JPS5842879B2 - ステロイドカルボン酸塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイドカルボン酸塩の製造法に関するもの
である。

詳しくは、３−（１７β−ヒドロキシアンドロステン−
３−オン ３−アセタール−１７α−イル）プロピオル
酸（以下ＲＡＰと略す）のアルカリ金属塩の製造法に関
するものである。

本発明方法で得られるＨＡＰのアルカリ金属塩は、抗ア
ルドステロン性利尿剤および降圧剤として有用な３−（
３−オキソ−７α−アセチルチオ＊＊−１７β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン１７α−イル）プロピオラ
クトン（以下スピロノラクトンと略称する。

）の中間体であり、ＨＡＰのアルカリ金属塩を原料とし
て、以下に示す方法によりスピロノラクトンを製造する
ことができる。

スピロノラクトンの製造法としては、３β−ヒドロキシ
アンドロスト−５−エン−１７−オンを出発原料とする
方法が知られている。

この方法によれば３β−ヒドロキシアンドロスト−５−
エン１７−オンをエチル化し、二酸化炭素と反応させて
プロピオル酸誘導体とし、ついで水素添加しアクリル酸
誘導体とする。

アクリル酸誘導体をさらに酸処理により３−（３β・１
７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−ニンー１７α−
イル）アクリロラクトンとし、これを水素添加して飽和
ラクトンとし、引続きオツペナウアー酸化して３−（１
７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
１７α−イル）プロピオラクトンとする。

〔セラ（Ｊ、Ａ、Ｃｅ１ｌａ）ｔブラウン（Ｅ、Ａ。

Ｂｒ□ｗｎ ）とパートナ−（ＲｏＲｌＢｕｒｔｎｅｒ
） ；ジャーナル オンオーガニツク ケミストリー
（Ｊ。

Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、）、２４巻、７４３頁、１９５９
年、アメリカ国参照〕 さらに得られた３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクト
ンの６位、７位を脱水素し、これとチオ酢酸を反応させ
てスピロノラクトンを製造する。

〔セラ（Ｊ、Ａ、Ｃｅ１ｌａ ）とトワイト（Ｒ。Ｃ，
Ｔｗｅｉｔ ） ；ジャーナル オン オーガニックケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、２４巻、１１
０９頁、１９５９年、アメリカ国参照〕上記した方法の
欠点は出発原料に３β−ヒドロキシアンドロスト−５−
エン−１７−オンヲ使用することおよび工程数がきわめ
て多く繁雑であることである。

とくに、３β−ヒドロキシアンドロスト−５エン−１７
−オンはメキシコ山地に自生するジオスコレア（山いも
の一種）の根から抽出したジオスゲニンを原料とし、６
エ程の繁雑な工程を経由して製造されるものであり、山
いもの栽培が困難なこととあいまって、非常に高価なも
のになりつつある。

一方、近年羊毛の洗浄廃水中より多量に回収できるウー
ルグリースや魚油から得られるコレステロール等のステ
ロイド類の微生物酸化によりアンドロスト−４−エン−
３・１７−ジオンを安価に製造する方法が開発されてい
る。

本発明の目的は、高価な３β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−１７−オンにかえて、安価なアンドロスト
−４−エン−３・１７−ジオンを原料としてスピロノラ
クトンの重要な中間体であるＨＡＰのアルカリ金属塩の
より簡易な製造法を提供することにある。

アンドロスト−４−エン−３・１７−ジオンから、ＨＡ
Ｐのアルカリ金属塩を製造する方法は、既に知られてい
る。

たとえば、特開昭５３−２８１５７号公報には、１７β
−ヒトロキシプレグンー４−エンー２０イン−３−オン
３−アセタールを有機リチウム化合物と反応させて１
７β−ヒドロキシプレダン−４−エン−２０−イン−３
−オン ３−アセタールのリチウム塩とし、これと二酸
化炭素を反応させて３−（１７β−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン ３−アセタール−１７α−
イル）プロピオル酸リチウムを得る方法が記載されてい
る。

この方法は、直接金属化出来る利点はあるが、金属化に
使用されているアルキルリチウムは取り扱いにくく、か
つ高価であるので改良が望まれている。

本発明者等は、これらの事情に鑑み鋭意研究した結果本
発明に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、一般式（Ｉ）（式中、Ｚは
炭素数１０以下のアルキレン基を表わし、Ａ環およびＢ
環の点線は、４位または５位の二重結合を表わす。

）で示される１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−イ
ン−３−オン ３−アセタールおよび一般式（） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす。

）で示されるジムシルアルカリ金属を反応させて一般式
（ＩＩＩ） （式中、Ｚ、Ａ環とＢ環の点線およびＭはそれぞれ一般
式Ｉおよび■におげろと同義とする。

）で示される１７β−ヒドロキシプレグネン−２０イン
−３−オン ３−アセタールのアルカリ金属塩とし、こ
れと二酸化炭素を反応させ、次いで加水分解することに
より一般式（■） （式中、Ｚ、Ａ環とＢ環の点線およびＭはそれぞれ一般
式Ｉおよび■におけると同義とする。

）で示される３−（１７β−ヒドロキシアンドロステン
−３−オン ３−アセタール−１７α−イル）プロピオ
ル酸のアルカリ金属塩とすることを特徴とするステロイ
ドカルボン酸塩の製造法に存する。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明方法の原料として用いられる１７β−ヒドロキシ
プレグネン−２０−イン−３−オン ３アセタールの一
般式（Ｉ）において、Ｚは炭素数１０以下のアルキレン
基、好ましくは炭素数２〜３のアルキレン基である。

１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−イン−３−オン
３−アセタールとしては、例えば１７β−ヒドロキン
ブレブナ−４−エン−２０−イン−３−オン ３−エチ
レンアセタール、１７β−ヒドロキシプレグナ４−エン
−２０−イン−３−オン ３−グロピレンアセタール、
１７β−ヒドロキシプレフナ−５エン−２０−イン−３
−オン ３−エチレンアセタール等を挙げることができ
る。

また、ジムシルアルカリ金属の一般式（ｎ）において、
Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
原子である。

ジムシルアルカリ金属としては、ジムシルリチウム、ジ
ムシルナトリウムおよびジムジルカリウム等が挙げられ
る。

ジムシルアルカリ金属は、常法に従い、ジメチルスルフ
オキシドとアルカリ金属水素化物またはジメチルスルフ
オキシドとディスパージョン状のアルカリ金属を反応さ
せることにより製造できる。

この反応は、例えばジメチルスルフオキシド、テトラヒ
ドロフラン、ジグライムまたはジオキサンの様な有機溶
媒中で行うことができる。

１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−イン３−オン
３−アセタールとジムシルアルカリ金属の量比は、１７
β−ヒドロキシプレグネン２０−イン−３−オン ３−
アセタール１モルに対し、ジムシルアルカリ金属を通常
２〜２０モル、好ましくは３〜６モルとするのがよい。

ジムシルアルカリ金属の量力沙なすぎれば１７β−ヒド
ロキシプレグネン−２０−イン−３−オン ３−アセタ
ールの金属化が不十分となり、次の炭酸化工程が十分に
進行しないし、またジムシルアルカリ金属の量が多すぎ
れば経済的に不利であるし、また炭酸化工程で、発熱量
の増大を招くこととなるので何れも好ましくない。

反応温度は通常−２０〜６５°Ｃ１好ましくは２０〜５
０°Ｃである。

反応温度が低すぎると１７β−ヒドロキシプレグネン−
２０−イン−３オンの金属化が十分進行しないこととな
るし、また反応温度が高すぎると収率の低下を招き、ま
たジムシルアルカリ金属の分解を招くこととなるので何
れも好ましくない。

反応時間は通常２〜４時間である。

また、１７β−ヒドロキシプレグネン−２０イン−３−
オンの金属化反応時に過大量のジメチルスルホキシドが
共存すると収率の低下を招くので、反応開始時のジメチ
ルスルホキシドの量は通常ジムシルアルカリ金属１モル
に対し、約６モル以下、好ましくは出来るだけ少量に抑
えることが必要である。

１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−（ノー３−オン
３−アセタールとジムシルアルカリ金属の反応は、通
常テトラヒドロフラン、ジグライムまたはジオキサン等
の不活性溶媒中で行う。

このようにして１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−
イン−３−オン ３−アセタールとジムシルアルカリ金
属を反応させると、前記一般式（ＩＩＩ）で示される１
７β−ヒドロキシプレグネン２０−イン−３−オン ３
−アセタールのアルカリ金属塩が得られる。

通常、反応生成物は単離することなく次の炭酸化工程に
用いる。

１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−イン３−オン
３−アセタールのアルカリ金属塩と二酸化炭素の反応は
、常法により（例えば特開昭５３−２８１５７号公報参
照）１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−イン−３−
オン ３−アセタールのアルカリ金属塩の前に例示した
様な不活性溶媒の溶液または懸濁液に、気相の二酸化炭
素を接触させればよい。

反応温度は通常−７０〜５０℃、好ましくは３０〜２０
℃である。

反応圧は、反応温度に応じ大気圧以上の圧力も使用でき
る。

１７β−ヒドロキシプレグネン−２０−イン−３−オン
３−アセタールのアルカリ金属塩と二酸化炭素を反応
させると、一般式（Ｖ） （式中、Ｚ、Ａ環とＢ環の点線およびＭはそれぞれ一般
式Ｉおよび■におげろと同義とする。

）で示される３−（１７β−アルカリ金属オキシアンド
ロステン−３−オン ３−アセタール−１７α−イル）
プロピオル酸のアルカリ金属塩となる。

３−（１７β−アルカリ金属オキシアンドロステン−３
−オン ３−アセタール−１７α−イル）プロピオル酸
のアルカリ金属塩の加水分解も常法により（例えば特開
昭５３−２８１５７号公報参照）行うことができる。

すなわち、例えば１７βヒドロキシプレグネン−２０−
イン−３−オン３−アセタールのアルカリ金属塩と二酸
化炭素の反応生成物に水を加えることにより、１７β位
を選択的に加水分解することができる。

加水分解後は、溶媒を留去すれば目的とする３（１７β
−ヒドロキシアンドロステン−３−オン ３−アセター
ル−１７α−イル）プロピオル酸のアルカリ金属塩が結
晶として得られるし、溶媒留去をせずに油層と水層を分
離すれば、３（１７β−ヒドロキシアンドロステン−３
−オン３−アセタール−１７α−イル）プロピオル酸の
アルカリ金属塩が溶液として得られる。

３−（１７β−ヒドロキシアンドロステン−３オン ３
−アセタール−１７α−イル）プロピオル酸のアルカリ
金属塩は、前述した様に、常法により、水素添加、酸処
理、クロラニルによる酸化、チオ酢酸の付加を行うこと
により、目的とするスピロノラクトンが得られる。

３−（１７β−ヒドロキシアンドロステン−３−オン
３−アセタール−１７α−イル）プロピオル酸のアルカ
リ金属塩の水素添加は、前記した様な不活性溶媒中で、
触媒の存在下に接触水素添加すればよい。

触媒としては、ラネーニッケル、活性炭に担持したパラ
ジウム等の貴金属触媒、ニッケル塩を水素化ホウ素化合
物と反応させたホウ化ニッケル触媒等が使用できる。

本発明方法によれば、安価なステロイドを原料として、
緩和な条件下、容易にかつ高収率でスピロノラクトン製
造用の中間体を得ることができる。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが
、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例によ
り限定を受けるものではない。

参考例 ジムシルナトリウムの調製 水素化ナトリウム１０．４Ｐを、４０ｍ１のジメチルス
ルフオキシドと２５０ｍ１のテトラヒドロンランの混合
液に、窒素雰囲気下７０℃で添加し、４時間攪拌するこ
とによりスラリー状の試薬を調製した。

実施例 １７β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−２０−イン−
３−オン ３−エチレンアセタール（３・３−エチレン
ジオキシ−１７β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−２
０−１ン）と１７β−ヒドロキシプレグナ−５−エン−
２０−イン−３−オン３−エチレンアセタール（３・３
−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシプレグナ−５
−エン２０−イン）の混合物２６．Ｏｆを、５００ｒＩ
Ｌｌのテトラヒドロフランに加え、この混合物を、参考
例で調製したスラリー状試薬に、室温下で添加し、２時
間攪拌を続げた。

このものを−２０℃に冷却し、二酸化炭素を吹きこみな
がら２時間攪拌し、室温にした後、水４５０ ｒｎｌを
加え３０分攪拌した。

つぎにテトラヒドロフランの留去を行い、完全に留出さ
せた後、１０℃まで冷却しｐ過を行なった。

水洗、乾燥の後、固体物として３・３−エチレンジオキ
シ−１７β−ヒドロキシ−１７α−プレグナ−５−エン
−２０−イン−２１−カルボン酸ナトリウムと３・３−
エチレンジオキシ−１７βヒドロキシ−１７α−プレグ
ナ−４−エン−２０−イン−２１−カルボン酸ナトリウ
ムの混合物３２．４１（純度９０．５％）を得た。

このものをメタノール１８９０ｍｇに溶解し、水素化触
媒を加え、５５℃、水素圧１０ｋｇ／ｃ４、約４時間で
水素添加を行った。

水素化触媒は塩化ニッケル６水塩２．６９ｆＩを、活性
炭６．７＝ｌに担持し、水素化ホウ素ナトリウム２．３
１を水１２５ｍ１に溶解した溶液を滴下して調製した。

水素添加反応の終了した反応液から触媒を戸別し、３５
％塩酸水溶液２５ｍ１を添加して、５０℃、１時間脱ア
セタール反応を行なった。

反応後、炭酸水素ナトリウムの７％水溶液で中和を行い
メタノールを留去した。

さらにベンゼン抽出を行い、ベンゼンを留去、乾固する
ことにより３−（１７βヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン１７α−イル）プロピオラクトン２６．
３５’を得た。

純度は８６．１％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ） （式中、Ｚは炭素数１０以下のアルキレン基を表わし、
   Ａ環およびＢ環の点線は、４位または５位の二重結合を
   表わす。 ）で示される１７β−ヒドロキシプレグネン−２０イン
   −３−オン ３〜アセタールおよび一般式（） ％式％（） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす。 ）で示されるジムシルアルカリ金属を反応させて一般式
   （ＩＩＩ） （式中、Ｚ、Ａ環とＢ環の点線およびＭはそれぞれ一般
   式Ｉおよび■におけると同義とする。 ）で示される１７β−ヒドロキシプレグネン−２０イン
   −３−オン ３−アセタールのアルカリ金属塩とし、こ
   れと二酸化炭素を反応させ、次いで加水分解することに
   より一般式（ＩＶ） （式中、Ｚ、Ａ環とＢ環の点線およびＭはそれぞれ一般
   式Ｉおよび■におけると同義とする。 ）で示される３−（１７β−ヒドロキシアンドロステン
   −３−オン ３−アセタール−１７α−イル）プロピオ
   ル酸のアルカリ金属塩とすることを特徴とするステロイ
   ドカルボン酸塩の製造法。