DE2460657C3 - Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidalkyläthernInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern aus den entsprechenden,
phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Steroiden.
Im allgemeinen werden Steroide mit phenolischen Hydroxylgruppen dadurch veräthert, daß man das
Ausgangssteroid in einer Lösung einer Base in Wasser und/oder einem Alkohol löst oder suspendiert und
anschließend ein Dialkylsulfat zugibt Bei der Zugabe des Dialkylsulfats zu einer stärker konzentrierten
Lösung der Base erfolgt bevorzugt eine Verseifung des Dialkylsulfats, es bilden sich große Mengen an
anorganischem Sulfat als Nebenprodukt und der Steroidäther wird in einer Ausbeute von lediglich 50 bis
70 Prozent d. Th. erhalten, selbst wenn die Base und das Dialkylsulfat in großem Überschuß verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend beschriebene herkömmliche Verfahren so
zu verbessern, daß geringere Mengen an Dialkylsulfat eingesetzt werden müssen, die Umsetzung in nahezu
quantitativer Ausbeute verläuft und somit die Steroidalkyläther in hoher Reinheit anfallen. Diese Aufgabe wird
durch die Erfindung gelöst
Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß bei der Umsetzung von eine phenolische Hydroxylgruppe
enthaltenden Steroiden mit Dialkylsulfaten, bei der <,o
zunächst das Ausgangssteroid mit dem Dialkylsulfat in einem Wasser enthaltenden Alkohol als Lösungsmittel
gemischt und sodann mit einer Base versetzt wird, die Ausbeute an Steroidalkyläther auf etwa 70 bis 97
Prozent d. Th. gebracht werden kann. Dieses Verfahren « hat jedoch noch folgende Nachteile:
(1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangssteroid erfor
(1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangssteroid erfor
derlich, um diese Ausbeute zu erzielen;
(2) Die Durchführung der Umsetzung in homogener Phase ist wegen der geringen Löslichkeit des
Ausgangssteroids schwierig zu erreichen, und die erhaltenen Steroidalkyläther bilden im Reaktionsgemisch eine hochkonzentrierte Aufschlämmung;
(3) Die Reinheit der erhaltenen Steroidalkyläther beträgt höchstens etwa 95 bis 97 Prozent d. Thn so
daß diese Verbindungen weiter gereinigt werden müssen.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß sich dieses Verfahren noch weiter verbessern läßt, wenn die
Base oder eine Lösung der Base zur Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats oder ein Salz des
Ausgangssteroids mit einer Base oder eine basische Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat in
Gegenwart eines hydrophilen cyclischen ÄGers oder Ketons als Lösungsmittel gegeben wird, das den
Steroidalkyläther leicht löst Das hydrophile Lösungsmittel dient zum Auflösen der Base und/oder des
Dialkylsulfats und/oder des Ausgangssteroids. Nach diesem Verfahren lassen sich die Steroidalkyläther in
hoher Reinheit und praktisch quantitativer Ausbeute unter Verwendung wesentlich geringerer Mengen an
Dialkylsulfat herstellen und die vorgenannten Schwierigkeiten des herkömmlichen Verfahrens vermeiden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids
mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung
in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und
entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat oder das Ausgangssteroid und die Base zum
Dialkylsulfat gibt
Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und
Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben, oder die Base und das Ausgangssteroid werden im
hydrophilen Lösungsmittel gelöst und zu einer Lösung des Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben.
Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren als hydrophile Lösungsmittel verwendbaren
cyclischen Äther sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Spezielle Beispiele
für die Ketone sind Aceton und Methyläthylketon.
Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton und Methyläthylketon und ckren Gemische
verwendet Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einet Menge von mindestens 04 Gewichtsteilen,
vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsteile je Gewichtsteil Ausgangssteroid verwendet Die erfindungsgemäß
verwendeten Lösungsmittel können noch andere organische Lösungsmittel enthalten, die vorzugsweise
hydrophiler Art sind, wie Alkohole.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Verätherung in einer Ausbeute von etwa 80 Prozent
d.Th, selbst wenn nur 1 Äquivalent (0,5 Mol) Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet
wird. Die Umsetzung verläuft nahezu quantitativ, wenn mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat eingesetzt
werden. Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Dialkylsulfate enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome
im Alkylrest. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dipropylsulfat,
Dibutylsulfat und Diamylsulfat
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, verwendet
werden. Diese Basen werden entweder in fester Form oder in Lösung eingesetzt Im allgemeinen wird eine 1-bis
50gewichtsprozentige, vorzugsweise 5- bis 30gewichtsprozentige
Lösung verwendet Als Lösungsmittel für die Base kommt Wasser oder ein wasserhaltiges
hydrophiles Lösungsmittel der vorgenannten Art in Frage. Die Base wird in einer Menge von mindestens 1
Äquivalent und im allgemeinen von höchstens etwa 2 Äquivalenten pro Äquivalent Diaikylsulfat eingesetzt
Wenn die Gesamtmenge der Base vorgelegt wird, erfolgt in erheblichem Umfang Verseifung des Dialkylsulfats.
Deshalb wird die Base vorzugsweise in kleinen Anteilen zum Gemisch des Ausgangssteroids und
Dialkylsulfats gegeben. Bei Zusatz eines Salzes des Ausgangssteroids einer Base oder einer alkalischen
Lösung des Ausgangssteroids zum Diaikylsulfat wird zunächst 1 Äquivalent oder ein geringer Überschuß
Base pro Äquivaleci phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids zugegeben. Sofern noch nicht umgesetztes
Diaikylsulfat im Reaktionsgemisch verbleibt, wird dieses durch weitere Zugabe von Base verseift In
diesem Fall kann überschüssige Base zunächst zusammen mit dem Ausgangssteroid zugesetzt werden. Sofern
ein Oberschuß an nicht umgesetztem Diaikylsulfat in den beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen
Verfahrens nicht_ stört, kann die Base in einer Menge
von mehr als 1 Äquivalent pro phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids und weniger als 1
Äquivalent pro Äquivalent Diaikylsulfat verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahver. wird bei Temperaturen
von —5 bis etwa 700C, vorzugswe: e —5 bis 500C
durchgeführt, da die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Dialkylsulfats bei Temperaturen oberhalb 500C stark
ansteigt Die Geschwindigkeit der Zugabe der Base spielt im erfindungsgemäßen Verfahren keine besonders
entscheidende Rolle. Im allgemeinen wird die Base innerhalb eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis etwa
5 Stunden zugesetzt
Als Ausgangssteroide mit phenolischer Hydroxylgruppe
kommen für das erfindungsgemäße Verfahren solche Steroide in Frage, in denen der Ring A oder beide
Ringe A und B aromatisch sind und Hydroxylgruppen tragen. Spezielle Beispiele für diese Steroide sind
Östron und östradiol. Die Ringe B, C und D können olefinische Doppelbindungen und andere, an der
Verätherungsreaktion nicht teilnehmende Substituenten tragen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Acyl-, Nitro-, Oxo- und Aminogruppen oder Halogenatome. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen
Verfahren eingesetzten Steroide sind
östriol, Equilin, Equilenin,
I6-Oxoöstradiol, 16-Epiöstriol,
17«-Östradiol, 17«-Methylöstradiol,
17«-Äthinylöstradiol,
19-nor-Pregna-13,5(10)-trien-3-ol-20-on,
17-Epirtstriol, 6-Dehydroöstron,
9(11)-Dehydroostrcn,
4-Methylöstra-13,5(10)-trien-1,17/?-diol,
östra-13,5(lO)-trien-l,4,170-triol,
4-Chloröstradiol, 4- N itroöstron,
14-Dehydroequilenin, 110-Hydroxyöstradiol,
11/J-Hydroxyöstron,
Östia-13,5(10),6,8-pfintaen-6-ol,
Östra-13,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und
Östra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-6,l70-diol.
östriol, Equilin, Equilenin,
I6-Oxoöstradiol, 16-Epiöstriol,
17«-Östradiol, 17«-Methylöstradiol,
17«-Äthinylöstradiol,
19-nor-Pregna-13,5(10)-trien-3-ol-20-on,
17-Epirtstriol, 6-Dehydroöstron,
9(11)-Dehydroostrcn,
4-Methylöstra-13,5(10)-trien-1,17/?-diol,
östra-13,5(lO)-trien-l,4,170-triol,
4-Chloröstradiol, 4- N itroöstron,
14-Dehydroequilenin, 110-Hydroxyöstradiol,
11/J-Hydroxyöstron,
Östia-13,5(10),6,8-pfintaen-6-ol,
Östra-13,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und
Östra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-6,l70-diol.
Nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren gelingt es,
die Steroidalkyläther in höherer Reinheit und höherer
Ausbeute herzustellen, als nach den bekannten Verfahren, Beispielsweise gelingt es bei Verwendung von
östron oder östradiol die entsprechenden Alkyläther in
hoher Ausbeute und nahezu lOOprozentiger Reinheit
herzustellen, wodurch weitere Reinigungsschritte entfallen.
Bei Verwendung von hydrophilen Lösungsmitteln mit ίο einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck von höchstens
1000C, wie Tetrahydrofuran, Aceton oder Methyläthylketon, werden die Alkyläther der Steroide
nach beendeter Umsetzung und dem Abdampfen des Lösungsmittels in kristalliner Form suspendiert in
Wasser erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise werden die
Steroidalkyläther in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Reinheit der Endprodukte wurde durch Gaschromatographie
bestimmt Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf das Ausgangssteroid.
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei 15 bis 20°C mit 6 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde gerührt Sodann wird das
jo Reaktionsgemisch mit 6 ml Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert
Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert mit Wasser gewaschen und
getrocknet Ausbeute 1,048 g (99,7 Prozent d.Th.)
30prozentiger wäßriger KaliumhydroxidSösung werden
1,0 g östron gelöst Das Gemisch wird in einem Eisbad
abgekühlt und unter Rühren mit 4 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
weitere 2 Stunden gerührt Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt Die entstandenen
getrocknet Ausbeute 0341 g (34,2 Prozent d. Th.)
In einem Gemisch von 20 ml Methanol und 4 ml Dimethylsulfat werden 1,0 g östron suspendiert Das
Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 1 Stunde unter Rühren mit 16 ml einer 30prozentigen
wäßrigen Kaliumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden
gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert,
bo mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
1,017 g (96,7 Prozent d.Th.) östronmethyläther einer Reinheit von 96,0 Prozent.
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Tetrahydrofuran
werden jedoch 5 ml Aceton verwendet. Es werden 1,042g (99,3 Prozent d.Th.) Östronmethyläther einer
Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Ein Gemisch von I g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 10 bis 15°C mit 6 ml einer
lOprozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
1 weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Vj ml Wasser versetzt, und Tetrahydrofuran
und Methanol werden unter vermindertem Druck ι ο abdestilliert Der Rückstand wird mit Chloroform
extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Ausbeute
1,032 g (98,4 Prozent d.Th.) östronmethyläther einer
Reinheit von 100 Prozent
Ein Gemisch von 039 ml Dimethylsulfat und 5 ml
Tetrahydrofuran wird innerhalb ! Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit einer Lösung von 1 g
östron und 0,76 ml 30prozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml lprozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 werden 1,049 g (99,8 Prozent d.Th.) Östronmethyläther
einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 4 wird wiederholt'jedoch wird anstelle der 30prozentigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung 1 ml
einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung verwendet Nach dem Aufarbeiten werden 1,046 g (99,5
Prozent d.Th.) östronmethyläther einer Reinheit von 100 Pro.-ent erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Dimethylsulfat
wird jedoch Diäthylsulfat verwendet Nach dem Aufarbeiten werden 1,082 g (98,2 Prozent d.Th.)
östronäthyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Dioxan wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer lOprozentigen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 1,040 g (98,9 Prozent &Th.) östronmethylätber
in einer Reinheit von 100 Prozent
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 10 ml Methylethylketon wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer
lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine
weitere Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt und das Methyläthylketon
abdestilliert Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet Ausbeute 1,037 g (98,6 Prozent d.Th.) östronmethyläther in einer Reinheit von 100
Prozent
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Östron werden jedoch Östradiol, Äthinylöstradiol, östriol,
1-Methylöstron bzw. Equilenin verwendet Die Reaktionsbedingungen
und die Ergebnisse sind in Tabelle ί zusammengefaßt.
| Tabelle | I | Ausgangssteroid | g | THF | Dimethyl | 30% KOH | Tp | Ausbeute | Reinheit |
| Beispiel | 1,0 | sulfat | |||||||
| 1,0 | ml | ml | ml | C | g (%) | (%) | |||
| Östradiol | 1,0 | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,032 (98,1) | 100 | ||
| 9 | Äthinylösiradiol | 1,0 | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,040 (99,2) | 100 | |
| 10 | Östriol | 1,0 | 20 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 0,948 (90,3) | 99 | |
| 11 | 1-Methylöstron | 10 | 0,5 | 2,0 | /5-20 | 1,045 (99,6) | 100 | ||
| 12 | Equilenin | 10 | 0,b | 2,0 | 15-20 | 1,008 (95,8) | 100 | ||
| 13 | THF = Tetrahydrofuran. | ||||||||
| Anm.: | |||||||||
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Umsetzung
bei 308C, 408C und 6O0C durchgeführt. Die
Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Vergleichsbeispiel A wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Östron, östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol,
1-Methylöstron bzw. Equilenin verwendet. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle UI
zusammengefaßt
Vergleichsbeispiel B wird wiederholt, jedoch werden die in den Vergleichsbeispielen C bis G verwendeten
Steroide eingesetzt. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind :n Tabelle IV zusammengefaßt.
Aus den Beispielen und den Vergleichsbeispielen ist der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen
Verfahrens ersichtlich.
| 7 | Ausgangssteroid | g | 24 60 657 | Dimethyl | 10% KOH | 8 | Tp | Ausbeute | ■—' »ι | |
| 1,0 | sulfat | |||||||||
| Tabelle II | 1,0 | ml | ml | C | g (%) | |||||
| Beispiel | Östron | 1,0 | THF | 0,5 | 6,0 | 30 | 1,052 (100) | Reinheit | ||
| Östron | 0,5 | 6,0 | 40 | 1,056 (100) | ||||||
| Östron | ml | 0,5 | 6,0 | 60 | 1,044 (96,7) | % | ||||
| 14 | 5 | 99,7 | ||||||||
| 15 | Ausgangsstcrnid | J | 5 | Dimethyl | 30% KOII | Tp | Ausbeute | 99,6 | ||
| 16 | 1,0 | 5 | sulfat | 97,2 | ||||||
| Tabelle III | 1,0 | ml | ml | ( | H '%> | |||||
| Vergleichs | Östradiol | 1,0 | Methanol | 4 | 16 | Eisbad | 0,302 (30,4) | Reinheit | ||
| beispiel | Athinylöstradiol | 1,0 | 4 | 16 | Eisbad | 0,138 (13,2) | ||||
| Östriol | 1,0 | ml | 4 | 16 | Eisbad | 0 | % | |||
| C | 1-Methylöstron | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,341 (32,5) | 95,8 | |||
| D | Equilenin | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,331 (31,4) | 96,9 | |||
| E | 20 | - | ||||||||
| F | Ausgangssteroid | g | 20 | Dimethyl | 30% KOII | Tp | Ausbeute | 97,0 | ||
| G | 1,0 | 20 | sulfat | 96,8 | ||||||
| Tabelle IV | 1,0 | ml | ml | C | g (%) | |||||
| Vergleichs | Östradiol | 1,0 | Methanol | 4 | 16 | Eisbad | 0,952 (90,4) | Reinheit | ||
| beispiel | Athinylöstradiol | ,0 | 4 | 16 | Eisbad | 1,019 (97,2) | ||||
| Östriol | ,0 | ml | 4 | 16 | Eisbad | 0,791 (75,3) | (%} | |||
| H | 1-Methylöstrone | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 1,012 (96,5) | 97,0 | |||
| I | Equilenin | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,930 (88,4) | 97,1 | |||
| K | 20 | 96,0 | ||||||||
| L | 20 | 96,9 | ||||||||
| M | 20 | 97,1 | ||||||||
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern
durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids mit einem Dialkylsulfat
in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines
Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat
oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1,5 Äquivalente
Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Äquivalente der Base pro
Äquivalent Dialkylsulfat verwendet
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 30 Gewichtsteile des
hydrophilen Lösungsmittels pro Gewichtsteil Ausgangssteroid verwendet
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -5 bis 50° C durchführt
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base in Form einer 5- bis
30gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung einsetzt
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|---|---|---|---|
| JP741184A JPS5327267B2 (de) | 1973-12-29 | 1973-12-29 |
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Also Published As
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |