DE3018575A1 - Verfahren zur herstellung von steroid-carboxalaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von steroid-carboxalaten

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DE3018575A1 DE19803018575 DE3018575A DE3018575A1 DE 3018575 A1 DE3018575 A1 DE 3018575A1 DE 19803018575 DE19803018575 DE 19803018575 DE 3018575 A DE3018575 A DE 3018575A DE 3018575 A1 DE3018575 A1 DE 3018575A1
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Description

3Q18575
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-carboxylateri und insbesondere ein. Verfahren zur Herstellung von Alkälimetallsalzeri einer 3-(17ß-Hydroxyandrosten-S-on-S-aoetal-'ncc.-yl·)-propiolsäure (die abgekürzt auch als HAP bezeichnet wird).
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Alkalimetallsalze "von 3-(17ß-Hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-17<X-yl) -propiolsäure!! stellen nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-(3-oxo-7<x-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-4-en-170t-yl)~propiolacton" (das nachfolgend als "Spironolacton" bezeichnet wird) dar, welche Verbindung ihrerseits einen nützlichen anti-aldosteronischdiuretischen und hypoteiisiveri Wirkstoff darstelltr der gemäß den folgenden Gleichungen aus dem Alkalimetallsalz der 3- (17ß-Hydroxyandrosteri-3-on-3-acetal-17oc-yl) -propiolsäure hergestellt werden kann.
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HO G=CCO-,M
(Hydrierung) /·°
HO
c/
CH3COSH
SCOCHn (Soironolacton)
Für die Herstellung des Spironolactons ist ein Verfahren bekannt, daß von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on ausgeht. Nach diesem Verfahren wird 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on äthinylier't und dann mit Kohlendioxid zu einem Eropiolsäurederivat umgesetzt, das anschließend zu einem Acrylsäurederivat hydriert wird. Das Acrylsäurederivat wird dann durch Behandlung mit einer Säure in das 3- (3ß, 1 7ß-Dihydroxyandrost-5-eri-1 7ot-yl)-acrylolacton umgewandelt, das zu einem gesättigten Lacton hydriert wird, welches anschließend durch eine Opperiauer-Oxidation zu dem 3- (17ß-Iiydroxyandrost-4-en-3-on-1 7o(,-yl) -propiolacton umgewandelt wird (siehe J.A. Gella, E.A. Brown und R.R. Burtner, J.Org.Chem. 24, (1959) 743). Das erhaltene
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3- (1 7ß-Hydroxyandrost-4-eri-3-on-1 7oc-yl) -propiolacton wird anschließend in den 6,7-Stellungen dehydriert und dann mit Thioessigsäure zu dem Spironolacton umgesetzt (siehe J.A. Cella und R.C. Tweit, J. Org. Chem. 24 (1959) 1109).
Einer der Nachteile des obigen Verfahrens ist in der Verwendung von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on als Ausgangsmaterial zu sehen, was einige Probleme verursacht, auf die im folgenden eingegangen wird. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht in seiner Kompliziertheit als Folge der großen Vielzahl von Reaktionsstufen.
Das bei dem herkömmlichen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on erhält man mit Hilfe eines komplizierten, 6-stufigen Verfahrens, ausgehend von Diosgeriin, einer Verbindung die man aus Dioscorea-Wurzeln, einer Bardasco-Pflanze, die in den Gebirgsbereichen von Mexiko natürlich vorkommt, gewinnt. Aus diesen Gründen und auch aufgrund der Tatsache, daß die Bardasco-Pflanzen nur schwierig zu züchten sind, stellt das Ausgangsmaterial 3ß-Hydroxyandrost-5-eri-17-on ein zunehmend teureres Produkt dar.
Andererseits wurde in jüngster Zeit ein Verfahren entwickelt, mit dem es in kostengünstiger Weise gelingt, Androst-4-en-3,17-dion herzustellen. Dieses Verfahren beruht auf der mikrobiologischen Oxidation von Steroiden, wie Cholesterin, die man aus Fischöl oder Wollfett, .das aus den Waschflüssigkeiten der Wolle erhalten werden kann, gewonnen werden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von Alkälimetallsalzen von 3- (1 7ß-Hydroxyandrosteri-3-on-3-acetal-1 7<x--yl) propiolsäuren anzugeben, die wichtige Zwischenprodukte für
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die Herstellung von Spironolacton darstellen, welches Verfahren es ermöglicht als Ausgangsmaterial anstelle des kostspieligen 3ß-Hydroxyandrost-5-en~17-ons von dem billigen Androst-4-eri-3,17-dion auszugehen.
Es ist bereits bekannt, daß man die Alkalimetallsalze der 3- (17ß-Hydroxyandrosteri-3-on-3-acetal-170<-yi) -propiolsäuren aus Androst-4-en-3,17-dion herstellen kann. Beispielsweise ist in der JP-OS 28 157/78 angegeben, daß man Lithium-3- (17ß-hydroxyandrost-4-eri-3-on-3-acetal-17ot-yl) propiolat durch Umsetzen von 17ß-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-acetal mit einer lithiumorganischen Verbindung und Umsetzen des erhaltenen" Lithiumsalzes des 17ß-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-acetals mit Kohlendioxid herstellen kann. Wenngleich dieses Verfahren den Vorteil besitzt, daß man die Metallisierung direkt bewirken kann, ergeben sich Probleme dadurch, daß die bei der Metallisierung zu verwendende Alkyllithiumverbindung schwierig handzuhaben und kostspielig ist. Somit besteht ein Bedürfnis für eine Verbesserung dieses Verfahrens. '
Die Befriedigung dieses Bedürfnisses und die Lösung der obigen Aufgabe erfolgen nun durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroid-Carboxylaten, das dadurch gekerinzeichnet istr daß man ein 17ß-Hydroxy-pregneri-20-in -3-on-3-acetal der allgemeinen' Formel I
HO C ^
(D
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in der Z für eine Alkylerigruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und dieipunktierten Linien in den Ringen A und B für eine "Doppelbindung in der 4- oder 5-Stellung stehen
mit einem Alkalimetalldimsyl der allgemeinen Formel II
Θ · Μ®
CU)
in der M für ein Alkälimetallatom steht zu einem Alkalimetallsalz des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals der nachstehenden allgemeinen Formel III
(III)
umsetzt, in der Zr M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Reaktion mit Kohlendioxid gefolgt von einer Hydrolyse zu einem Alkalimetallsalz einer 3-(1Vß-Hydroxyändrosteri-S-on-S-acetal-i7a-yl)-propiolsäure der allgemeinen Formel IV
Ho ρ ξ CCO2M
(IV)
Ö300A8/0779
_ Q «—
in der Z, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangsmaterial ein 17ß-Hydroxypreg'neri-20-in-3-on-3 -acetal der obigen allgemeinen Formel I eingesetzt, in der Z für eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht. Beispiele für 17ß-^ydroxy-pregneri-20-in-3-on-3-acetale sind 17ß-Hydroxy-pregn-^4- en-20-in-3-on~3-äthylenacetal, 17ß-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-propylenacetal, 17ß-nydroxy-pregn-5-en-20-in-3-on-3-äthyleriacetal und dergleichen.
In der obigen allgemeinen Formel II, die die Alkalimetalldimsyle wiedergibt, steht M für ein Alkalimetallatom, wie · Lithium, Natrium und Kalium. Beispiele für solche Alkalimetalidimsylverbindungen sind Lithiumdimsyl, Natriumdimsyl Kaliumdimsyl etc.
Man kann die Alkalimetalldimsyle in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Djjnethylsulfoxid mit einem Alkalimetallhydrid oder durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid mit einem dispergierten Alkalimetall herstellen. Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Diglyme (Diglykoldimethyläther) oder Dioxan, durchgeführt werden.
Das Alkalimetalldimsyl wird im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 20 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol, pro Mol des 17ß-Hydroxy-pregnen-20~in-3-on-3-acetals eingesetzt. Wenn die Menge des Alkalimetalldimsyls zu gering ist, wird das 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetal nicht ausreichend metallisiert, so daß die sich anschließende Umsetzung mit Kohlendioxid nicht in dem gewünschten Umfang erfolgen kann.
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Andererseits ist eine übermäßig große Menge der AlkalimetalLdimsy!.verbindung wirtschaftlich nachteilig und führt zu einer stark exothermisehen Reaktion bei der Umsetzung mit Kohlendioxid. ' Demzufolge sind weder außergewöhnlich geringe noch außergewöhnlich große Mengen des Alkalimetall-•dimsyls bevorzugt.
Die angewandte Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -20 bis 650C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 500C. Es sind weder niedrigere noch höhere Temperaturen bevorzugt, da bei niedrigeren Temperaturen die Metallisierung des 17ß-Hydroxypreg'nen-20-in-3-ons nicht ausreichend abläuft, während höhere Reäktionstemperaturen zu einer verminderten Ausbeute und einer Zersetzung des Alkalimetalldimsyls führen können.
Die angewandte Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von 2 bis 4 Stunden.
Die Menge des zu Beginn der Metallisiefungsreaktion eingesetzten Dimethylsulfoxids muß im allgemeinen bei etwa 6 Mol oder weniger pro Mol des Alkalimetalldimsyls und vorzugsweise möglichst gering gehalten werden, da die Anwesenheit einer übermäßig großen Menge Dimethylsulfoxid zu einer verminderten Ausbeute der Metallisierung des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-ons führt.
Die Umsetzung des 17ß-Hydroxypregneri-20-in-3-on-3-acetals mit dem Alkalimetalldimsyl erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diglyme oder Dioxan.
In dieser Weise erhält man durch Umsetzen des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit dem Alkalimetalldimsyl ein Alkalimetallsalz des 17ß-Hydroxypregneri-20-dn-3-on-3-acetals der obigen allgemeinen Formel III. Im allgemeinen
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wird das erhaltene Reaktionsprodukt direkt ohne besondere Isolation mit Kohlendioxid umgesetzt.
Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3äcetals mit Kohlendioxid kann in an sich bekannter Weise erfolgen" (siehe beispielsweise die JP-OS 28 157/78) , indem man eine Lösung oder eine Suspension des Alkalimetallsalzes des 17ß-Hydroxypregnen-2Q-in-3-on-3-acetals in einem der oben beschriebenen inerten Lösungsmittel mit gasförmigem Kohlendioxid in Kontakt bringt. Die Reaktionstempefatur liegt im allgemeinen im Bereich von -70 bis 500C, vorzugsweise im Bereich von -30 bis 2O0C. Der Reäktionsdruck variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und man kann gewünschtenfalls auch bei überatmosphärischem Druck arbeiten. '■-'.--
Durch die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit Kohlendioxid erhält man ein Alkalimetalisalz einer 3-(17ß-Alkälimetalloxy-androsten-3~on-3~acetal^l7<x-yl)-propiolsäure der nachstehenden allgemeinen Formel V
C= GCO2M
tv)
in der Z, M und die punktierten Linien in deri Ringen A und B die obeil angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Durch die Hydrolyse des in der obigen Weise erhaltenen Älkalimetallsalzes der 3-(17ß-Alkalimetall-oxy-androsten-3-on-3-acetal-17&--yl) -propiolsäure kann man in an sich bekannter Weise durchführen (siehe beispielsweise die JP-OS 28 157/78). Beispeilsweise kann man die durch die Umsetzung des Älkalimetallsalzes des t7ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals mit Kohlendioxid erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser versetzen, um das Reaktionsprodukt selektiv in der T7ß—Stellung zu hydrolisieren.
Nach Beendigung der Hydrolyse kann man das Lösungsmittel abdestiliieren, um das gewünschte Alkalimetallsalz der 3-(17ß-Hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-T7oc-yl)-propiolsäure in Form von Kristallen zu gewinnen. Alternativ kann man ohne eine Destillation des Lösungsmittels durchzuführen, die organische Schicht von der wässrigen Schicht abtrennen, wobei man eine Lösung des gewünschten Älkalimetallsalzes der 3- (1 tß-Hydroxyändrosteri-S-on-S-acet.al-17oc-yl)-propiolsäure erhält. -
Wie bereits erwähnt, kann man das in dieser Weise hergestellte Alkalimetallsalz "der 3-17ß-Hydroxyandrosten-3-on-S-acetal-^Ot-yiy-priopiolsäure anschließend einer Hydrierungr einer Säurebehandlungf einer Oxidation mit Chloranil und einer Thioessigsäureäddition in an sich bekannter Weise unterwerfen, um schließlich das gewünschte Spironolacton herzustellen.
Das Hydrieren des Alkalimetall-3-(17ß~hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-170L-yl)-propioiats erfolgt katalytisch in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise. Die für diese Hydrierung geeigneten Katalysatoren schließen Raney-Nickel, Edelmetalle wie Palladium auf Aktivkohle, Nickelböridkatalysatoren, die man durch Umsetzen eines Nickelsalzes mit einem Borhydrid erhält,und dergleichen ein.
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Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man ein Zwischenprodukt für die Herstellung des Spironolactons ausgehend von einem billigen Steroid mit hoher Ausbeute unter milden Bedingungen herstellen.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellungsbeispiel (Herstellung von Natriumdimsyl) Zu einer flüssigen Mischung aus 40 ml Dimethylsulfoxid und 250 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 7O0C unter einer Stickstoffatmosphäre 10,4 g Natriumhydrid und rührt während 4 Stunden. In dieser Weise erhält man das gewünschte Reagenz in Form einer Aufschlämmung.
Beispiel
Man versetzt 500 ml Tetrahydrofuran mit 26,0 g einer Mischung aus 17ß-Hydroxypregn-4~en-20-in-3-on-3-äthylenacetal (3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxypregn-4-en-20-in) und 17ß-Hydroxypregn-5-en-2Q-in-3-on-3-äthylenacetal(3,3-Äthy lendioxy-17ß-hydroxypregn-5-eri-20-in), versetzt die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur mit dem gemäß dem obigen Herstellungsbeispiel hergestellten Reagenz in Form einer Aufschlämmung und rührt während 2 Stunden.
Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf -200C ab und leitet unter Rühren während 2 Stunden gasförmiges Kohlendioxid in die Reaktionsmischung ein. Dann läßt man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf man 450 ml Wasser zusetzt und die erhaltene Mischung während 30 Minuten rührt.
Dann destilliert man das Tetrahydrofuran vollständig ab, kühlt den Rückstand auf 1O0C ab und filtriert"ihn. Man wäscht den Filterkuchen, trocknet ihn und erhält 32,4 g
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einer Mischung aus Natrium-3,3-äthylendioxy-17ß-hydroxy-170C-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat und Natrium-3,3-äthylendioxy-17ß-hydroxy-1 7«.-pregn-4-en-20-in-21-carboxylat ( mit einer Reinheit von 90,5 %) in Form eines Feststoffs.
Man löst den Feststoff in 1890 ml Methanol, und versetzt die Lösung mit einem Hydrierkatalysator. Dann hydriert man die Mischung bei 550C unter Anwendung eines. Wasserstoff drucks von 9,81 bar (10 kg/cm2) während etwa 4 Stunden. Den verwendeten Hydrierkatalysator befeitet man durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 2,3 g Natriumborhydrid in 125 ml Wasser zu. 2,69 g Nickelchlorid-hexahydrat, das auf 6,74 g Aktivkohle vorliegt.
Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator aus der Reaktionslösung ab. Man versetzt das Filtrat mit 25 ml 35%iger wässriger Chlorwassefstoffsäure und erhitzt die Mischung während 1 Stunde zur Desacetalisierung auf 5O0C, wonach man die Reaktionsmischung mit einer 7%igen Natriumhydrogericarbonatlösung neutralisiert und anschließend das Methanol abdestilliert. Man arbeitet den Rückstand durch Extraktion mit Benzol auf und erhält nach dem Verdampfen des Benzols zur Trockene 26,3 g 3-(17ß-Hydroxyandrost-4-eri-3-on-17oc-yl)-propiolacton mit einer Reinheit von 86,1 %.
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
    Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter Prof. Representatives before the European Patent Office - Mandatalres agrees pres !'Office european des brevets
    Dipl.-Chem. Dr. N. ter Meer Dipl.-Ing. H. Steinmeister
    Dipl.-Ing.FE.MÜIIer siekerwall 7, Triftstrasse 4,
    D-8000 MÜNCHEN 22 D-4800 BIELEFELD
    Case: FD-97
    tM/kx
    MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED 5-2, Marunouchi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan
    Verfahren zur Herstellung von Steroid-carboxylaten
    Priorität: 14. Mai 1979, Japan, Ser.Nr. 58969/1979
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Steroid-carboxylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein T7ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetal der allgemeinen
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    Formel I
    ■ (D
    in"der Z für eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und die punktierten Linien in den Ringen A und B
    für eine Doppelbindung in der 4- oder 5-Stellung stehen
    mit einem Alkalimetalldimsyl der allgemeinen Formel II
    PcH3SOCH
    (ID
    in der M für ein Alkalimetallatom steht,
    zu einem Alkalimetallsalz des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals der allgemeinen Formel III
    (III)
    umsetzt, in der Z, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
    030048/0779
    und die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Reaktion mit Kohlendioxid gefolgt von einer Hydrolyse zu einem Alkalimetallsalz einer 3- (1 Tß-Hydroxyandrosteri-S-on-S-acetal-i 7Ot-yl) propiolsäure der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in derZ, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen' besitzen t umsetzt.
    Q30&48/0 77
DE3018575A 1979-05-14 1980-05-14 Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes einer 3-(17&beta;-Hydroxyandrosten-3-on-acetal-17&alpha;-yl)-propiolsäure Expired DE3018575C2 (de)

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