DE1062698B

DE1062698B - Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise niederen Alkylaethern tertiaerer Steroidalkohole

Info

Publication number: DE1062698B
Application number: DESCH23701A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Engelfried; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1958-03-11
Filing date: 1958-03-11
Publication date: 1959-08-06
Also published as: BE576538A

Description

DEUTSCHES

Alkyläther tertiärer Steroidalkohole, die am gleichen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, darüber hinaus eine Äthinylgruppe tragen, waren bisher nicht bekannt.

Wie gefunden wurde, können solche Äther mit Vorzugsweise niederem · Alkylrest aus den genannten tertiären Steroidalkoholen durch Umsetzung mit Alkyhenmgsmitteln nach an sich bekannten Arbeitsweisen erhalten werden.

So kann man die als Ausgangsstoffe dienenden tertiären Steroidalkohole zunächst in flüssigen Ammoniak, zweckmäßig in Gegenwart einer Spur Femnitrat, mit Natriummetall in das entsprechende Alkoholat überführen, letzteres dann anschließend z. B. mit Methyljodid, zweckmäßig gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zur Umsetzung bringen und die hierbei entstehenden Alkyläther in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abscheiden. Weitere im Molekül des Ausgangsstoffes vorhegende reaktionsfähige Gruppen, wie sekundäre Hydroxylgruppen, Ketogruppen u. dgl., kann man hierbei erforderlichenfalls in bekannter Weise durch intermediäre Überführung in reaktionsträgere funktionelle Derivate, wie Ester, Semicarbazone od. dgl., gegen unerwünschte Einwirkung des Alkyherungsmittels schützen oder erst nach der Alkylierung durch anschließende Umwandlung anderer, bekanntermaßen leicht in die letzthch gewünschte Gruppierung abwandelbarer Gruppen in das Steroidmolekül einführen.

Unter den erfindungsgemäß erhälthchen Alkyläthern sind vor allem die niederen 17-Alkyläther des 17-Äthinyltestosterons, insbesondere sein 17-Methyläther, therapeutisch wertvoll, da sich gezeigt hat, daß die bekannte progesteronartige Wirkung des Athinyltestosterons durch die Verätherung auf rund das 20fache gesteigert wird. Ähnliche Wirksamkeitserhöhungen ergeben sich auch bei der entsprechenden Alkyherung des ohnehin schon stärker wirksamen 17-Äthinyl-19-nortesterons.

Verfahren zur Herstellung
von vorzugsweise niederen Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N65, Müllerstr. 170-172

Dr. Otto Engelfried, Berlin-Wittenau, '
und Dr. Martin Schenck, Berlin-Frohnau,
sind als Erfinder genannt worden

Beispiel 1 ·-

In etwa 150 ecm flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis —60° C zweckmäßigerweise nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0,46 g Natrium in kleinen Stücken portionsweise eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 6,3 g 17-Äthinylandrosten-3,17-dibl in 100 ecm Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zugetropft, und das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden durchgerührt. Anschließend werden 1,25 ecm Methyljodid — in 10 ecm Tetrahydrofuran gelöst — zugegeben und noch 3 Stunden

gehender Acetylierung, an Al₂O₃ chromatographiert: Man erhält 3-Acetoxy-17-methoxy-17-äthinyl-androsten vom F. 166 bis 168° C.

An Stelle von Tetrahydrofuran können auch andere Lösungsmittel, wiez. B. Dimethylformamid, Verwendung finden.

Das auf oben beschriebenem Wege erhaltene 3-Acetpxy-17-methoxy-17-äthinyl-androsten wird nach Verseifung zur freien 3-0 Η-Verbindung (F. 168,5 bis 170,5° C) irt bekannter Weise nach Oppenauer zum 17-Äthinyltestosteron-17-methyläther oxydiert; nach mehrmaligem UmkristaUisieren lag der Schmelzpunkt bei 129 bis 131° C; [α]ζ> + 15° (Dioxan). '

16 300

keine OH-Bande erkennbar
Äthinylbande bei 3,10 und 4,77 μ, ⁴-3-Ketobande bei 5,98 und 6,17μ Ätherbande bei 9,12 μ

Beispiel 2

In etwa 70 bis 80 ecm flüssiges Ammoniak werden bei etwa —70° C nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 0,23 g Natrium in kleinen Stücken nach und nach eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Aufschlämmung von 3,12 g Äthinyltestosteron in 50 ecm Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde durchgerührt. Anschließend werden 0,63 ecm"

Absorption im ultravioletten Licht e₂,

Infrarotspektrum

durchgerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen/mit Essig- 50 Methyljodid in 5 ecm Tetrahydrofuran zugetropft, und

säure angesäuert, die ausgeschiedene feste Substanz •abnitriert und neutral gewaschen. Zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das rohe Umsetzungsprodukt, zweckmäßigerweise nach vorheres wird noch 3 Stunden durchgerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und neutral gewaschen. Man trennt vom nicht umgesetzten Ausgangsmateriäl

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durch Extraktion mit Äther und fraktionierte Kristallisation der in Äther leichtlöslichen Anteile aus Methylenchlorid—Hexan. Man erhält den Äthinyl-testosteronmethyläther vom F. 124 bis 128° C Mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz tritt keine Schmelzpunktdepression ein.

Beispiel 3

17-Äthinyl-19-nor-androsten-3,17-diol wird unter den bei Beispiel 1 angegebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird in bekannter Weise nach Oppenauer oxydiert. Nach Chromatographie an Al₂O₃ erhält man 17-Äthinyl-19-nor-testosteron-methyläther; Schmelz-punkt: 122,5 bis 124,5° C

Absorption im ultravioletten Licht ε₂₄₀ = 16 650

Infrarotspektrum ... Äthinylbanden bei 3,04 μ

Δ ⁴-3-Ketobande bei 6,00 und 6,19μ Ätherbande bei 9,17 μ.

Beispiel 4

In etwa 200 bis 250 ecm flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis —60° C nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0,83 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium portionsweise eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 9,45 g 17a-Äthinyl-J⁵-anoxosten-3/U7-diol in 150 ecm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einer Stunde werden 3 ecm Äthyljodid in 15 ecm Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird noch etwa 15 Stunden durchgerührt. Danach wird auf Eis gegossen, angesäuert, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und neutral gewaschen. Zur Abtrennung der Hauptmenge des nicht umgesetzten schwerlöslichen Ausgangsmaterials wird das rohe Umsetzungsprodukt mit Benzol in der Wärme ausgezogen und die Benzollösung an Aluminiumoxyd (nachBrockmann) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt in überwiegender Menge 17a-Äthinyl-17-äthoxy-J⁵-androsten-3/3-ol vom F. 161 bis 164,5° C Als Nebenprodukt wird in geringer Menge der 3,17-Diäthyläther vom F. 113 bis 114,5° C erhalten.

Die Isolierung des Monoäthyläthers kann auch über das 3-Acetat erfolgen, analog wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 3 - Acetoxy - 17a - äthinyl-17-äthoxy-4^B-androsten vom F. 124,5 bis 125,5° C An Stelle von Äthyljodid kann auch Äthylbromid verwendet werden. Bei der in bekannter Weise durchgeführten Oppenauer-Oxydation der 3-Hydroxyverbindung erhält man den 17 a-Äthinyl-testosteron-äthyläther vom F. 105 bis 108° C

Absorption im ultravioletten Licht ε₂₄₀ = 17 160

Infrarotspektrum ... Äthinylbanden bei 3,1 und 4,78 μ 3-Ketobande bei 6,0 μ
J⁴-Bande bei 6,2 μ
Ätherbande bei 9,25 μ

Bei subkutaner Verabfolgung des 17a-Äthinyl-testosteron-äthyläthers ist die Wirksamkeit im Claubergtest etwa IOmal größer als bei der entsprechenden freien 17-OH-Verbindung.

Beispiel 5

In etwa 150 ecm flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis —60° C unter Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0,441 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium nach und nach zugegeben. Nach Verschwinden der bläuen Farbe werden 4,96 g 17a-Äthinyl-J¹.⁴-aaidrostadien-17-öl-3-on in .100 ecm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach I ¹Z₂ Stunden werden 1,5 ecm Methyljodid in 10 ecm Tetrahydrofuran zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden

durchgerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Umsetzungsprodukt in Äther aufgenommen. Die neutral gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 17a-Äthinyl-zJ¹>⁴-androstadien-17-ol-3-on-methyläther, der nach UmkristaUisieren aus Hexan bei 134,5 bis 135,5° C schmilzt.

Absorption im ultravioletten Licht ε₂₀₃ = 4 160

ε₂₄₃ = 16 020

Infrarotspektrum ... Alle bekannten Merkmale vorhanden.

Die Wirksamkeit der Substanz im Claubergtest ist bei subkutaner Verabfolgung 3mal größer im Vergleich zur unverätherten Substanz.

Beispiel 6

17a-Äthinyl-J⁴>⁶-androstadien-17-ol-3-on wird unter analogen Bedingungen, wie im Beispiel 5 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das ölig ausgeschiedene Ronprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Ätherlösung scheidet sich das nicht umgesetzte schwerlösliche Ausgangsmaterial ab. Die in Äther leichtlöslichen Anteile des Umsetzungsproduktes werden vom Lösungsmittel befreit, in Benzol aufgenommen undan Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 17a-Äthinyl-17-methoxy-J⁴.⁶-androstadien-3-on vom F. 96,5 bis 98,5° C

Absorption im ultravioletten Licht" ε₂₈₄ = 26 420

Infrarotspektrum ... Äthinylbanden bei 3,09 und 4,75 μ 3-Ketobande bei 6,00 μ
/I⁴-Bande bei 6,17 μ
J⁶-Bande bei 6,29 μ
Ätherbande bei 9,12 μ

Die gleiche Verbindung kann in besserer Ausbeute auch aus 17a-Ättanyl-17-methoxy-J⁵-androsten-3/S-ol (hergestellt nach Beispiel 1) durch Dehydrierung mittels Chinon in siedendem Toluol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat erhalten werden. Aus 17a-Äthinyl-17-äthoxy-Δ ⁵-androsten-3/?-ol (hergestellt nach Beispiel 4) erhält man analog 17a-Äthinyl-17-äthoxy-J⁴>⁶-androstadien-3-on vom F. 125 bis 127° C

Beispiel 7

17 a-Äthinyl-6 α-Methyl-J ⁴-androsten-l 7-ol-3-on wird analog, wie unter Beispiel 5 beschrieben, veräthert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther ausgezogen, worin letzteres schwer löslich ist. Die Ätherlösung wird eingedampft und der in Benzol gelöste Rückstand an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 17 a-Äthinyl-6a-methyltestosteron-methyläther vom F. 133 bis 135° C

Absorption im ultravioletten Licht .... ε₂₄₁ = 15 370 Infrarotspektrum ... Äthinylbanden bei 3,06 und 4,75 μ 3-Ketobande bei 5,98 μ
J⁴-Bande bei 6,20 μ
Ätherbande bei 9,14 μ

Die gleiche Verbindung kann auch aus 17a-Äthinyl-17-methoxy-5,6-oxido-androstan-3/3-olbzw. dessen Acetat [erhältlich aus 17a-Äthinyl-17-methoxy-J⁶-androsten-3/3-01 bzw. -Acetat (s. Beispiel 1)] in an sich bekannter Reaktionsfolge über folgende Stufen erhalten werden:

Beispiel 8

3-Äthinyl-androstan-3,17/?-diol wird analog Beispiell veräthert. Das rohe Unisetzungsprodukt wird acetyliert und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 3-Äthinyl-3-methoxy-androstan-17/?-ol-acetat vom F. 160 bis 162° C Daraus läßt sich durch alkalische Verseifung die entsprechende 17-0 Ii-Verbindung (F. 158 bis 159° C) herstellen, die in bekannter Weise durch Oppenauer-Oxydation in 3-Äthinyl-3-methoxy-androstan-17-on (F. 125,5 bis 127° C) übergeführt wird.

Infrarotspektrum ... Äthinylbanden bei 3,00 und 4,74 μ 17-Ketobande bei 5,74 μ
Ätherbande bei 9,17 μ

Beispiel 9

In etwa 150 ecm flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis —70° C nach Zusatz einer Spur Ferrisalz 1,01 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Lösung von 6,2 g 17a-Äthinyl-östradiol-3-methyläther in 150 ecm Tetrahydrofuran zugetropft und noch 1 Stunde weitergerührt. Hiernach werden 2,75 ecm Methyljodid in 10 ecm Tetrahydrofuran zugegeben, und es wird noch 3 Stunden durchgerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abnitriert und neutral gewaschen. Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Benzol gelöst und an der 60fachen Menge Alurriiniumoxyd chromatographiert. Die kristallinen Benzoleluate werden zusammengefaßt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17a-Äthinyl-östradiol-3,17-dimethyläther vom F. 143 bis 144° C

Beispiel 10

In 250 ecm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz bei —80 bis —70° C 1,01 g Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 7,61 g 17a-Äthinylöstradiol-3-tetrahydropyranyläther in 150 ecm Tetrahydrofuran innerhalb von 1 bis 2 Stunden zugetropft, nach einer weiteren Stunde 2,75 ecm Methyljodid in 10 ecm Tetrahydrofuran zugegeben; sodann wird noch mehrere Stunden (maximal 15 Stunden) weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit konzentrierter Essigsäure angesäuert. Man äthert aus und wäscht die Ätherlösung mit Wasser neutral. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft. Das als schaumiger Rückstand anfallende Rohprodukt wird ohne Reinigung zur Tetrahydropyranylätherspaltung eingesetzt; man löst in 240 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 80 ecm Methanol und gibt etwa 25 bis 30 Tropfen konzentrierter Salzsäure zu. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17a-Äthinyl-östradiol-17~mono-methyläther, der bei 162° C zu sintern beginnt und dann bei 167 bis 171° C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die reine Substanz bei 170,5 bis 172° C

Absorption im ultravioletten Licht ε₃₈₅ = 1 960

/LK ^ε280 ⁼ 2 170

S₂₀₅ = 18 170

Beispiel 11

. In 150 ecm flüssiges Ammoniak werden nach Zusatz einiger Ferrisalzkristalle bei —80 bis —60° C 0,46 g Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 6,85 g 20 a-Äthinyl- ^-pregnen-S^O-diol, F. 240,5 bis 243° C (aus ./I⁵-Pregnen-3|ö-ol-20-on-acetat durch Äthinylierung nach üblichen Methoden erhalten), in 200 ecm Tetrahydrofuran zugetropft und noch 1 Stunde weitergerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 1,25 ecm Methyljodid in 10 ecm Tetrahydrofuran versetzt und noch 3 Stunden bei der oben angegebenen Temperatur durchgerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen und mit konzentrierter Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das Rohprodukt als Aufschlämmung in Benzol auf eine Aluminiumoxyd-Säule gebracht und chromatographiert. Man erhält 20a-Äthinyl-20-methoxyzl⁵-pregnen-3^-ol, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 182 bis 184° C schmilzt. Durch Oppenauer-Oxydation (Bedingungen analog Beispiel 1) wird daraus 20a-Äthinyl-20-methoxy-^d⁴-pregnen-3-on erhalten,

Claims

welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 213 bis 215° C schmilzt.

Absorption im ultravioletten Licht e₂₄₁ = 16 430

Beispiel 12
(17 a-Äthinyl-testosteron-methyläther)

17a-Äthinyl-testan-3j8,17j8-diol vom F. 152 bis 152,5° C (hergestellt aus Testan-3/?-ol-17-on-acetat durch Äthinylierung unter üblichen Bedingungen) wird unter den im Beispiel 1 angegebenen Versuchsbedingungen in 17-Stel-Iung veräthert. Man erhält 17a-Äthinyl-17-rnethoxytestan-3/?-ol (F. 132,5 bis 133,5° C). Letztere Verbindung wird durch ¹Z ₂Stundiges Erhitzen mit Toluol—Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminium-isopropylat zu 17a-Äthinyl-17-methoxy-testan-3-on (F. 101 bis 101,5° C) oxydiert. Das 3-Keton wird in Eisessig in Gegenwart von Bromwasserstoff bromiert und aus der Bromverbindung nach bekannten Methoden Bromwasserstoff abgespalten. Man erhält nach Reinigung durch Chromatographie und UmkristaUisieren 17 a - Äthinyltestosteron - methyläther vom F. 129 bis 130° C Die Verbindung erweist sich durch Mischschmelzpunkt und durch Infrarotspektrenvergleich als mit dem im Beispiel 1 und 2 beschriebenen Produkt identisch.

Beispiel 13
(17 a-Äthinyl-19-nor-testosteron-methyläther)

Die Verbindung wird analog Beispiel 12 aus 17a-Äthinyl-19-nor-testan-3 a, 17-diol hergestellt: 17 cc-Äthinyl-19-nor-testan-3ct,17/?-diol (F. 98 bis 100,5° C) wird unter den im Beispiel 1 beschriebenen Verätherungsbedingungen in 17a-Äthinyl-17-methoxy-19-nor-testan-3a-ol (F. 142,5 bis 143° C) übergeführt. Letzteres wird analog Beispiel 1 zur 3-Ketoverbindung (F. 88,5 bis 92° C) oxydiert und aus dieser durch Bromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung nach Reinigung durch Chromatographie und UmkristalHsieren 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-methyläther vom F. 122 bis 123,5° C erhalten. Die Substanz gibt mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression.

Das als Ausgangsstoff erforderliche 17a-Äthinyl-19-nortestan-3a,17je-diol kann auf nachfolgendem Wege erhalten werden:

R = H, F. 162,5 bis 163° C
= Ac, F. 128,5 bis 129,5° C

R = H, F. 162 bis 163° C
= Ac, F. 119 bis 120° C

II

R = H, F. 98 bis 100,5° C
= Ac, F. 168 bis 169° C

- An Stelle der 3 α-O R-Verbindung kann auch die entsprechende 3/5-0 R-Verbindung oder Gemische beider zur Äthinylierung und weiteren Verarbeitung eingesetzt werden.

Beispiel 14
(17a-Äthinyl-17-methoxy-zl¹>⁴-androstadien-3-on)

- 17a-Äthinyl-androstan-3a,17jS-diol wird unter den im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen m 17a-Äthinyl-17-methoxy-androstan-3a-ol (F. 145 bis 146,5° C) übergeführt und nach Oppenauer zu 17a-Äthinyl-17-methoxy-androstan-3-on (F. 196 bis 197° C) oxydiert. Die zuletzt genannte Verbindung wird nach bekannten Methoden, z. B. wie im Beispiel 12 angegeben, in die 2,4-Dibromverbindung und anschließend durch Bromwasserstoff abspaltung in 17a-Äthinyl~17-methoxy-ZlM-androstadien~3-onvomF. 133 bis 135° C übergeführt. Die Substanz gibt mit dem nach Beispiel 5 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression.

Patentanspruch-.

Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise niederen Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole der Androstan-, Östran- und Pregnan-Reihe, die - am

gleichen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Äthinylgruppe tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannten Steroidalkohole — erforderlichenfalls unter intermediärem Schutz weiterer im Molekül vorhandener reaktionsfähiger Gruppen durch an sich bekannte Abwandlung in reaktionsträgere funktionelle Derivate — in ebenfalls an sich bekannter Arbeitsweise

mit Alkyherungsmitteln umsetzt und die intermediär geschützten Gruppen dann anschließend in übKcher Weise wieder in Freiheit setzt und gegebenenfalls die gewünschten reaktionsfähigen Gruppen erst nach der Alkylierung, und zwar auf dem Wege der Umwandlung anderer im Ausgangsstoff vorhegender Gruppen in die IetztKch gewünschten, nach bekannten Methoden in das Endprodukt einführt.

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