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Verfahren zur Herstellung von 16-Ketosteroiden Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 16-Ketosteroiden, die östrogene bzw. androgene
Wirksamkeitaufweisen,durchIsomerisierungvon17-Ketosteroiden.
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Es ist bereits eine Methode zur Umwandlung von Steroiden mit einer
funktionellen Ketogruppe in 17-Stellung, bei welcher durch Einführung einer zusätzlichen
Ketogruppe in 16-Stellung Steroide, die in 16-Stellung und 17-Stellung Ketogruppen
tragen, erhalten wurden, beschrieben worden. Dieses Verfahren, das zu der Synthese
verschiedener aktiver Steroidverbindungen, die nicht in der Natur vorkommen, geführt
hat, ist ausführlich in der USA.-Patentschrift 2 542 773 beschrieben worden.
Hiernach wird die 16ständige Ketogruppe durch Behandlung mit IsoamyInitrit in tert.-Butylalkoh-ol
und tert.-Kaliumbutylat in entsprechende 16-Oxirriinogruppe übergeführt (vgl. hierzu
auch Litvan und Robinson, Journ. of Chem. Soc., London, S. 1997 [1938]).
Das 16-0ximinosteroid wird anschließend mit einem Bisulfit in das Bisulfitderivat
übergeführt und dann mit einer Mineralsäure zu dem gewünschten 16-Ketosteroid verseift.
Diese Methode ist in solchen Fällen von Wert, in denen man in 16-Stellung eine zusätzliche
Ketogruppe einzuführen wünscbt. Sie kommt jedoch nicht für die Synthese von Ketosteroiden
in Frage, die den natürlich vorkommenden 17-Ketosteroiden isomer sind, denen sie
mit Ausnahme der Stellung der Carbonylfunktion in der strukturellen Konfiguration
gleichen.
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Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer östrogener und androgener
Substanzen mit einer funktionellen Carbonylgruppe in 16-Stellung, die Isomere natürlich
vorkommender Steroide darstellen, welche gewöhnlich in 17-Stellung eine Carbonylgruppe
enthalten. Das Herstellungsverfahren führt über neue Zydschenprodukte, z. B. die
p-Toluolsulfonsäureester und andere aromatische Sulfonsäureester östrogener und
androgener Steroide, die eine funktionelle Hydroxylgruppe aufweisen, und zeichnet
sich durch verhältnismäßig milde Reaktionsbedingungen sovie hohe Ausbeuten an 16-Ketosteroiden
aus.
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Es wurde nämlich gefunden, daß man das aus einem entsprechenden 16-Oximino-17-1-,etosteroid
durch Stodola-Reduktion mit Zinkstaub und Essigsäure als Zwischenprodukt erhaltene
16-Keto-li-oxysteroid in das entsprechende 17-p-Toluolsulfonat oder 17-Benzolsulfonat
durch Veresterung der 17ständigen Oxygruppe z. B. mit p-Toluolsulfonylchlorid oder
Benzolsulfonylchlorid überführen, dann die 16ständige Ketogruppe beispielsweise
mit Natriumborhydrid oder Lithiumalunüniumhvdrid zu einer Hydroxylgruppe reduzieren
und den 17-§ulfonatester durch Behandlung mit Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd, abspalten kann. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es,
die 17-ständige Ketogruppe durch eine 16ständige Ketogruppe zu ersetzen. So kann
nach dem #Terfahren der Erfindung z. B. Östron-17 in einfacher Weise in Östron-16
übergeführt werden. Desgleichen ist es möglich, 5-Androsten-3-ol-17-on, das auch
als Dehydroepiandrosteron bekannt ist, in einfacher Weise in das bislang unbekannte
isomere 5-Androsten-3-ol-16-on überzuführen. Auch die funktionellen Derivate solcher
androgener und östrogener Verbindungen, die eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung
enthalten, können nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden; desgleichen
die in 3-Stell:ung verätherten oder veresterten 16-Ketoverbindungen. Das Verfahren
der Erfindung eignet sich ganz allgemein für die Herstellung von 16-Ketosteroiden
der Östran- und An# drostanreihe unabhängig von der Natur der verschiedenen, den
Steroidkern bildenden Ringe sowie ihres Sättigungsgrades und den außer in
16- und 17-Stellung vorhandenen Substituenten.
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So kann beispielsweise 5-Androsten-3-ol-16-on in_ ein'
facher
Weise nach dem Verfahren der Erfindung aus der natürlich vorkommenden, schwach androgenen
Mutter,' substanz 5-Androsten-3-ol-17-on hergestellt werden. Um dieses neue Isomere
zu erhalten, wird die Ausgangssubstanz nach dem in Journ. of Am. Chein. Soc.,
71, S. 719 ff-. (1949), beschriebenen Verfahren durch Nitrosierung i#i das
16-Oxiniinoderivat übergeführt, das dann einer Zink-Essigsäure-Reduktion unterworfen
wird, wobei sicli 5-A-ndrosten-3,17-diol-16-on bildet. Dieses bekannte Diol
gibt
bei Veresterung mit p-Toluolsulfonylehlorid das Di-i)-toluolsulfonat, aus welchem
durch selektive Hydrolyse die p-Toluolsulfonsäuregruppe in 3-Stellung entfernt wird.
Bei der Reduktion der gebildeten 16-Ketogrtlppe mittels Zink-Essigsäure erhält man
5-Androsten-3,16 17-triol-17-p-toluolsulfonat. Nach Abspaltung der 17-p"i0-Inoisulfone,gruppe
mit Alkalilivdroxyd, wie alkoholischem Kaliumhydroxyd, wird die neue androgene Verbindung
5-Androsten-3-ol-16-on erhalten, die folgende Formel hat:
Die funktionellen Derivate dieser neuen Verbindung, die in 3-Stellung veräthert
sind, können ebenfalls in einfacher Weise erhalten werden, indem man 5-Androsten-3-ol-17-on
in den 3-Äther überführt und anschließend in der beschriebenen Reaktionsfolge die
Ketogruppe in der 17-Stellung isomerisiert. Das nach dem beschriebenen Verfahren
erhaltene neue Steroid S-Androsten-3-ol-16-on kann aber auch zur Überführung in
den gewünschten ,ither anschließend mit beispielsweise einem Verätherungsmittel,
wie Dimethylsulfat, umgesetzt werden. In dieser Weise kann nicht nur die 3-Methoxyverbindung,
sondern gleichermaßen auch der 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Butyl- und 3-Benzyläther hergestellt
werden. Außerdem kann man die 3-Ester des 5--,#indrosten-3-ol-16-ons durch Veresterung
mit z. B. Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, Propionsäureanhvdrid, Pahrlitoylchlorid
und Cyclopentylpropionylchlorid erhalten.
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Entsprechend lä§t sich die Isomerisierung von Östron-17 bzw. 1,3,5,(10)-Östratrien-3-ol-17-on
zu der entsprechenden Verbindung, in welcher die Carbonylfunktion sich in 16-Stellung
befindet, d. h. zu 1,3,5,(10)-Ostratrien-3-ol-16-on, durchführen. Der Methyläther
des erhaltenen 1,3,5,(10)-Östratrien-3-ol-16-ons kann durch Veresterung der 3ständigen
Oxygruppe des Östrons-17 mit Dirnethylsulfat, woran sich dann das beschriebene Verfabren
anschließt, erhalten werden. In diesem Fall reagiert jedoch die verätherte Hydroxylgruppe
in 3-Stellung nachfolgend nicht mit p-Toluolsulfonsäure.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
Etwa 5 Gewichtsteile 5-Androsten-3,17-diol-16-on, das bei
der Zink-Essigsäure-Reduktion von 16-Oximino-5-androsten-3-ol-17-on erhalten wurde,
wird in etwa 120 Gei,#ichtsteilen -wasserfreiern Pyridin gelöst und mit 18 Gev-,ichtsteilen
p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Dann läßt man die gebildete Reaktionsmischung
bei Raumtemperatur etwa 2-1 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen undscheidetdurchZusatzvon
etwa2500Gewichtsteilen Eiswasser das gebildete Di-p-toluolsulfonat ab. Nach 12stündigern
Stehen bei etwa 7' C wird das abgeschiedene 5-Androsten-3,17-diol-16-on-di-(p-toluolsulfonat)
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei etwa 45-'C getrocknet.
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Das trockene Produkt nimmt man in etwa 500Gewichtsteilen Aceton auf,
fügt 2-95 Gewichtsteile Wasser mit etwa 0,9 Gewichtsteilen konzentrierter
Schwefelsäure zu, erhitzt die gebildete Mischung etwa 4 Stunden am Rückfluß und
fügt weitere 225 Gewichtsteile Wasser zu. Die Mischung erhitzt man, kondensiert
das Destillat, das i-im-z# abtrennt, und setzt die Destillation so lange fort, bis
die Mischung trüb wird. Dann kühlt man die Mischung, fügt 1100 Gewichtsteile
Eiswasser zu und hält die -Mischung etwa 24 Stunden auf 7' C. Das sich abscheidende
Produkt ist 5-Androsten-3,17-diol-16-on-17-p-toluolsulfonat, das man abfiltriert
und bei 40 bis 50' C trocknet.
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Letzteres nimmt man in einer heißen Lösung von etwa 30 Gewichtsteilen
Pyridin in etwa 140 Gewichtsteilen Methanol durch Erhitzen am Rückfluß auf. Nach
Ab-
kühlen der erhaltenen Lösung auf Raumtemperatur fügt man eine Lösung von
4,5 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in etwa 60 Gewichtsteilen Methanol zu,
wobei eine Reaktion einsetzt, die man bei Raumtemperatur etwa 45 Minuten stattfinden
läßt. Dann fügt man 500 Gewichtsteile Wasser und 43 Gewichtsteile Aceton
zu, mischt das Ganze gründlich durch, läßt 15 Minuten stehen, setzt 2000
Gewichtsteile Eiswasser und etwa 33 Gewichtsteile konzentrierte Salzsäure
zu, mischt die Lösung und kühlt sie 12 Stunden auf etwa 7' C. Das abgeschiedene
5-Androsten-3,16,17-triol-17-p-toluolsulfonat filtriert man ab, löst es in etwa
1000 Gewichtsteilen heißem 9511/,igem Äthanol unter Rückfluß und fügt währenddessen
etwa 1300 Gewichtsteile einer 1,0 n-wäßrigen Alkalilauge langsam hinzu.
Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Lösung noch etwa 1 Stunde am Rückfluß
und destilliert sie dann bis zum Auftreten einer Trübung herunter. Die heiße trübe
Lösung filtriert man schnell durch Glaswolle in einem Heiztrichter. Das abgekühlte
Filtrat wird 24 Stunden bei Kühlschranktemperatur gehalten. Das gebildete kristalline
Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in etwa 50 bis
55 Gewichtsteilen --,#lethanol aufgelöst. Die Lösung behandelt man mit entfärbend
wirkender Tierkohle, filtriert sie durch ein gesintertes Glasfilter, das ein Diatomeenerdebett
enthält, wäscht das Filterbett und den Kolben mit etwa 70 Gewichtsteilen
heißem Methanol, sammelt die Flüssigkeit und fügt 50 Gewichtsteile Wasser
hinzu. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte wäßrige Methanolfiltrat kühlt man
etwa 24 Stunden auf 7' C ab und trennt die 5-Androsten-3-ol-16-on-kristalle
ab, die man aus einer Mischung von 7-9 Gewichtsteilen Methanol und
30 Gewichtsteilen Wasser umkristallisiert, wobei sie in Form von langen Nadeln
anfallen, welche bei 163,5 bis 165' C (unkorrigiert) schmelzen. Die
optische Drehung beträgt [a]",' = -242' D
in C H Cl, (als Hemihydrat).
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0,197 Gewichtsteile 5-Androsten-3-ol-16-on löst man in etwa
2,5 Gewichtsteilen trockenem Pyridin auf, fügt etwa 1,5 Gewichtsteile
Essigsäureanhydrid zu, mischt alles gut durch, läßt die Mischung 24 Stunden bei
etwa 20' C stehen, setzt etwa 1,5 Gewichtsteile Essigsäure mit so viel Eiswasser
zu, daß das Produkt in der Lösung ausfällt. Man läßt die Mischung bei Raunitemperatur
von 20' C
stehen, kühlt sie dann 24 Stunden auf etwa 7' C ab, filtriert
das ausgefallene Acetat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Das
trockene Produkt löst man in -i#lethanol, das mit Essigsäure leicht angesäuert ist,
trennt es ab und kristallisiert es aus wäßrigem Methanol um, wobei es in Form von
feinen weißen Nadeln anfällt, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet werden. Das kristalline Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in
Aceton löst, mit Entfärbungskohle behandelt und aus der Lösung, die nach dem Abfiltrieren
der Kolfle erhalten wird, das Aceton bei Dampfbadtemperatur abdampft. Das erhaltene
01 löst man in etwa 3,5 Gewichtsteilen 950/,igem Methanol auf, dem
man 1,5 Gewichtsteile Wasser, das mit Essigsäure leicht angesäuert ist, zugefügt
hat. Nach Kühlen -und Halten auf Kühlschranktemperatur er-hält man einen kristallinen
Niederschlag, den man zur weiteren Reinigung wieder umkristallisiert. Das erhaltene
Produkt 3-Acetoxy-5-androsten-16-on fällt in Form von flachen wachsartigen
Blättchen
an, die bei 127,5 bis 128#'C (unkorrigiert) schmelzen. Kohlenstoff- und Wasserstoffanalvse
für C21H3OC)3: Berechnet ..... C 76,33 ')/'0, H 9,15 070;
gefunden
...... C 76,410/" H 9,18 0/,.
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0,16 Gewichtsteile 5-Androsten-3-ol-16-on löst man in etwa
4 Gewichtsteilen trockenem Pyridin auf und fügt etwa 1,22 Gewichtsteile Beenzoylchlorid
hinzu. Die Mischung rührt man und hält sie etwa 17 Stunden auf 20-'C, wonach
sie mit so viel Wasser verdünnt wird, daß die Mischung auf insgesamt etwa
100 Gewichtsteile Clebracht wird, und läßt die verdünnte Reaktionsmischung
b
dann etwa 24 Stunden bei etwa 20' C stehen. Nachdem man sie
24 Stunden bei etwa 7' C gehalten hat, trennt man das in Form eines rötlichen
Öles abgeschiedene Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im
Vakuum. Das 01 löst man in etwa 20 Gewichtsteile 9511/,igem Äthanol, das
eine geringe Menge Essigsäure und Pyridin enthält, auf und vermindert das Volumen
der Lösung durch Erhitzen auf etwa 100" C. Beim Ab-
kühlen auf Raumtemperatur
fällt ein weißer, flache federartige, nadelförmige Kristalle bildender Niederschlag
aus. Die Reaktionsriiischung hält man auf Kühlschranktemperatur und filtriert die
Kristalle ab, wäscht sie mit eiskaltem wäßrigem Äthanol und trocknet sie im Vakuum.
Das kristalline Produkt löst man in Aceton, behandelt es mit Entfärbungskohle und
verdampft die Acetonlösung nach Filtration bei 100' C zur Trockene. Den Rückstand
nimmt man in etwa 15 Gewichtsteilen 9501,igem Äthanol auf, kühlt die Lösung
auf Raumtemperatur und dann auf Kühlschranktemperatur. Den ausgefallenen kristallinen
Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit einer eiskalten Mischung, die auf
4 Teile 950/,igem Äthanol 1 Teil Wasser enthält, und trocknet ihn. Das trockene
Produkt kristallisiert man wieder aus 9501.igem Äthanol um, wobei sich 3-Benzoxy-5-androsten-16-on
in Form von breiten flachen nadelförinigen Kristallen abscheidet, die zwischen 224,5
und 225,5' C (unkorrigiert) schmelzen. Analyse für C.,H..,0.: Berechnet
...... C 79,55 Of, H 8,23 0/,;
gefunden ...... C 79,5-10/" H
8,40 0/,.
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0,149 Gewichtsteile 5-Androsten-3-ol-16-on gibt man in ein Reaktionsgefäß
und fügt 0,3 Gewichtsteile kristallines Natriumacetat und 0,15 Ge-wichtsteile
Hydroxylanün-H-#rdrochlorid zusammen mit etwa 11 Gewichtsteilen 950!,igem
Äthanol und 1,5 Gewichtsteilen Wasser hinzu. Die erhaltene Mischung erhitzt
man etwa 2 Stunden bei 90' C am Rückfluß, fügt 30 Gewichtsteile Wasser
hinzu und löst den gebildeten Niederschlag bei weiterem Erhitzen wieder auf. Dann
kühlt man die Mischung auf 20' C und bringt sie auf Kühlschranktemperatur.
Den ausgefallenen kristallinen Niederschlag filtriert man ab, ,väscht ihn mit Wasser
und trocknet ihn. Zwecks weiterer Reinigung behandelt man ihn mit Entfärbungskohle
in Methanol, engt das Volumen des erhaltenen Methanolfiltrats ein und fügt
10 Gewichtsteile Wasser hinzu. Nach leichtem Erhitzen wird die Mischung trüb,
danach abgekühlt, filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und das Produkt
getrocknet. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man aus wäßrigem Methanol um.
Die feinen nadelförrnigen Kristalle wäscht man mit Wasser -und trocknet sie. Das
erhaltene 5-Androsten-3-ol-16-onoxim schmilzt bei 204,5 bis 205,5' C (unkorrigiert).
Stickstoffanalyse für ClH"0,N: Berechnet ...... N 4,62 0/0; gefunden
....... N 4,60 0/,. Entsprechend wird durch Umsetzung mit Semicarbazid 5-Androsten-3-ol-16-on-semicarbazon
erhalten. Die neue Verbindung schmilzt bei 232 bis 235' C unter Zersetzung.
Stickstoffanalyse für C"H"0,N,: Berechnet ..... N 12,16
gef unden
..... N 12,10
5-Androsten-3-ol-16-on, mit Methoxylamin-Hydrochlorid
umgesetzt, gibt 5-Androsten-3-ol-16-on-methoxim, das in Form von feinen Nadeln,
die bei 137,5 bis 138,50 C
schmelzen, anfällt. Stickstoffanalyse für
C"H"0,N: 01
Berechnet ..... N 4,41 10, gefunden ..... N 4,55
Ol'o. Beispie12 3-Methoxy-5-androsten-17-on wird in 16-Oximino-3-methoxy-5-androsten-17-on
übergeführt, das einer Zink-Essigsäure-Reduktion unterworfen wird, wobei sich 3--#ilethoxy-5-androsten-17-ol-16-on
bildet (vgl. journ. of Biological Chemistry, 172, S. 791 ff. 1'1948]).
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2,75 Gewichtsteile 3-Methoxy-5-androsten-17-ol-16-on löst man
in etwa 80 Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin, kühlt ab, fügt
9 Gewichtsteile p-Toluolsulfonylchlorid hinzu, rührt die Mischung so lange
'. bis die Lösung vollständig ist, und läßt sie dann bei Raumtemperatur etwa 24
Stunden stehen. Dann setzt man 1600 Gewichtsteile Eiswasser zu, filtrieri
das abgeschiedene 3-Methoxv-5-androsten-16-on-17-p-toluolsulfonat ab, trocknet es
1#ei 40 bis 50' C und führt es mit einer heißen Lösung von etwa
30 Gewichtsteilen Pyridin in 100 Gewichtsteilen Metlianol in ein Reaktionsgefäß
über. Man erhitzt die Mischung, bis die Lösung vollständig ist, am Rückfluß, kühlt
auf 30 bis 40' C herunter und fügt 3 Gewichtsteile Natriumborhydrid
in etwa 60 Gewichtsteilen Methanol hinzu. Nach Rühren, um eine gute Mischung
zu gewährleisten, hält man die Reaktionsmischung 45 Minuten auf Raumtemperatur,
ehe man 400 Gew-ichtsteile Eiswasser und etwa 32 Gewichtsteile Aceton zufügt.
Man mischt den Inhalt des Reaktionsgefäßes durch, läßt die Mischung 15 Minuten
stehen, fügt 1600 Gewichtsteile Wasser und 33 Gewichtsteile konzentrierte
Salzsäure zu, mischt alles durch, kühlt auf etwa 7' C 24 Stunden, trennt
das abgeschiedene Produkt, 3-Methoxy-5-androsten-16,17-diol-17-p-toluolsulfonat,
durch Filtration ab und wäscht es mit Wasser.
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Das feuchte Produkt führt man in ein Reaktionsgefäß mit etwa
650 Gewichtsteilen heißem 95"/,igem Äthylalkohol über und erhitzt es bis
zur vollständigen Lösung am Rückfluß. Währenddessen fügt man etwa 800 Gewichtsteile
wäßrige 1,0 n-Kalilauge hinzu und setzt das Erhitzen am Rückfluß für
1 Stunde fort. Dann destilliert man die Lösung bis zum Auftreten einer Trübung,
filtriert sie heiß, fügt 500 Gewichtsteile Wasser zu dem Filtrat und kühlt
die M-ischung 24 Stunden auf 7' C. Das rohe auskristallisierte 3-1#lethoxy-5-androsten-16-on
behandelt man mit entfärbendwirkender Tierkohle und kristallisiert es aus einer
Mischun- von Methanol und Wasser um, wobei das 3-NAethoxy-5-androsten-16-on in Form
von seidigen Nadeln, die bei 137,5 bis 138' C (unkorrigiert) schmelzen,
erhalten werden. Die optische Drehung [a121 = -252' in CIICI D
Beispiel
3
1,85 Gewichtsteile 1,3,5(I0)-Östratrien-3,17-diol-16-on, das durch
Nitrosierung von Östronbenzoat (wie es in j. A. C. S., 66, 151 ff . L1944],
beschrieben ist) und Zink-Essigsäure-Reduktion der erhaltenen 16-Oxin-iinoverbindung
(vgl. journal of Biological Chemistry, 17-9, S. 326ff.
r1948j)
erhalten worden ist, werden in etwa 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin
gelöst; die Lösung wird gekühlt und mit 8 Ge-wrichtsteilen p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt. Die Mischung rührt man unter Kühlen, bis die Lösung vollständig ist, und
hält sie etwa 1 Stunde auf Eishadtemperatur. Dann bringt man die Mischung
auf etm a 20' C und läßt sie unter gelegentlichem Umrühren etwa 24 Stunden
stehen. Danach fügt man etwa 1000 Ge-#vichtsteile Eiswasser zu, wobei ein
Niederschlag von 1,3,5 (10)-Ostratrien-3,17-diol-16-on-3,17-di-(p-toluolsulfonat)
crlaltcn wird, den man abfiltriert, mit Wasser %iäscht und bei etwa 40'
C trcelnet.
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Das Prcdukt führt man in ein Reaktionsgefäß mit etwa SO Ccwichtsteilen
heißem. Methanol, das etwa 30 Gev-ichtsteile Pyridin enthält, über und erhitzt
die Mischung am Rückfluß, bis die Lösung vollständig ist. Nach dem Abkühlen der
Methanol-Pyridin-Lösung auf etwa 40' C
fügt man eine Lösung von 2 Gewichtsteilen
Natriumborhydrid in etwa 40 Gewichtsteilen Methanol zu und rührt die Reaktionsmischung
etwa 45 Minuten, um die Reduktion zu vervollständigen. Dann werden 300 Gewichtsteile
Eiswasser, die etwa 20 Gewichtsteile Östron enthalten, zugefügt, das Ganze gründlich
durchgemischt und die Mischung etwa 15 Minuten stehengelassen. Weitere 1200
Gewichtsteile Eiswasser setzt man zusammen mit etwa 33 Gewichtsteilen konzentrierter
Salzsäure zu. Nach gründlichem Durchmischen und 12stündigem Kühlen auf etwa
7' C bildet sich- ein Niederschlag von 1,3,5 (10)-Östratrien-3,16,17-triol-3,17-di-
(p-toluolsulfonat), das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird.
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Das feuchte Produkt führt man in ein Reaktionsgefäß mit etwa 220 Gewichtsteilen
heißem 950110igem Äthanol über und erhitzt die Mischung am Rückfluß, bis die Lösung
vollständig ist. Dann fügt man etwa 135 Gewichtsteile 1 n--,väßrige
Kalilauge zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten am Rückfluß, bis die Lösung
wiederum vollständig ist, gibt weitere 135 Gewichtsteile wäßrige
1 n-Kalilange hinzu, erhitzt die Mischung wiederum 30 Minuten am Rückfluß,
nachdem das gesamte vorhandene ,Material in Lösung gegangen ist. Dann destilliert
man die Mischung herunter, bis die Blasenbildung nahezu aufhört, und fügt
170 Gewichtsteile Wasser hinzu, wonach man die Lösung 4 Stunden bei etwa
20' C
stehenläßt. Die Reaktionsmischung filtriert man durch ein gesintertes
Glasfilter, wäscht das Filtrat dann mit 100 Gewichtsteilen 0,1 n--#väßriger
Kalilauge, vereinigt das Filtrat mit der Waschflüssigkeit, säuert mit etwa
27 Geuichtsteilen konzentrierter Salzsäure an und läßt die angesäuerte Lösung
etwa 12 Stunden bei 7' C stehen. Man filtriert den erhaltenen kristallinen
Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und reinigt ihn durch Behandlung mit Entfärbungskohle
in heißem Methanol. Nach weiterem Umkristallisieren aus -"väßrigem Methanol scheidet
sich das 1,3,5(10)-Östratrien-3-ol-16-on in Form von federähnlichen Kristallen,
die bei 243 bis 244' C (unkorrigiert) schmelzen, ab. Beispiel 4 3-'-#letho-xy-1,3,5(10)-östratrien-16,17-diol-17-p-toluolsulfonat
kann mit einer Mischung von gleichen Teilen Pyridin und Essigsäureanhydrid zu 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16
17-diol-16-acetat-17-p-toluolsulfonat'acetyliert werden, das in Form von langen
feinen Nadeln, die bei 160 bis 161'C (unkorrigiert) schmelzen, aus
Methanol auskristallisiert.
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Bei Verseifung dieser Verbindung mit einer alkoholischen Lösung von
Kaliumhydroxyd wird die 17-p-Toluolsulfonatgruppe eliminiert, wobei man als Verseifungsprodukt
3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16-on erhält. Beispiel 5
1,95 Gewichtsteile
3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16, 17-diol-17-p-toluolsulfona,t löst man in
72 Gewichtsteilen absolutem Äther unter Stickstoffatmosphäre und Chlorcalciumabschluß
auf und fügt 1 Gewichtsteil pulveriges Lithiumaluminiumhydrid zu. Letzteres
spült man mit 72 Gewichtsteilen absolutem Äther in die Flüssigkeit und erhitzt
die erhaltene Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Den gebildeten Lithiumaluminiunihydridkomplex
zersetzt man mit 200 Gewichtsteilen Wasser, woran sich ein kurzes Erhitzen unter
Rückfluß anschließt. Die Reaktionsmischung bringt man dann in einen Scheidetrichter
ein, wobei man weiteren Äther zusetzt und mit 500 Gewichtsteilen eiskalter
1 n-wäßriger Schwefelsäure ausschüttelt. Die wäßrige Schicht trennt man ab
und wäscht die Ätherschicht mit 500 Gewichtsteilen 1 n-wäßriger Schwefelsäure,
dann mit 500 Gewichtsteilen 1 n-wäßriger Kalilauge und schließlich
zweimal mit 250 Gewichtsteilen kaltem Wasser. Den Äther verdampft man, nimmt
den öligen Rückstand in einer Mischung von absolutem Aceton und absolutem Alkohol
auf, vermindert das Volumen der Lösung, trocknet den erhaltenen öligen Rückstand
gründlich und löst das zurückbleibende gelbliche 01 in einer Mischung von
Aceton und Petroläther (bekannt unter der Handelsbezeichnung Skellysolve B). Die
Lösung destilliert man herunter, fügt weiteren Petroläther zu, bis die Lösung trüb
wird, und läßt sie dann bei etwa 20'C stehen. Es scheidet sich ein hochgefärbtes
01
ab, das man entfernt. Anschließend spült man die überstehende Lösung mit
einer weiteren Menge Petroläther aus, destilliert sie auf ein geringes Volumen herunter
und trocknet den erhaltenen Rückstand.
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Die anfänglich erhaltene hochgefärbte ölige Fraktion löst man in trockenem
Pyridin, mischt dann etwa 5 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid zu und läßt
die Mischung bei 20'C etwa 24 Stunden unter gelegentlichem Umrühren stehen.
Man fügt etwa 200 ccm Eiswasser hinzu, um nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid zu
zersetzen, filtriert die kalte Mischung, wäscht mit Wasser, trocknet den erhaltenen
festen Rückstand, löst ihn danach in absolutem Methanol unter Rückfluß und destilliert
das Lösungsmittel auf ein Volumen von etwa 30 ccm herunter. Beim Abkühlen
auf Raumtemperatur bilden sich winzige weiße Kristalle. Den kristallinen Niederschlag
filtriert man ab, wäscht ihn mit eiskaltem Methanol und trocknet ihn. Nach weiterem
Umkristallisieren aus absolutem Methanol erhält man 0,167 Gewichtsteile 3-Metho,xy-1,3,5(10)
-östratrien-16,17-diol-16-acetoxy-17-p-toluolsulfonat, das bei 160 bis
161'C schmilzt. Analyse für C28H3g06: Berechnet .... C 67,44 "/" H
6,87 0/" S 6,43 "/,; gefunden ..... C 67,42 0/0, H
6,80 0/" S 6,33 0/,.
Behandlung der zweiten öligen Fraktion in analoger Weise
ergibt 0,364 Gewichtsteile der obengenannten Verbindung, die auch bei
160 bis 161'C schmilzt.
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0,104 Gewichtsteile der vorgenannten Verbindung mischt man mit etwa
17 Gewichtsteilen Äthylalkohol und löst das Steroid unter leichtem Erhitzen,
fügt etwa 20 Gewichtsteile ln-alkoholische Kaliumhydroxydlösung hinzu und erhitzt
die Mischung 30 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man 20 Gewichtsteile Wasser
zu, destilliert die erhaltene Mischung bis zum Auftreten von Trübung herunter, kühlt,
wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt, den man abfiltriert, mit Wasser wäscht
und trocknet. Nach Auflösen in Methanol behandelt man die Steroidlösung mit Entfärbungskohle,
filtriert und fügt 10 Gewichtsteile Wasser zu dem Methanolfiltrat. Beim Einengen
des Volumens setzt Kristallisation ein. Man filtriert den kristallinen Niederschlag
ab, wäscht ihn mit Wasser
und trocknet ihn. Das kristalline Produkt
kristallisiert man erneut aus Methanol um und erhält 0,048 Gewichtsteile 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16-on,
das bei 124 bis 125cC schmilzt. Analyse für C"R.,0.: Berechnet .... C 80,24
0/" H 8,51 O#( 0;
gefunden ..... C80,34"/" H8,490/,.
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Weitere östrogene und androgene Verbindungen mit einer 17-Ketofunktion,
die, nach. dem Verfahren der Erfindung isomerisiert, die entsprechenden östrogenen
und androgenen Verbindungen, in welchen die Ketofunktion sich in 16-Stellung befindet,
bilden, sind Equilin, Equilenin und Androstan-17-on.