CH611630A5 - Process for the preparation of steroid alkyl ethers - Google Patents
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Description
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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats in dem hydrophilen Lösungsmittel gibt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennziechnet, dass man eine Lösung der Base und des Ausgangssteroids in dem hydrophilen Lösungsmittel zu einer Lösung des Dialkylsulfats in dem hydrophilen Lösungsmittel gibt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssteroid Östron, Östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol, 1 -Methylöstron oder Equilenin verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dialkylsulfat Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dibutylsulfat oder Diamylsulfat verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid verwendet.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophiles Lösungsmittel Dioxan verwendet.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophiles Lösungsmittel einen cyclischen Äther und/oder ein Keton mit einem Siedepunkt bei Normaldruck von höchstens 100"C verwendet.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophiles Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Aceton oder Methyläthylketon oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen verwendet.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern aus den entsprechenden, phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Steroiden.
Im allgemeinen werden Steroide mit phenolischen Hydroxylgruppen dadurch veräthert, dass man das Ausgangssteroid in einer Lösung einer Base in Wasser und/oder einem Alkohol löst oder suspendiert und anschliessend ein Dialkylsulfat zugibt. Bei der Zugabe des Dialkylsulfats zu einer stärker konzentrierten Lösung der Base erfolgt bevorzugt eine Verseifung des Dialkylsulfats, es bilden sich grosse Mengen an anorganischem Sulfat als Nebenprodukt und der Steroid äther wird in einer Ausbeute von lediglich 50 bis 70 Prozent d. Th. erhalten, selbst wenn die Base und das Dialkylsulfat in grossem Überschuss verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend beschriebene herkömmliche Verfahren so zu verbessern, dass geringere Mengen an Dialkylsulfat eingesetzt werden müssen, die Umsetzung in nahezu quantitativer Ausbeute verläuft und somit die Steroidalkyläther in hoher Reinheit anfallen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung beruht auf dem Befund, dass bei der Umsetzung von eine phenolische Hydroxylgruppe enthaltenden Steroiden mit Dialkylsulfaten, bei der zunächst das Ausgangssteroid mit dem Dialkylsulfat in einem Wasser enthaltenden Alkohol als Lösungsmittel gemischt und sodann mit einer Base versetzt wird, die Ausbeute an Steroidalkyläther auf etwa 70 bis 97 Prozent d. Th. gebracht werden kann.
Dieses Verfahren hat jedoch noch folgende Nachteile: 1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangssteroid erforderlich, um diese Ausbeute zu erzielen;
2) Die Durchführung der Umsetzung in homogener Phase ist wegen der geringen Löslichkeit des Ausgangssteroids schwierig zu erreichen, und die erhaltenen Steroidalkyläther bilden im Reaktionsgemisch eine hochkonzentrierte Aufschlämmung;
3) Die Reinheit der erhaltenen Steroidalkyläther beträgt höchstens etwa 95 bis 97 Prozent d. Th., so dass diese Verbindungen weiter gereinigt werden müssen.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich dieses Verfahren noch weiter verbessern lässt, wenn die Base oder eine Lösung der Base zur Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats oder das Ausgangssteroid mit einer Base oder eine basische Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers oder Ketons als Lösungsmittel gegeben wird, das den Steroidalkyläther leicht löst. Das hydrophile Lösungsmittel dient zum Auflösen der Base und/oder des Dialkylsulfats undfoder des Ausgangssteroids. Nach diesem Verfahren lassen sich dieSteroid- alkyläther in hoher Reinheit und praktisch quantitativer Ausbeute unter Verwendung wesentlich geringerer Mengen an Dialkylsulfat herstellen und die vorgenannten Schwierigkeiten des herkömmlichen Verfahrens vermeiden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt.
Vorzugsweise wird im erfindungsgemässen Verfahren die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben, oder die Base und das Ausgangssteroid werden im hydrophilen Lösungsmittel gelöst und zu einer Lösung des Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemässen Verfahren als hydrophile Lösungsmittel verwendbaren cyclischen Äther sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Spezielle Beispiele für die Ketone sind Aceton und Methyläthylketon.
Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton und Methyläthylketon und deren Gemische verwendet. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0,5 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsteile je Gewichtsteil Ausgangssteroid verwendet. Die erfindungsgemäss verwendeten Lösungsmittel können noch andere organische Lösungsmittel enthalten. die vorzugsweise hydrophiler Art sind, wie Alkohole.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Ver ätherung in einer Ausbeute von etwa 80 Prozent d. Th., selbst wenn nur 1 Äquivalent (0,5 Mol) Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet wird. Die Umsetzung verläuft nahezu quantitativ, wenn mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat eingesetzt werden. Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Dialkylsulfate enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome im Alkylrest. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Dimethylsulfat. Diäthylsulfat. Dipropylsulfat, Dibutylsulfat und Diamylsulfat.
Als Base kann im erfindungsgemässen Verfahren ein Al
kali- oder Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, verwendet werden. Diese Basen werden entweder in fester Form oder in Lösung eingesetzt. Im allgemeinen wird eine 1 bis 50gewichtsprozentige, vorzugsweise 5 bis 30gewichtsprozentige Lösung verwendet.
Als Lösungsmittel für die Base kommt Wasser oaer ein wasserhaltiges hydrophiles Lösungsmittel der vorgenannten Art in Frage. Die Base wird in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent und im allgemeinen von höchstens etwa 2 Äquivalenten pro Äquivalent Dialkylsulfat eingesetzt. Wenn die Gesamtmenge der Base vorgelegt wird, erfolgt in erheblichem Umfang Verseifung des Dialkylsulfats. Deshalb wird die Base vorzugsweise in kleinen Anteilen zum Gemisch des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats gegeben. Bei Zusatz eines Salzes des Ausgangssteroids einer Base oder einer alkalischen Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat wird zunächst 1 Äquivalent oder ein geringer Überschuss Base pro Äquivalent phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids zugegeben.
Sofern noch nicht umgesetztes Dialkylsulfat im Reaktionsgemisch verbleibt, wird dieses durch weitere Zugabe von Base verseift. In diesem Fall kann überschüssige Base zunächst zusammen mit dem Ausgangssteroid zugesetzt werden. Sofern ein Überschuss an nicht umgesetztem Dialkylsulfat in den beiden Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens nicht stört, kann die Base in einer Menge von mehr als 1 Äquivalent pro phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids und weniger als 1 Äquivalent pro Äquivalent Dialkylsulfat verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Temperaturen von -5 bis etwa 70"C, vorzugsweise -5 bis 50"C durchgeführt, da die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Dialkylsulfats bei Temperaturen oberhalb 50"C stark ansteigt. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Base spielt im erfindungsgemässen Verfahren keine besonders entscheidende Rolle. Im allgemeinen wird die Base innerhalb eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis etwa 5 Stunden zugesetzt.
Als Ausgangssteroide mit phenolischer Hydroxylgruppe kommen für das erfindungsgemässe Verfahren in der Regel solche Steroide in Frage, in denen der Ring A oder beide Ringe A und B aromatisch sind und Hydroxylgruppen tragen. Spezielle Beispiele für diese Steroide sind Östron und Östradiol. Die Ringe B, C und D können olefinische Doppelbindungen und andere, an der Verätherungsreaktion nicht teilnehmende Substituenten tragen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Acyl-, Nitro-, Oxo- und Aminogruppen oder Halogenatome.
Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Steroide sind Östriol, Equilin, Equilenin, 16-Oxoöstradiol, 16-Epiöstriol, 1 7z-Östradiol, 1 7z-Methylöstradiol, 1 7a-Äthinylöstradiol, 1 9-nor-Pregna- 1,3,5 (l0)-trien-3 -ol-20-on, 1 7-Epiöstriol, 6-De hydroöstron, 9(1 l)-Dehydroöstron, 4-Methylöstra-1,3,5(10) -trien- 1,1 73-diol, Östra- 1,3,5(1 0)-trien-l 4,1 73-triol, 4-Chlor- östradiol, 4-Nitroöstron,
14-Dehydroequilenin, 11 3-Hydroxy- östradiol, 118-Hydroxyöstron, Östra- 1,3 ,5(10),6,8-pentaen- -6-ol, Östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und Östra-1,3,5- (10),6,8-pentaen-6,178-diol.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren gelingt es, die Steroidalkyläther in höherer Reinheit und höherer Ausbeute herzustellen, als nach den bekannten Verfahren. Beispielsweise gelingt es bei Verwendung von Östron oder Östradiol die entsprechenden Alkyläther in hoher Ausbeute und nahezu 100prozentiger Reinheit herzustellen, wodurch weitere Reinigungsschritte entfallen.
Bei Verwendung von hydrophilen Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck von höchstens 100"C, wie Tetrahydrofuran, Aceton oder Methyläthylketon, werden die Alkyläther der Steroide nach beendeter Umsetzung und dem Abdampfen des Lösungsmittels in kristalliner Form suspendiert in Wasser erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise werden die Steroidalkyläther in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Reinheit der Endprodukte wurde durch Gaschromatographie bestimmt.
Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf das Ausgangssteroid.
Beispiel I
Ein Gemisch von 1 g Östron, 0,5 ml Dimethylsulfat und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei 15 bis 20"C mit 6 ml 10prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 6 ml Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,048 g (99,7 Prozent d. Th.) Östronmethyläther in einer Reinheit von 100 Prozent.
Vergleichsbeispiel A
In einem Gemisch von 20 ml Methanol und 16 ml 30prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung werden 1,0 g Östron gelöst. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 4 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,341 g (34,2 Prozent d. Th.) Östronmethyläther in einer Reinheit von 96,3 Prozent.
Vergleichsbeispiel B
In einem Gemisch von 20 ml Methanol und 4 ml Dimethylsulfat werden 1,0 g Östron suspendiert. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 1 Stunde unter Rühren mit 16 ml einer 30prozentigen wässrigen Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,017 g (96,7 Prozent d. Th.) Östronmethyläther einer Reinheit von 96,0 Prozent.
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Tetrahydrofuran werden jedoch 5 ml Aceton verwendet. Es werden 1,042 g (99,3 Prozent d. Th.) Östronmethyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1 g Östron, 0,5 ml Dimethylsulfat und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 10 bis 15"C mit 6 ml einer 10prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser versetzt, und Tetrahydrofuran und Methanol werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,032 g (98,4 Prozent d. Th.) Östronmethyläther einer Reinheit von 100 Prozent.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,39 ml Dimethylsulfat und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde'bei einer Temperatur von 15 bis 20"C mit einer Lösung von 1 g Östron und 0,76 ml 30prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Iprozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 werden 1,049 g (99,8 Prozent d. Th.) Östronmethyl äther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 5
Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der 30prozentigen wässrigen Kaliumhydroxidlösung 1 ml einer 20prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung verwendet. Nach dem Aufarbeiten werden 1,046 g (99,5 Prozent d. Th.) Östronmethyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 6
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Dimethylsulfat wird jedoch Diäthylsulfat verwendet. Nach dem Aufarbeiten werden 1,082 g (98,2 Prozent d. Th.) Östronäthyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 1 g Östron, 0,5 ml Dimethylsulfat und 5 ml Dioxan wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer 10prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,040 g (98,9 Prozent d. Th.) östronmethyläther in einer Reinheit von 100 Prozent.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 1 g Östron, 0,5 ml Dimethylsulfat und 10 ml Methyläthylketon wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer 10prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt und das Methyläthylenketon abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,037 g (98,6 Prozent d. Th.) Östronmethyläther in einer Reinheit von 100 Prozent.
Beispiele 9 bis 13
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Östron werden jedoch Östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol, l-Methylöstron bzw. Equilenin verwendet. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.
Beispiele 14 bis 16
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Umsetzung bei 30"C, 40 C und 60 C durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Vergleichsbeispiele C bis G
Vergleichsbeispiel A wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Östron Östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol, l-Me- thylöstron bzw. Equilenin verwendet. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle 111 zusammengefasst.
Vergleichsbeispiele H bis M
Vergleichsbeispiel B wird wiederholt, jedoch werden die in den Vergleichsbeispielen C bis G verwendeten Steroide eingesetzt. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.
Aus den Beispielen und den Vergleichsbeispielen ist der technische Fortschritt des erfindungsgemässen Verfahrens ersichtlich.
TABELLE I
THF. Dimethyl- 30% Ausbeute. Reinheit.
Beispiel Ausgangssteroid (g) ml sulfat. ml KOH. ml Tp. C g (%) %
9 Östradiol 1,0 10 0,5 2,0 15-20 1.032 100 (98,1) 10 Äthinylöstradiol 1,0 10 0,5 2,0 15-20 1,040 100 (99,2) 11 Östriol 1,0 20 0,5 2,0 15-20 0,948 99 (90,3) 12 1-Methylöstron 1,0 ' 10 0,5 2,0 15-20 1,045 100 (99,6 13 Equilenin 1,0 10 0,5 2,0 15-20 1,008 100 (95,8) Anm: THF = Tetrahydrofuran TABELLE II THF.
Dimethyl- 10% Tp. C Ausbeute, Reinheit, Beispiel Ausgangssteroid (g) sulfat. ml KOH. ml g (%) 14 Östron 1,0 5 0,5 6,0 30 1,052 99,7 (100) 15 Östron 1,0 5 0,5 6,0 40 1,056 99,6 (100) 16 Östron 1,0 5 0,5 6,0 60 1,044 97,2 (96,7)
TABELLE III Vergleichs- Ausgangssteroïd (g) Methanol, Dimethyl- 30% Tp, C Ausbeute, Reinheit, beispiel (g) ml sulfat, ml KOH,ml g (%) % C östradiol 1,0 20 4 16 Eisbad 0,302 95,8 (30,4) D Äthinylöstradiol 1,0 20 4 16 Eisbad 0,138 96,9 (13,2) E Östriol 1,0 20 4 16 Eisbad 0 F l-Methylöstron 1,0 20 4 16 Eisbad 0,341 97,0 (32,5) G Equilenin 1,0 20 4 16 Eisbad 0,331 96,8 (31,4)
TABELLE IV Vergleichs- Ausgangssteroid (g) Methanol, Dimethyl- KOH.ml 30% Tp. C Ausbeute.
Reinheit, beispiel ml sulfat. mi KOH.ml g (%) % H Östradiol 1,0 20 4 16 Eisbad 0,952 97,0 (90,4) I Äthinylöstradiol 1,0 20 4 16 Eisbad 1,019 97,1 (97,2) K Östriol 1,0 20 4 16 Eisbad 0,791 96,0 (75,3) L 1-Methylöstrone 1,0 20 4 16 Eisbad 1,012 96,9 (96,5) Equilenin 1,0 20 4 16 Eisbad 0,930 97,1 (88,4)
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt.2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats in dem hydrophilen Lösungsmittel gibt.3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennziechnet, dass man eine Lösung der Base und des Ausgangssteroids in dem hydrophilen Lösungsmittel zu einer Lösung des Dialkylsulfats in dem hydrophilen Lösungsmittel gibt.4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssteroid Östron, Östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol, 1 -Methylöstron oder Equilenin verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dialkylsulfat Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dibutylsulfat oder Diamylsulfat verwendet.6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid verwendet.7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophiles Lösungsmittel Dioxan verwendet.8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophiles Lösungsmittel einen cyclischen Äther und/oder ein Keton mit einem Siedepunkt bei Normaldruck von höchstens 100"C verwendet.9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophiles Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Aceton oder Methyläthylketon oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen verwendet.10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet.Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern aus den entsprechenden, phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Steroiden.Im allgemeinen werden Steroide mit phenolischen Hydroxylgruppen dadurch veräthert, dass man das Ausgangssteroid in einer Lösung einer Base in Wasser und/oder einem Alkohol löst oder suspendiert und anschliessend ein Dialkylsulfat zugibt. Bei der Zugabe des Dialkylsulfats zu einer stärker konzentrierten Lösung der Base erfolgt bevorzugt eine Verseifung des Dialkylsulfats, es bilden sich grosse Mengen an anorganischem Sulfat als Nebenprodukt und der Steroid äther wird in einer Ausbeute von lediglich 50 bis 70 Prozent d. Th. erhalten, selbst wenn die Base und das Dialkylsulfat in grossem Überschuss verwendet werden.Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend beschriebene herkömmliche Verfahren so zu verbessern, dass geringere Mengen an Dialkylsulfat eingesetzt werden müssen, die Umsetzung in nahezu quantitativer Ausbeute verläuft und somit die Steroidalkyläther in hoher Reinheit anfallen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.Die Erfindung beruht auf dem Befund, dass bei der Umsetzung von eine phenolische Hydroxylgruppe enthaltenden Steroiden mit Dialkylsulfaten, bei der zunächst das Ausgangssteroid mit dem Dialkylsulfat in einem Wasser enthaltenden Alkohol als Lösungsmittel gemischt und sodann mit einer Base versetzt wird, die Ausbeute an Steroidalkyläther auf etwa 70 bis 97 Prozent d. Th. gebracht werden kann.Dieses Verfahren hat jedoch noch folgende Nachteile: 1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangssteroid erforderlich, um diese Ausbeute zu erzielen; 2) Die Durchführung der Umsetzung in homogener Phase ist wegen der geringen Löslichkeit des Ausgangssteroids schwierig zu erreichen, und die erhaltenen Steroidalkyläther bilden im Reaktionsgemisch eine hochkonzentrierte Aufschlämmung; 3) Die Reinheit der erhaltenen Steroidalkyläther beträgt höchstens etwa 95 bis 97 Prozent d. Th., so dass diese Verbindungen weiter gereinigt werden müssen.Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich dieses Verfahren noch weiter verbessern lässt, wenn die Base oder eine Lösung der Base zur Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats oder das Ausgangssteroid mit einer Base oder eine basische Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers oder Ketons als Lösungsmittel gegeben wird, das den Steroidalkyläther leicht löst. Das hydrophile Lösungsmittel dient zum Auflösen der Base und/oder des Dialkylsulfats undfoder des Ausgangssteroids. Nach diesem Verfahren lassen sich dieSteroid- alkyläther in hoher Reinheit und praktisch quantitativer Ausbeute unter Verwendung wesentlich geringerer Mengen an Dialkylsulfat herstellen und die vorgenannten Schwierigkeiten des herkömmlichen Verfahrens vermeiden.Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt.Vorzugsweise wird im erfindungsgemässen Verfahren die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben, oder die Base und das Ausgangssteroid werden im hydrophilen Lösungsmittel gelöst und zu einer Lösung des Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemässen Verfahren als hydrophile Lösungsmittel verwendbaren cyclischen Äther sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Spezielle Beispiele für die Ketone sind Aceton und Methyläthylketon.Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton und Methyläthylketon und deren Gemische verwendet. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0,5 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsteile je Gewichtsteil Ausgangssteroid verwendet. Die erfindungsgemäss verwendeten Lösungsmittel können noch andere organische Lösungsmittel enthalten. die vorzugsweise hydrophiler Art sind, wie Alkohole.Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Ver ätherung in einer Ausbeute von etwa 80 Prozent d. Th., selbst wenn nur 1 Äquivalent (0,5 Mol) Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet wird. Die Umsetzung verläuft nahezu quantitativ, wenn mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat eingesetzt werden. Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Dialkylsulfate enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome im Alkylrest. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Dimethylsulfat. Diäthylsulfat. Dipropylsulfat, Dibutylsulfat und Diamylsulfat. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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