Verfahren zur Herstellung neuer 19-Nor-androstatriene
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-Methyl-A4,9,11- 19-nor- -androstatriene der Formel
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in welcher R eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Der genannte Kohlenwasserstoffrest in 1 7-Stellung weist vorzugsweise 1-4 C-Atome auf und ist z.B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit solchen Eigenschaften dar. So zeigen sie z.B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine 9-Hydroxygruppe zusammen mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten Äthinil- oder Propinylgruppe.
Besonders zu nennen sind das A4ss9^ll-3-Oxo-7,o-methyl-1748-hydroxy-19- nor-androstatrien, das A4 9 ll-3-Oxo-7cc,170c-dimethyl-17,B- -hydroxy-19-nor-androstatrien und das .4,9,11-3-Oxo-7a- -methyl-l 7uc-äthinyl- 17J1-hydroxy-19 -nor-androstatrien.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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in welcher R' eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit 1 -4-C-Atomen, bedeutet, die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe in Freiheit setzt.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie -Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4 Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3 Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl - furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z.B.
Ortho- oder Metaphosphorsäure.
Als Äthergruppen sind besonders diejenigen zu nen nen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie i Äthyl- alkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen niederaliphatischen Alkoholen wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Es kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.
Die verfahrensgemässe Freisetzung der veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in 178-Stellung erfolgt in der Regel in an sich bekannter Weise. Zur Freisetzung von Estergruppen wird die alkalische Hydrolyse verwendet, wobei es von Vorteil ist, unter schonenden Bedingungen zu operieren, z.B. in Stickstoffatmosphäre unter Zusatz eines milden Reduktionsmittels, wie Hydrochinon.
Eine verätherte Hydroxygruppe kann durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden A4,9,11-7z- -Methyl-3-oxo-19-nor-androstatriene können totalsynthetisch oder nach dem Verfahren des Schweizer Patentes Nr 488 682 erhalten werden.
Von besonderem Interesse ist auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen 7-Methyl -.A4011-l9-nor-androstatriene der Formel I als aktive Stof- fe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Verwendung geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können beliebiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konsenierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
5 g 3-Oxo-7z-methyl-17ss-benzoyloxy-A4'9,11- 19-nor- -androstatrien werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat im Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-OxoJmethyl- l7-hydroxy-A4,0,11- 19 -androstatrien verseift. F. 193-1950.
Der Ausgangsstoff wird folgendermassen erhalten:
Zu einer Lösung von 18,75 g des Methyläthers des 7-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei - 160 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 Minuten später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlösung.
Durch Kristallisation des Rückstandes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Äther- Methanol- Gemisch und Trocknen des Kristallisates bei 750 im Hochvakuum erhält man 17,4 g des 3-Methoxy-7α-methyl-17ss-hydroxy-#1;3;5(10) - -östratriens. Nach erneutem Umlösen schmilzt das Produkt bei 129-1310. Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu 540 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 17,4 g 3-Methoxy-7a-methyl- 17B-hy- droxy-Al;3;5fl0)-östratrien in 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert. Butanol unter Nachspülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert. Butanol. Bei einer Innentemperatur von 700 bis - 600C werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach 43/4- stündigem Rühren bei der angegebenen Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf 400 steigt. 3/4 Stunden später wird die Kühlung entfernt worauf ein Temperaturanstieg auf - 290 erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung.
Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Äther-Pentan-Gemisch erhält man 16,2 g 3-Methoxy-7u-methyl-17i,-hydroxy-A2;5(l ) -l9-nor-andro- stadien vom F. 115-1160. Aus der Mutterlauge können weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7oc-methyl-17p- -hydroxy-A2i5(l0)-l9-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäure-dihydrat in 180 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3- Oxo-7z - methyl- 17;- hydroxy-#5(10) -19-norandrosten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch bei 130-131,50 schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3-Oxo-7a-methyl-170-hydroxy-.A4;9-l9-androsta- dien vom F. 166-1690 erhält.
Es wird in Pyridinlösung mit Benzoylchlorid benzoyliert und das erhaltene 17-Benzoat vom F. 183-1850 in bekannter Weise über das Enamin in das 3-OxoJa-methyl-17ss-benzoyloxy-A0 (10)5(11) - - l 9-nor-androstadien übergeführt.
4 g 3-Oxo-7a-methyl-17Äbenzoyloxy-A0 (10)0(11) - 19- -nor-androstadien werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,24 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure durch Stehenlassen über Nacht bei ca. - 80 epoxydiert.
Nach Aufarbeitung (in Soda-Lösung gegossen, mit Toluol dreimal extrahiert, organische Schicht mit Sodalösung und Wasser gewaschen, Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung aus Methylenchlorid-Petroläthergemisch umkristallisiert) erhält man 3,84 g eines kristallisierten Gemisches von Monoepoxyden der Ausgangsverbindung 1 g davon wird in Toluollösung an 30 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II absorbiert. Man eluiert mit je 100 ml Toluol und Toluol-Essigester-(49:1)-Gemisch. Eine Stunde später wird die Säule mit 1,8 Liter Toluol-Essigester-(9:1)- -Gemisch ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand (960 mg) löst man in 10 ml Methylenchlorid und 40 ml Äther und versetzt unter Rühren mit 2 ml Bortrifluoridätherat. 15 Minuten später wird mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 50 g Kieselgel (Merck).
Aus den mit Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch das 3 -Oxo-7a- -methyÜ17-benzoyloxy-A4,5,11- 9 -nor-androstatrien.
Beispiel 2
Behandelt man das 3-Oxo 7-methyl-173-acetoxy-17es- -Äthinyl-#4,9,11-9-nor-androstatrien mit methanolischem Kaliumcarbonat gemäss den Angaben des Beispiels 1 so erhält man das 3-Oxo-7α-methyl-17ss-hydroxy-17α-äthi- nyl-A4,9,11-19-nor-andwstatrien vom Smp. 208-2100.
Beispiel 3
5 g 3-Oxo-7α-methyl-17ss-tetrahydropyranyloxy-#4,9, 11 -19-nor-androstatrien werden durch Erwärmen mit 90%iger wässeriger Essigsäure hydrolysiert. Man erhält so das 3-Oxo-7α-methyl-17ss-hydroxy-A4,0,11.19-nor-andostatrien vom Smp. 193-1950.