Verfahren zur Herstellung neuer 19-Nor-androstatriene Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung neuer 7α-Methyl-^4,9,11-19-nor- -androstatriene der Formel
EMI0001.0002
in welcher R eine Oxogruppe, eine veresterte oder ver- ätherte ss-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder halogenierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocy- clischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameinsäure, Essigsäu re, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capron- säuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessig- säure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Unde- cylsäuren, z.B.
der Undecylensäure, der Laurin-, My- ristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hekancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutyhnethancar- bonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl- äthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäu re, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor- -phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4- -tert.-Butylphenoxyessigsäure,
3-Phenoxypropionsäure, 4- -Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.- -Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäu- re, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aro matische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z.B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.
Als Äthergruppen sind besonders diejenigen zu nen nen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropyl- alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von aralipha- tischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen niederaliphatischen Alkoholen wie Benzylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Te- trahydropyranol, abstammen. Es kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.
Der in 17α-Stellung eventuell vorhandene niedere aliphatische Kohlenwasserstoffrest ist z.B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl- gruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindun gen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit solchen Eigenschaften dar. So zeigen sie z.B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgespro chene antihypercholesterinämische Wirkung.
Die gesta- gene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der an gegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine ss-Hy- droxygruppe zusammen mit einem ungesättigten aliphati schen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsub- stituierten oder substituierten Äthinyl- oder Propinyl- gruppe. Besonders zu nennen sind die sich von nieder aliphatischen Säuren ableitenden Ester, wie z.B.
Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch Ester von araliphatischen Säuren, wie Phenylpro- pionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säu ren wie Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Unde- cylensäure, des ^4,9,11-3-Oxo-7α-methyl-17ss-hydroxy-19- -nor-androstatriene.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbin dungen der obigen Formel I gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der Formel
EMI0002.0006
in welchen R die gleiche Bedeutung wie für Formel I hat, sauer dehydratisiert.
Die verfahrensgemässe Dehydratisierung wird in der Regel in an sich bekannter Weise ausgeführt. Als sauer dehydratisierende Mittel eignen sich z.B. Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridätherat oder auch Schwefelsäure. Die Reaktion kann sowohl in Anwesenheit wie auch in Ab wesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lösungsmittel kann z.B. Äther verwendet werden. Vor zugsweise wird die Dehydratisierung bei niederer Tem peratur bei 0 ausgeführt.
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwen deten Verbindungen der obigen Formel II können aus Verbindungen der Formel
EMI0002.0008
worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Sauerstoff oder Luft in einem basischen Lösungs mittel, wie Pyridin oder Chinolin, und Reduktion der erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI0002.0010
mit einem Alkalimetalljodid oder mit Trimethylphosphit erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. aus den bekannten 17-oxygenierten 7α-Methyl-3-hydroxy- -^1,3,5-östratrienen, wie z.B. dem 7α-Methyl-östradiol oder seinen Derivaten nach folgendem Reaktionsschema her gestellt werden:
EMI0003.0000
Von besonderem Interesse ist die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen 7-Me- thyl-^4,9,11-19-nor-androstatriene der Formel I als aktive Stoffe enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Verwendung geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstea- rat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly- alkylenglykole, Vaseline, Chloresterin und andere be kannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präpa rate können in beliebiger Form vorliegen. Gegebenen falls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfs stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere the rapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Ver bindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 2 g 3,17-Dioxo-7α-methyl-^5(10);9(11)-19-nor-andro- stadien werden in alkoholischer Lösung enthaltend 19,1%0 Triäthylamin während 4 Stunden unter Durchblasen von Sauerstoff gerührt. Das erhaltene 3,17-Dioxo-7α-methyl- -11-hydroperoxy-^4,9-19-nor-androstadien wird mit Ka- liumjodid zum 3,17-Dioxo-7α-methyl-11ss-hydroxy-^4,9- -19-nor-androstadien reduziert, aus dem man in bekann ter Weise durch Behandlung mit Schwefelsäure zum 3,17- -Dioxo-7a-methyl-04.9,11-19-nor-androstatrien gelangt.
Smp. 133-137 .
<I>Beispiel 2</I> Man behandelt das 3-Oxo-7α-methyl-17ss-acetoxy- -17α-äthinyl-^5(10),9(11)-19-nor-androstadien mit Sauer stoff in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Triäthyl- amin nach den in Beispiel 1 gemachten Angaben, und behandelt das Reaktionsprodukt mit Kaliumjodid unter Bildung des 3-Oxo-7α-methyl-llss-hydroxy-17ss-acetoxy- -17α-äthinyl-^4,9-19-nor-androstadien. Dieses wird nun mit Bortrifluoridätherat umgesetzt. Man erhält so das 3 -Oxo-7α-methyl-17ss-acetoxy-17α-äthinyl -^4,9,11-19-nor- -androstatrien vom Smp. 145-l47 .