HU183136B - Process for preparing steroid-21-carboxylates - Google Patents
Process for preparing steroid-21-carboxylates Download PDFInfo
- Publication number
- HU183136B HU183136B HU801177A HU117780A HU183136B HU 183136 B HU183136 B HU 183136B HU 801177 A HU801177 A HU 801177A HU 117780 A HU117780 A HU 117780A HU 183136 B HU183136 B HU 183136B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acetal
- formula
- reaction
- mixture
- ene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás szteroid-21-karboxilátok előállítására, pontosabban olyan eljárás, mellyel a (IV/b) általános képletű - e képletben Z jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport-3-(17/3-hidroxi-androszt-5-én-3-on-acetál-17j8-il)-propiolsav-nátriumsót vagy a (IV/b) általános képletű vegyület és a megfelelő (IV/a) általános képletű vegyület elegyét állíthatjuk elő, vagyis olyan célvegyület(elegy)eket, melyek a 3-(17/3-hidroxi-androsztén-3-on-acetáI-l 7a-il)-propiolsav nátriumsói.
A könnyebb követhetőség és áttekintés kedvéért a továbbiakban;
- a bevezetőben említett propiolsavakra a HAP rövidítéssel, sóikra HAP-sóként is hivatkozunk;
- egyébként egyező szerkezetű célvegyületek közül a
4-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket a (IV/a) általános képlettel, az 5-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket a (IV/b) általános képlettel jellemezzük;
- egyébként egyező szerkezetű kiindulási anyagok közül a 4-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket az (I/a) általános képlettel, az 5-helyzetben kettős kötéssel rendelkezőket az (I/b) általános képlettel jellemezzük;
- olyan megállapításoknál, melyek egyébként egyező szerkezetű Δ4 és Δ5 vegyületekre egyaránt helytállóak, a megkülönböztető betűjel nélküli (I), (ΠΙ), (IV), illetve (V) általános képletekre hivatkozunk, melyeknél szaggatott vonalak jelzik, hogy a kettős kötés lehet akár a
4-, akár az 5-helyzetben.
A találmány szerint előállított HAP-nátriumsók köztitermékként hasznosíthatók a 3-(7a-acetiltio-17/3-hidroxi- 3 - oxo - 4 - androsztén -17a -il) -propionsv - y - lakton) (továbbiakban; spironolakton) előállításánál, mely utóbbi vegyület a gyógyászatban aldoszteron-antagonista, diuretikum szerként és hipotenziós szerként nyer alkalmazást és melyet a HAP valamely alkálifémsójából állítanak elő. Az ismert előállítási eljárás egyes lépéseit a folyamatábra szemlélteti, az abban szereplő képletekben Z jelentése a bevezetőben megadott alkiléncsoport és M jelentése alkálifématom.
A (VI) képletű vegyület legismertebb előállítási eljárásánál kiindulási anyagként 3/3-hidroxi-androszt-5-én-17-ont alkalmaznak, azt etilezik, majd szén-dioxiddal reagáltatják, aminek reakcióterméke egy propiolsavszármazék, az utóbbit 4iidrogénezik, így akrilsavszármazékot kapnak. Az akrilsavszármazékot ezután savas kezeléssel 3-(3/3,17/3-dihidroxi-androszt-5-én-17a-il)-akrilolaktonná, az utóbbit hidrogénezéssel telített laktonná alakítják, s a telített laktonból Oppenhauer-oxidáció alkalmazásával (VI) képletű 3-(17/3-hidroxi-androszt-4-én-3-on-17a-il)-propiolaktont nyernek [lásd J. A. Cella, E. A. Brown és R. R. Burtner cikkét, J. Org. Chem., 24, 743 (1959)].
Az ismert módon így kapott (VI) képletű 3-(17/3- hidroxi - androszt - 4 - én - 3 - on -17a - il) - propiolaktont ezután a folyamatábrának megfelelően dehidrogénezik a 6-, 7-helyzetekben, majd tioecetsavval reagáltatják, s így nyernek spironolaktont [lásd J. A. Cella és R. C. Twcit cikkét, J. Org. Chem., 24, 1109 (1959)].
A fentiekben leírt ismert eljárás egyik hátránya, hogy 3/3-hidroxi-androszt-5-én-17-ont alkalmaznak kiindulási anyagként, ami az alábbiakban kifejtendő nehézségeket veti fel. További hátrány az eljárás bonyolultsága, a lépések nagy száma.
Az ismert eljárásnál alkalmazandó 3/3-hidroxi-androszt-5-én-17-ont is igen bonyolult folyamatban, hatlépéses eljárással állítják elő. Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott dioszgenint a Bardasco családba tartozó olyan Dioscorea gyökeréből állítják elő, mely Mexikó hegyes vidékein terem. Ezen körülmények folytán, melyekhez még hozzájárul a Bardasco-féle növény termesztésének nehézsége, a 3-hidroxi-androszt-5-én-17-on mind növekvő mértékben válik igen költséges anyaggá.
Az utóbbi időben viszont kifejlesztettek egy eljárást, mely kis költséggel teszi lehetővé androszt-4-én-3,17-dicn előállítását; az eljárás során mikrobiológiai úton oxidálnak valamely természetes szteroidot, pl. koleszterolt melyet halolajból vagy gyapjúzsírból nyernek, az utóbbi pl, gyapjúmosásnál visszamaradó szennyvízből is nyerhető.
A találmány tárgya tehát olyan eljárás, mellyel egyszerűbben nyerhető a spironolakton előállításának fontos köztiterméke, a HAP alkálifémsója, s mely eljárásnál az c's kiindulási anyag - az ismert eljáráshoz szükséges, drága 3/3-hidroxi-androszt-5-én-I7-on helyett - a fentiek szerint olcsón megszerezhető androszt-4-én-3,17-dion.
Az is ismeretes volt már, hogy a HAP-alkálifémsók andioszt-4-én-3,17-dionból előállíthatok. A 28157/78 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés [továbbiakban; KOKAI28157/78] szerint 3-(17/3-hidroxi-androszt-4-én-3-cn-acetál-17a-il)-propiolsav-lítiumsót úgy állítanak elő, hogy 17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in-3-on-acetált valamely szerves lítiumvegyülettel reagáltatnak, majd a reakcióterméket, a 17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in-3-on-acetál lítiumsóját szén-dioxiddal reagáltatják. Ennek az eljárásnak előnye, hogy közvetlenül hajtható végre a fémezés, hátránya viszont, hogy a fémezéshez használt alkil lítium vegyület nehezen kezelhető és drága is. Ugyanezen hátrányok miatt kedvezőtlen akár a 4,057,542 lsz., akár a 4,211,701 Isz. USA-beli szabadalom szerinti fémezési eljárás is, melyeknél egyéb problémák is nehezítik az alkalmazást. A 4,057,542 Isz, szabadalom szerinti eljárásnál a fémezéshez valamely alkil-lítium vegyületet vagy Grignard reagenst használnak és a szén-dioxidos reakció előtt kisszénláncú alkilcsoporttal blokkolni kell a 17/3-hidroxilcsoportot. A 4,211,701 lsz. szabadalom szerinti eljárás további hátránya, hogy az R-fém jelenlétében végzett karbonilezés csak alacsony hőmérsékleten végezhető, a hőmérséklet-tartomány alsó határa —50 rC, az előnyös tartomány -30 és 0 °C közötti.
Az ismert eljárások tehát mind hátrányosak valamilyen szempontból.
A fentiekből kiindulva kutatásokat folytattunk és így jutottunk el a jelen találmányhoz, melynél a fémezés kedvezőbb feltételek között végezhető, elmaradnak a járulékos védőlépések és költségnövelő tényezők, á 17a-etiléncsoport karbonilezése közvetlenül elvégezhető, mégpedig szobahőmérsékleten is.
A találmány szerint kiindulási anyagként valamely (I/b) általános képletű - e képletben Z jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport - 170-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetált vagy az (I/b) általános képletű A5-acctál és a megfelelő (I/a) általános képletű A4-acctál elegyét alkalmazzuk, ezt a kiindulási anyagot reagáltatjuk a dimetil-szulfoxid (DMSO) anionjának (II) képletű nátriumsójával és a kapott reakcióterméket, mely a kiindulási anyag(ok) (III) általános képletű - e képletben Z és a szaggatott vonalak jelentése a már megadott - nátriumsója (nátriumsóelegye), reagáltatjuk szén-dioxiddal, majd hidrolizáljuk olyan reakcióközegben, melynek pH-ját 4 és 11, előnyösen 7 és 8 közötti
183 136 értékre állítjuk, s így kapjuk a (IV/b) általános képletű — e képletben Z jelentése a már megadott — célterméket vagy a (Vl/b) képletű és a megfelelő (IV/a) képletű vegyületek elegyét, vagyis a 3-(17/3-hidroxi-androsztén-3-on-acetál-17a-il)-propiolsav-nátriumsó A5-változatát vagy a Δ4- és a A5-változatok elegyét.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben ismertetjük.
A találmány szerint kiindulási anyagként használt (I) általános képletű 17/3-hidroxi-pregncn-20-in-3-on-acetálban (elegyben) a Z csoport legfeljebb 7, előnyösen 2-3 szénatomos alkiléncsoport. A kiindulási anyag lehet pl. 17/3 - hidroxi - pregn - 4-én- 20 -in- 3-on - etilén - acetál, 17 β - hidroxi - pregn - 4-én-20-in-3-on- propilén - acetál, 17/3 - hidroxi - pregn - 5- én-20-in-3-on- etilén- acetál stb.
A (II) képletű DMSO-nátriumsót hagyományos módon állíthatjuk elő, pl. regáltathatjuk a DMSO-t nátrium-hidriddel vagy diszpergált fémnátriummal. A reakcióhoz alkalmazhatunk szerves oldószert, pl. magát a DMSO-t, tetrahidrofuránt (THF), dietilén-glikol-dimetil-étert vagy dioxánt.
A 17/8-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál kiindulási anyag módjára vonatkoztatva a DMSO-nátriumsóból általában 2—20 mólnyi, előnyösen 3—6 mólnyi mennyiséget alkalmazunk. Ha túl keveset alkalmazunk a DMSO-nátriumsóból, nem kielégítő mértékű a 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál fémezettsége és ennek folytán a következő lépés, a karbonizálás sem lesz kielégítő. Ha viszont a DMSO-nátriumsóból túl nagy mennyiséget alkalmazunk, az gazdaságilag is hátrányos és emellett a karbonizációs lépésben megnő az exoterm folyamat intenzitása. Ezért sem túl kevés, sem túl sok DMSO-nátriumsó alkalmazása nem ajánlatos.
A reakcióhőmérséklet tartománya általában -20 és 65 °C, előnyösen 20—50 °C. Nem ajánlatos e tartománynál nagyobb vagy kisebb hőmérséklet alkalmazása, mert alacsonyabb hőfokon a 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on fémezési folyamata nem halad kielégítően, míg túl nagy hőmérséklet alkalmazása esetén csökkenhet a kitermelés és felléphet a DMSO-nátriumsó bomlása is. Már említettük, hogy a találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy az szobahőmérsékleten is foganatosítható.
A reakcióidő szokásosan 2 és 4 óra közötti.
A fémezési reakció kezdetekor a DMSO mennyisége — a DMSO-nátriumsó mólnyi mennyiségére vonatkoztatva - általában legyen 6 mólnyi vagy annál kevesebb, előnyösen a lehető legkisebb mértékű, mert túl sok DMSO jelenléte a fémezett 17/8-hidroxi-pregnén-20-in-3-on kitermelésének csökkenését eredményezi.
Az (I) általános képletű kiindulási anyago(ka)t a (II) képletű kiindulási anyaggal általában iners oldószerben reagáltatjuk, mely lehet pl. THF, dietilén-glikol-dimetil-éter vagy dioxán.
A 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál (III) általános képletű nátriumsóit tehát úgy kapjuk, hogy az (I) általános képletű kiindulási anyago(ka)t a (II) képletű kiindulási anyaggal reagáltatjuk. Általában az így kapott (III) általános képletű reakcióterméket közvetlenül felhasználhatjuk a rákövetkező karbonizálási folyamatban, azt nem szükséges elkülöníteni.
A (III) általános képletű 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál-nátriumsót a szén-dioxiddal önmagában ismert módon reagáltathatjuk [lásd pl. KOKAI28157/78], mely reakció során a (III) általános képletű reakciótermék oldatát vagy szuszpenzióját - iners oldószerben, mely oldószerre már adtunk példákat - gázállapotú szén-dioxiddal érintkeztél jük.
A reakcióhőmérséklet tartománya általában -70 és 50 C, előnyösen —30 és 20 °C közötti. A reakciónyomás a reakcióhőmérséklettől függően különböző lehet, szükség szerint szuperatmoszferikus nyomás is alkalmazható.
4. 17/8-hidroxi-pregnén-20-inJ3-on-acetál nátriumsójának szén-dioxiddal való reakciója során termékként (V) általános képletű — e képletben Z és a szaggatott vonalak jelentése a már megadott - 3-(17/3-nátriumoxi-androsztén- 3 -on-acetál-17/3-il)-propiolsav-nátriumsót (elegyet) kapunk.
Az (V) általános képletű karboxilát(elegy)-reakciótennék hidrolízisét szintén önmagában ismert módon végezhetjük [lásd pl. KOKAI 28157/78], így pl. a 17/3-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál nátriumsóját és szén-dioxidot tartalmazó reakcióelegyhez vizet adhatunk a reakciótermék 17/3-helyzetben történő szelektív hidrolizálasa céljából.
A 17/3-helyzetű szelektív hidrolízis során az acetálrész dekompozícióját előnyösen az alábbi módon kerüljük el:
Emeretes, hogy savas oldatokban az acetál-szerkezet láb lis és ezért a szén-dioxidos reakcióban kapott termék hidrolízisét célszerű olyan lúgos közegben végezni, me yben a 17/3-helyzetű oldallánc hidrolízise kedvezően megy végbe. Figyelemmel kell azonban lenni arra, hogy magasabb pH-értékek esetében a (IV) általános képletű céltermék oldékony. Ahhoz, hogy a (IV) általános képletű terméket a hidrolízis után szűréssel elkülönít hes sük, előnyösebb az oldat pH-jának alacsonyabb értéken tarlása oly mértékben, hogy még kizárjuk az acetálrész dekompozícióját. Ilyen célra bármely gyenge sav alkalmazható, mely képes a hidrolízisnek kitett oldat lúgos jellegét a semleges pont környezetében fenntartani puffer-reakció révén. Előnyös pl. ilyen célra kál um-dihidrogén-foszfát, bórsav vagy citromsav alkalmazása ; különösen kedvező közülük a kálium-dihidrogén-foszfát alkalmazása. Míg tehát általánosságban a hidrolízis során a reakcióközeg pH-ját 4 és 11 közötti értékre állíjuk, előnyben részesítendő a 7 és 8 közötti érték.
Λ hidrolízis lezajlása után az oldószert ledesztillálhatjuk, s így kristályos alakban elkülöníthetjük a kívánt terméket, a 13-(17/8-hidroxi-androsztén-3-on-acetál-17«-il)-propiolsav-nátriumsót, mely lehet tiszta A®-vegyüIet vagy a 2,4- és A5-vegyületek elegye.
Ha pedig oldatban kívánjuk kapni a célterméket, a
3-(17/3- hidroxi - androsztén - 3 - on - acetál -17« - il) - pro pioisav-nátriumsót, akkor nem desztilláljuk le az oldószert, hat em leválasztjuk a szerves fázist a vizes fázisról.
Már említettük, hogy az így kapott terméket, a 3-(17/3- hi droxi - androsztén - 3 - on - acetál -17a - il) - propiolsav -nátriumsót ezt követően hidrogénezhetjük, savval kezelhetjük, kloranillal oxidálhatjuk, hozzáadhatunk tioecetsavat, s így hagyományos módon előállíthatjuk a kívínt gyógyhatású célterméket, a spironolaktont.
A 3-(17/3 - hidroxi - androsztén - 3 - on - acetál -17a - il) -pr rpiolát hidrogénezését katalitikusán végezhetjük, iners oldószerben, katalizátor jelenlétében. Ezen hidrogénezéshe2 katalizátorként alkalmazható Raney-nikkel, aktív faszénen hordozott nemesfém, pl, palládium, vagy nikkel-bcrid katalizátor, mely utóbbi valamely nikkelsónak bói -hidriddel való reakciója útján nyerhető, vagy hasonló.
A találmány szerinti eljárással így a spironólakton előállításánál alkalmazható (IV) általános képletű közti3
183 136 tennék könnyen állítható elő, olcsó szteroid kiindulási anyagból, nagy kitermeléssel és enyhe üzemi feltételek mellett.
A találmány szerinti eljárást részletesebben példákkal szemléltetjük, melyekre az nem korlátozódik.
1. példa (A) DMSO-nátriumsó előállítása:
ml DMSO és 250 ml THF folyékony elegyéhez
10.4 g nátrium-hidridet adunk 70 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, majd az elegyet 4 órán át keverjük. A reagenst zagyalakban nyerjük.
(B) A (IV) általános képletű termék előállítása:
500 ml THF-hez 26,0 g-nyi elegyet adunk, mely 6,53 g 17/3- hidroxi - pregn -4 - én-20 -in- 3- on -etilénacetált [3,3-(etiIén-dioxi)-17/3-hidroxi-pregn-4-én-20-in] és 19,47 g 17/3-hidroxi-pregn- 5-én-20-in-3-on-etilénacetált [3,3- (etilén -dioxi) -17/3- hidroxi - pregn - 5-én-20 -in] tartalmaz, majd a kapott eredő elegyet szobahőmérsékleten hozzáadjuk a már leírt módon kapott zagyállapotú reagenshez, s az így kapott elegyet két órán át keverjük.
Ezután a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük és az elegyen átáramoltatunk gázállapotú szén-djoxidot, keverés mellett, két órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük melegedni, majd 450 ml vizet adunk hozzá és az eredő elegyet 30 percen át keverjük.
Ezután a THF-t teljesen kidesztilláljuk, a maraékot 10 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrési maradékot mossuk és szárítjuk. így 32,4 grammnyi elegyet kapunk, melyből 29,32 g a kívánt termék, nevezetesen a nátrium-3,3-(etilén-dioxi)- 17/3-hidroxi-17a-pregn-5-én-20-in-21-karboxilát és a nátrium-3,3-(etilén-dioxi)-17/3-hidröxi-17a-pregn-4-én-20-in-21-karboxilát szilárd halmazállapotú elegye; a reakciótermék
90.5 %-os tisztaságú, amit gázkromatográfiásán határoztunk meg.
IR (KBr): 1585, 2200, 3500 cm'1 (C) (VI) általános képletű termék előállítása a (TV) általános képletű termékből:
A fenti módon kapott szilárd terméket 1890 ml metanolban feloldjuk és hozzáadunk hidrogénező katalizátort az oldathoz. Az oldatot ezután 55 °C-on 10 kg/cm2 hidrogénnyomáson mintegy 4 órán át reagáltatjuk. A hidrogénezéshez a katalizátort úgy állítjuk elő, hogy 6,74 g aktív faszénen hordozott 2,69 g nikkel-kloríd-hexahidráthoz 125 ml vízben oldott 2,3 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot csepegtetünk.
A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük a reakcióoldatból. A szűrlethez 25 ml 35 %-os vizes sósavoldatot adunk és az elegyet 50 °C-ra melegítve tartjuk egy órán át az acetál elbontása céljából, majd a reakcióelegyet semlegesítjük 7 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk, majd a benzolt elpárologtatjuk. A szárazra párolt termék 26,3 g 3-(17/3-hidroxi-androszt-4-én-3-on-17a-il)-propiolakton, melynek tisztasága 86,1 %-os.
2. példa
Nátrium-3,3 -(etilén-dioxí)-17 jS-hídroxi-17a-pregn-5 -én-20-in-21 -karboxilát előállítása:
5,6 g nátrium-hidrid, 16,6 ml DMSO és 150 ml THF pépes elegyét a THF reflux-hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük, majd 40 °C-ra hűtjük az elegyet. Az így kapott szuszpenzióhoz 250 ml THFben oldott, 99,5 % tisztaságú 12,5 g 17/3-hidroxi-pregn-5-én-20-in-3-oi. : és az eredő elegyet
C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és szén-dioxid-gázt adszorbeálunk az elegybe 2 órán át keverés közben.
A reakció lezajlása után az elegyhez 400 ml vízben oldott 37,5 g kálium-dihidrogén-foszfátot adunk és az így kapott elegyet 7,5 pH-η hidrolizáljuk.
A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson, forralás közben ledesztilláljuk a THF-t. χ
A maradékot lassan lehűtjük, majd szűrjük. A szűrési maradékot mossuk és szárítjuk, így 15,19 g (kitermelés:
mól%) nátrium-3,3-(etiIén-dioxi)-17,8-hidroxi-17a-pregn-5-én-20-in-21-karboxilátot kapunk, melynek tisztasága — gázkromatográfiásán meghatározva — 92,2 %-os.
IR (KBr): 1585, 2200, 3500 cm'1.
3. példa
Nátrium-3,3 - [(2' ,2' -dimetil-propilén)-dioxi]-17/3-hidroxi-17a-pregn-4-én-20-in21 -karboxilát és nátrium-3,3 -[(2' ,2' -dimetil-propilén)-dioxi]-17 /3-h idroxi-17a-pregn-5-én-20-in-21 -karboxilát elegyének előállítása:
10,4 g 57,9 %-os nátrium-hidrid, 15 ml DMSO és 120 ml THF pépes elegyét a THF reflux-hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük, majd 40 °C-ra lehűtjük. 3,3-[(2',2'-dimetil-propilén)-dioxi]- 17/3-hidroxi-17«-pregn-4-én-20-in-21-karboxilát és 3,3-[(2',2'- dimetil - propilén) -dioxi] -17/3- hidroxi - 17a - pregn- 5-én-20-ΪΠ-21-karboxilát 98,4 % tisztaságú elegyéből
14,02 grammot feloldunk 80 ml THF-ben és ezt az oldatot hozzáadjuk az előbbi művelet során kapott pépes oldathoz, majd a kapott elegyet 40 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és abba szén-dioxidgázt abszorbeálunk keverés közben 2 órán át.
A reakció lezajlása után 300 ml vízben oldott 40,2 g kálium-dihidrogén-foszfátot adunk a reakcióelegyhez, és az így kapott elegyet hidrolizáljuk, majd 150 ml n-oktánt adunk hozzá, hogy a nátrium-hidriddel jelenlevő olajat leoldjuk és eltávolítsuk.
Ezt követően az elegyet keverés közben 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával, a THF reflux-hőmérsékletén forraljuk, majd forralás közben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a THF-t. A maradékot lassan hűtjük és szűrjük. A szűrési maradékot mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti termékből 15,78 grammot kapunk (kitermelés: 92 mól%), melynek gázkromatográfiásán meghatározott tisztasága 93,8 %-os.
IR (KBr): 1585, 2200, 3500 cm'1.
Claims (1)
- Eljárás (IV/b) általános képletű szteroid-karboxilát előállítására vagy (IV/a) általános képletű és (IV/b) általános képletű szteroid-karboxilátok elegyének elő- 5 állítására, mely képletekben Z jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (I/b) általános képletű - e képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott — 17/3-hidroxi-pregnén- 10 -20-in-3-on-acetált a anionjának nátriumsójával reagáltatunk és a kapott reakcióterméket szén-dioxiddal reagáltatjuk, majd e reakció termékét a17-helyzetben szelektíven hidrolizáljuk 4 és 11, előnyösen 7 és 8 közötti pH-jú reakcióközegben; vagyb) valamely (I/a) általános képletű 17/3-hidroxi-pregnén -20-in-3-on-acetál és valamely (I/b) általános képletű 17j6-hidroxi-pregnén-20-in-3-on-acetál elegyét — e képletekben Z jelentése a tárgyi körben megadott a dimetil-szulfoxid anionjának nátriumsójával reagáltatjuk és a kapott reakcióterméket szén-dioxiddal reagáltatjuk, majd e reakció termékének 4-én, illetve 5-én komponensét a 17-helyzetben szelektíven hidrolizáljuk 4 és 11, előnyösen 7 és 8 közötti pH-jú reakcióközegben.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54058969A JPS5842879B2 (ja) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | ステロイドカルボン酸塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183136B true HU183136B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=13099666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801177A HU183136B (en) | 1979-05-14 | 1980-05-13 | Process for preparing steroid-21-carboxylates |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4265816A (hu) |
| JP (1) | JPS5842879B2 (hu) |
| DE (1) | DE3018575C2 (hu) |
| HU (1) | HU183136B (hu) |
| NL (1) | NL188221C (hu) |
| PT (1) | PT71231A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56128798A (en) * | 1980-03-13 | 1981-10-08 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of 7alpha-acetylthiosteroid |
| DE3240510A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 7(alpha)-acylthio-1(alpha),2(alpha)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| EP1615944A4 (en) * | 2003-04-01 | 2010-08-11 | Harbor Biosciences Inc | ANTI-ORANGE PROBLEMS WITH MARGINAL AGONIST EFFECT AND METHOD OF USE |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3734938A (en) * | 1970-08-05 | 1973-05-22 | Inst Chimie Cluj | Novel process for 3beta,17beta-dihydroxy-5-androstene-17alpha-propynoic acid |
| US3738983A (en) * | 1971-08-06 | 1973-06-12 | Searle & Co | Process for the preparation of 3-(3beta,17beta-dihydroxyandrost-5-en-17alpha-yl) propionic acid gamma-lactone |
| US4057542A (en) * | 1976-08-30 | 1977-11-08 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone |
-
1979
- 1979-05-14 JP JP54058969A patent/JPS5842879B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-05-01 US US06/145,693 patent/US4265816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 NL NLAANVRAGE8002693,A patent/NL188221C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 HU HU801177A patent/HU183136B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 PT PT71231A patent/PT71231A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 DE DE3018575A patent/DE3018575C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL188221C (nl) | 1992-05-06 |
| PT71231A (en) | 1980-06-01 |
| US4265816A (en) | 1981-05-05 |
| DE3018575A1 (de) | 1980-11-27 |
| JPS5842879B2 (ja) | 1983-09-22 |
| DE3018575C2 (de) | 1984-07-19 |
| NL8002693A (nl) | 1980-11-18 |
| NL188221B (nl) | 1991-12-02 |
| JPS55151600A (en) | 1980-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1203796A (en) | 3.beta.,7.beta.,15.alpha.-TRIHYDROXY-5-ANDROSTEN-17-ONE, ITS 3, 15-DIPIVALATE, AND THEIR PREPARATION | |
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| JP2006515869A (ja) | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得る方法 | |
| US3966777A (en) | Process for the production of 1α-hydroxy provitamin D3 and 1α-hydroxy vitamin D3 | |
| HU216638B (hu) | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására | |
| HU183136B (en) | Process for preparing steroid-21-carboxylates | |
| GB1564807A (en) | Cholestene derivatives | |
| US2731479A (en) | 11-oxygenated 17alpha-vinyltestosterone and process | |
| US2760966A (en) | Compounds for synthesizing steroids | |
| SU626706A3 (ru) | Способ получени -гомостероидов | |
| US2852537A (en) | Cyclopentanophenanthrene compounds and process | |
| Johns et al. | Approaches to the total synthesis of adrenal steroids. X. A new method for the attachment of Ring D. Part D | |
| HUT67016A (en) | New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives | |
| EP0170214B1 (en) | The preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2h-imidazol-2-ones | |
| HU183182B (en) | Process for preparing steroid hormones with pregnane skeleton | |
| Kutney et al. | AZA STEROIDS: II. SYNTHESIS OF 6-AZA STEROIDS—A NOVEL CLASS OF AZAANDROSTANE ANALOGUES | |
| US3004993A (en) | 17beta-methyl-20-keto-18-nor-17alpha-pregnenes and process therefor | |
| IL23453A (en) | Process for the preparation of 17alpha-ethynyl-19-nor steroids | |
| US3192266A (en) | 17alpha-ethynyl-17beta-hydroxy-a-nor-b-homoestranes and their process of preparation | |
| GB2102003A (en) | New 11 beta ,18-epoxy steroids having anti-aldosterone activity | |
| US3855207A (en) | 9alpha,11alpha-epoxy spirolactones, spirolactols and lactol ethers corresponding | |
| US3184487A (en) | 17-oxygenated 5alpha-androstan-19-ols and esters thereof | |
| US2530389A (en) | Adducts of bisnor-5, 7, 9(11)-cholatrien-22-al-3-one | |
| US2847412A (en) | 18-oxygenated etiocholenic acid derivatives | |
| US3769306A (en) | Process for preparing 3-oxygenated-estra - 1,3,5(10),8,14 - pentaene-17-one compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |