JPS5855154B2 - １７ アルフア −（３− ヒドロキシプロピル ）−１７ ベ−タ− − ヒドロキシアンドロスト −４− エン −３− オンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１７ｃｔ−（３−ヒドロキシプロピル）１７β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３−オンの製造法
に関する。

さらに詳しくは抗アルドステロン性利尿剤および降圧剤
として有用な３−（３−オキソ−７αアセチルチオ−１
７β−ヒドロキシアンドロスト４−エン−１７α−イル
）フロビオラクトン（以下スピロノラクトンと略す。

）の中間体となる１７α−（３−ヒドロキシプロピル）
−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３オン
の新規な製造法に関する。

本発明方法で得られる１７α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３
−オンを原料として、以下図示する方法によりスピロノ
ラクトンを製造することができる。

スピロノラクトンの製造法としては、３β−ヒドロキシ
アンドロスト−５−エン−１７−オンを出発原料とする
方法が知られている。

この方法によれば３β−ヒドロキシアンドロスト−５−
エン１７−オンをエチニル化し、二酸化炭素と反応させ
てプロピオル酸誘導体とし、ついで水素添加しアクリル
酸誘導体とする。

アクリル酸誘導体をさらに酸処理により３（３β・１７
β−ジヒドロキシアンドロスト−５エン−１７α−イル
）アクリロラクトンとし、これを水素添加して飽和ラク
トンとし、引続きオツペナウアー酸化して３−（１７β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７
α−イル）プロピオラクトンとする。

（Ｊ−Ａ−Ｃｅｌｌａ、Ｅ、Ａ、Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ
Ｒ，Ｒ。

Ｂｕｒｔｎｅｒ ：Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２４ ７
４３（１９５９））さらに得られた３−（１７β−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７α−イ
ル）−プロピオラクトンの６位、７位を脱水素し、これ
とチオ酢酸を反応させてスピロノラクトンを製造する。

（Ｊ、Ａ、Ｃｅ１ｌａ ａｎｄ Ｒ，Ｃ，Ｔｗｅｉｔ
：ＪＯｒｇ 、 Ｃｈｅｍ 、、２４ １１０９（１９
５９））上記した方法の欠点は出発原料に３β−ヒドロ
キシアンドロスト−５−エン−１７−オンを使用するこ
とおよび工程数がきわめて多く繁雑であることである。

トくに、３β〜ヒドロキシアンドロスト−５エン−１７
−オンはメキシコ山地に自生するジオスコレア（山いも
の一種）の根から抽出したジオスケエンを原料とし、６
エ程の繁雑な工程を経由して製造されるものであり、山
いもの栽培が困難なこととあいまって、非常に高価なも
のになりつつある。

一方、近年羊毛の洗浄廃水中より多量に回収できるウー
ルグリースや魚油から得られるコレステロール等のステ
ロイド類の微生物酸化によりアントロスタート４−ジエ
ン−３・１７−ジオンを安価に製造する方法が開発され
ている。

本発明の目的は、高価な３β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−１７−オンにかえて、安価なアントロスタ
ート４−ジエン−３・１７−ジオンを原料としてスピノ
ラクトンの重要な中間体である１７α−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オンのより簡易な製造法を提供することにあ
る。

アントロスタート４−ジエン−３・１７−ジオンから、
１７ｃｔ−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン３−オンを製造する方法
は、既に知られている。

たとえば、特開昭５０−３０８６１の明細書中には、下
記に図示するごとくアンドロスタ−１・４−ジエン−３
・１７−ジオン（Ａ）を２−プロピン−１−オールと反
応させ、得られる１７α−（３−ヒドロキシフロビニル
）−１７β−ヒドロキシアントロスタート４−ジエン−
３−オン（Ｂ）全錯体触媒の存在下で水素添加して１７
α−（３−ヒドロキシプロピル） −１７β−ヒドロキ
シアンドロスト−４−エン−３−オン（ｑを得、これを
クロム酸で酸化して３−（１７β−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラ
クトン（Ｄ）を製造する方法が記載されている。

また、同明細書にはアンドロスト−４−エン３・１７−
ジオンから３−（１７β−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３−オン−１７α−イル）プロピオラクトンの
製法も記載されている。

それによるとアンドロスト−４−エン−３・１７ジオン
を２−プロピン−１−オールと反応させ、１７α−（３
−ヒドロキシプロピニル）−１７β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オンヲ得、さらにトリス（トリ
フェニルホスフィノ）ロジウムクロリドを触媒として加
圧下に水素添加し、１７α−（３−ヒドロキシフロビル
）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３オ
ンを得、これをジョーンズ試薬で酸化し、３−（１７β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３−オン−１７α
−イル）プロピオラクトンを得ている。

本発明者等は、アントロスタート４−ジエン３・１７−
ジオンを出発原料とし、中間体にアンドロスト−４−エ
ン−３・１７−ジオンを経由し、公知の方法と比較して
工程数の少い簡単でしかも収率のより高い１７ｃｔ−（
３−ヒドロキシフロビル）−１７β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オンの製造法を開発すべく鋭意
研究した結果、 アントロスタート４−ジエン−３・１７−ジオンを自体
公知の方法でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウ
ムクロリドを触媒として水素添加シ、アンドロスト−４
−エン−３・１７−ジオンを製造しく Ｃ，Ｄｊｅｒａ
ｓｓｉ ａｎｄ Ｊ、Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒ、ｒＪ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ ６．８８ ４５３７（１
９６６））、得られたアンドロスト−４−エン−３・１
７−ジオンの３位のカルボニル基を自体公知の方法で保
護して（Ｊ 、Ｆｒ１ｅｄ ａｎｄ Ｊ 、Ａ、Ｅｄ
ｗａｒｄｓ、” Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ ｉｎ Ｓ ｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、
”ｖｏｌｌ、ｐ・３７５（１９７２）、Ｖａｎ Ｎ
ｏ５ｔｒａｎｄ Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ Ｃｏ、、）、下記
一般式（Ｉ） （上記式中でＸはアセタール残基、ジチオアセタール残
基、モノチオアセタール残基、エナミン残基、またはエ
タノールエーテル残基を表わす。

）で表わされるアンドロスト−４−エン−３・１７ジオ
ンの３−アセタール、３−ジチオアセタール、３−モノ
チオアセクール、３−エナミンまたは３−エノールエー
テルを生成させ、 （ａ）生成シタアンドロスト−４−エン−３・１７−ジ
オンの３−アセタール、３−ジチオアセタール、３−モ
ノチオアセタール、３−エナミンまたは３−エノールエ
ーテルと２−（３−ＩＪチオプロポキシ）テトラヒドロ
ピランを反応させて下記一般式（ｎ） （上記式中でＸは一般式（Ｉ）で定義したとおりである
。

）で表わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体を
生成させ、 （ｂ） 生成した１７β−ヒドロキシステロイド誘導
体を酸性条件下に分解し、１７ｃｔ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エ
ン−３−オンを生成させ、（Ｃ） 生成した１７α−
（３−ヒドロキシプロピル）１７β−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン３−オンに芳香族炭化水素を加えて、 （ｄ） 不溶性の１７α−（３−ヒドロキシプロピル
）１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３−オン
をｒ別することにより上記の目的を達することができた
。

上記一般式（ＩＩ）で表わされる１７β−ヒドロキシス
テロイド誘導体において、それらの誘導体における二重
結合（１個または複数個）の位置は、たとえばアセクー
ルの場合は５位、チオアセクールの場合は４位、エナミ
ンおよびエノールエーテルの場合は３位および５位であ
る。

本発明の詳細な説明するに、本発明方法においては、２
−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロピランはアン
ドロスト−４−エン−３・１７ジオンの１７位のカルボ
ニル基と選択的に反応する必要がある。

そのためには３位のカルボニル基を保護する。

カルボニル基の保護方法としては、アセタール化、チオ
アセクール化、エナミン化、エノールエーテル化等の公
知の方法が適用される。

アセタール化には２−メチル−２−エチル−１・３−ジ
オキソランのようなケトン類およびグリコール類から合
成されるアセタール化合物が一般に使用される。

ケトンとしてはメチルエチルケトン、ジエチルケトン、
シクロヘキサノン等が挙げられ、グリコールとしてはエ
チレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレ
ングリコール等が挙げられる。

チオアセクール化にはエタンジチオール、プロパンジチ
オール等のジチオール：またはアセトン、メチルエチル
ケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン
およびエタンジチオール、プロパンジチオール等のジチ
オールがら合成されるチオアセタール類が使用される。

エナミン化にはジメチルアミン、ジエチルアミン、モル
ホリン、ピペリジン、ピロリジン等の２級アミンが使用
される。

エノールエーテル化は、オルトギ酸エステル、オルト酢
酸エステル、オルトプロピオン酸エステル等のオルトエ
ステル類ニジアルコキシプロパンジアルコキシブタン、
ジアルコキシシクロヘキサン等のアセタール類：ベンジ
ルアルコール等のアルコール類、フェニルメタンチオー
ル等のチオール類等が使用される。

上記した３位のカルボニル基の保護方法のうちではエノ
ールエーテル化が簡単でかつ収率も高い。

３位を保護した１７−ケドステロイドと反応する２−（
３−リチオプロポキシ）テトラヒし゛ロピランは、ハロ
ゲン化プロパツールとジヒドロピランから容易に合成さ
れる２−（３−ハロゲノプロポキシ）テトラヒドロピラ
ンと金属リチウムをエーテル類を溶媒として反応させる
ことにより容易に得ろことができる。

リチウム化反応は、通常のハロゲン化物と金属リチウム
から有機リチウム化合物を合成する方法に準じて行われ
る。

溶媒としてはジエチルエーテルが好ましく、反応温度は
通常３０〜−３０℃、好ましくは５〜−２０℃が適当で
ある。

得られる２−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロピ
ランはステロイドの１７位のカルボニル基と反応し、１
７α−ヒドロキシプロピルステロイドを与えることは米
国特許３４１５８１９にも明らかなように既に公知であ
るがアンドロスト４−エン−３・１７−ジオンに当該反
応を適用するには前述した如く、３位のカルボニル基を
保護しなげればならない。

３位のカルボニル基が保護された１７−ケドステロイド
と２−（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロピランを
反応させるには、１７−ケドステロイドをテトラヒドロ
フラン等の適当な溶媒に溶解し、これに２−（３−リチ
オプロポキシ）テトラヒドロピランのエーテル溶液を滴
下するか、あるいは２−（３−リチオプロポキシ）テト
ラヒドロピランのエーテル溶液に１７−ケドステロイド
の溶液を滴下することによって行われる。

反応温度は３０℃から一３０℃、好ましくは１０°Ｃか
ら一２０°Ｃである。

上記反応では１７−ケトステ０１１１モルに対し３モル
以上、好ましくは１０モルから１５モルの２−（３−リ
チオプロポキシ）テトラヒドロピランが使用される。

１７−ケトステ０１１１モルに対し、３モル以下の２−
（３−ＩＪチオプロポキシ）テトラヒドロピランを使用
する場合には１７β−ヒドロキシステロイド誘導体の収
率は低℃゛。

以上のようにして得られる、上記一般式（ＩＩ）で表わ
される１７β−ヒドロキシステロイド誘導体は液状であ
るが、これを単離精製することなく、ただちに酸性条件
下に分解すると１７α−（３ヒドロキシプロピル）−１
７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンが
得られる。

しかし、この１７α−（３−ヒドロキシプロピ／ｌ／）
−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン中には必ず、未反応物の酸分解生成物であるアンドロ
スト−４−エン−３・１７−ジオンが混入している。

原料ステロイドに対し、１０倍モルの２−（３−リチオ
プロポキシ）テトラヒドロピランを使用しても１０〜１
５％、４倍モルでは２０〜４０％のアンドロスト−４−
エン−３・１７−ジオンが混入する。

原料ステロイドが高価なこと、および生成物が医薬品の
原料となることから未反応物の回収および生成物の精製
が重要な問題となる。

しかし、１７α−（３−ヒドロキシプロピルフ＝１７β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３−オンとアンド
ロスト−４−エン−３・１７ジオンの芳香族炭化水素に
対する溶解度差が著るしく犬で、前者の溶解度が著るし
く悪いのに対し、後者は非常に太きい。

従って、前述の酸分解生成物に芳香族炭化水素を加え、
懸濁状態で攪拌、ないしは、多量の芳香族炭化水素を加
え、加熱して生成物を一旦溶解したのち、芳香族炭化水
素を蒸留で留去し結晶を析出させ不溶の結晶を沢過する
ことにより、純度の高い、１７α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３オンを得ることができる。

また、Ｐ液からは原料のアンドロスト−４−エン−３・
１７−ジオンが回収される。

ここで使用される芳香族炭化水素とはベンゼントルエン
、キシレン、エチルベンゼン、クメン等でアリ、ベンゼ
ンが特に好ましい。

このような簡単な操作で１７α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３−オンが精製できること、および未反応アンドロスト
−４−エン−３・１７−ジオンを回収して再使用ができ
ることは工業的には極めて有利である。

次に本発明を以下の実施例により具体的に説明するが本
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定され
ない。

実施例 （ａ） ７７ドロストー４−エン−３・１７−ジオン
２０．０５ｆ、オルトギ酸エテ／ｌ／ ２５ ｍｌ、脱
水エタ／−ル２００ｍ１およびＰ−トルエンスルホン酸
０．２５Ｐを混合し、室温で１５分間攪拌する。

ピリジン０．５ ｍｌを加えたのち、エタノールを減圧
下に留去し、得られた結晶にピリジン数滴を加えた９９
．５％エタノール５ｏｒｎｌを加え再結晶する。

１８．７２ｆの淡黄色の３−エトキシアンドロスタ−３
・５−ジエン−１７−オンが得られる。

（ｂ）５００ｍｇの四ツロフラスコを窒素置換したのち
、金属リチウムの小片３．５０？、および乾燥エーテル
８０ｒｒＬｌを加え、−１５℃に冷却する。

一方、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラ
ン４５？（０，２０モル）および乾燥エーテル５０ｍ１
からなる溶液を調製し、これを２時間かげて攪拌しなが
らフラスコ中に滴下する。

滴下終了後１５時間攪拌を続ける。ついで先に合成した
３−エトキシアンドロスタ−３・５−ジエン−１７−オ
ン５．０２？（０，０１６モル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン６０ｍ１に溶解しこれを攪拌しながら１時間かげて
フラスコ内に滴下する。

滴下終了後反応温度を一１５℃から０℃まで上昇させ１
．５時間攪拌を続ける。

反応液を氷水中に注ぎテトラヒドロフランを加えて有機
物を抽出する。

この際、食塩を加えて塩析し抽出効率を高める。

分液したテトラヒドロフラン層は乾燥後５０ｍ１まで濃
縮する。

（ｃ） 濃縮液に蒸留水２５ｍ１、エタノール２５ｍ
１、濃塩酸５ｍｌを加え室温で１時間攪拌する。

炭酸ソーダを加えて中和後、テトラヒドロフランを加え
て抽出する。

テトラヒドロフラン溶液を濃縮すると９．８９Ｐの液状
物が得られる。

（ｄ） 上記の液状物にベンゼン２０ＴＬｌを加え攪
拌すると結晶が析出する。

結晶を戸別し、１０ｍ１のベンゼンで洗滌すると４５２
１の１７α−（３ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オンが得５ｈる。

ガスクロマトグラフィによる分析の結果、その純度は９
８％であった。

収率 ７９．６モル％。

（ｅ） Ｐ液を濃縮すると５．１１の液状物が得られ
る。

これを更に減圧下に加熱し濃縮すると０．９８？の粘稠
な液状物が得られる。

ｎ−へキサンを加えると結晶化し０．８６ ｆの結晶が
得られる。

ガスクロマトグラフイによる分析の結果、これはアンド
ロスト−４−エン−３・１７−ジオン０．６１＠および
１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロ
キシアンドロスト−４エン−３−オン０１３１を含む混
合物である。

アンドロスト−４−エン−３・１７−ジオンの回収率は
１２％となる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）下記一般式（Ｉ） （上記式中でＸは一般式（Ｉ）で定義したとおりである
   。 ）で表わされる１７β−ヒドロキシステロイド誘導体を
   生成させ、 （ｂ） 生成した１７β−ヒドロキシステロイド誘導
   体を酸性条件下に分解し、１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
   −３−オンを生成させ、（上記式中でＸはアセタール残
   基、ジチオアセタール残基、モノチオアセタール残基、
   エナミン残基、またはエタノールエーテル残基ヲ表わす
   。 ）で表わされるアンドロスト−４−エン３・１７−ジオ
   ンの３−アセタール、３−ジチオアセクール、３−モノ
   チオアセタール、３エナミンまたは３−エノールエーテ
   ルと２（３−リチオプロポキシ）テトラヒドロピランを
   反応させて下記一般式（ｎ） （ｅ） （ｄ） 生成した１７α−（３−ヒドロキシプロピル）１７β−
   ヒドロキシアンドロスト−４−エン３−オンに芳香族炭
   化水素を加えて、 不溶性の１７α−（３−ヒドロキシプロピル）１７β−
   ヒドロキシアンドロスト−４’−エン３−オンを１別す
   ることを特徴とする１７α（３−ヒドロキシプロピル）
   −１７β〜ヒドワキシアンドロスト−４−エン−３−オ
   ンの製造法。