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Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von neuen chemotherapeutisch wertvollen Verbindungen
der Androstenreihe, die eine verminderte oder nur geringe hormonelle Aktivität aufweisen,
jedoch andere wertvolle physiologische Wirkungen haben und hauptsächlich im hypertensiven
Zustand eine günstige physiologische Wirkung ausüben.
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Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung
von As-Androsten-3ß,16ß-diol und 45-Androsten-3ß,16a-diol sowie derenÄther-oderEsterderivate.
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Das intensive Studium der chemischen Verbindungen der Cyclopentanophenanthrengruppe
hat klar gezeigt, daß mit der Stereo- und Strukturisomerie eine merkliche Veränderung
in der physiologischen Wirkung dieser Verbindung verbunden ist. Viele der Stereo-
und Strukturisomeren von hormonell aktiven Verbindungen sind bekannt. Einige davon
kommen in der Natur vor. Andere wurden nicht aus Naturprodukten isoliert, sondern
auf dem Wege der chemischen Veränderung bekannter Verbindungen gewonnen. So ist
z. B. das 45-Androsten-3ß,17ß-diol ein im Harn vorkommendes Steroid, was als ein
Stoffwechselprodukt identifiziert wird, das bei adrenaler Disfunktion auftritt.
Natürlich vorkommende Stereo- und Strukturisomere dieser Verbindung sind jedoch
unbekannt.
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Gemäß Erfindung werden durch geeignete chemische Veränderungen der
Molekülkonfiguration des 45-Androsten-3ß,17ß-diols wertvolle Strukturisomere dieses
Steroids erhalten, welche frei von androgener Aktivität sind und sich als hochwirksam
bei hypertensivem Zustand erwiesen haben. Die gemäß Erfindung erhaltene neue Steroidverbindung
übt eine starke hypotensive Wirkung bei oraler Applikation aus und reduziert, wie
beobachtet werden konnte, in wirksamer Weise den Blutdruck bei hypertensiven Zuständen.
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Die gemäß Erfindung erhaltenen neuen Steroidverbindungen betreffen
A,-Androsten-3ß,16ß-diol und dSAndrosten-3ß,16a-diol sowie deren funktionelle Derivate,
unter die auch die Äther und Ester fallen. Sie entsprechen der folgenden allgemeinen
Formel:
worin X Wasserstoff und R bedeutet und R einen einwertigen Rest, wie die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Vinyl-, Cyclopentylpropyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl-, Cyclopentylpropionyl-, Benzoyl-, Palmityl-, Benzyl-, Tolyl- und Naphthylgruppe
darstellt. mach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird z. B. das nach dem Verfahren
des belgischen Patents 547 043 erhältliche 45-Androsten-3ß-ol-16-on mit Natriumborhydrid,
Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid zu d5-Androsten 3ß,16ß-diol reduziert.
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Das stereoisomere d5-Androsten-3ß,16a-diol kann man durch Epimerisieren
von 45-Androsten-3ß,16ß-diol folgendermaßen erhalten: Man führt 45-Androsten-3ß,16ßdiol
durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in das entsprechende Di-tosylat über
und hydrolysiert anschließend die 3ständige Estergruppe selektiv. Bei der Umsetzung
des erhaltenen 45-Androsten-3ß,16a-diol-16-p-toluolsulfonats mit Natriumacetat und
Essigsäure bildet sich ds-Androsten-3ß,16a-diol-16-acetat, das bei Hydrolyse das
isomere 45-Androsten-3ß,16a-diol gibt.
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Man kann aber auch das 3ß-Acetoxy-45-androsten-16-ß-ol mit p-Toluolsulfonyichlorid
zu dem entsprechenden 16-p-Toluolsulfonat umsetzen, das in der oben beschriebenen
Weise durch die Acetataustauschreaktion epimerisiert wird, wobei sich das Diacetat
3ß-Acetoxy-16a-acetoxy-45-androsten bildet, das dann zu dem 45 Androsten-3ß,16a-diol
hydrolysiert wird.
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Die neuen Verbindungen können gemäß Erfindung auch auf dem Wege erhalten
werden, daß man einen 3-Äther des 45-Androsten-3ß-ol-16-ons als Ausgangsmaterial
benutzt. Den gewünschten Äther kann man erhalten, indem man ein V erätherungsmittel,
wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Dibenzylsulfat benutzt. So kann von dem 3-Methyl-,
3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Butyl-,
3-Isoamyl-, 3- Amy 1-, 3-Vinyl-,
3-Cyclopentylpropyl-, 3-Benzyl-, 3-Tolvl- und 3-Naphthyläther des besagten d5 Androsten-3ß-ol-16-ons
ausgegangen werden, dessen Ketogruppe in 16-Stellung in der beschriebenen Weise
reduziert wird, wobei sich die entsprechende 16ß-Oxyverbindung bildet. Die freie
16ß-Oxygruppe führt man dann in das p-Toluolsulfonat über und epimerisiert letzteres
mit Natriumacetat in Essigsäure, wobei sich die entsprechende 16a Acetoxyverbindung
nach selektiver Hydrolyse bildet. Die freie Hydroxylgruppe kann in der beschriebenen
Weise veräthert werden.
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Beide Hydroxylgruppen des 45-Androsten-3ß,16ß-diols und 45-Androsten-3ß,16a-diols
können in einfacher Weise verestert werden, indem man diese Verbindungen mit beispielsweise
Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, Propionsäureanhydrid, Pahnitylchlorid oder Cyclopentylpropionylchlorid
umsetzt, wobei sich die entsprechenden Diessigsäure-, Dibenzoesäure-, Dipropionsäure-,
Dipalmitinsäure- und Dicyclopentylpropionsäureester bilden.
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Es ist zwar schon bekanntgeworden, 16-Ketone der Oestronreihe mittels
Adams-Katalysator oder Natriumborhvdrid zu den entsprechenden Verbindungen, die
in 16ß-Stellung eine Alkoholgruppe haben, zu reduzieren. Es ist jedoch noch nicht
versucht worden, diese Reaktion auf Verbindungen der Androstenreihe anzuwenden.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Zu 1,0 g A,-Androsten-3ß-ol-16-on in 50 ccm Methanol fügt man eine Lösung
von 0,8 g Natriumborhydrid in 10 ccm 'Methanol und hält die Temperatur der Mischung
für 11/2 Stunden zwischen 0 und 5° C. Dann fügt man der Reaktionsmischung 1 1 einer
wäßrigen 50/0igen Natriumchloridlösung zu und fällt das 45-Androsten-3ß,16ß-diol
aus. Das Produkt kristallisiert man aus einer 600/0igen wäßrigen Methanollösung,
die Entfärbungskohle enthält, um. Man erhält eine 88o!0ige Ausbeute von 45 Androsten-3ß,16ß-diol,
das bei 143 bis 144,5° C schmilzt. Nach weiterem Umkristallisieren aus 800,?0igem
wäßrigem Methanol kann der Schmelzpunkt auf 146 bis 147° C erhöht werden. Die Analyse
für C"Hso02 bei vollständig getrocknetem Material ergab: Berechnet .....
C 78,570/0, H 10,4101o; gefunden ..... C 78,700/0, H 10,340/0. Die optische
Drehung beträgt [a]," = -61 ° (c = 1,10 in 950/0igem Äthanol).
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99 mg A,-Androsten-3ß,16ß-diol, das bei 145 bis 145,5° C schmilzt,
löst man in etwa 10 Gewichtsteilen trockenem Pyridin und fügt etwa 10 Gewichtsteile
Essigsäureanhydrid hinzu. Nachdem man gründlich durchmischt und die Lösung 24 Stunden
bei etwa 25° C stehengelassen hat, fügt man etwa 500 Gewichtsteile Eiswasser hinzu,
um das A5Androsten-3ß,16ß-diol-diacetat zu fällen. Man filtriert den Niederschlag
ab und reinigt ihn durch U mkristallisieren aus 800'0igem wäßrigem Methanol. Das
Produkt bildet flache seidige Nadeln, die bei 127,5 bis 128- C schmelzen. Man erhält
eine Ausbeute von 98 mg. Analyse für C"H,0,,: Berechnet ..... C 73,76 H 9,15
gefunden ..... C73,%0/" 119,190/0. Die optische Drehung beträgt ra]D = -65°
(c = 1,04 in Chloroform).
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Man kann auch 130 mg 45-Androsten-3ß,16ß-diol in 6,0 ccm Pyridin lösen,
das 1,5 ccm Benzoylchlorid enthält. Die Reaktionsmischung hält man 24 Stunden auf
Raumtemperatur und fällt das gebildete Dibenzoat mit 100 ccm Eiswasser aus. Das
Produkt reinigt man durch mehrmaliges Umkristallisieren aus 950'0igem wäßrigem Äthanol.
Man erhält 155 mg 45-Androsten-3ß,16ß-dioldibenzoat in Form von feinen seidigen
Nadeln, die bei 193 bis 193,5 C schmelzen. Analyse für C"H380@: Berechnet
..... C 79,48° `0, H 7,68 0 0; gefunden ..... C 79,650.i10, H71700;0*
813 mg d-5 Androsten-3ß,16ß-diol fügt man zu einer Lösung von 6 g p-Toluolsulfonylchlorid
in 18 ccm Pyridin, während man die Reaktionsmischung bei 0° C hält. Die Mischung
rührt man gründlich durch und läßt sie stehen, bis ihre Temperatur nach und nach
die Raumtemperatur erreicht hat. Nachdem sie 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden
hat, fügt man langsam Eiswasser hinzu, um das 45 ,Androsten-3ß,16ß-diol-di-p-toluolsulfonat
auszufällen. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet
ihn und löst ihn dann in 82 ccm alkoholfreiem Aceton, zu welchem man 27 ccm Wasser
zufügt, das etwa 0,2 g Schwefelsäure enthält. Die erhaltene saure Lösung erhitzt
man 4 Stunden am Rückflut, führt zusätzliches Wasser ein und vermindert das Volumen
durch Destillation bis die klare Lösung trüb wird. Bei dieser selektiven Hydrolyse
erhält man 365 mg 45 -Androsten-3ß,16ß-diol-16-p-toluolsulfonat, das durch Umkristallisieren
aus wäßrigem Aceton mit Entfärbungskohle gereinigt wird. Die letztere Verbindung
schmilzt bei 91 bis 96° C. Analyse für C26Hs60aS: Berechnet ..... S 7,210j0;
gefunden ..... S6,990/0. 330 mg des erhaltenen 16-p-Toluolsulfonats epimerisiert
man, indem man es zu 16 ccm reiner Essigsäure, die 0,8 g frisch geschmolzenes Natriumacetat
enthält, zufügt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das gebildete 45-Androsten-3ß,16a-diol-16-acetat
trennt man in der Weise ab, daß man die Reaktionsmischung kühlt und die Verbindung
mit 250 ccm Eiswasser ausfällt. Nachdem man die den Niederschlag enthaltende Mischung
24 Stunden auf etwa 5° C gehalten hat, filtriert man den Niederschlag ab und trocknet
ihn. Um das freie 45 Androsten-3ß,16a-diol zu erhalten, verseift man den Ester,
indem man das Produkt zu einer Lösung von 100 ccm Methanol und 19 ccm Natronlauge,
die 1,9 g Natriumhydroxyd enthält, gibt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehenläßt. Die alkalische Mischung schüttelt man dann in einem Scheidetrichter
mit einer Mischung von Äthyläther und wäßriger Natronlauge aus, so daß das Steroidmaterial
vorzugsweise in den Äthyläther geht. Den Äther trennt man ab, wäscht ihn mit verdünnter
Natronlauge und dann mit Wasser. Den nach der Entfernung des Äthers erhaltenen Rückstand
kristallisiert man zweimal aus einer Aceton-Petroläther-Mischung und anschließend
zweimal aus wäßrigem 700/0igem Methanol um. Man erhält 74 mg 45 Androsten-3ß,16a-diol,
das bei 213 bis 214° C schmilzt. Analyse für C19 Hso 02 Berechnet ..... C
78,570;'0, H 10,410N0; gefunden ..... C 78,50 0/0, H 10,33 0:o' Die optische
Drehung beträgt [a_ ö = -110 - (c = 1,09 in 950; 0igem Äthanol).
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Beispiel 2 992 mg 45-Androsten-3ß-ol-16-on, das bei 162 bis 163° C
schmilzt, acetyliert man mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und trennt das gebildete
3ß-Acetoxy-dsandrosten-16-on ab, indem man es aus der Lösung mit Wasser ausfällt.
Nach dem Trocknen löst man das abgetrennte Acetat in 80 ccm Essigester, fügt eine
Lösung von 6/10 g Natriumborhy drid in 80 ccm Äthanol zu und
läßt
die Lösung nach gründlichem Durchmischen 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Mit
Eiswasser fällt man das 3ß-Acetoxy-45-androsten-16ß-ol aus, filtriert es ab, wäscht
es gut mit Wasser und trocknet es bei 40° C. Dann fügt man das Produkt zu einer
Lösung von 2 g p-Toluolsulfonylchlorid in 20 ccm Pyridin und läßt die Mischung 120
Minuten bei 0° C und 24 Stunden bei 25° C stehen. Das 45-Androsten-3ß,16ß-diol-3-acetat-16-p-toluolsulfonat
fällt man mit Eiswasser aus der Lösung aus, filtriert den Niederschlag ab, wäscht
ihn mit Wasser und trocknet ihn. Dann epimerisiert man das Produkt in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise, wobei man das d5-Androsten-3ß,16u-diol-diacetat erhält, indem
man es zu einer Lösung von 3,2 g frisch geschmolzenem Natriumacetat in 64 ccm reiner
Essigsäure zufügt, 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann mit viel Eiswasser die
Fällung vornimmt. Den so gebildeten Ester verseift man, indem man ihn einer Lösung
von 8 Gewichtsteilen N atriumhydroxyd in 80 Gewichtsteilen Wasser, das 240 Gewichtsteile
Methanol enthält, zufügt und die erhaltene Lösung etwa 24 Stunden auf Raumtemperatur
hält. Die erhaltene alkalische Reaktionsmischung trennt man, indem man sie mit Äthyläther
und verdünntem wäßrigem Alkali in einem geeigneten Gefäß schüttelt. Die wäßrige
Phase verwirft man und die Äthy lätherphase wäscht man zweimal mit verdünnter Natronlauge
und dann gründlich mit Wasser. Die alkalischen und wäßrigen Waschflüssigkeiten extrahiert
man gründlich mit Äther und vereinigt die Ätherextrakte. Aus den vereinigten Ätherextrakten
dampft man den Äther ab und kristallisiert den erhaltenen Rückstand zweimal aus
einer Mischung von Aceton-Petroläther und anschließend aus wäßrigem Methanol um.
Man erhält 381 mg oder 390/0 der Theorie an 45-Androsten-3ß,16a-diol, das bei 213,5
bis 214,5° C schmilzt.
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151 mg A,-Androsten-3ß,16a-diol, das nach der vorstehend angegebenen
Weise hergestellt worden ist, acety liert man in einer Mischung von Pyridin und
Essigsäureanhydrid. Das gebildete 45-Androsten-3ß,16adiol-diacetat reinigt man durch
Umkristallisieren aus Methanol, wobei man 169 mg nadelähnlicher Flocken erhält,
die bei 186,5 bis 187,5° C schmelzen. Nach weiterer Umkristallisation aus Methanol
erhöht sich der Schmelzpunkt auf 187 bis 187,5° C. Analyse für C,H"0, Berechnet
..... C 73,760/0, H 9,150/0; gefunden ..... C 73,840/0, H 9,160/0.
Die optische Drehung beträgt [a]ö = -88° (c = 1,07 in Chloroform).
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Entsprechend erhält man 45-Androsten-3ß,16a-dioldibenzoat durch Umsetzung
von 4 5-Androsten-3ß, 16a-diol mit Benzoylchlorid in Pyridin. Das gebildete Dibenzoat
kristallisiert man aus 950/0igem wäßrigem Äthanol um. Es hat einen Schmelzpunkt
von 180 bis 181`C. Analyse für C33H380,: Berechnet ..... C 79,480j0, H 7,680/0;
gefunden . . . . . C 79,48 0/0, H 7,72 0/0. Beispiel 3 978 mg 3ß-Methoxy-4 5-androsten-16-on,
das bei 135 bis 136'C schmilzt, reduziert man, indem man es mit einer Lösung von
0,8 g Natriumborhydrid in 80 ccm Methanol bei Raumtemperatur 30 Minuten zur Reaktion
bringt. Das 3ß-Methoxy-45-androsten-16ß-ol fällt man mit Wasser aus der Reaktionsmischung
aus, wobei man zur Vervollständigung der Fällung dem für die Fällung benutzten Wasser
Natriumchlorid hinzufügt. Den Niederschlag kristallisiert man zweimal aus einer
wäßrigen Methanollösung, die Entfärbungskohle enthält, um, wobei man 700 mg 3ß .Methoxy-45-androsten-16ß-ol
erhält, das bei 132 bis 133°C schmilzt. Etwa zwei Drittel des letzteren reinigt
man weiter durch Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und -Skellysolve
Bund anschließend aus 800joigem wäßrigem Methanol, wobei man 154 mg 3ß-Methoxy-4
5-androsten-16ß-ol erhält, das bei 133,5 bis 134°C schmilzt. Analyse für C"H"0s:
Berechnet ..... C 78,89"t'0, H10,590110; gefunden ..... C 79,020/0,
H 10,54°/0. Die optische Drehung beträgt [a]" = -70° (c = 1,05 in 95%igem wäßrigem
Äthanol).
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3ß-Methoxy-d 5-androsten-16ß-ol führt man in 3ß-Methoxy-45-androsten-16a-ol
über, indem man die 16ß-Oxygruppe mit p-Toluolsulfonylchlorid zu dem 16-p-Toluolsulfonat
verestert und letztere mit geschmolzenem Natriumacetat in Essigsäure unter Bildung
von 3ß-Methoxy-16a-acetoxy-d Landrosten epimerisiert. Das 16-Acetat verseift man,
indem man das Produkt in einer wäßrigen Methanollösung von Kaliumhydroxyd unter
Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennung des Rohproduktes und Umkristallisation zunächst
aus Petroläther und dann aus wäßrigem Methanol erhält man das 3ß-Methoxy-45-androsten-16a-ol
in Form von feinen kurzen Nadeln, die bei 139 bis 140°C schmelzen. Analyse für CZ0H3202.
Berechnet ..... C78,890/0, H 10,59a!0; gefunden ..... C 78,80 a /o,
H 10,47 0:/0, 78,77a 10,56 0 /o.