AT217646B

AT217646B - Verfahren zur Herstellung von 18- und bzw. oder 21-Äthern und Thioäthern des Aldosterons

Info

Publication number: AT217646B
Application number: AT721055A
Authority: AT
Inventors: Tadeus Dr Reichstein
Original assignee: Tadeus Dr Reichstein
Priority date: 1953-09-11
Filing date: 1954-08-18
Publication date: 1961-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 18- und bzw. oder 21-Äthern und Thioäthern des Aldosterons In der österr. Patentschrift Nr. 191086 wurde die Isolierung und Reindarstellung einer biologisch hochwirksamen, Aldosteron genannten Verbindung aus Nebennieren beschrieben. Abbauversuche mit dem neuen Wirkstoff ergaben für diesen die folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln, wobei bei den meisten Umsetzungen die Halbacetalform reagiert :
EMI1.1

EMI1.2

ThioäthernAlkali -. Erdalkali - oder Schwerrnetallcarbonaten. durchgeführt. Die Abspaltung von Mercaptan aus 18 -Thio- acetalen kann auch durch thermische Einwirkung erreicht werden.

Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen und Menge der Mittel gelingt es, von den beiden Oxygruppen in Stellung 18 und 21 beide oder auch nur eine zu veräthern. Partiell veräthertes Aldosteron und dessen funktionelle Derivate lassen sich weiter veräthern, z. B. zu gemischten 18, 21-Diäthern.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von 18-und bzw. oder 21-Äthern von funktionellen Derivaten desAldosterons, z. B. solche, in denen Oxygruppen funktionell abgewandelt, z. B. verestertoder veräthert sind, und bzw. oder Oxogruppen funktionell abgewandelt, z. B. ketalisiert, acetalisiert oder als Enoläther vorhanden sind.

Die Verfahrensprodukte stellen für die Therapie mit Nebennierenrindenhormonen einen grossen Fortschritt dar und können als Heilmittel Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung dienen.

Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können zur therapeutischen Anwen-
EMI2.1
werden. Als Arzneimittelträger eignen sich solche Verbindungen, die mit dem Wirkstoff nicht reagieren, z. B. Wasser, pflanzliche Öle, z. B. Sesamöl, Benzylalkohol, Polyäthylenglykol, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat und Talk.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius-
EMI2.2
wird an 0, 1 g alkalifreiem Aluminiumoxyd chromatographiert unter Verwendung von Petroläther-Benzol (l : l), Benzol, Benzol-Äther (1 : 1), Äther und Essigester als Elutionsmittel. Das Essigester-Eluat liefert nach Sublimation im Hochvakuum und Kristallisation aus Äther kleine Büschel von flachen, gerade abge- schnittenenstäbehen vom F = 196-2060. Diese Verbindung stellt das 18 : 11, 21-Acetal des Aldosterons der Formel
EMI2.3

EMI2.4
Tropfen Tetrachlorkohlenstoff lässt man 4 Stunden bei etwa-100 stehen.

Alsdann wird mit wenig Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und die Tetrachlorkohlenstofflösung nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum verdampft.

Das so erhaltene rohe #5-3Äthylendioxy-11ss,21-dioxy-20-oxo-pregnen-18-on-dimethylthioacetal wird ohne Reinigung in einigen Tropfen Äthanol gelöst, mit 5, 44 mg Quecksilberchlorid versetzt und 1 Stunde stehen gelassen. Dann erwärmt man kurze Zeit auf 700 und filtriert vom Quecksilberchloridmercaptid ab. In das gekühlte Filtrat leitet man Schwefelwasserstoff ein, filtriert, wäscht mit wenig Äthanol und engt das Filtrat nach vorhergehender kurzer Behandlung mit wenig Silbercarbonat im Vakuum bei Raumtemperatur ein. Der Rückstand wird in Chloroform-Äther (1 : 3) aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Lösungsmittel nach dem Trocknen überNatriumsulfat im Vakuum verdampft.

Auf diese Weise erhält man das 11-Sauerstoff-18-methylthio-Acetal des #5-3-Äthylendioxy-11ss,21-dioxy-18,20-dioxo- pregnens der Formel

EMI3.1

Erwärmen dieser Verbindung mit wässeriger Essigsäure liefert das 18Methylthiosid des Aldosterons der Formel
EMI3.2
das wieder eine starke Absorption bei zirka 240 ma zeigt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Äthylenketal des 18 : 11, 21-Acetals des Aldosterons lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen :
9 mg des in Beispiel 1 beschriebenen 18 : 11, 21-Acetals des Aldosterson vom F = 196-206 , 9 mg Äthylenglykol, 0, 1 mg p-Toluo1sulfosäure-rnonohydrat und 20cm* Benzol werden unter Verwendung eines kleinen Wasserabscheiders mit trockenem Silicagel 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässerigenExtrakte werden nochmals mit 10 cm3 Benzol ausgeschüttelt, die Benzollosungen vereinigt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum verdampft.

Nach der chromatographischen Reinigung an Aluminiumoxyd der Aktivität K, wobei als Eluierungsmittel Gemische von Benzol-Petroläther und Benzol verwendet werden, erhält man das 3-Äthylenketal des 18 : 11, 21-Acetals von Aldosteron der Formel
EMI3.3
PATENTANSPRÜCHE :
1.

Verfahren zur Herstellung von 18-und bzw. oder 21-Äthern und'Thioäthern des Aldosterons und seinen funktionellen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Aldosteron oder funktionelle Derivate des Aldosterons, die in 18-und bzw. oder 21-Stellung verätherbare Gruppen aufweisen, mit aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Alkoholen oder Mercaptanen bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, behandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Thioketale mit Mercaptide bildenden Schwermetallderivaten, gegebenenfalls in Gegenwart von organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, umsetzt, oder dieselben thermisch zersetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18 : 11 : 21-Acetal des Aldosterons oder seine 3-Keto-Derivate mitMercaptanen in Gegenwart vonKondensationsmitteln umsetzt und die erhaltenen Thioketale mit Mercaptide bildenden Schwermetallderivaten behandelt und, wenn erwünscht, die 3-Keto-Gruppe in Freiheit setzt. <Desc/Clms Page number 4>

4. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man Aldosteron vollständig veräthert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aldosteron partiell veräthert.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man partiell verätherte Derivate des Aldosterons weiter veräthert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen, die den Alkohol bzw. Mercaptanrest in eine Oxygruppe einführen, reaktive Ester von Alkoholen oder Mercaptanen verwendet.