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Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Nor-androstatrienen
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-androstatrienen der allgemeinen Formel
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in welcher R eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder mit einem gegebenenfalls halogenierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis zu 4 C-Atomen bedeutet, die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise alkalisch oder sauer hydrolysiert.
Unter dem Begriff veresterte Hydroxygruppe ist eine solche zu verstehen, die sich von einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableitet, insbesondere einer solchen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, einer Buttersäure, einer Valeriansäure, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, einer Capronsäure, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, einer Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäure, z.
B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myrisitin-, Palmitin- oder Stearinsäure, der Ölsäure, der Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropyl- methancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder-propionsäure, der Benzoesäure, einer Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phen-
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säure oder der Isonicotinsäure, aber auch eine solche, die sich von einer niederaliphatischen und mono- cyclischenaromatischenSulfonsäure, wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure oder von einer anorganischen Säure, wie den Halogenwasserstoffsäuren oder einer Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
z. B. Ortho-oder Metaphosphorsäure, ableitet.
Unter dem Begriff verätherte Hydroxygruppe sind insbesondere Äther niederaliphatischer Alkanole, wie von Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, denButyl-oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen niederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkoholodervonheterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, zu verstehen, aber auch Enoläther.
ZurVerseifung von Estergruppen wird die alkalische Hydrolyse verwendet, wobei es von Vorteil ist, unter schonenden Bedingungen zu operieren, z. B. in Stickstoffatmosphäre unter Zusatz eines milden Reduktionsmittels, wie Hydrochinon. Eine verätherte Hydroxygruppe kann durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden A '-7tX-Methyl-3-oxo-19-nor-androstatriene können totalsynthetisch oder nach dem Verfahren der franz. Patentschrift Nr. 1. 491. 586 erhalten werden.
DieErfindungbetrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Bestandteile von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden. Als Träger verwen- detmanorganischeoderanorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B.- als Tabletten, Dragées oder Kapseln oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oderenthaltenHilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Der Ausgangsstoff wird folgendermassen erhalten :
Zu einer Lösung von 18, 75 g des Methyläthers des 7a-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei-160 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 min später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlösung.
Durch Kristallisation des Rückstandes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Äther-Methanol-Gemisch und Trocknen des Kristallisats bei 750 im Hochvakuum erhält man
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4 gdes 3-Methoxy-17a-methyl-17ss-hydroxy-Aden.
Zu 540 mlflüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 17, 4 g 3 - Methoxy -7a -me- thyl-17ss-hydroxy-#1,3,5(10)-östratrienin 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert.-Butanol unter Nach-
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digem Rühren bei der angegebenen Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wo- bei die Temperatur auf -400 steigt. 3/4 h später wird die Kühlung entfernt, worauf ein Temperaturanstieg auf-29 erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhan- den ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Äther-Pentan-Gemisch erhält man 16, 2 g 3-Methoxy-7α-methyl-17ss-hydroxy-#2;5(10)-19- - nor-androstadien vom F. 115 bis 1160. Aus der Mutterlauge können weitere 0, 8 g derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7α-methyl-17ss-hydroxy-#2;5(10)-19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13, 8 g Oxalsäure-dihydrat in 180 ml Wasser. Nach 40 min wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nachein-
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(10)-19-nor-androsten,- 80 epoxydiert. Nach Aufarbeitung (in Sodalösung gegossen, mit Toluol dreimal extrahiert, organische Schicht mit Sodalösungund Wasser gewaschen, Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampf- ten organischen Lösung aus Methylenchlorid-Petroläthergemisch umkristallisiert) erhält man 3, 84 g eines kristallisierten Gemisches von Monoepoxyden der Ausgangsverbindung. 1 g davon wird in Toluollösung an 30 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität n absorbiert.
Man eluiert mit je 100 ml Toluol und Toluol-Essigester - (49 : 1) -Gemisch. 1 h später wird die Säule mit 1, 8 1 Toluol-Essigester- (9 : 1)-Gemisch ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand (960 mg) löst man in 10 ml Methylenchlorid und 40 ml Äther und versetzt unter Rühren mit 2 ml Bortrifluoridätherat. 15 min später wird mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. DenRückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 50 g Kieselgel (Merck).
Aus den mit Toluol-Essigester- -(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther- -Pentan-Gemisch das 3-Oxo-7α-methyl-17ss-benzoxyloxy-#4,9,11-19-nor-androstatrien.
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