate u. dgl. Beispiel 2 Zu einer gerührten Lösung,
die annähernd 10,0 Gewichtsteile der rechtsdrehenden Form von 4,9
(1 1)-Pregnadien-17a,21-dioxv-3,20-dion-21-acetat (etwa 0,026Mol),
1000 Gewichtsteile Dioxan und 200 Gewichtsteile Wasser enthielt, wurden bei
etwa 15'C annähernd 50 Gewichtsteile 100/,ige wäßrige Überchlorsäure
zugesetzt. Zu der so gekühlten und angesäuerten Lösung wurden langsam,
7,2 Gewichtsteile N-Bromacetamid (im wesentlichen 0,0522 Mol)
-in Mischung mit annähernd 100 Gewichtsteilen Dioxan und annähernd
100 Gewichtsteilen Wasser hinzugefügt. Nach Vollendung des N-Bromacetamid-Zusatzes
wurde die Mischung 2 Stunden bei etwa 15'C gerührt. Zu der sich ergebenden
Lösung wurde eine geringe Menge Natriumsulfit in Form einer wäßrigen Lösung hinzugefügt.
Die Lösung wurde dann mit Chloroform extra--hiert, die Extrakte wurden vereinigt,
zunächst mit wäßri-.gem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann einer Vakuumdestillation bei etwa 30'C unterworfen. Nach Umkristallisieren
des so erhaltenen Rückstandes wurde eine ausgezeichnete Ausbeute an weißem kristallinem
4-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-brom-3,11,20-trion-21-acetat erzielt. Diese optisch aktive
Verbindung ist identisch mit 9a-Bromcortisonacetat, das von Fried u. a., J.A.C.S.,
Bd. 75, S. 2273 (1953), beschrieben worden ist.
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Wenn man an Stelle von N-Bromacetamid einen fin wesentlichen äquirnolekularen
Anteil von N-Bromsuccinimid verwendet, wird eine ausgezeichnete Ausbeute von 4-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-brom-3,11,20-trion-21-acetat
erhalten. Beispiel 3
Zu einer gerührten Lösung, die 0,05Mol d,1-3-Keto-9a-brom-Ilß,16,17-trioxy-4-D-hoinoandrostenacetonid,
2000 Gewichtsteile tert. Butanol und 400 Gewichtsteile -Wasser enthielt, wurden
bei etwa 10 bis 15'C annähernd 50 Gewichtsteile 1 n-Schwefelsäure
hinzugefügt. Zu der so gekühlten Lösung wurden langsam 0,052 Mol N-Bromsuccinimid
zugegeben, das mit annähernd 200 Gewichtsr -teilen tert. Butanol und annähernd 200
Gewichtsteilen Wasser gemischt war. Nach Vollendung des N-Bromsuccinimid-Zusatzes
wurde die Mischung etwa 1 Stunde bei 10 bis 15'C gerührt. Darauf
wurde der Lösung eine geringe Menge Natriumsulfit zugesetzt. Die sich ergebende
Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden zusammengegeben,
mit wäßrigem Natriumbiearbonat gewaschen, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und einer Vakuumdestillation bei etwa 25 bis 30'C unterworfen. Nach Umkristallisieren
des sich ergebenden Rückstandes aus A ceton wurde eine ausgezeichnete Ausbeute
an weißem kristallinern d,1-3,11-Diketo-9abrom-16,17-dioxy-4-D-homoandrostenacetonid,
F. = 180
bis 180,5'C, erzielt. Beispiel 4 Zu einer gerührten Lösung, die
10 Gewichtsteile d,1-3-Keto-16,17-dioxy-4,9(I1)-D-homoandrostadienacetonid,
1000 Gewichtsteile Dioxan und 200 Gewichtsteile Wasser enthielt, wurden bei
etwa 10 bis 15'C annähernd 50 Gewichtsteile 100/,iger wäßriger
Perchlorsäure zugefügt. Zu der so gekühlten und angesäuerten Lösung wurden allmählich
0,052 Mol N-Bromacetamid zugesetzt, das mit annähernd 100 Gewichtsteilen
Dioxan und annähernd 100 Gewichtsteilen Wasser gemischt war. Nach Vollendung
des N-Bromacetamid-Zusatzes wurde die Mischung etwa 2 Stunden bei 10 bis
15'C gerührt. Darauf wurde der Lösung eine geringe Menge Natriumsulfit zugesetzt.
Die sich ergebende Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte
wurden vereinigt, mit wäßrigem
Natriumbicarbonat gewaschen, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und dann einer Vakuumdestillation bei etwa
25 bis 30'C unterworfen. Nach Umkristallisieren des so erhaltenen
Rückstandes wurde eine ausgezeichnete Ausbeute an weißem kristallinem d,1-3,11-Diketo-9a-brom-16,17-dioxy-4-D-homoandrostenacetonid
erhalten.