DE1493010A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidverbindungenInfo
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Description
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BANKHAUS H. AUFHAUSER
BANKHAUS H. AUFHAUSER
MÜNCHEN 2, BRAUHAUSSTRASSE 4/Ui
üaee 21 504
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren «ur
Herstellung ungesättigter Carbonsäuren, die sich vom 17-Alkyl-perhydro-cyclopentanophenanthren
ableiten und in denen die Doppelbindung in 3,8-ätellung zur Carboxylgruppe
liegt. JIe entsprechen folgender allgemeinen Formel Xt
A-CÜR
0 9 8 2 U / I 5 7 1
In dieser Formel kann das Perhydro-cyolopentanophenanthren-Ringsystem
weiter substituiert sein; das Symbol A steht für »CH oder B-CHsCH-, wobei B entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
oder einen Alkylenrest darstellt, R1 bedeutet
OH, den liest eines aliphatischen, aryl-aliphatisohen oder
oyoloallphatlsohen Alkohols oder Halogen, und H2 bedeutet H,
einen niederen Alkyl- oder Aoylreat·
Gemäß vorliegender Erfindung werden die Verbindungen
der obigen Formel I aus den entsprechenden, gesättigten Verbindungen
über die entsprechenden Brom-Derivate erhalten, wobei letztere neue Verbindungen sind und der folgenden,
allgemeinen Formel II entsprechen, in der D entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder einen Alkylenrest bedeutet,
R1 und U2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
und das Perhydro-cyolopentanophenanthren-Hlngaystem welter
substituiert sein kann.
Br
B-CH- COR
H2O
Aus der Literatur sind mehrere Methoden stur Einführung eines Bromatome in α-Stellung zu einer Carboxylgruppe
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auf den Heg der Substitution bekannt. So let sum Beispiel
möglich, dl· frei· Carbonsäure direkt zu br oralerer, jedoch verläuft diese Reaktion langsam und unvollständig. Bas beste,
ao weit bekannte Verfahren für die «-Halogenierung von Carbonsäuren
ist die sogenannte Hell-Volhard-Zelinsky-Methode, bei
der die Säureohloride als Auegangamaterial dienen. Nach dieser
Methode lädt man das Säureohlorld mit d*ni Halogen, a.B.
Bros, unter Verwendung von rotem Phosphor als Katalysator reagieren.
PUr die a-Halogenlerung einer großen Zahl von Carbonsäuren
wurde diese Methode als erfolgreich beschrieben, und ·· war daher erstaunlloh au finden, daß diese Methode eowohl
wie alle anderen, bekannten Methoden für die α-Halogenierung
von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III nicht erfolgreich
R3°
In Formel III bedeutet S einen Alkylenrest, H1 hat
die Bedeutung wie in Formel I, R, ist ein niederer Alkyl-
oder Acyloxyreat und das Perhydro-oyolopentanophenanthren-Ringsystem
kann weiter substituiert sein,
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Ia «inta «raten Schritt A·· erfindungegcsäicn Verfahrene aur Dare teilung; einer α-β-ungesättigten Carbonsäure,
Ale der obigen, allgemeinen Formel I entsprioht, wird eine
gesättigt·» freie Carbonsäure der obigen Formel III (B^ ■ OH) ot-bromiert, um eine a-Bromaäure der obigen Formel XI9
in der R2 ein niedere· Alkyl oder Acyl bedeutet» an ergeben,
lad·« aan die freie Säure in Thionylchlorid-Lösung alt elementarem
Broa reagieren läßt und gewUaeehtenfall· dl· erhaltene
<x-Broa-Yerbindung alt Wasser oder Alkohol uasetst. P Wenn erwünscht t kann man die erflndungsgcmäBe Bromieruag
in Gegenwart eines sauren oder baaisehen Katalysators
ausführen, wie etwa aua Beispiel Halogenwasserstoff, einer
organischen Base wie Pyridin oder Lutidin, Säureadditionssalsen
von organischen Basen wie Pyridinium-hydro-broaid und
vielen anderen. Die Broadening kann auch durch Pyridinlum-hydrobromid-perbroaid
bewirkt werden.
Sie erfindungegeaäee Broaierung kann ausgeführt werden» indem aan dae Auegangeamterial der Formel III (R1-OH)
in einer geeigneten Uenge Thionylchlorid, wenn erwünscht unter Srhitsen, löst und dann au dieser Lösung allaählioh
eine Thlonylohlorldlusung von Bros» wenn erwUneoht ausanuaen
alt den Katalysator angibt. Das ReaktionsgefäO aufi vollkom-■en
trookea sein, und während der Reaktion muß man geeignete MaBnshmen ergreifen, um Feuchtigkeit auszuaohließen. Während
der Bromierungsreaktion reagiert das Thionylchlorid offensichtlich
mit der Carboxylgruppe, um das entsprechende üäure-
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Chlorid au ergeben. Da« SMurtehlorid reagiert dan» ait Brο«,
um da« entsprechende α-Broa-säureohlorid iu bilden« und daa
letstere lädt man dann, wenn erwünscht, Bit Waseer oder Alkohol
reagieren, um die entsprechende freie Säure »sw· des
α-Bromester au erhalten·
Während sieh daa Auegangsmaterial der 7ormel ill (R1-OH)
la Thionylchlorid löst und ale folge dae entsprechende üäureohlorid
entsteht, wird Chlorwasserstoff gebildet. In einige» fällen genügt dieee Saure «er Katalyse der Iromierung. Xa
anderen fallen sag nan ee Tormiehen, einen Katalysator susufügen,
s.B. etvaa mehr Chlorwaeeeretoff oder eine andere
Saure oder irgend einen anderen geeigneten Katalysator.
Zn eines «weiten Verfahreneeohritt wird eine ungesättigte
Saure der obigen iOrael I aue der entsprechenden
Broa-Vorb1ndung der Porael II hergestellt, index Man ein
Molekül HBr abspaltet. In der Literatur ist der sogenannte Hoffmann-Abbau but Hereteilung von α,ß-ungesättigten Carbonsäuren beschrieben· OeattS dieeer Methode wird eine «"Aminosäure au den entsprechenden Betain rageaetst· Das letstere
wird dann alt wäflrigem Alkali» s.B· KOH9 behandelt, wobei
aioh die verlangte «,s-ungeeättigte Carbonsäure bildet. Se
war gleichwohl ttberraaohend su finden» daü falle nan diese
Reaktion nit Broaverbindungen der Forael II ausfuhrt» indes
man diese suerst su den entsprechenden Betainen, s.B· mittels
Reaktion mit Trimsthylamin, umsetst, und dann das erhaltene
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Betaln nit wäßrige* AUuOi behandelt, kein Abbau stattfindet
und die Betaingruppe unverändert bleibt· Läflt man s.B*
5~Aoeto3qr-22-broa-«orohoIanBaure alt Trijðylaaln reagieren»
80 bildet eich ein Betain gemäß der folgenden 31eiehungi
COOH
AoO
Hie Behandlung dieeea Betaine mit koohender, 60 J* wttftrlger
KOB-Leeimg ergibt keine Änderung in der Betalngruppe.
JBLne «eitere Methode, die in der organieohen 3ynthe»e
snr Abipaltung von HBr and Bildung von Aetnylen-TM ndungen
abiloh let» beeteht in der direkten Benändlmg der
Terbindtmg alt einer Baae» nie «.B. alkoholieoher KOH-Löeaag.
Bei sahlrelohen Broarerbindungen der Pormel II wurde gefunden« daJ unter dleeen Bedingungen eine Subetitntloa de· Brom»
durch Hydroxyl stattfindet. So ergibt die Behandlung τοη
3~Aoetoxj~22-broB-noroholanjiiure ait KOH in tert. Butaaol
9,22* Dihydroxy- noroholaneäure.
Sine andere bekennte Methode but H«reteilung von α,β-ungeeättigten
Carbonatturen beeteht darin, dmfl man die ent-
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■»raeheade ft-Hydroxaraäure in dar gesättigten ö-Aoetoxyaäure
uaaetat «ad latatara dar Pyrolyae unterwirft. Ea war
am erwarten, daft dieaelbe Methode auoh auf geaättigte a-Hydroaqr'-aarbeaieäuren angewandt werden kann, die man au·
iaa entapraohaadan «-Broanrarb! ndungen dar Formel II erhält.
*9 war daher überraaohaad, daft« falle eine a-Aoetoxy-earboaaäure
dar remai II·, la dar B« R1 und R2 die aelbe Bedeutung
wie la Varaal II haben, dar Pjrrolyae unterworfen wird,
aieht dia antepraohaad· «,B-ungeaättlgt· Säur· atftateht.
BIa Srgeealaae waren auoh nioht b«aa«r, wann dl·
«•^iTdrozy-oarbonaäure la Gegenwart voa BeriM+Mnab^ireanhrdrlJ
oder Phthalaäureanhjdrid VaI einer Temperatur von 2000O
pyrolyalert wurde.
D-CHCOOH όλο
II a
R2O
Genäß der vorliegenden Erfindung wird die e-Bromverbindung
der Formel II su der entsprechenden ungeaättigten Verbindung der Formel I umgeeetat, indem man die genannte
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Broar«r»ladiiag ait einen niederen Alkoaqrd «la·· Alkali—tall·«
ia tin·« niederen Alkenol reagieren IaBX9 g«g«eea*af all· ia
Gegenwart von Alkali4odid.
Oeht a«B la dieeer W«iee tot, «ο «rhält aaa dl·
wttnecht· ungesättigt· Garboaeäur· la hoh«r AueWut·.
Xrc«1mla koant· naota d«a Stand der 9«otanik aiobt vor·»·-
g««arfe ««rd«n uad let «a ao «r«tattalloh«r( ««aa maa b«d«mktt
daJ b«i der BMktlon «iaer Ver¥iaduae Ur ΙοτμλΙ XI ait
•laut aad«r«a taaieehca RMf«as wi· «twa ·1α·μ AaIa9 s.l.
friaethylaaia» Pyridia (ia AtaMsralMlt von Jodid) oder Moryholla»
di· fcwOaeoat· uageeättift· Säur· entweder üb«raaupt
aioat oder la r«l*tir gßriagßr AaeWut« sueaaaen ait «laer
AaMhI vereehiedeaer Produkt· erhaltea ward·· So erfolgt
«aa lelepiel »ei der Reaktion roa 3-Λ&·t03qr-2t«>»ooreholaa-•iar·
©d«r ihr·· ]tothyl«*t«r· alt Pjrridin mmt ein· Satatitutloa
d·· Broa· doroh da· AaIa9 ««fol^t roa «iaer
U«ron«t dl· dl· BiUaBg «iner Tereindun« alt folgender
•rgiVfci
9 Br θ
AeO
Ö09828/1S71
Xa gleioher Weite geeohieht das folgend·» wenn «an 5-Aoetoxy^2~«rom-no:roholan8äure
mit ZOH in abeolutem Xthanol behandelt!
COOCH
XOB
abe.Aethanor
OOOB
AoO
COOB
Sei dieser Reaktion bildet die gewunaohte, ungesättigte
Säure nur 20-25 £ dee Produktee.
Se hat demgemäß den Anaohein, daß die gewUneohte
BrommaeeretoffaBepaltung in a,ß-3tellung der Verbindung XI
«ufriedenatellena nur erhalten wird mit apesiXieohen Reagenzien, die oben einsein benannt eind, nämlioh niederen Alkoxyden der Alkalimetalle, wenn erwUneoht in öegenwart von
Alkali Iodid. OeaaJ der Erfindung kann man dae gevttneohte,
ungeeättigte Produkt in Auebeuten τοη 90 i» und nooh hoher
erhalten. Dae Substrat der Formel XI und das Mittel sur Bromwaeeeretoffebepaltung aussea in jede« Binselfall sfeaiell
bestiaat warden» damit man die beaten Brgebniase erhalt. So
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erhält man sum Beispiel im fall· der 3-4iydraxy-22-*ro*-
noroholanaäure di· gewünschte ungesättigt· 3äur· in 92
Auebeut·, ««mi dm« substrat «I« Hethyleeter vorliegt, «la
Mittel sur Bromwasserstoff abspal tun^tert.-Katrlumbutoxyd
in t«rt.-Butanol dient, und di· Reaktion in gewt ro»
oder SJ ausgeführt wird. Hit 5-Hydroiy-22-broa-noroJiol»A-eäureohlorid
al« Substrat und wiederum unter Yi rom
NeJ oder KJ beträgt di· Auebeut· nur 77 £· Hing·*·* imrdam
b«i der freiea J-Hydroxy-^J-brceh-norcholaa-eäur· di· e«et«n
Srg«lmia·· erhalten, wenn daa Mittel sur Broanraeeeritoffabspaltung
Lithiue-tert.-butoxyd in tert.Butanol iat, und
di· Reaktion in öegenwart von XaJ oder KJ ausgeführt wird·
Si· Auetout· beträgt in dieeea fall 90 i>. Werden daseelb·
Substrat und daeeelbe Agens ohne NaJ oder KJ benutst, so
beträgt die Ausbeute nur 60 i>.
Me Konsentration de· niederen Alkoxydea eines Alkali*
Metalles sollte in der Alkanollusung niedrig gehalten werden,
und in der Regel sind Konzentrationen von weniger ale I H
ausreichend. So sollt· sub Beiepiel im Fall dar cc,ß-Dehydrobroaierung
von 3*Aoeto3qr^2-broM~noroholans&ire--Methylester
die Konsentration des in tert.-Butanol gelüsten Natriua»-
btttozyde 0,1 Jf sein«
Von den vereohiedenen, gesättigten Säuren der obigen
Ztorael ZIX9 die geaäfi der vorliegenden Erfindung au den entspreohenden
ungesättigten Säuren der formel I umgesetst werden kOnnea, sollen bier al· Beispiele die verschiedenen
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BAD ORIGtNAL
flVMMwiiVM
AU· vmf«vftttl«tva Star·*, Al· gvmttt Al···*
«·Η«ι9 «la* «trträU· SvlvOhmprodcurt· fte Al·
ml· ami
$0 c Okvlvlwr· «mrA«m Ik via·* 2~l-4folv«m am «lava
Utw tfilivm— Mvtmamvl9 Am· t»5 t Calerwwitretoff ·
fatvvam. AU Mlvvkvmi vurA· awl StvmAva lamg am BttakttvJ
«•kvvAt mmA A—airti ami Al· Hilft· Hur·· Tolumvaa komavmtrlvrt.
Baa XvmMmtvmt tfvvvMlurt· amm Hu aim 1 "ΐ"ΐΠ·<Ιι·ι~Μΐ·· mmA UaS
•a mvvT Imvkt ν·1 llamatlamfaratar vtvfcva. Ie vllA«t· al«k
•Im HvAvMvalms» Ur «m· 40 § imrtlo··* XrlatalUm mit A«m
Wrnmtl ipimlft 154*0 iMetamA* fiaa froAmkt «ar Cmvl^lmramitmyl-
1Ov λ Α·· vvvm nmaaiitvm Batara «mrAvA am Aar vat-
Υ·»!»**·* το* K. Hiunt ml S. W«tbUrf H.O.A., 9O9 t1if
(1947) vmtvavtst· M··· filkatv-Tvx^lBAamc» Al· mlemt
«ei·· A«· amm Im vim«· 5-1-Colvv» am 900 ·«■ 85
1000
91· Klavhvmf mrA« vim· BtnmA· lamf VvI 1000O am Ittvkflmi
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gekoeht, dann gekühlt, danach wurden 200 g gepulrertea
Kaliumhydroxyd durch den Kühleratutmen unter gleiehaaltlgem
Schütteln dta Kolben gegeben. 9m Kaliumhjmroxyd «writ la
Verlauf· einer halben Stunde bei glmmerteaperatur sagegabea,
danaoh wurde dar Köhler wieder anfgeeetst, und dia ttaeauag
allaäallea auf 2000C erhitat.
Ua Baaktlanaalaolniag wurde dann aval ale dral Btmdan
las« am Httckflul gekooht und abgekühlt. Sm dar abeeMOatam
Löeuag worden 1,5 1 heiße» Waaeer gegeben, BIa Mieetraag
wurde dam la einen 5-l«Srla«Myar-X61baa überfulurt, la- dam ,
B«ett«lieh 1,5 1 heiBee Waaaar gageben wurden. Su dar aalfam
Xtiaung wurde unter Umrühren nelfie, konsentrierte Balaalwira
gegeben, bia dia IJöeung sauer wurde. Dia anageflllte Lithooholetture
wurde durch AiiflOeen la heiBer 1-1 wftfirlger Kalium»
hjdroxydlOaung gereinigt· Beim Wthlan der üOauag ilal daa
Kaliumaal a dar Lithioholeäure gallertartig aua. Der !lederaohlag
wurde abaaatrifugiert wad daa SaIa la helSem Waaaar
wieder aufgelöst. 221a Luamag wurde duroh Zugabe ve* «alaaimra
angeaäuert, die auegefällte Idtnooholelure abfiltriert «ad
aaa einer Waeser-Aethanol-Mieohuag umkrietallieiert. Sa
wurden 90 g Lithoeholetture rom Sohmtlxpunkt 1840O erkalten.
t B # ^JaUl^wl ν4ίϋΰ3λ#ϊ *wOfll X^L i3&OO2a^Olaalem«ea\Z*!wkSa^9 ν2ΐ3ΓΑββ WwJJPa)
Dar Methjrleeter der Lithoeholeäure wurde dargeeteilt,
laden aan die Idthocholeäure «wei stunden lang la einer
2,5 jtlgea Löeung von Chlorwaaaaratoff in trockenem methanol
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•a Rückflufl kochte. Dl« Löaung ward· dann auf tin klein·»··
Volumen konzentriert» mit Benzol extrahiert und der Bcmsol~
extrakt zuerst mit Waaaer, dann mit wäßriger Natriumbikarbonat~
löaung und wieder mit wasser ausgewaschen. Der gewesenem·
Extrakt wurde über !Natriumsulfat getrooknet und danach auf
•in Volumen τοη 100 oom konzentriert. Di·»· konzentrierte
Lösung lie! man durch «ine Aluminiuaoxyd-Kolonne laufen«
die man mit Bensol auewuaoh, bia «ur volletändigen Slutloa
dea Eatera. Saa Sluat wurde auf «in kleines Volumen konsta·»
triert, und ·· wurde Petroläther sugegeben. Si· LOeung erhitate
man und ließ aie auf Zimmertemperatur abkühlen. So
erhielt man einen kristallinen Niaderachlag vom Sohmel·-
punkt 90 - 920C, nachdem man im Vakuum bei 800C getrooknet
hatte, betrug der Schmelzpunkt der kristallinen Lithooholaäure
125-1260C.
(o) DaT*ateilung von 3^-AoCtQXy-noroholwiTl—diphenyl—
äthvlen.
Sin· L6oung von 0,2 Mol Lithooholaäuraaethyleater im
300 oom trockenem Benaol wurde in «inen 3-1-Kolben gegeben
und mit einer Lösung von 3 Mol Phenylmagneeiumbromid in
trookenea Äther vermischt. Die Reaktionemiaohung wurde drei
stunden am Rückfluß gekocht und danach im Vakuum auf ein klein·· Volumen konzentriert. Zu der konzentrierten LOaung
wurde ein Liter trookenes Benzol gegeben, und die erhalten·
Lösung über Xaoht am Rückfluß gekocht. Danach wurde die
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Benaollöaung auf Si« geachüttet and 41· Xlaohung alt SaIssfiure
angesäuert. Si· Mischung word· dann alt Benaol ahiert,
der Bensolextrakt mit Wasser gewaschen und aber Watrti
sulfat getrocfcott. D*n»ch word« dae B«nsol la Vakatm yrdaepft.
D«r Rüokeiand war (3-a-Hydroxy-cholÄnyl)-dlpli*ayloarbinol.
Da« Carbinol wurdt *u einer Iilechung von 60 ooa
sllurtannydrld und 100 oca trockenem Pyrldin gegeben. Die
Heaktlonealeohung wurde bei 1000C 24 Stunden lang aa Rückflufl
gekocht und danaeh wurden die Löaungaalttel alt te la
Vakuuadeetillatlon entfernt. Zu dem Hüekatmnd fügt· aan 200 eea
Sleeaalg und kochte die Heaktlontiaiachung 24 Stunden aa Rückfluß.
Nach dem Abkühlen erhielt nan reinea 3-3-Acetoorynoroholanyldiphenyl-äthylen
folgender ?onael:
Analyset Berechnet für Gefunden
CHCl
max
ι ΰ 94,7 #; U 9,35
C 84,7 <; H 9,39
3 - 255 - 258 aa ( log £ * 4,23)
909828/1571
- + 67* ( 1 J* la OHOl5 )
1650» 1595» 1495 (Sopp«lfci&&UAi«a)9
1246 (Aettat-CO), 757 - 76O9 696 700
(aroeatlMh· OS)
·*·* ioaarlttoae i*«txl4*rlTftt vor«· 12 Stamiea im
•latr 1-1 KiglimlqrireiyAlOtvMc Im Aethenol «a »ttokflm· ft«
kttikt· Ha« Tfliwwltt·! wurde iawn «at Aea laestrtei ▼·»-
«rl·Wa9 latatr wurtt aiasaftfuft« Ate Lttmag aag«aiifttrt aaA
■It Galorofom «ztnftdl«rt· Mr OalorofonMoctntkt «ari« »orgfiltic
"1^ Iiiht et«m«eh«n unA daaa über Xatriuaealfat ft«
toretkatt· Bm dhloroferm vorAt vcrdaapft aad dtr Rtttkatca«
aa· Aathaaol krletalliaitrt. Maa «rhltlt J-e-Hydröatyaer«aolaayl«4iphtm7X^tttlgrl«a
la Vora von faraloata Xrlatall«a
roe Sotetlcpmkt 140 - 1410O.
lMPMteitt far O54H48Ot 0 87»0 ^i S 9#74 *
OftfaaAea t O 86,5 *i H 9.7 Jt
5 « 155 - tf· au
<lbg£ « 4ft3)
α J7 - ♦ 5t° jt *° (Oft Jt la GBOl9)
1653» 160O9 1493 (Bow
1499» 1445« 141Θ» 1375» 75^ - 760»
695 (Ph«yl) em*"1 ι
909828/1571 ,
50 g ^-Acetary-norcholanyl^iphw^l^thylen^ 41·
«•maß obigen Beispiel 1 (o) hergesteilt wurden, suspendierte
■an la 50 ooa Sleeeeig la einem 250 oeit-Zweihalskolben, dar
alt einem mechanischen Rührer und einen Tropftriohter versehen
war. Sine Suspension von 10 g Ohrootrioxvd in Eisessig wurde
tropfenweise bei einer Seapermtur von 40 - 45° «ugegebea.
Sie Geschwindigkeit der Chraatriaxydmugafce wurde durch Ale
Oaqrdationeeeeelnnndigicelt beetieit, und ran Seit su Zelt amite
die Zugab· unterbrochen werden· Vaoh 48 Stunden wurde die er-,
halten· Löauag in einen Liter Waaeer geeohüttet, und die
meohung alt Chlorofora extrahiert. Der Chloroforaextralrt
wurde alt Waeeer gewmechen« und dse Waeohwneser sweimal alt
Chlorofora surttokeztrahiert« ΊΆ.% Chlorofornextrakte wurden
vereinigt, dae Lueuagealttel rerdaapft und der Süoketand in
150 ooa Bensol geluet· Der Bensolextrakt wurde mit Mehreren
20-90 ooa-Portlonen 1-1 wäßriger Kallualiydroatydlöeung, die
alt natriumchlorid geeKttigt war (ua der Baulaionebildung
vorsubeugen), extrahiert. Da« KaliuMtala der 3-a-Aoetoxrnoroholanetture
eohied eich in der wttflrigen Phase ab und
bildete eine Suspension darin. Diese Suspension wurde alt Bensol surOekextrahlert· Baehdea die Extraktion und Bückextraktion
abgeschlossen war, wurde die alkalische« wäßrige Suspension alt Salsstture angesäuert, und die saure« wäßrig·
LiJouag alt Benzol extrahiert« H%t Bensolextrakt wurde sorgfältig
alt Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet·
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14930T0
Das Benzol wurde abgedampft und der trockene Rückstand
acetyliert, indem er 24 Stunden in einer burning von 2 <f>
Bssigsäureanhydrid in Eisessig an Hückfluß gekocht wurde.
Diese Aoetylierunß war notwendig, da bei der vorausgehenden
alkalischen Extraktion die 3-«-Aoetoxy-Qruppe teilweise
hydrolysiert wurde. Nachdem das Kochen am Rückfluß beendigt war, wurde die lleaktionamischung auf 20 com eingeengt und
Wasser tropfenweise zugefügt, bis eine leichte Trübung eintrat. Die Lösung wurde dann erhitzt und abgekühlt, worauf
farblose Kristalle ausfielen, die bei 177 - 1780C schmelzen.
Auebeutet 60 - 70 ',$.
Analyse ι Berechnet für ^25ilA0°A l C 74·22 '*» n 9»96 ^
Gefunden ι ϋ 72,89 ^, II 10,68 ','
α20 = + 51° (1 Ά inUIiCl,)
An Uteile von ühromtrioxyd kann nan für den Abbau
des 3~oc-Aoetox7-noroholanyl~diphenyl-äthylens auch Natriumpor.jodat
in Gegenwart von Rutheniumoxyd oder Ozon verwenden·
(f) Darstellung von 3~flt-»Hydroxy-norcholanaäure
(Morlithooholsäure)
Die oben hergestellte 3-nc-Aoetoxysäure wurde in
1—IT alkoholischer ICaliumhydroxydlösung 20 Stunden am RückfluS
gekocht. Der Alkohol wurde dann auf dem Wasserbad verdampft und daaselbe Volumen "'asser hinzugegeben. Darin fällt
das Kaliuaaalz der ^-'i-Hydroxy-norcholanaäure aus. Das Sale
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BAD ORIQIHAL,
BAD ORIQIHAL,
wurde aliflltriert» «weimal mit Jt 10 ocm 1-JST wäßriger
Kaliumhydroxydlöaung gewaschen und in heißem Wasser gelöst.
Sie heiße, wäßrige lösung wurde mit Salzsäure angesäuert,
worauf die J-i-Hydroxy-norcholaneäure (Norlithochole&ure)
ausfällt» Die rohe Säure wurde mit Wasser gewaschen und aus
Methanol umkristallisiert. Ilan erhielt farblose Kristalle
mit dem Schmelzpunkt hei 1860C.
Analyoe* Berechnet für C23H3ö°3* C ?6»55 4/5» H 10·?1 f>
Gefunden. ι C 76,59 #; H 10,82 i>
H49f 1374, 1163, 1031 on"1
In der auf diese Weise erhaltenen Horlithocolaäur· befindet
sich die 3-Hydroxy-Gruppe in α-ϋteilung. Dm jedoch für
einige Zwecke, wie etwa die Herstellung von H-Deaaxydigitoxigenin,
das ß-Isoiaere erforderlich ist, wurde dieses
IsojMre dargestellt, indem die 3-a-IIydroxy-corcholansäure
zur 3-Keto-noroholansäure uogesetst wurde und die 3-Keto-Orupp«
wieder zur 3-Hydroxy-Gruppe reduziert wurde, was meaomere
3-Hydroxy~noroholansäure ergab, und dieses oesoaere Produkt
wurde in die 3-oc- und 3-ß-Yer"b1 ndungen aufgespalten; dies
wurde wie folgt durchgeführtt
(g) ffw^stellmvt von 3—ICeto~noroholanflüure
1,6 g 3-a-Hydroxy~norcholansäure wurden in 20 oom
Sieessig in einem 100 oom Erlenmeyerkolben gelöst. Sine
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X**mmg ram I9S f Cferamtrloxy* im llNiiii irardt tro£*M*lM
■it aimer flaaiiwiUHlraitt 41· 4a» Q«r4mtt«MgM*tailm41**alt \
tom» d.h. aiurtMtrloacari vox*· nur amMgaM*9
Um QtoevtvlOKyt is 4a? BMktlamMlMluuig TttlitimiMg
mi i»üMnrti««i OhTMWgyt (gvttat lfctffet) i»ct««tst ιμβτ· Μ·
waeU Uxuk U&*$ rm Methanol
«βτ4· 41« flttoai«· Hum· Im Yfltomm *1λ&Ιμφ£%9 Ur
mit XtMY «Steffel«!*» 4«r Bxtrmkt mit Wam«y ««·
l 4«r Α»*μτ rwimvtt. Bnr VMkaUa* iMitm «me
>-C«to-m0r«fcol«aalar·· 81« «ni« «aa «Imv A*«tem-»aee«r-
et*lll*i*rt mm4 t±*l im fern rom tutttitt
41« Mi 180 - 181*0 MiMIlBMt mi. AmaMmtoi 1«$ f.
·41 ^1 B
0 76,β *| B
Μ« 0kr«atel«aqf4-0agr4fttlom kam MMk im Zyrl4i* al· LOnmg·-
mlttal am Stall· τ« MmmIc MMfaftturt «ra4«m.
(k) ttgTJtiüiBi TmI IWWmTB*1ΜεμμμμΤΙΙ
Ma BMmktlai 4ar 5-XaM»T«rtdm4mmf waU kmtalytlaak
mmtar iraalc im «im«r Imnr-Ayfavatnr mmmgßtVkrt, Sm «Imav
Tem 1»5 ι 3h4Eat· "mowhaiamalmr· im 90 oom Haaaalc
O9S Mm kamMmteiarta SalaaMmra mad 400 mg Plmtlm-
4iooqr4 IHiHi. lMk4«m 41· WMMmg 15 lüm· im aim«r
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-to-
Was—reteffataosphllr· unter «Inta Druck ran 3»3 ata &-
sehflttelt word« war, wurden 41« Wind· de· Bsakti ouagefUes
«it einer kleinen Menge Ssslgstture asgesptllt. Al· Reaktien·-
■isshwng alt Wasser r«rdü»nt tnd der IfctaljMter «Ulltrlert·
1 f der epietren Hlaolning, dl« gßmäi de«
d«a Beitpltl erhalten wurde» wurde alt 3 g 91«lte*l& la TOO eea
iethttol (9$ JO veraleelit· Bm SUfltenld de· i-O^laerea fiel ,
uererattglleh «u. Der Iltderaehlae wurde «^filtriert, alt
eewasehen und e*troeknet· IMm trocken«
wurde In einer kleinem Hen«e lyrldin geltet und die »nag
drei Stunden log fcei Zlaaerteayeratar etenen gelaetea· inf
dl··· Wei»e wurde da· Sigltonld la «eine lowyeaenten serlegt.
Me 3-i^rdreisr-««peholaaaiare wurde alttele Actraktion
dar fieaktienealeehunf alt !ether isoliert. 2mm uaiaaUaae
Material ward· aaflltrlart und dl· Itih«rlO«ung alt 1-i wftSrlgvr
Seawafeieiar· gewaaehaa9 ua das tyridln au entfernen. Der
ither wurde dann aadeeUUlart und der Rückstand aas einer
Ata^MTasser-« sehung kristallieiert. Sie
nerehelansaure wurde in Jam το» üarslosen Kristallen rea
iBiasHiuulrt 184-1870O erhalten« lein Vtrmieehea d·· Produktes
alt dea e-Ipineren sank dar Sehnelspunkt ua 25°·
iKsseutet 40 - 50 Ji.
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Analysts Berechnet für O25H38O5I O 76,55 t\ H 10,71 *
Gefunden 1 O 76,22 & H 10.44 #.
Statt Zersetsung d·· B-Hydroxy-noroholaniäure-digltonide
alt Pyridin kann auoh alt Methanol gearbeitet werden. Kam
erhält in beiden fallen identieohe Produkte.
liiat a««l.haimVi aI μιιΗι
Sine LdeuAg γόη 800 mg 5-B-Hydroxy-noroholaniäure
la 15 oe« Sieessig, dor 2 Gew*£ Bssigsäureanhydrid enthielt,
wurde la einem 50-oom-Kolben 24 Stunden an Rüokfluß gekocht.
Danaoh wurde in kleinen Anteilen Waaeer unter fortwährende«
Erhition daiugegeben, bis eine leichte Trübung ereohien·
Bann ließ man dlo Lösung abkühlen, und die 3-ß-Aoetoxynoroholanaüure
fiel in Form farbloeer Kristalle von Schmelzpunkt 1980C aus·
Analyset Boreonnot für C23H40O4S C 74,22 ^; H 9»96 ?S
Gefunden 1 C 74,02 9ί; Η 9,79 t»
1460-1420, 1389, 1266-1244 (CO),
1163, 1031 oa"1
(k) Pffvrif\t 1 MfhlHff von 3—ot^flvdroxy—noroholejfifffture—
3-a~Hydro3cy-norcholansäure wurde in der üblichen Weise
verestert, indem die Säure in Methanol, das 2,5 % Chlor-
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
wasserstoff enthielt, gelöst ward·» und dl· Mieohung 2 Staat·*
am Rüokfluß gekooht wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Bttckstand In Chloroform gelöst, und dl· Chloroformlösung eueret alt Waeeer, dann alt wäßriger latrtuabikarbonatlöeung
und wieder alt Waeeer gewaeohen. Vaohdea Alt Lösung über natriumsulfat getrocknet war, wurde da« Löeungsmittel
abdeetilliert und der gewünschte Eater ale Rückstand
erhalten.
(l) Dtty"taliWt^ von 3— —Aoatoxy—norohol
200 ag des in dem vorangehenden Beispiel erhaltenen
Eetera wurden In einem 50 com Kolben mit 10 oca Essigeäureanhydrid
2 Stunden am Rüokfluß gekocht* Danach wurde daa
Löeungamittel unter Vakuum vertrieben, der Hüclcatand in
Btneol gelöst, die Lösung «ueret mit Waeeer, dann mit wäßriger
Bikarbonat löeung und wieder mit Wasser gewaschen· Naohdem
dl· Lösung Über Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel abdeetilliert und ά·τ Rückstand aus 95 tigern
Aethanol kristallisiert· ^-oc-Acetoxy-noroholanaäure-metliylestsr
wurde In Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
162-1630O erhalten.
Inalyeei Bereohnet für O26H42O4 t C 74,60?'; H 10,10 #
aefunden ι ΰ 75,38 i»\ H 10,14 t*
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BAD
BAD
Bleaer Beter wurde TuUIg analog dem α-Iaoaieren hergeoteilt,
wie ·· in dam vorangehenden Beiapiel »eaohrletem
let. 7. 1490C
Amalyaei Mreehnet für O2^H42O4I 0 74,60 %\ H 10,10 Jt
Oefunden t 0 74,8 +\ B 10,22 Jt.
BIe Vgydroaty-norohoi eneamre und ihr· funktionellen
Dnlrat·, Al· genftl dieeem Beiapiel erhalten wurden, wurden
t «1· im tmi fol<«n4«n Baiapial baa«hri«»«a wir*.
y*roaqr-«K>rohoaaM« kaam «»«nao aue daa a-lpi-
WU9&, naeh «inaa andar«n Varfahra. hergeetallt w*rdan,
in Ami Χο1««>Α·η Baiapialan (η) und (·) «nac«fUhrt wird
(m)
1 β Va-Hydroxy-noroholanaMura - «e-fchylaetar murda
in 5 ··» troalcena« Pyiridin «altfat und unter aiHndigaa
8«httttaln wurda aina LOaung r<m 750 mg p- f Toluolaulfoahlorid
in 5 aom Pyridln ImI O0O dajragaga»«i. Wm UUIt dft· Gaeieak
Wi 10 * 200O 48 8tmA«n lang atanan und gleit aa An» «nf
•ina Miaahmg τοη Si· unA rardünntar Salselnr··
Dar liedaraahlag wurde gaaaanalt, in OnloreJtom gat
«merat alt rardünatar Salaa&ura· denn nlt «Mrigeai
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IAD m^UL "
Kaliumcarbonat und Wasser gewesenen« Xaoh d«a Trocknen «ure«
das Löeungsaittel abgedampft und der so erhaltene, farblose
Festkörper au« J-a-Toeylnorcholaneäurenethylester (1,4 β)
wurde ohne Reinigung weiter yerwendet. Sr wurde in 50 oom
Eisessig gelöst, und ei wurden 1,5 g wasserfreies Lithiumaoetat
angefügt. Si« Mischung wurde 18 Stund·» aa EttekfluB
gekocht, und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum apdeatilliert.
Der Rücketand wurde In Cnlorofor« aufgenommen,
mit Waeeer gewaeohttt» ^etroeknet und da« Löeungemittel a%eedampft.
Der Eüoketand ergab bei der Umkriitallieierung aua
!ethanol 1,0 g farbloee Kristall· de· 3-ß-Acetcncy-noroholaneäuremethyleoter·,
P. 1490G Ausbaut· über all· Stufenι 90 *.
91· Verbindung war in beeug auf Sohmelapunkt, Hieoheehmel«-
punkt usd I.H.-Spektrum alt einer Prob·, dl« nach dem Beispiel
(1) erhalten wurde, identisch.
(o)
Die alkaliseh· Hydrolyse dee 3-B-Acetoxy-Aoroholansauremethylesters
wurde ausgeftthrt, indem 1 g de« Ssters
la eimer Mischung tob 25 ecm !ethanol und 23 ecm 2-H KaliumkydroxydlOsung
gelöst und 18 Stunden aa Hüokflue gekocht
wurde. Das !ethanol wurde dann abgedampft und 1 oom koneentrierte
Salssiure sugegeben. Der Hiedersohlag aus 3-I-Hydroxyaoreholansinre
wurde gesammelt und aus Asthanol-¥asser umkristallisiert,
was 0,8 g farblose Kristalle tob Sehaelsptmkt *
18*-1S7°0 ergab.
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(a) Daretellung von 3^-Aoetcoy^2-b:rom--norcholanitture-methylestsr
3 g 5-e-Aoetoxy-noroholaneäure-ae'thyleeter wurden in -einen
Kolben eingeführt, der mit einem Tropftrichter, einem RUokflufikühler
Mit Caloiumohloridrohr und einer Verbindungsleituttg
swisohen den unteren Teil dee HUokflußkühlere und den
oberen Teil dee Tropftriohtere versehen war« 4 oom Thionyl"
ohlorid wurden durch den Tropftriohter lugegeben und die
Hiaohung wurde eine Stunde auf 40 - 6O0C erhitet. Danaon
wurde die Temperatur auf 700C erhöht und eine Lösung von
0,44 cca Brom in 2 oom Thionylchlorid (etwa 10 i* Überschuß
an Brom) wurde tropfenweise durch den Tropftriohter sugegebem·
Die Geschwindigkeit der Bromsugabe war gleich der Geschwindigkeit des Bromverbrauohea im Verlauf der Reaktion. Haoh
24 Stunden wurde der Kolben in Ei »wasser gekühlt, 20 oom
trockenes Methanol durch den Tropftriohter sugegeben und die Misohung über Haoht stehen gelassen. Danach wurde das
Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und 25 com Aether sugegeben. Man erhielt eine trübe Löaung, aus der nach einiger
Zeit faat farblose Kristalle auefallen, ümx Niederschlag
wurde Chromatographieoh an Aluminiumoxyd mit Bentol als
Lösungsmittel gereinigt* Man erhielt 3-a-Aoetoxy-22-bromnorcholansäure-methylester
in Form von farblosen Kristallen*
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BAD
BAD
die »ei 2200C schnellen.
Analyset Berechnet für C26H41O4Br t C 62,77 *ι Η 8,50 +
Gefunden t 0 62,32 t\ H 8,84 *
Die Ausbeute war nicht ganx konstant und wechselte sei aeh
reren Vtrauchen. Ausbeuten in der Höhe τση 50 5<
wurden erreioht.
(b) Darstellung von 3-i^Aocto*y-22-broa-norcho1 ansHursiaethyleeter
Die Verbindung wurde aus 3-e-Acetoaty-norcholanaäureaethylester
in Analogie su dem 0-Spimeren dargestellt, wie
in dem vorausgegangenen Beispiel beschrieben wurde.
Wurden die beiden Bpimeren 24 Stunden in einer 1-H-Kaliumhydroxydlösung
in einer 1/1 Alkohol-Wasser-IÜschung am
Rückfluß gekocht, so erhielt man durch Hydrolyse 3-a(fl)-22-Dihydroxy-norcholanaäure.
(o) Darstellung von 3-a-Aoetoxy-22-broa-norcholansäure
3#4 g 3-^x-Acetoxy-norcholansäure wurden in eine ähnliehe
Anordnung eingeführt, wie sie in dem vorangehenden Beispiel 1 (a) benütst wurde· 4 com Thionylchlorid wurden
durch den Tropftrichter sugegeben und die Mischung wurde eine
Stunde lang auf 40 - 600C erhitzt. Danach wurde tropfenweise
eine Lösung von 0,5 oem Brom und 0,75 ecm lyrldin in
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5 ooa thlonylohlorld d«reh den Tropftrichter sugegceen. SI«
der Broasufabe war gleioh dtr Oeeohwlndlf-
k«lt d·· Bro«nr«rir*ttoh«s· IMh 5-etündigea Brhiteen «of
40 - 600O «ar di· Reaktion be·»!·«« «ad dlt Loaung Mittel
vurdaa la Vaktnm aftfedaapft. Dtr Rückstand ward« la Takinta
%«1 50°0 e«tro«kB*t# fÄühlt uad la 10 oca kaltea Aottoa
■iiftfini—Mii.Mt MiaotOTif word· ait «iata aiaaat«b gtrOart
«ad Krlitall· fi«lta nt·· D*r IltderaolOag wurdt
«ad tlai«· MmX· ait 5-ooa-Portlon«a kalten Aottose
waaobea. SI· Cristellt «ordta mnrarsUellofe la Yakuua
100°0 fttrotkaat. Aaf di··· ftlit eAielt mb2| 5-e-le#%oxy-22-broe>-aoroliol«netur«ciaorld
la «lntr Auabtut« von 50 t\
7· 19β-200°0· 1« d«a kaltm PUtrmt «urd«a sofort 100 ooa
ftfstea «ad di· Mlaohm« ait Chloroform txtrmhitrl.
Dor öhloroforaitxtrakt word· voraiohtlg ait Waa*«r fowaeohon
«ad daaa ataf 10 ooa Yolua«a oln««onet. 100 ooa T«traohlor->
kokloaetoff «urd«n s«c«c«Wa9 «ad di· Ufraaf «trd· d«roh
•in· 3Xta· ait 90 % Sllioftf·! (Luroh3»#eeer 2 oh, L&nc· 50 oa)
(••ohiokt. m· Slul· «urd· suertt ait Y«traohlorkohl<raatoff
•lai«rt9 bi· di···· LOaiiBfndLttel k«ia· welter· 3ue«t«ns
■•hr eluiorte. Di· ßtult word· dann ait «lner Mleohun« Tea
100 fetraehlortolUa Eohloaatoff «ad 50 hi· 100 Teilen
Chloroform eluiert. So erhielt aaa 5-«-Aeetoxy-22-l>ro«-
aorchol«nsanre in fora ran Kristall»» di· svltthen 210 «ad
25O°0 eoh»elsen. Auebettte 1,2 f.
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3äureohlorld, da« wit oben beaohrieten erhalten
wurdt, ward· alt «intr Ao«ton-*a«e«r-Misohung hydroljr«i«rt·
ergab. Dl·«ti Prodmkt
war identieoh alt den, da« au« der Mutterlauge d·· 8fture~
ohloride« erhalten worden «ar· D«r uneoharf· Sehaelapenkt
dtp 22~lroa«Iur« kann durch Al· Tatsache erklÄrt mrim,
dafi da« Produkt «in ötaleoh rcm. ami Bpla«r«n dar«t«lltt Im
dta·» daa 22-Äro«-Atoe v«r«ohi«4«n· Xont±gur*t±cax hat. B«l
«ltdtrliolttr ohrooatographl*oh«r Trtzmuag an Sllieagtl «al
llultrtaf alt Ohlorofora-TttraohlorldkohlwuitoXf kooaat·» dl«
Säurtn la dl· folgtndtn drtl Traktioata gttrennt wtrd«ni
fraktion 1 - Blultrunf mit tlntr Mischung von 100 ϊ·ϋ·η
und 30 Teilen Ohloro-
lorm, mm* «tea, tin Brlttel dee
material« trg«,l>j J« 200-215 °0
fraktion 2 - Eluitrun« mit einer Mleohunf von 100 Teilen
Tttraohlerlcahlenetoff «ad 60 Teilen Onlorofore,
wa« ein xwtitee Drittel de« Produkte« ? 216-22O0O.
Traktion 3 * Elulerunf mit relaaa Chlor of ora, m noch ein
Drittel de· Produkte« ergab. P. uneoharf
Mleohen 200 - 220*0·
(d) Paratollang voa 5-g~i^eto^^3~brom-^holaa«ättre
line Luvung von 10 g 3-<x-^ydroxy-ehol«naäur· la 100 oom iie-
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•••ig, der 2 Oew.^ Eaaige&ureanhydrid enthielt, wurde 48
Stunden Mi Sttckfluß erhitat. Nach dem Abkühlen fiel die \
3-<χ-Αβ·toacy-oholanaaure in Fora von farblosen Kristallen το«
SohaelBpunkt 170 - 1710C aus.
3 I der oben hergestellten Aoetyl-Verbindung wurden
in die gleiche Anordnung eingeführt, wie sie im Beispiel 1 (a) gebraucht wurde· 4 oom Thionylchlorid wurden duroh den Tropftrichter
«ugegeben und die Hieohung ein· Stund· auf 40 - 6O0O
erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf 700C erhöht und eine
Lösung Ton 0v44 oom Brom (10 j» tiberaohuß) und 0,66 oom Pyridin
in 4 oom Thionylchlorid zugegeben. Si· Geschwindigkeit der Zugabe entepraoh der Geachwindigkeit deo Bromverbrauohea duroh
die Reaktion· Vaoh 5-stündigem Erhitzen auf 700C wurden die
Löaungeaittel unter Vakuum abgedampft· Der RUokatand wurde
mit Eiawaaaer gekühlt und 20 oom kaltea Faeaer wurden augegeben.
Die erhaltene Lueung wurde mit Chloroform extrahiert
und der Chlorofonaextrakt mit Waaeer gewaechen. Der Sxtrakt
wurde Über natriumsulfat getrocknet, und daa Chloroform abdestilliert.
Dae Produkt wurde ohromatografiaoh an Silioagel
unter Verwendung verachiedener Chlorofona-Tetraohlorkohlenetoff-öemieohe
sur Bluierung gereinigt. Daa Produkt wurde umkriatalllaiert aus Aceton-Petroläther, waa 2,5 g (71 ^)
farbloae Kristalle vom uchmelspunkt 213-2150C ergab.
Ähnliche Xrgebniaae wurden erhalten, wenn man sur Sromierung ryrldinium-broiaid-perbromid an Stelle von Brom
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und Pyridin verwandte· Sleeee Verfahren wurde «1· folgt
ausgeführtt
5 g 3-«-Aeetoay-oholaneäure wurden mit 4 g Pyridiniumbromid-perbromid
(J?. 132-134°) vermischt und unter Schütteln
10 oon Thionylchlorid dasu gegeben· Si· läieohung wurde
Stunden lang auf 60 * 650C •rhltst» dann wurde der
achuß an Thlonylohlorid unter reduslert«a Druok
llert. Dtr Hüokatand ward« mit Chloroform extrahiert, der
Extrakt mit Waoaer und wäßriger iTatriumeulfitluaung gewaaohea
und üb«r Hatriuaauliat getrooknet. Nachdem die Cnloroform«
lösung auf 10 oom eingeengt war, wurden 300 oom Tetraohlorkohlenstoff
augefügt und die Luoung dann über öilioagel
ohromat ographiert, wae 5,41 S (90 - 91^ Aue beute) 3-a~Aoetoxy-23<-broia-oholanaäure
ergab. Sie Uakriatallieation aus Aoeton-Tetroläther
ergab farblose Kristalle, P. 213 - 2150C
Analyses Bereohnet fttr C26H41BrO^i Br 16,10 i>
Sefunden t Br 16,26 f*.
1266-1250, 1176, 1053t 990 cm'1
Die Darstellung des 3ß~Spimertn der Verbindungen, die in
Beispiel 1 (e) bis 1 (d) beschrieben sind, wird vollständig analog ausgeführt·
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Voa V«r%ia4raeaa d#r Yoratl IX au dta
Hj*roaqr-8lur«n
(a) IHri^Um Ton 3«· 22-Blhy4ro3qrHtoroholan»äart
IiM maelunif vom 1 g
a&ur· vat 20 βο» KSftllvotfijrdroKyAltfattve la (50 I 90) rnordt 24 8tn»4«n η Rttokflml «tkocht. Kaeh EnV-f·πχ·η a·· IAieuneenltttle wurdi· dtr RUeketmid Bd^ Seleelur· •netaintrt» 4*r Ii«d«riohla« geauoatlt und au« Chlorofore «fcrlataHUltrt. F. 2<0°0. ΑηβΜ««· tumtltatlv.
a&ur· vat 20 βο» KSftllvotfijrdroKyAltfattve la (50 I 90) rnordt 24 8tn»4«n η Rttokflml «tkocht. Kaeh EnV-f·πχ·η a·· IAieuneenltttle wurdi· dtr RUeketmid Bd^ Seleelur· •netaintrt» 4*r Ii«d«riohla« geauoatlt und au« Chlorofore «fcrlataHUltrt. F. 2<0°0. ΑηβΜ««· tumtltatlv.
tür O23H30O4. Jh2OiC 71,29 ^t H 1O9U
t C 71 »6 ^t H 10,30
(KBr)i 3448-3333» 2941 · 2874t 1724,
1453· 1381, 1285 οαΓ1.
TTM mdWNC «ird Tollkoatn «nalog alt **r gl«ioh«ai
u
f. 26O-2tt°C.
f. 26O-2tt°C.
0 71,2 ^ H 110,12 ^ Bu I.H.-Spektrum «ar Idtmtlaoh alt 4«a d·» 3-e-Sylaar«a·
(t) 3«t
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- 52 -
Indem man der oben beschriebenen Vorschrift folgt· und
von 3-*-Acetoxy-23-brom-cholan*&ure ausging« Umkristallisieren
aus Chloroform ergab Kristalle( die bei 250-2310O
sohmolsen.
Analyseι Berechnet für O24H40O4 t C 73,45 Jf* B 10,27 £
Gefunden t C 73,02 ^ H 10,27 t
1460, 1339, 1286 cm"1
(a) Darstellung ν?Π 3-Hydroaar-A ' -noroholensgure.
800 mg 3-«-Aoetoxy-22-brom-noroholansäure wurden mit 2 com
Thionylchlorid vermischt und eine Stunde lang unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 40 - 600C am Rückfluß erhitzt.
Me Reaktlonsmiechung wurde dann mit Eiswaaaer gekühlt, und
eu wurde in kleinen Portionen von je 20 com trockenes Methanol sugegeben. Sie Reaktionsmlsohung wurde eine halbe Stunde
am Rückfluß gekocht und dann bei Zimmertemperatur vier
Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Bensöl extrahiert,
der Extrakt zuerst mit Wasser, dann mit 1-H,
wäßriger llatriumhydroxydlusung und dann wieder mit Wasser
gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel verdampft.
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Auf dies· Τ.·1β· wurde 3-<x-Aoetoxy-22-brom-noroholane&uremethyleater
erhalten. 780 mg dee oben hergestellten Esters
wurden in 40 com tert. Butanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 cca einer 0,5-H Lösung von Natrium-tert. Butoxyd in
tert. Butanol und 800 mg Natriumiodid vermischt. Me Iteaktionamisohung
wurde etwa drei Tage lang am Rückfluß gekooht, danach auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen konzentriert.
Sie konzentrierte Lösung wurde mit Wasser verdünntt
mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und mit der zehnfachen klenge Tetrachlorkohlenstoff
verdünnt. Die erhaltene, verdünnte Lösung wurde in eine Sllicagel-Säule (60 cm lang und 2 cm Durchmesser),
die 30 g Silicagel enthielt* gegeben und das Produkt mit
einer ChI or of orm-Tetrachlorkohlenstof f-liischung (111)
eluiert· Auf diese Weise wurden 480 mg (70 # Ausbeute) 3-«-Hydroxy^20t22-noreholejieaure erhalten. P. 210-2110C.
Analyses Berechnet, für C23H36O3 t ü 76,6 tf H 10,1 #
Gefunden t υ 76,3 ^ U 10,0 *.
(b) Darstellung von 3-ß-Hydroxy~A v>
-noroholsneaurs
Die Verbindung wurde durch Bromwaseerstoffabspaltung aus dem
3-a-Aoetoxy-22~brom-norcholaneäure-methylester mittels
Hatrium-tert.-Butoxyd in tert. Butanol dargestellt, wie in
Beispiel 3 (a) beschrieben·
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BAD ORIQiNAL
BAD ORIQiNAL
oohmelzpunkt und 1.11. opektram sind gleich denen dee
3-3-Dpiaeren·
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Claims (1)
1. Yerfahren βατ Herstellung yoä Verbindungen der
allgeateinen 7orv*l
(D
in weloher das Perhydro^yclopentanophenanthren-Ringayatem
weiter substituiert sein kann, da« Symbol A für eCH-odtr-B-CIIaCH-ateht,
wobei B entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff · Bindunf oder ein Alkylenreat ist, R1 CH, den Eeat eines
oliphatiaohen, arylaliphatisehen oder cycloaliphatisohen
Alkohole oder Halogen bedeutet., und R2 H9 einen niederen
Alkyl- oder Acylreat bedeutet, dadurch gekennseiohnet« daß
man eine geaättifte Caxbonaäure der allgemeinen Formel
E-COOH
(UIa)
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In wtl oh tr R, tint η nitdtrtn AIkJrI- odtr Aryloxyreet, wad
E einen Alkylenreat bedeutet und da« Ptrhydro-cyolopentanophenanthren-Ringayatea
welter aubatituitrt ttln kann, alt
Brom In Thionylchlorid umattet und gtgtbtntnfelle anaohllteead
eine Alkoholyat oder Hydrolyee Yornimat, um eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
Br
S-OH- COR
(II)
zu erhalten» In welcher D entweder eine Kohlenet off-Kohlenetoff-Bindung
oder einen Alkyltnreat bedeutet, R1 und Kg
die Bedeutung wie in Formel I haben, und daa Perhydrooyolopentanophenanthren-Elngsyetem
welter subatituiert eeln kann» und die Verbindung der formel II bu der entsprechenden
ungeeättigten Verbindung der Pormel I umaetst
durch Bromwaeeerat off abspaltung mit einem niederen Alkoxyd
einea Alkalimetall8 in einem niederen Alkenol.
2. Verfahren nach Anapruoh 1, dadurch gekennzeichnet»
daß die Bromierung der Verbindung HIa in Gegenwart von
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Pyridin, Pyridin-hydrobromid oder Halogenwasserstoff alo
Katalysator ausgeführt wird.
3. /erfahren naoh Anapruoh 1, dadurch gekennetlohnet,
daß die Broaierung der Verbindung IHa mittels Pyridiniumhydrobromid-perbromid
ausgeführt wird,
A, Verfahren naoh Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnett
daß die Bromfraaaer&toffabspaltung mittels den tert·-
^Utoxyd einea AlkaXLmetallea in tert. Butanol auegefUhrl wird·
5. '/erfahren naoh Anepruoh 4« dadurch gekennselohnet,
daß die Bronnraaeeret off abspaltung in Gegenwart eines Alkalimetall
Jodidea ausgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daS eine als Endprodukt erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten
Methoden in den entsprechenden niederen Allylester umgewandelt wird.
7. Verfahren nach Anapruoh 1-5« dadurch gekennzeichnet,
daß ein als Endprodukt erhaltener Eater der allgeneinen
i'ormel I naoh an aioh bekannten Methoden zur entsprechenden freien Säure hydrolyeiert wird.
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- 3β -
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dall die Aoyloxygruppen einer als Endprodukt erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Pormel I naoh an sich bekannten Methoden au den entsprechenden
freien Hydroxylgruppen hydrolysiert werden·
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Darstellung von
20 22
3-Hydroxy-A ' -noroholenstlure, dadurch gekennzeichnet,
daß 3-Aoyloxy- oder Alkoxy-norcholanstture alt Brom in
P Tliionylohlorid in Gegenwart von Pyridin oder Pyridinhydrobromid
brooiert wird, und die erhalten· 22~BroJBverblndung
alt Hatrium-tert.-butoxyd in tert. Uutanol In Gegenwart von
natriumiodid umgesetzt wird*
10. Verfahren naoh Anspruch 9» dadurch gekennaeiohnet,
daß die 22-BromoUure und daa 22~3rom8äureohlorid9
die durch die Brooierung erhalten werden, zu den entsprechenden, niedrigen Alkyleetern umgesetzt werden, und letztere
dann dehydrobromiert werden.
11. Verfahren naoh Anspruch 10, daduroh gekenn-Belohnet,
daß der als Endprodukt erhaltene Δ ** -ungesättigte
Bater nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9-11» dadurch gekennzeichnet,
daß die 3-Aoyloxygruppe der ala Endprodukt erhal-
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8AD ORIGINAL t
.59- U93010
tenta Verbindung aach aajtich btkaanten Methoden sur tatapreohtadtn
3-Hydroxygruppe hydrolyeitrt wird·
13· Vtrfaarta aaoh Anepruoh 1 sur Htrtttlluag voa
3-*ydroay--AW· '-choltnaäurt odtr deren funktiontllta
Dtrivat, dadurch gtktnastlohntt, dafi 3-Aoyloxy- odtr Alkoxy*
ohoiantMart ait Broa la Ihioaylohlorid la Gegenwart von
Fyridla odtr Pyrldia-hydrotoronid bronitrt wird· und dlt
erhaltene 23-Bromvtrbindung mit Lithium-tert.-butoxyd la
tert. Butanol la Gegenwart von Hatriunjodid ungttttat wird.
U. Verfahren nach Anspruch 13« dadurch gekennzeichnet,
dafl dlt 23-Brom-tliurt und daa 23-Bromaaurtchlorid,
dlt duroh dlt Broaltrung erhalten werden, z\x dta entsprechenden
aitdtren Alkyltettrn umgtattKt werden, und letsttrt
dann dthydrobromiert werden.
lü. Verfahren aaoh Anspruch 14* dadurch gektnn-
«eichnet, daß dtr als Endprodukt trhalttne Δ ' ^-ungeaättl#i
Eettr aaoh aa uioh btkaanten Methoden hydrolyeiert wird.
16. Vtrfaarta aaoh Anspruch 13 - 13» dadurch gektaa-Beichnet,
daß dit 3-Aoyloxygruppe einer ale Endprodukt erhaltenen
erbinduÄg aaoh aa eich bekannten Methoden sur entsprechenden p-ilydroxygruppt hydrolyalert wird.
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IAD
17« Verfahren nmoh Anepruoh 1 zur Herstellung τοη
33-Acttoxy-noroholansäurttittrn oder der freien üäure, dadurch
gekennzeichnet, daß mau einen Ester der Ja-Acetoxynoroholaneäure
mit p-Toluolaulfonylohlorid oder Pyridin uneetist,
die reeultiereade Soc-Tosylyerbindung alt Llthiumaeetat
in «aeeerfreiea Eleeeeig umeetat und gegebenenfalls
den eatetandenen ^B-Aoetozar-noroholaneäureester in die
freie Säure uroandelt.
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BAD ORIGINAL
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