DE1493010A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

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DE1493010A1 DE19641493010 DE1493010A DE1493010A1 DE 1493010 A1 DE1493010 A1 DE 1493010A1 DE 19641493010 DE19641493010 DE 19641493010 DE 1493010 A DE1493010 A DE 1493010A DE 1493010 A1 DE1493010 A1 DE 1493010A1
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Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN · DR. R. KOENIGSBERQER PATENTANWÄLTE
TELEFON: 223476
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 01130
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHAUSER
MÜNCHEN 2, BRAUHAUSSTRASSE 4/Ui
üaee 21 504
Shalom Sareli Yehuda Yanukai Yehuda ühalon; State of Israel, Prime Minister's Office, Jerusalem/Israel Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren «ur Herstellung ungesättigter Carbonsäuren, die sich vom 17-Alkyl-perhydro-cyclopentanophenanthren ableiten und in denen die Doppelbindung in 3,8-ätellung zur Carboxylgruppe liegt. JIe entsprechen folgender allgemeinen Formel Xt
A-CÜR
0 9 8 2 U / I 5 7 1
In dieser Formel kann das Perhydro-cyolopentanophenanthren-Ringsystem weiter substituiert sein; das Symbol A steht für »CH oder B-CHsCH-, wobei B entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder einen Alkylenrest darstellt, R1 bedeutet OH, den liest eines aliphatischen, aryl-aliphatisohen oder oyoloallphatlsohen Alkohols oder Halogen, und H2 bedeutet H, einen niederen Alkyl- oder Aoylreat·
Gemäß vorliegender Erfindung werden die Verbindungen der obigen Formel I aus den entsprechenden, gesättigten Verbindungen über die entsprechenden Brom-Derivate erhalten, wobei letztere neue Verbindungen sind und der folgenden, allgemeinen Formel II entsprechen, in der D entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder einen Alkylenrest bedeutet, R1 und U2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, und das Perhydro-cyolopentanophenanthren-Hlngaystem welter substituiert sein kann.
Br
B-CH- COR
H2O
Aus der Literatur sind mehrere Methoden stur Einführung eines Bromatome in α-Stellung zu einer Carboxylgruppe
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auf den Heg der Substitution bekannt. So let sum Beispiel möglich, dl· frei· Carbonsäure direkt zu br oralerer, jedoch verläuft diese Reaktion langsam und unvollständig. Bas beste, ao weit bekannte Verfahren für die «-Halogenierung von Carbonsäuren ist die sogenannte Hell-Volhard-Zelinsky-Methode, bei der die Säureohloride als Auegangamaterial dienen. Nach dieser Methode lädt man das Säureohlorld mit d*ni Halogen, a.B. Bros, unter Verwendung von rotem Phosphor als Katalysator reagieren.
PUr die a-Halogenlerung einer großen Zahl von Carbonsäuren wurde diese Methode als erfolgreich beschrieben, und ·· war daher erstaunlloh au finden, daß diese Methode eowohl wie alle anderen, bekannten Methoden für die α-Halogenierung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III nicht erfolgreich
R3°
In Formel III bedeutet S einen Alkylenrest, H1 hat die Bedeutung wie in Formel I, R, ist ein niederer Alkyl- oder Acyloxyreat und das Perhydro-oyolopentanophenanthren-Ringsystem kann weiter substituiert sein,
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Ia «inta «raten Schritt A·· erfindungegcsäicn Verfahrene aur Dare teilung; einer α-β-ungesättigten Carbonsäure, Ale der obigen, allgemeinen Formel I entsprioht, wird eine gesättigt·» freie Carbonsäure der obigen Formel III (B^ ■ OH) ot-bromiert, um eine a-Bromaäure der obigen Formel XI9 in der R2 ein niedere· Alkyl oder Acyl bedeutet» an ergeben, lad·« aan die freie Säure in Thionylchlorid-Lösung alt elementarem Broa reagieren läßt und gewUaeehtenfall· dl· erhaltene <x-Broa-Yerbindung alt Wasser oder Alkohol uasetst. P Wenn erwünscht t kann man die erflndungsgcmäBe Bromieruag in Gegenwart eines sauren oder baaisehen Katalysators ausführen, wie etwa aua Beispiel Halogenwasserstoff, einer organischen Base wie Pyridin oder Lutidin, Säureadditionssalsen von organischen Basen wie Pyridinium-hydro-broaid und vielen anderen. Die Broadening kann auch durch Pyridinlum-hydrobromid-perbroaid bewirkt werden.
Sie erfindungegeaäee Broaierung kann ausgeführt werden» indem aan dae Auegangeamterial der Formel III (R1-OH) in einer geeigneten Uenge Thionylchlorid, wenn erwünscht unter Srhitsen, löst und dann au dieser Lösung allaählioh eine Thlonylohlorldlusung von Bros» wenn erwUneoht ausanuaen alt den Katalysator angibt. Das ReaktionsgefäO aufi vollkom-■en trookea sein, und während der Reaktion muß man geeignete MaBnshmen ergreifen, um Feuchtigkeit auszuaohließen. Während der Bromierungsreaktion reagiert das Thionylchlorid offensichtlich mit der Carboxylgruppe, um das entsprechende üäure-
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Chlorid au ergeben. Da« SMurtehlorid reagiert dan» ait Brο«, um da« entsprechende α-Broa-säureohlorid iu bilden« und daa letstere lädt man dann, wenn erwünscht, Bit Waseer oder Alkohol reagieren, um die entsprechende freie Säure »sw· des α-Bromester au erhalten·
Während sieh daa Auegangsmaterial der 7ormel ill (R1-OH) la Thionylchlorid löst und ale folge dae entsprechende üäureohlorid entsteht, wird Chlorwasserstoff gebildet. In einige» fällen genügt dieee Saure «er Katalyse der Iromierung. Xa anderen fallen sag nan ee Tormiehen, einen Katalysator susufügen, s.B. etvaa mehr Chlorwaeeeretoff oder eine andere Saure oder irgend einen anderen geeigneten Katalysator.
Zn eines «weiten Verfahreneeohritt wird eine ungesättigte Saure der obigen iOrael I aue der entsprechenden Broa-Vorb1ndung der Porael II hergestellt, index Man ein Molekül HBr abspaltet. In der Literatur ist der sogenannte Hoffmann-Abbau but Hereteilung von α,ß-ungesättigten Carbonsäuren beschrieben· OeattS dieeer Methode wird eine «"Aminosäure au den entsprechenden Betain rageaetst· Das letstere wird dann alt wäflrigem Alkali» s.B· KOH9 behandelt, wobei aioh die verlangte «,s-ungeeättigte Carbonsäure bildet. Se war gleichwohl ttberraaohend su finden» daü falle nan diese Reaktion nit Broaverbindungen der Forael II ausfuhrt» indes man diese suerst su den entsprechenden Betainen, s.B· mittels Reaktion mit Trimsthylamin, umsetst, und dann das erhaltene
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Betaln nit wäßrige* AUuOi behandelt, kein Abbau stattfindet und die Betaingruppe unverändert bleibt· Läflt man s.B* 5~Aoeto3qr-22-broa-«orohoIanBaure alt Trij&ethylaaln reagieren» 80 bildet eich ein Betain gemäß der folgenden 31eiehungi
COOH
AoO
Hie Behandlung dieeea Betaine mit koohender, 60 J* wttftrlger KOB-Leeimg ergibt keine Änderung in der Betalngruppe.
JBLne «eitere Methode, die in der organieohen 3ynthe»e snr Abipaltung von HBr and Bildung von Aetnylen-TM ndungen abiloh let» beeteht in der direkten Benändlmg der Terbindtmg alt einer Baae» nie «.B. alkoholieoher KOH-Löeaag. Bei sahlrelohen Broarerbindungen der Pormel II wurde gefunden« daJ unter dleeen Bedingungen eine Subetitntloa de· Brom» durch Hydroxyl stattfindet. So ergibt die Behandlung τοη 3~Aoetoxj~22-broB-noroholanjiiure ait KOH in tert. Butaaol 9,22* Dihydroxy- noroholaneäure.
Sine andere bekennte Methode but H«reteilung von α,β-ungeeättigten Carbonatturen beeteht darin, dmfl man die ent-
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■»raeheade ft-Hydroxaraäure in dar gesättigten ö-Aoetoxyaäure uaaetat «ad latatara dar Pyrolyae unterwirft. Ea war am erwarten, daft dieaelbe Methode auoh auf geaättigte a-Hydroaqr'-aarbeaieäuren angewandt werden kann, die man au· iaa entapraohaadan «-Broanrarb! ndungen dar Formel II erhält. *9 war daher überraaohaad, daft« falle eine a-Aoetoxy-earboaaäure dar remai II·, la dar B« R1 und R2 die aelbe Bedeutung wie la Varaal II haben, dar Pjrrolyae unterworfen wird, aieht dia antepraohaad· «,B-ungeaättlgt· Säur· atftateht. BIa Srgeealaae waren auoh nioht b«aa«r, wann dl· «•^iTdrozy-oarbonaäure la Gegenwart voa BeriM+Mnab^ireanhrdrlJ oder Phthalaäureanhjdrid VaI einer Temperatur von 2000O pyrolyalert wurde.
D-CHCOOH όλο
II a
R2O
Genäß der vorliegenden Erfindung wird die e-Bromverbindung der Formel II su der entsprechenden ungeaättigten Verbindung der Formel I umgeeetat, indem man die genannte
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Broar«r»ladiiag ait einen niederen Alkoaqrd «la·· Alkali—tall·« ia tin·« niederen Alkenol reagieren IaBX9 g«g«eea*af all· ia Gegenwart von Alkali4odid.
Oeht a«B la dieeer W«iee tot, «ο «rhält aaa dl· wttnecht· ungesättigt· Garboaeäur· la hoh«r AueWut·. Xrc«1mla koant· naota d«a Stand der 9«otanik aiobt vor·»·- g««arfe ««rd«n uad let «a ao «r«tattalloh«r( ««aa maa b«d«mktt daJ b«i der BMktlon «iaer Ver¥iaduae Ur ΙοτμλΙ XI ait •laut aad«r«a taaieehca RMf«as wi· «twa ·1α·μ AaIa9 s.l. friaethylaaia» Pyridia (ia AtaMsralMlt von Jodid) oder Moryholla» di· fcwOaeoat· uageeättift· Säur· entweder üb«raaupt aioat oder la r«l*tir gßriagßr AaeWut« sueaaaen ait «laer AaMhI vereehiedeaer Produkt· erhaltea ward·· So erfolgt «aa lelepiel »ei der Reaktion roa 3-Λ&·t03qr-2t«>»ooreholaa-•iar· ©d«r ihr·· ]tothyl«*t«r· alt Pjrridin mmt ein· Satatitutloa d·· Broa· doroh da· AaIa9 ««fol^t roa «iaer U«ron«t dl· dl· BiUaBg «iner Tereindun« alt folgender •rgiVfci
9 Br θ
AeO
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Xa gleioher Weite geeohieht das folgend·» wenn «an 5-Aoetoxy^2~«rom-no:roholan8äure mit ZOH in abeolutem Xthanol behandelt!
COOCH
XOB
abe.Aethanor
OOOB
AoO
COOB
Sei dieser Reaktion bildet die gewunaohte, ungesättigte Säure nur 20-25 £ dee Produktee.
Se hat demgemäß den Anaohein, daß die gewUneohte BrommaeeretoffaBepaltung in a,ß-3tellung der Verbindung XI «ufriedenatellena nur erhalten wird mit apesiXieohen Reagenzien, die oben einsein benannt eind, nämlioh niederen Alkoxyden der Alkalimetalle, wenn erwUneoht in öegenwart von Alkali Iodid. OeaaJ der Erfindung kann man dae gevttneohte, ungeeättigte Produkt in Auebeuten τοη 90 i» und nooh hoher erhalten. Dae Substrat der Formel XI und das Mittel sur Bromwaeeeretoffebepaltung aussea in jede« Binselfall sfeaiell bestiaat warden» damit man die beaten Brgebniase erhalt. So
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erhält man sum Beispiel im fall· der 3-4iydraxy-22-*ro*- noroholanaäure di· gewünschte ungesättigt· 3äur· in 92 Auebeut·, ««mi dm« substrat «I« Hethyleeter vorliegt, «la Mittel sur Bromwasserstoff abspal tun^tert.-Katrlumbutoxyd in t«rt.-Butanol dient, und di· Reaktion in gewt ro» oder SJ ausgeführt wird. Hit 5-Hydroiy-22-broa-noroJiol»A-eäureohlorid al« Substrat und wiederum unter Yi rom NeJ oder KJ beträgt di· Auebeut· nur 77 £· Hing·*·* imrdam b«i der freiea J-Hydroxy-^J-brceh-norcholaa-eäur· di· e«et«n Srg«lmia·· erhalten, wenn daa Mittel sur Broanraeeeritoffabspaltung Lithiue-tert.-butoxyd in tert.Butanol iat, und di· Reaktion in öegenwart von XaJ oder KJ ausgeführt wird· Si· Auetout· beträgt in dieeea fall 90 i>. Werden daseelb· Substrat und daeeelbe Agens ohne NaJ oder KJ benutst, so beträgt die Ausbeute nur 60 i>.
Me Konsentration de· niederen Alkoxydea eines Alkali* Metalles sollte in der Alkanollusung niedrig gehalten werden, und in der Regel sind Konzentrationen von weniger ale I H ausreichend. So sollt· sub Beiepiel im Fall dar cc,ß-Dehydrobroaierung von 3*Aoeto3qr^2-broM~noroholans&ire--Methylester die Konsentration des in tert.-Butanol gelüsten Natriua»- btttozyde 0,1 Jf sein«
Von den vereohiedenen, gesättigten Säuren der obigen Ztorael ZIX9 die geaäfi der vorliegenden Erfindung au den entspreohenden ungesättigten Säuren der formel I umgesetst werden kOnnea, sollen bier al· Beispiele die verschiedenen
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BAD ORIGtNAL
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flVMMwiiVM
I»»o»yofcttl»»ttr·, MtfevOAOlalur· «H Al· vmt-
AU· vmf«vftttl«tva Star·*, Al· gvmttt Al···* «·Η«ι9 «la* «trträU· SvlvOhmprodcurt· fte Al·
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A·· lnagaagaamtariaia Aw
$0 c Okvlvlwr· «mrA«m Ik via·* 2~l-4folv«m am «lava Utw tfilivm— Mvtmamvl9 Am· t»5 t Calerwwitretoff · fatvvam. AU Mlvvkvmi vurA· awl StvmAva lamg am BttakttvJ «•kvvAt mmA A—airti ami Al· Hilft· Hur·· Tolumvaa komavmtrlvrt. Baa XvmMmtvmt tfvvvMlurt· amm Hu aim 1 "ΐ"ΐΠ·<Ιι·ι~Μΐ·· mmA UaS •a mvvT Imvkt ν·1 llamatlamfaratar vtvfcva. Ie vllA«t· al«k •Im HvAvMvalms» Ur «m· 40 § imrtlo··* XrlatalUm mit A«m Wrnmtl ipimlft 154*0 iMetamA* fiaa froAmkt «ar Cmvl^lmramitmyl-
Al· Am·tarnt· «mtaiormeli 80 ί Aw theorl·.
1Ov λ Α·· vvvm nmaaiitvm Batara «mrAvA am Aar vat-
Υ·»!»**·* το* K. Hiunt ml S. W«tbUrf H.O.A., 9O9 t1if (1947) vmtvavtst· M··· filkatv-Tvx^lBAamc» Al· mlemt «ei·· A«· amm Im vim«· 5-1-Colvv» am 900 ·«■ 85
1000
91· Klavhvmf mrA« vim· BtnmA· lamf VvI 1000O am Ittvkflmi
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gekoeht, dann gekühlt, danach wurden 200 g gepulrertea Kaliumhydroxyd durch den Kühleratutmen unter gleiehaaltlgem Schütteln dta Kolben gegeben. 9m Kaliumhjmroxyd «writ la Verlauf· einer halben Stunde bei glmmerteaperatur sagegabea, danaoh wurde dar Köhler wieder anfgeeetst, und dia ttaeauag allaäallea auf 2000C erhitat.
Ua Baaktlanaalaolniag wurde dann aval ale dral Btmdan las« am Httckflul gekooht und abgekühlt. Sm dar abeeMOatam Löeuag worden 1,5 1 heiße» Waaeer gegeben, BIa Mieetraag wurde dam la einen 5-l«Srla«Myar-X61baa überfulurt, la- dam , B«ett«lieh 1,5 1 heiBee Waaaar gageben wurden. Su dar aalfam Xtiaung wurde unter Umrühren nelfie, konsentrierte Balaalwira gegeben, bia dia IJöeung sauer wurde. Dia anageflllte Lithooholetture wurde durch AiiflOeen la heiBer 1-1 wftfirlger Kalium» hjdroxydlOaung gereinigt· Beim Wthlan der üOauag ilal daa Kaliumaal a dar Lithioholeäure gallertartig aua. Der !lederaohlag wurde abaaatrifugiert wad daa SaIa la helSem Waaaar wieder aufgelöst. 221a Luamag wurde duroh Zugabe ve* «alaaimra angeaäuert, die auegefällte Idtnooholelure abfiltriert «ad aaa einer Waeser-Aethanol-Mieohuag umkrietallieiert. Sa wurden 90 g Lithoeholetture rom Sohmtlxpunkt 1840O erkalten.
t B # ^JaUl^wl ν4ίϋΰ3λ#ϊ *wOfll X^L i3&OO2a^Olaalem«ea\Z*!wkSa^9 ν2ΐ3ΓΑββ WwJJPa)
Dar Methjrleeter der Lithoeholeäure wurde dargeeteilt, laden aan die Idthocholeäure «wei stunden lang la einer 2,5 jtlgea Löeung von Chlorwaaaaratoff in trockenem methanol
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•a Rückflufl kochte. Dl« Löaung ward· dann auf tin klein·»·· Volumen konzentriert» mit Benzol extrahiert und der Bcmsol~ extrakt zuerst mit Waaaer, dann mit wäßriger Natriumbikarbonat~ löaung und wieder mit wasser ausgewaschen. Der gewesenem· Extrakt wurde über !Natriumsulfat getrooknet und danach auf •in Volumen τοη 100 oom konzentriert. Di·»· konzentrierte Lösung lie! man durch «ine Aluminiuaoxyd-Kolonne laufen« die man mit Bensol auewuaoh, bia «ur volletändigen Slutloa dea Eatera. Saa Sluat wurde auf «in kleines Volumen konsta·» triert, und ·· wurde Petroläther sugegeben. Si· LOeung erhitate man und ließ aie auf Zimmertemperatur abkühlen. So erhielt man einen kristallinen Niaderachlag vom Sohmel·- punkt 90 - 920C, nachdem man im Vakuum bei 800C getrooknet hatte, betrug der Schmelzpunkt der kristallinen Lithooholaäure 125-1260C.
(o) DaT*ateilung von 3^-AoCtQXy-noroholwiTl—diphenyl— äthvlen.
Sin· L6oung von 0,2 Mol Lithooholaäuraaethyleater im 300 oom trockenem Benaol wurde in «inen 3-1-Kolben gegeben und mit einer Lösung von 3 Mol Phenylmagneeiumbromid in trookenea Äther vermischt. Die Reaktionemiaohung wurde drei stunden am Rückfluß gekocht und danach im Vakuum auf ein klein·· Volumen konzentriert. Zu der konzentrierten LOaung wurde ein Liter trookenes Benzol gegeben, und die erhalten· Lösung über Xaoht am Rückfluß gekocht. Danach wurde die
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Benaollöaung auf Si« geachüttet and 41· Xlaohung alt SaIssfiure angesäuert. Si· Mischung word· dann alt Benaol ahiert, der Bensolextrakt mit Wasser gewaschen und aber Watrti sulfat getrocfcott. D*n»ch word« dae B«nsol la Vakatm yrdaepft. D«r Rüokeiand war (3-a-Hydroxy-cholÄnyl)-dlpli*ayloarbinol.
Da« Carbinol wurdt *u einer Iilechung von 60 ooa sllurtannydrld und 100 oca trockenem Pyrldin gegeben. Die Heaktlonealeohung wurde bei 1000C 24 Stunden lang aa Rückflufl gekocht und danaeh wurden die Löaungaalttel alt te la Vakuuadeetillatlon entfernt. Zu dem Hüekatmnd fügt· aan 200 eea Sleeaalg und kochte die Heaktlontiaiachung 24 Stunden aa Rückfluß. Nach dem Abkühlen erhielt nan reinea 3-3-Acetoorynoroholanyldiphenyl-äthylen folgender ?onael:
Analyset Berechnet für Gefunden
CHCl
max
ι ΰ 94,7 #; U 9,35 C 84,7 <; H 9,39
3 - 255 - 258 aa ( log £ * 4,23)
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- + 67* ( 1 J* la OHOl5 )
I.K*-ap«ktraa (XBr)ι 3077« 2965» 2·99· 1733 O«ttat~00)»
1650» 1595» 1495 (Sopp«lfci&&UAi«a)9 1246 (Aettat-CO), 757 - 76O9 696 700 (aroeatlMh· OS)
·*·* ioaarlttoae i*«txl4*rlTftt vor«· 12 Stamiea im •latr 1-1 KiglimlqrireiyAlOtvMc Im Aethenol «a »ttokflm· ft« kttikt· Ha« Tfliwwltt·! wurde iawn «at Aea laestrtei ▼·»- «rl·Wa9 latatr wurtt aiasaftfuft« Ate Lttmag aag«aiifttrt aaA ■It Galorofom «ztnftdl«rt· Mr OalorofonMoctntkt «ari« »orgfiltic "1^ Iiiht et«m«eh«n unA daaa über Xatriuaealfat ft« toretkatt· Bm dhloroferm vorAt vcrdaapft aad dtr Rtttkatca« aa· Aathaaol krletalliaitrt. Maa «rhltlt J-e-Hydröatyaer«aolaayl«4iphtm7X^tttlgrl«a la Vora von faraloata Xrlatall«a roe Sotetlcpmkt 140 - 1410O.
lMPMteitt far O54H48Ot 0 87»0 ^i S 9#74 * OftfaaAea t O 86,5 *i H 9.7 Jt
5 « 155 - tf· au <lbg£ « 4ft3)
α J7 - ♦ 5t° jt *° (Oft Jt la GBOl9)
X.R.-Sp*ktra« (KBr)1 346O9 3413 (OE), 2950, 2878
1653» 160O9 1493 (Bow 1499» 1445« 141Θ» 1375» 75^ - 760» 695 (Ph«yl) em*"1 ι
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50 g ^-Acetary-norcholanyl^iphw^l^thylen^ 41· «•maß obigen Beispiel 1 (o) hergesteilt wurden, suspendierte ■an la 50 ooa Sleeeeig la einem 250 oeit-Zweihalskolben, dar alt einem mechanischen Rührer und einen Tropftriohter versehen war. Sine Suspension von 10 g Ohrootrioxvd in Eisessig wurde tropfenweise bei einer Seapermtur von 40 - 45° «ugegebea. Sie Geschwindigkeit der Chraatriaxydmugafce wurde durch Ale Oaqrdationeeeeelnnndigicelt beetieit, und ran Seit su Zelt amite die Zugab· unterbrochen werden· Vaoh 48 Stunden wurde die er-, halten· Löauag in einen Liter Waaeer geeohüttet, und die meohung alt Chlorofora extrahiert. Der Chloroforaextralrt wurde alt Waeeer gewmechen« und dse Waeohwneser sweimal alt Chlorofora surttokeztrahiert« ΊΆ.% Chlorofornextrakte wurden vereinigt, dae Lueuagealttel rerdaapft und der Süoketand in 150 ooa Bensol geluet· Der Bensolextrakt wurde mit Mehreren 20-90 ooa-Portlonen 1-1 wäßriger Kallualiydroatydlöeung, die alt natriumchlorid geeKttigt war (ua der Baulaionebildung vorsubeugen), extrahiert. Da« KaliuMtala der 3-a-Aoetoxrnoroholanetture eohied eich in der wttflrigen Phase ab und bildete eine Suspension darin. Diese Suspension wurde alt Bensol surOekextrahlert· Baehdea die Extraktion und Bückextraktion abgeschlossen war, wurde die alkalische« wäßrige Suspension alt Salsstture angesäuert, und die saure« wäßrig· LiJouag alt Benzol extrahiert« H%t Bensolextrakt wurde sorgfältig alt Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet·
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Das Benzol wurde abgedampft und der trockene Rückstand acetyliert, indem er 24 Stunden in einer burning von 2 <f> Bssigsäureanhydrid in Eisessig an Hückfluß gekocht wurde. Diese Aoetylierunß war notwendig, da bei der vorausgehenden alkalischen Extraktion die 3-«-Aoetoxy-Qruppe teilweise hydrolysiert wurde. Nachdem das Kochen am Rückfluß beendigt war, wurde die lleaktionamischung auf 20 com eingeengt und Wasser tropfenweise zugefügt, bis eine leichte Trübung eintrat. Die Lösung wurde dann erhitzt und abgekühlt, worauf farblose Kristalle ausfielen, die bei 177 - 1780C schmelzen.
Auebeutet 60 - 70 ',$.
Analyse ι Berechnet für ^25ilA0°A l C 74·22 '*» n 9»96 ^ Gefunden ι ϋ 72,89 ^, II 10,68 ','
α20 = + 51° (1 Ά inUIiCl,)
An Uteile von ühromtrioxyd kann nan für den Abbau des 3~oc-Aoetox7-noroholanyl~diphenyl-äthylens auch Natriumpor.jodat in Gegenwart von Rutheniumoxyd oder Ozon verwenden·
(f) Darstellung von 3~flt-»Hydroxy-norcholanaäure (Morlithooholsäure)
Die oben hergestellte 3-nc-Aoetoxysäure wurde in 1—IT alkoholischer ICaliumhydroxydlösung 20 Stunden am RückfluS gekocht. Der Alkohol wurde dann auf dem Wasserbad verdampft und daaselbe Volumen "'asser hinzugegeben. Darin fällt das Kaliuaaalz der ^-'i-Hydroxy-norcholanaäure aus. Das Sale
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BAD ORIQIHAL,
wurde aliflltriert» «weimal mit Jt 10 ocm 1-JST wäßriger Kaliumhydroxydlöaung gewaschen und in heißem Wasser gelöst. Sie heiße, wäßrige lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, worauf die J-i-Hydroxy-norcholaneäure (Norlithochole&ure) ausfällt» Die rohe Säure wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ilan erhielt farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt hei 1860C.
Analyoe* Berechnet für C23H3ö°3* C ?6»55 4/5» H 10·?1 f> Gefunden. ι C 76,59 #; H 10,82 i>
I.ii.-Spektrum (KBr) s 3390 (OH), 2924* 1718 (G),
H49f 1374, 1163, 1031 on"1
In der auf diese Weise erhaltenen Horlithocolaäur· befindet sich die 3-Hydroxy-Gruppe in α-ϋteilung. Dm jedoch für einige Zwecke, wie etwa die Herstellung von H-Deaaxydigitoxigenin, das ß-Isoiaere erforderlich ist, wurde dieses IsojMre dargestellt, indem die 3-a-IIydroxy-corcholansäure zur 3-Keto-noroholansäure uogesetst wurde und die 3-Keto-Orupp« wieder zur 3-Hydroxy-Gruppe reduziert wurde, was meaomere 3-Hydroxy~noroholansäure ergab, und dieses oesoaere Produkt wurde in die 3-oc- und 3-ß-Yer"b1 ndungen aufgespalten; dies wurde wie folgt durchgeführtt
(g) ffw^stellmvt von 3—ICeto~noroholanflüure 1,6 g 3-a-Hydroxy~norcholansäure wurden in 20 oom Sieessig in einem 100 oom Erlenmeyerkolben gelöst. Sine
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BAD ORIGINAL
X**mmg ram I9S f Cferamtrloxy* im llNiiii irardt tro£*M*lM ■it aimer flaaiiwiUHlraitt 41· 4a» Q«r4mtt«MgM*tailm41**alt \
tom» d.h. aiurtMtrloacari vox*· nur amMgaM*9 Um QtoevtvlOKyt is 4a? BMktlamMlMluuig TttlitimiMg mi i»üMnrti««i OhTMWgyt (gvttat lfctffet) i»ct««tst ιμβτ· Μ·
TeIIrMnJJg1 nrnfMtn 41· lMlctl«UHl««k»mf ·!»·
waeU Uxuk U&*$ rm Methanol «βτ4· 41« flttoai«· Hum· Im Yfltomm *1λ&Ιμφ£%9 Ur mit XtMY «Steffel«!*» 4«r Bxtrmkt mit Wam«y ««· l 4«r Α»*μτ rwimvtt. Bnr VMkaUa* iMitm «me
>-C«to-m0r«fcol«aalar·· 81« «ni« «aa «Imv A*«tem-»aee«r-
et*lll*i*rt mm4 t±*l im fern rom tutttitt 41« Mi 180 - 181*0 MiMIlBMt mi. AmaMmtoi 1«$ f.
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Μ« 0kr«atel«aqf4-0agr4fttlom kam MMk im Zyrl4i* al· LOnmg·- mlttal am Stall· τ« MmmIc MMfaftturt «ra4«m.
(k) ttgTJtiüiBi TmI IWWmTB*1ΜεμμμμΤΙΙ Ma BMmktlai 4ar 5-XaM»T«rtdm4mmf waU kmtalytlaak
mmtar iraalc im «im«r Imnr-Ayfavatnr mmmgßtVkrt, Sm «Imav Tem 1»5 ι 3h4Eat· "mowhaiamalmr· im 90 oom Haaaalc O9S Mm kamMmteiarta SalaaMmra mad 400 mg Plmtlm-
4iooqr4 IHiHi. lMk4«m 41· WMMmg 15 lüm· im aim«r
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BAD ORIGINAL
-to-
Was—reteffataosphllr· unter «Inta Druck ran 3»3 ata &- sehflttelt word« war, wurden 41« Wind· de· Bsakti ouagefUes «it einer kleinen Menge Ssslgstture asgesptllt. Al· Reaktien·- ■isshwng alt Wasser r«rdü»nt tnd der IfctaljMter «Ulltrlert·
1 f der epietren Hlaolning, dl« gßmäi de« d«a Beitpltl erhalten wurde» wurde alt 3 g 91«lte*l& la TOO eea iethttol (9$ JO veraleelit· Bm SUfltenld de· i-O^laerea fiel , uererattglleh «u. Der Iltderaehlae wurde «^filtriert, alt eewasehen und e*troeknet· IMm trocken«
wurde In einer kleinem Hen«e lyrldin geltet und die »nag drei Stunden log fcei Zlaaerteayeratar etenen gelaetea· inf dl··· Wei»e wurde da· Sigltonld la «eine lowyeaenten serlegt. Me 3-i^rdreisr-««peholaaaiare wurde alttele Actraktion dar fieaktienealeehunf alt !ether isoliert. 2mm uaiaaUaae Material ward· aaflltrlart und dl· Itih«rlO«ung alt 1-i wftSrlgvr Seawafeieiar· gewaaehaa9 ua das tyridln au entfernen. Der ither wurde dann aadeeUUlart und der Rückstand aas einer Ata^MTasser-« sehung kristallieiert. Sie nerehelansaure wurde in Jam το» üarslosen Kristallen rea iBiasHiuulrt 184-1870O erhalten« lein Vtrmieehea d·· Produktes alt dea e-Ipineren sank dar Sehnelspunkt ua 25°· iKsseutet 40 - 50 Ji.
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SAD ORIGINAL
Analysts Berechnet für O25H38O5I O 76,55 t\ H 10,71 * Gefunden 1 O 76,22 & H 10.44 #.
Statt Zersetsung d·· B-Hydroxy-noroholaniäure-digltonide alt Pyridin kann auoh alt Methanol gearbeitet werden. Kam erhält in beiden fallen identieohe Produkte.
liiat a««l.haimVi aI μιιΗι
Sine LdeuAg γόη 800 mg 5-B-Hydroxy-noroholaniäure la 15 oe« Sieessig, dor 2 Gew*£ Bssigsäureanhydrid enthielt, wurde la einem 50-oom-Kolben 24 Stunden an Rüokfluß gekocht. Danaoh wurde in kleinen Anteilen Waaeer unter fortwährende« Erhition daiugegeben, bis eine leichte Trübung ereohien· Bann ließ man dlo Lösung abkühlen, und die 3-ß-Aoetoxynoroholanaüure fiel in Form farbloeer Kristalle von Schmelzpunkt 1980C aus·
Analyset Boreonnot für C23H40O4S C 74,22 ^; H 9»96 ?S Gefunden 1 C 74,02 9ί; Η 9,79 t»
I.H.-Spektrum (KBr) 2950, 1739 (COAo), 1718 (CO),
1460-1420, 1389, 1266-1244 (CO), 1163, 1031 oa"1
(k) Pffvrif\t 1 MfhlHff von 3—ot^flvdroxy—noroholejfifffture—
3-a~Hydro3cy-norcholansäure wurde in der üblichen Weise verestert, indem die Säure in Methanol, das 2,5 % Chlor-
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wasserstoff enthielt, gelöst ward·» und dl· Mieohung 2 Staat·* am Rüokfluß gekooht wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Bttckstand In Chloroform gelöst, und dl· Chloroformlösung eueret alt Waeeer, dann alt wäßriger latrtuabikarbonatlöeung und wieder alt Waeeer gewaeohen. Vaohdea Alt Lösung über natriumsulfat getrocknet war, wurde da« Löeungsmittel abdeetilliert und der gewünschte Eater ale Rückstand erhalten.
(l) Dtty"taliWt^ von 3— —Aoatoxy—norohol
200 ag des in dem vorangehenden Beispiel erhaltenen Eetera wurden In einem 50 com Kolben mit 10 oca Essigeäureanhydrid 2 Stunden am Rüokfluß gekocht* Danach wurde daa Löeungamittel unter Vakuum vertrieben, der Hüclcatand in Btneol gelöst, die Lösung «ueret mit Waeeer, dann mit wäßriger Bikarbonat löeung und wieder mit Wasser gewaschen· Naohdem dl· Lösung Über Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel abdeetilliert und ά·τ Rückstand aus 95 tigern Aethanol kristallisiert· ^-oc-Acetoxy-noroholanaäure-metliylestsr wurde In Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 162-1630O erhalten.
Inalyeei Bereohnet für O26H42O4 t C 74,60?'; H 10,10 # aefunden ι ΰ 75,38 i»\ H 10,14 t*
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BAD
Bleaer Beter wurde TuUIg analog dem α-Iaoaieren hergeoteilt, wie ·· in dam vorangehenden Beiapiel »eaohrletem let. 7. 1490C
Amalyaei Mreehnet für O2^H42O4I 0 74,60 %\ H 10,10 Jt Oefunden t 0 74,8 +\ B 10,22 Jt.
BIe Vgydroaty-norohoi eneamre und ihr· funktionellen Dnlrat·, Al· genftl dieeem Beiapiel erhalten wurden, wurden
t «1· im tmi fol<«n4«n Baiapial baa«hri«»«a wir*. y*roaqr-«K>rohoaaM« kaam «»«nao aue daa a-lpi- WU9&, naeh «inaa andar«n Varfahra. hergeetallt w*rdan, in Ami Χο1««>Α·η Baiapialan (η) und (·) «nac«fUhrt wird
(m)
1 β Va-Hydroxy-noroholanaMura - «e-fchylaetar murda in 5 ··» troalcena« Pyiridin «altfat und unter aiHndigaa 8«httttaln wurda aina LOaung r<m 750 mg p- f Toluolaulfoahlorid in 5 aom Pyridln ImI O0O dajragaga»«i. Wm UUIt dft· Gaeieak Wi 10 * 200O 48 8tmA«n lang atanan und gleit aa An» «nf •ina Miaahmg τοη Si· unA rardünntar Salselnr··
Dar liedaraahlag wurde gaaaanalt, in OnloreJtom gat «merat alt rardünatar Salaa&ura· denn nlt «Mrigeai
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IAD m^UL "
Kaliumcarbonat und Wasser gewesenen« Xaoh d«a Trocknen «ure« das Löeungsaittel abgedampft und der so erhaltene, farblose Festkörper au« J-a-Toeylnorcholaneäurenethylester (1,4 β) wurde ohne Reinigung weiter yerwendet. Sr wurde in 50 oom Eisessig gelöst, und ei wurden 1,5 g wasserfreies Lithiumaoetat angefügt. Si« Mischung wurde 18 Stund·» aa EttekfluB gekocht, und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum apdeatilliert. Der Rücketand wurde In Cnlorofor« aufgenommen, mit Waeeer gewaeohttt» ^etroeknet und da« Löeungemittel a%eedampft. Der Eüoketand ergab bei der Umkriitallieierung aua !ethanol 1,0 g farbloee Kristall· de· 3-ß-Acetcncy-noroholaneäuremethyleoter·, P. 1490G Ausbaut· über all· Stufenι 90 *. 91· Verbindung war in beeug auf Sohmelapunkt, Hieoheehmel«- punkt usd I.H.-Spektrum alt einer Prob·, dl« nach dem Beispiel (1) erhalten wurde, identisch.
(o)
Die alkaliseh· Hydrolyse dee 3-B-Acetoxy-Aoroholansauremethylesters wurde ausgeftthrt, indem 1 g de« Ssters la eimer Mischung tob 25 ecm !ethanol und 23 ecm 2-H KaliumkydroxydlOsung gelöst und 18 Stunden aa Hüokflue gekocht wurde. Das !ethanol wurde dann abgedampft und 1 oom koneentrierte Salssiure sugegeben. Der Hiedersohlag aus 3-I-Hydroxyaoreholansinre wurde gesammelt und aus Asthanol-¥asser umkristallisiert, was 0,8 g farblose Kristalle tob Sehaelsptmkt * 18*-1S7°0 ergab.
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BAD ORIGINAL Beispiel 1 Darstellung der Bromverbindung der ϊomel XI
(a) Daretellung von 3^-Aoetcoy^2-b:rom--norcholanitture-methylestsr
3 g 5-e-Aoetoxy-noroholaneäure-ae'thyleeter wurden in -einen Kolben eingeführt, der mit einem Tropftrichter, einem RUokflufikühler Mit Caloiumohloridrohr und einer Verbindungsleituttg swisohen den unteren Teil dee HUokflußkühlere und den oberen Teil dee Tropftriohtere versehen war« 4 oom Thionyl" ohlorid wurden durch den Tropftriohter lugegeben und die Hiaohung wurde eine Stunde auf 40 - 6O0C erhitet. Danaon wurde die Temperatur auf 700C erhöht und eine Lösung von 0,44 cca Brom in 2 oom Thionylchlorid (etwa 10 i* Überschuß an Brom) wurde tropfenweise durch den Tropftriohter sugegebem· Die Geschwindigkeit der Bromsugabe war gleich der Geschwindigkeit des Bromverbrauohea im Verlauf der Reaktion. Haoh 24 Stunden wurde der Kolben in Ei »wasser gekühlt, 20 oom trockenes Methanol durch den Tropftriohter sugegeben und die Misohung über Haoht stehen gelassen. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und 25 com Aether sugegeben. Man erhielt eine trübe Löaung, aus der nach einiger Zeit faat farblose Kristalle auefallen, ümx Niederschlag wurde Chromatographieoh an Aluminiumoxyd mit Bentol als Lösungsmittel gereinigt* Man erhielt 3-a-Aoetoxy-22-bromnorcholansäure-methylester in Form von farblosen Kristallen*
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BAD
die »ei 2200C schnellen.
Analyset Berechnet für C26H41O4Br t C 62,77 *ι Η 8,50 + Gefunden t 0 62,32 t\ H 8,84 *
Die Ausbeute war nicht ganx konstant und wechselte sei aeh reren Vtrauchen. Ausbeuten in der Höhe τση 50 5< wurden erreioht.
(b) Darstellung von 3-i^Aocto*y-22-broa-norcho1 ansHursiaethyleeter
Die Verbindung wurde aus 3-e-Acetoaty-norcholanaäureaethylester in Analogie su dem 0-Spimeren dargestellt, wie in dem vorausgegangenen Beispiel beschrieben wurde.
Wurden die beiden Bpimeren 24 Stunden in einer 1-H-Kaliumhydroxydlösung in einer 1/1 Alkohol-Wasser-IÜschung am Rückfluß gekocht, so erhielt man durch Hydrolyse 3-a(fl)-22-Dihydroxy-norcholanaäure.
(o) Darstellung von 3-a-Aoetoxy-22-broa-norcholansäure
3#4 g 3-^x-Acetoxy-norcholansäure wurden in eine ähnliehe Anordnung eingeführt, wie sie in dem vorangehenden Beispiel 1 (a) benütst wurde· 4 com Thionylchlorid wurden durch den Tropftrichter sugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang auf 40 - 600C erhitzt. Danach wurde tropfenweise eine Lösung von 0,5 oem Brom und 0,75 ecm lyrldin in
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BAD ORIGINAL
5 ooa thlonylohlorld d«reh den Tropftrichter sugegceen. SI«
der Broasufabe war gleioh dtr Oeeohwlndlf-
k«lt d·· Bro«nr«rir*ttoh«s· IMh 5-etündigea Brhiteen «of 40 - 600O «ar di· Reaktion be·»!·«« «ad dlt Loaung Mittel vurdaa la Vaktnm aftfedaapft. Dtr Rückstand ward« la Takinta %«1 50°0 e«tro«kB*t# fÄühlt uad la 10 oca kaltea Aottoa ■iiftfini—Mii.Mt MiaotOTif word· ait «iata aiaaat«b gtrOart «ad Krlitall· fi«lta nt·· D*r IltderaolOag wurdt «ad tlai«· MmX· ait 5-ooa-Portlon«a kalten Aottose waaobea. SI· Cristellt «ordta mnrarsUellofe la Yakuua 100°0 fttrotkaat. Aaf di··· ftlit eAielt mb2| 5-e-le#%oxy-22-broe>-aoroliol«netur«ciaorld la «lntr Auabtut« von 50 t\ 7· 19β-200°0· 1« d«a kaltm PUtrmt «urd«a sofort 100 ooa
ftfstea «ad di· Mlaohm« ait Chloroform txtrmhitrl. Dor öhloroforaitxtrakt word· voraiohtlg ait Waa*«r fowaeohon «ad daaa ataf 10 ooa Yolua«a oln««onet. 100 ooa T«traohlor-> kokloaetoff «urd«n s«c«c«Wa9 «ad di· Ufraaf «trd· d«roh •in· 3Xta· ait 90 % Sllioftf·! (Luroh3»#eeer 2 oh, L&nc· 50 oa) (••ohiokt. m· Slul· «urd· suertt ait Y«traohlorkohl<raatoff •lai«rt9 bi· di···· LOaiiBfndLttel k«ia· welter· 3ue«t«ns ■•hr eluiorte. Di· ßtult word· dann ait «lner Mleohun« Tea 100 fetraehlortolUa Eohloaatoff «ad 50 hi· 100 Teilen Chloroform eluiert. So erhielt aaa 5-«-Aeetoxy-22-l>ro«- aorchol«nsanre in fora ran Kristall»» di· svltthen 210 «ad 25O°0 eoh»elsen. Auebettte 1,2 f.
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3äureohlorld, da« wit oben beaohrieten erhalten wurdt, ward· alt «intr Ao«ton-*a«e«r-Misohung hydroljr«i«rt·
ergab. Dl·«ti Prodmkt
war identieoh alt den, da« au« der Mutterlauge d·· 8fture~ ohloride« erhalten worden «ar· D«r uneoharf· Sehaelapenkt dtp 22~lroa«Iur« kann durch Al· Tatsache erklÄrt mrim, dafi da« Produkt «in ötaleoh rcm. ami Bpla«r«n dar«t«lltt Im dta·» daa 22-Äro«-Atoe v«r«ohi«4«n· Xont±gur*t±cax hat. B«l «ltdtrliolttr ohrooatographl*oh«r Trtzmuag an Sllieagtl «al llultrtaf alt Ohlorofora-TttraohlorldkohlwuitoXf kooaat·» dl« Säurtn la dl· folgtndtn drtl Traktioata gttrennt wtrd«ni
fraktion 1 - Blultrunf mit tlntr Mischung von 100 ϊ·ϋ·η
und 30 Teilen Ohloro-
lorm, mm* «tea, tin Brlttel dee material« trg«,l>j J« 200-215 °0
fraktion 2 - Eluitrun« mit einer Mleohunf von 100 Teilen Tttraohlerlcahlenetoff «ad 60 Teilen Onlorofore, wa« ein xwtitee Drittel de« Produkte« ? 216-22O0O.
Traktion 3 * Elulerunf mit relaaa Chlor of ora, m noch ein Drittel de· Produkte« ergab. P. uneoharf Mleohen 200 - 220*0·
(d) Paratollang voa 5-g~i^eto^^3~brom-^holaa«ättre line Luvung von 10 g 3-<x-^ydroxy-ehol«naäur· la 100 oom iie-
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•••ig, der 2 Oew.^ Eaaige&ureanhydrid enthielt, wurde 48 Stunden Mi Sttckfluß erhitat. Nach dem Abkühlen fiel die \ 3-<χ-Αβ·toacy-oholanaaure in Fora von farblosen Kristallen το« SohaelBpunkt 170 - 1710C aus.
3 I der oben hergestellten Aoetyl-Verbindung wurden in die gleiche Anordnung eingeführt, wie sie im Beispiel 1 (a) gebraucht wurde· 4 oom Thionylchlorid wurden duroh den Tropftrichter «ugegeben und die Hieohung ein· Stund· auf 40 - 6O0O erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf 700C erhöht und eine Lösung Ton 0v44 oom Brom (10 j» tiberaohuß) und 0,66 oom Pyridin in 4 oom Thionylchlorid zugegeben. Si· Geschwindigkeit der Zugabe entepraoh der Geachwindigkeit deo Bromverbrauohea duroh die Reaktion· Vaoh 5-stündigem Erhitzen auf 700C wurden die Löaungeaittel unter Vakuum abgedampft· Der RUokatand wurde mit Eiawaaaer gekühlt und 20 oom kaltea Faeaer wurden augegeben. Die erhaltene Lueung wurde mit Chloroform extrahiert und der Chlorofonaextrakt mit Waaeer gewaechen. Der Sxtrakt wurde Über natriumsulfat getrocknet, und daa Chloroform abdestilliert.
Dae Produkt wurde ohromatografiaoh an Silioagel unter Verwendung verachiedener Chlorofona-Tetraohlorkohlenetoff-öemieohe sur Bluierung gereinigt. Daa Produkt wurde umkriatalllaiert aus Aceton-Petroläther, waa 2,5 g (71 ^) farbloae Kristalle vom uchmelspunkt 213-2150C ergab.
Ähnliche Xrgebniaae wurden erhalten, wenn man sur Sromierung ryrldinium-broiaid-perbromid an Stelle von Brom
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und Pyridin verwandte· Sleeee Verfahren wurde «1· folgt ausgeführtt
5 g 3-«-Aeetoay-oholaneäure wurden mit 4 g Pyridiniumbromid-perbromid (J?. 132-134°) vermischt und unter Schütteln 10 oon Thionylchlorid dasu gegeben· Si· läieohung wurde Stunden lang auf 60 * 650C •rhltst» dann wurde der achuß an Thlonylohlorid unter reduslert«a Druok llert. Dtr Hüokatand ward« mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Waoaer und wäßriger iTatriumeulfitluaung gewaaohea und üb«r Hatriuaauliat getrooknet. Nachdem die Cnloroform« lösung auf 10 oom eingeengt war, wurden 300 oom Tetraohlorkohlenstoff augefügt und die Luoung dann über öilioagel ohromat ographiert, wae 5,41 S (90 - 91^ Aue beute) 3-a~Aoetoxy-23<-broia-oholanaäure ergab. Sie Uakriatallieation aus Aoeton-Tetroläther ergab farblose Kristalle, P. 213 - 2150C
Analyses Bereohnet fttr C26H41BrO^i Br 16,10 i> Sefunden t Br 16,26 f*.
I.R.-SpektruiH (Or)i 2941, 1739· 1460,
1266-1250, 1176, 1053t 990 cm'1
Die Darstellung des 3ß~Spimertn der Verbindungen, die in Beispiel 1 (e) bis 1 (d) beschrieben sind, wird vollständig analog ausgeführt·
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Voa V«r%ia4raeaa d#r Yoratl IX au dta Hj*roaqr-8lur«n
(a) IHri^Um Ton 3«· 22-Blhy4ro3qrHtoroholan»äart
IiM maelunif vom 1 g
a&ur· vat 20 βο» KSftllvotfijrdroKyAltfattve la (50 I 90) rnordt 24 8tn»4«n η Rttokflml «tkocht. Kaeh EnV-f·πχ·η a·· IAieuneenltttle wurdi· dtr RUeketmid Bd^ Seleelur· •netaintrt» 4*r Ii«d«riohla« geauoatlt und au« Chlorofore «fcrlataHUltrt. F. 2<0°0. ΑηβΜ««· tumtltatlv.
tür O23H30O4. Jh2OiC 71,29 ^t H 1O9U
t C 71 »6 ^t H 10,30
(KBr)i 3448-3333» 2941 · 2874t 1724, 1453· 1381, 1285 οαΓ1.
TTM mdWNC «ird Tollkoatn «nalog alt **r gl«ioh«ai u
f. 26O-2tt°C.
0 71,2 ^ H 110,12 ^ Bu I.H.-Spektrum «ar Idtmtlaoh alt 4«a d·» 3-e-Sylaar«a·
(t) 3«t
Dl· YtrUateaff vnrAa in 93 *-i««r Aua¥aata
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Indem man der oben beschriebenen Vorschrift folgt· und von 3-*-Acetoxy-23-brom-cholan*&ure ausging« Umkristallisieren aus Chloroform ergab Kristalle( die bei 250-2310O sohmolsen.
Analyseι Berechnet für O24H40O4 t C 73,45 Jf* B 10,27 £ Gefunden t C 73,02 ^ H 10,27 t
I.B.-Spektrum (KBr)1 3448-3333, 2941-2857, 1724,
1460, 1339, 1286 cm"1
Beispiel 3 Darstellung der verbindung der Force1 I
(a) Darstellung ν?Π 3-Hydroaar-A ' -noroholensgure.
800 mg 3-«-Aoetoxy-22-brom-noroholansäure wurden mit 2 com Thionylchlorid vermischt und eine Stunde lang unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 40 - 600C am Rückfluß erhitzt. Me Reaktlonsmiechung wurde dann mit Eiswaaaer gekühlt, und eu wurde in kleinen Portionen von je 20 com trockenes Methanol sugegeben. Sie Reaktionsmlsohung wurde eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht und dann bei Zimmertemperatur vier Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Bensöl extrahiert, der Extrakt zuerst mit Wasser, dann mit 1-H, wäßriger llatriumhydroxydlusung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel verdampft.
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Auf dies· Τ.·1β· wurde 3-<x-Aoetoxy-22-brom-noroholane&uremethyleater erhalten. 780 mg dee oben hergestellten Esters wurden in 40 com tert. Butanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 cca einer 0,5-H Lösung von Natrium-tert. Butoxyd in tert. Butanol und 800 mg Natriumiodid vermischt. Me Iteaktionamisohung wurde etwa drei Tage lang am Rückfluß gekooht, danach auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen konzentriert. Sie konzentrierte Lösung wurde mit Wasser verdünntt mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und mit der zehnfachen klenge Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Die erhaltene, verdünnte Lösung wurde in eine Sllicagel-Säule (60 cm lang und 2 cm Durchmesser), die 30 g Silicagel enthielt* gegeben und das Produkt mit einer ChI or of orm-Tetrachlorkohlenstof f-liischung (111) eluiert· Auf diese Weise wurden 480 mg (70 # Ausbeute) 3-«-Hydroxy^20t22-noreholejieaure erhalten. P. 210-2110C.
Analyses Berechnet, für C23H36O3 t ü 76,6 tf H 10,1 # Gefunden t υ 76,3 ^ U 10,0 *.
(b) Darstellung von 3-ß-Hydroxy~A v> -noroholsneaurs
Die Verbindung wurde durch Bromwaseerstoffabspaltung aus dem 3-a-Aoetoxy-22~brom-norcholaneäure-methylester mittels Hatrium-tert.-Butoxyd in tert. Butanol dargestellt, wie in Beispiel 3 (a) beschrieben·
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BAD ORIQiNAL
Ausbeutet 90 c/*
oohmelzpunkt und 1.11. opektram sind gleich denen dee 3-3-Dpiaeren·
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BAO OPI)OINAL

Claims (1)

1. Yerfahren βατ Herstellung yoä Verbindungen der allgeateinen 7orv*l
(D
in weloher das Perhydro^yclopentanophenanthren-Ringayatem weiter substituiert sein kann, da« Symbol A für eCH-odtr-B-CIIaCH-ateht, wobei B entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff · Bindunf oder ein Alkylenreat ist, R1 CH, den Eeat eines oliphatiaohen, arylaliphatisehen oder cycloaliphatisohen Alkohole oder Halogen bedeutet., und R2 H9 einen niederen Alkyl- oder Acylreat bedeutet, dadurch gekennseiohnet« daß man eine geaättifte Caxbonaäure der allgemeinen Formel
E-COOH
(UIa)
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In wtl oh tr R, tint η nitdtrtn AIkJrI- odtr Aryloxyreet, wad E einen Alkylenreat bedeutet und da« Ptrhydro-cyolopentanophenanthren-Ringayatea welter aubatituitrt ttln kann, alt Brom In Thionylchlorid umattet und gtgtbtntnfelle anaohllteead eine Alkoholyat oder Hydrolyee Yornimat, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Br
S-OH- COR
(II)
zu erhalten» In welcher D entweder eine Kohlenet off-Kohlenetoff-Bindung oder einen Alkyltnreat bedeutet, R1 und Kg die Bedeutung wie in Formel I haben, und daa Perhydrooyolopentanophenanthren-Elngsyetem welter subatituiert eeln kann» und die Verbindung der formel II bu der entsprechenden ungeeättigten Verbindung der Pormel I umaetst durch Bromwaeeerat off abspaltung mit einem niederen Alkoxyd einea Alkalimetall8 in einem niederen Alkenol.
2. Verfahren nach Anapruoh 1, dadurch gekennzeichnet» daß die Bromierung der Verbindung HIa in Gegenwart von
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Pyridin, Pyridin-hydrobromid oder Halogenwasserstoff alo Katalysator ausgeführt wird.
3. /erfahren naoh Anapruoh 1, dadurch gekennetlohnet, daß die Broaierung der Verbindung IHa mittels Pyridiniumhydrobromid-perbromid ausgeführt wird,
A, Verfahren naoh Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnett daß die Bromfraaaer&toffabspaltung mittels den tert·- ^Utoxyd einea AlkaXLmetallea in tert. Butanol auegefUhrl wird·
5. '/erfahren naoh Anepruoh 4« dadurch gekennselohnet, daß die Bronnraaeeret off abspaltung in Gegenwart eines Alkalimetall Jodidea ausgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daS eine als Endprodukt erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden in den entsprechenden niederen Allylester umgewandelt wird.
7. Verfahren nach Anapruoh 1-5« dadurch gekennzeichnet, daß ein als Endprodukt erhaltener Eater der allgeneinen i'ormel I naoh an aioh bekannten Methoden zur entsprechenden freien Säure hydrolyeiert wird.
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- 3β -
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dall die Aoyloxygruppen einer als Endprodukt erhaltenen Verbindung der allgemeinen Pormel I naoh an sich bekannten Methoden au den entsprechenden freien Hydroxylgruppen hydrolysiert werden·
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Darstellung von
20 22
3-Hydroxy-A ' -noroholenstlure, dadurch gekennzeichnet,
daß 3-Aoyloxy- oder Alkoxy-norcholanstture alt Brom in P Tliionylohlorid in Gegenwart von Pyridin oder Pyridinhydrobromid brooiert wird, und die erhalten· 22~BroJBverblndung alt Hatrium-tert.-butoxyd in tert. Uutanol In Gegenwart von natriumiodid umgesetzt wird*
10. Verfahren naoh Anspruch 9» dadurch gekennaeiohnet, daß die 22-BromoUure und daa 22~3rom8äureohlorid9 die durch die Brooierung erhalten werden, zu den entsprechenden, niedrigen Alkyleetern umgesetzt werden, und letztere dann dehydrobromiert werden.
11. Verfahren naoh Anspruch 10, daduroh gekenn-Belohnet, daß der als Endprodukt erhaltene Δ ** -ungesättigte Bater nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9-11» dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Aoyloxygruppe der ala Endprodukt erhal-
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8AD ORIGINAL t
.59- U93010
tenta Verbindung aach aajtich btkaanten Methoden sur tatapreohtadtn 3-Hydroxygruppe hydrolyeitrt wird·
13· Vtrfaarta aaoh Anepruoh 1 sur Htrtttlluag voa 3-*ydroay--AW· '-choltnaäurt odtr deren funktiontllta Dtrivat, dadurch gtktnastlohntt, dafi 3-Aoyloxy- odtr Alkoxy* ohoiantMart ait Broa la Ihioaylohlorid la Gegenwart von Fyridla odtr Pyrldia-hydrotoronid bronitrt wird· und dlt erhaltene 23-Bromvtrbindung mit Lithium-tert.-butoxyd la tert. Butanol la Gegenwart von Hatriunjodid ungttttat wird.
U. Verfahren nach Anspruch 13« dadurch gekennzeichnet, dafl dlt 23-Brom-tliurt und daa 23-Bromaaurtchlorid, dlt duroh dlt Broaltrung erhalten werden, z\x dta entsprechenden aitdtren Alkyltettrn umgtattKt werden, und letsttrt dann dthydrobromiert werden.
lü. Verfahren aaoh Anspruch 14* dadurch gektnn- «eichnet, daß dtr als Endprodukt trhalttne Δ ' ^-ungeaättl#i Eettr aaoh aa uioh btkaanten Methoden hydrolyeiert wird.
16. Vtrfaarta aaoh Anspruch 13 - 13» dadurch gektaa-Beichnet, daß dit 3-Aoyloxygruppe einer ale Endprodukt erhaltenen erbinduÄg aaoh aa eich bekannten Methoden sur entsprechenden p-ilydroxygruppt hydrolyalert wird.
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IAD
17« Verfahren nmoh Anepruoh 1 zur Herstellung τοη 33-Acttoxy-noroholansäurttittrn oder der freien üäure, dadurch gekennzeichnet, daß mau einen Ester der Ja-Acetoxynoroholaneäure mit p-Toluolaulfonylohlorid oder Pyridin uneetist, die reeultiereade Soc-Tosylyerbindung alt Llthiumaeetat in «aeeerfreiea Eleeeeig umeetat und gegebenenfalls den eatetandenen ^B-Aoetozar-noroholaneäureester in die freie Säure uroandelt.
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