CH389595A - Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 4-3-Ketosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 4-3-KetosteroidenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von d 4-3-Ketosteroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 44-3-Keto- steroiden, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet werden:
EMI0001.0007
in der S den Rest eines Steroidgerüstes, R' Wasser stoff oder Methyl und R den Rest eines höheren ali- phatischen, cycloaliphatischen, eventuell auch substi tuierten Kohlenwasserstoffes oder eines Kohlen wasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle, nicht alkoholische Gruppen, wie z. B. ein Halogen atom oder eine Alkoxy- und Carbalkoxygruppe ent hält, oder Aryl ist, bedeutet.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Alkyl- und Cycloalkylenoläther der obengenannten Art von physiologisch wirksamen Ketosteroiden, wie von 17a-Methyl-testosteron, Progesteron, 17a-Hydroxy- und Acetoxy-progesteron, freien oder veresterten Cortison und Hydrocortison, 19-Nortestosteron und den entsprechenden 17a-Alkyl- und Alkinyl-derivaten des letzten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkyl- und Cycloalkyl-enoläther besitzen unerwartete biologische Eigenschaften, die oft gesteigert und manchmal ver schieden im Vergleich mit denen der freien Ketone sind. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen niedrigen Alkyl-enoläther des 44-3 Ketosteroids insbesondere den Äthyl-enoläther, mit einer Verbindung der Formel R-OH in Gegenwart eines sauren Katalysators umäthert, wobei gegebenen falls in einem geeigneten Verdünnungsmittel gearbei tet werden kann.
Der Alkohol R-OH kann ein aliphatischer, nor maler oder verzweigter primärer oder sekundärer Alkohol sein, mit der Ausnahme des im Ausgangs material vorhandenen Alkohols. Er kann auch ein niedermolekularer, aliphatischer Alkohol sein, der noch andere funktionelle, nicht alkoholische Gruppen, wie z. B. Halogenatome Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Nitrogruppen enthält.
Ferner kommen in Betracht cycloaliphatische Alkohole wie Cyclopentanol und Cyclohexanol oder substituierte arylaliphatische Alko hole oder Phenole. Im allgemeinen kann die Aus tauschreaktion mit jeder organischen, auch poly funktionellen Verbindung erfolgen, die mindestens eine alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppe enthält.
Der saure Katalysator, der zur Auslösung der Austauschreaktion benutzt wird, kann eine dler üblicherweise zur Bildung von Enoläthern verwen deten Säuren sein. Es kommen daher in Frage Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Naph- thalinsulfonsäuren, Anthrachinonsulfonsäuren u. ä. Als Katalysator können auch eine Lewissäure, wie SnC14, SbCls oder auch Salze von organischen Basen mit Mineralsäuren, wie z. B. Pyridinhydrochlorid, verwendet werden.
Die Austauschreaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungs mittel. Es werden vorteilhafterweise Lösungsmittel wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Iso- octan, Tetrahydrofuran u. ä. verwendet. Auch halo- genhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloro form und Tetrachloräthan können, allein oder in Mischung mit einem der oben genannten Lösungs mittel, verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch, das aus dem vorgebilde ten Enoläther des A4-3-Ketons, der in einem der oben genannten Lösungsmittel suspendiert oder ge löst ist, aus dem Alkohol (bzw. Phenol), der zur Durchführung der Austauschreaktion gewählt wurde, und dem sauren Katalysator besteht, wird in einem mit ansteigendem oder absteigendem Kühler ver- sehenen Kolben zum Sieden gebracht. Wird die Mi schung eine gewisse Zeitlang destilliert, so wird der Alkohol, der sich während der Austauschreaktion bildet, durch Mitreissen oder unter Azeotropbildung mit dem Lösungsmittel entfernt.
Die Dauer der Destil lation hängt natürlich vom Volumen des angewen deten Lösungsmittels und von der Menge des umge setzten Enoläthers ab.
Wenigstens =/3 des Anfangsvolumens der Lösung sollen abdestilliert werden; man kann dann sicher sein, dass der auszutauschende Alkohol aus dem Re aktionsgemisch vollkommen abdestilliert ist. Der Rückstand wird durch Zusatz einer schwachen orga nischen Base, wie z. B. Pyridin, leicht alkalisch ge macht und dann bis zu kleinem Volumen konzen triert. Man kann die Kristallisation des Enoläthers im Rückstand durch Zusatz von Methanol, Äthanol, Hexan und anderen Lösungsmitteln dieser Art vor teilhaft erleichtern.
Natürlich kann man den so erhaltenen Enoläther gegebenenfalls einer üblichen Acylierungs-, Konden- sations- oder Additionsreaktion unterwerfen, um ein gewünschtes Endprodukt zu erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die Enoläther, wie z. B. die Amyl-, Hexyl-, Heptyl- usw. bis zu Undecylenoläther, die mit den üblichen Enolverätherungsmethoden nicht erhalten werden können, herzustellen, und ferner die Ausbeuten in der Herstellung von anderen Enoläthern, die mit der direkten Enol-Verätherungsmethode mit allge mein befriedigenden Ergebnissen erhaltbar sind, zu verbessern.
Das erfindungsgemässe Verfahren gibt ausserdem die Möglichkeit, die Reaktionsdauer be deutend zu verkürzen, da die normalerweise 15 bis 20 Stunden dauernde Reaktion nun viel rascher ver läuft (einige Stunden sind mehr als ausreichend zur Umwandlung des 44-3-Ketons, in den Enoläthyläther und dann in den entsprechenden, gewünschten Enol- äther).
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es nicht absolut notwendig ist, den als Ausgangsstoff benutzten Enoläther gesondert her zustellen und ihn dann, nach Reinigung, der oben genannten Austauschreaktion zu unterwerfen. Die Reaktion kann z. B. mit dem den Enoläthyläther ent haltenden, durch Reaktion des J4-3-Ketons mit Orthoameisensäureäthylester erhaltenen Reaktions gemisch vorgenommen werden.
Wenn kein reiner Enoläthyläther zur Verfügung steht, kann zuerst das 44-3-Keton mit Orthoameisensäureäthylester und absolutem Alkohol in der Kälte behandelt und dann auf die Mischung ein überschuss des gewünschten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem unpolaren Lösungsmittel einwirken gelassen werden. Die obige Reaktion liefert Ausbeuten an Enoläther, die diejenigen übertreffen, die erhalten wer den, wenn man von reinem 3-Enoläthyläther ausgeht.
Wie schon oben beschrieben, zeigen die Enol- äther der Ketosteroide der Formel 1 bedeutende biologische Eigenschaften.
Insbesondere, wenn sie per os verabreicht wer den, besitzen die von 4 bis 7 Kohlenstoffatome ent haltenden Alkyl- und Cycloalkyl-enoläther des 17a- Methyltestosterons, die aus der bekannten Grignard- reaktion des entsprechenden Äthers des Androsten- dions mit CH,MgBr entstehen, androgene und anabo- lische Eigenschaften, die die des freien Ketons be deutend übertreffen.
Gleichfalls zeigen die Alkyl- und Cycloalkylenol- äther des Progesterons und des 17a-Hydroxy- und Acetoxyprogesterons, wenn sie per os verabreicht werden, eine ausserordentliche gestagene Wirkung, die die der freien Hormone übertrifft. Das gilt auch für die Enoläther des 17a-Äthinyl-19-nortestosterons.
Auch die Enoläther des Cortisons und Hydro- cortisons besitzen biologische Eigenschaften, die sich von den der freien Ketone unterscheiden.
Wenn sie parenteral verabreicht werden, besitzen sie nicht mehr die atrophierende Wirkung des Cortisons und Hydro- cortisons auf das Granulationsgewebe. Wenn sie per os verabreicht werden, besitzen die Enoläther des Cortisons und Hydrocortisons eine glucocorticoide und entzündungshemmende Wirksamkeit, die viel fach grösser als die der freien Hormone und etwa gleich der Wirksamkeit des Prednisons und Pred- nisolons ist.
In Gegensatz zur Grundsubstanz besitzen die sub kutan verabreichten Enoläther des Testosterons nicht mehr die typischen androgenen und anabolischen Eigenschaften. Trotzdem sind sie wirksamer als das Testosteron und seine Ester für die Behandlung des Krebses, besonders des Brustcarcinoms.
Die Enoläther des 19-Nortestosterons besitzen nicht die androgenen Eigenschaften des freien Ketons, während sie dessen anabolische Eigenschaften fast völlig behalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das er findungsgemässe Verfahren.
<I>Beispiel 1</I> Einer siedenden Lösung von 37 cm3 Cyclohexanol und 450 mg p. Toluolsulfonsäure in 2,5 1 Benzol, fügt man 17g Enoläthyläther des Androstendions (Schmp. 149-151') hinzu, der aus dem Androsten- dion durch Behandlung mit Orthoameisensäureäthyl- ester mit 95%iger Ausbeute erhalten wird.
Die Mischung wird 25 Minuten lang destilliert, so dass das gebildete Äthanol azeotropisch mit Benzol entfernt wird. Der rückständigen Lösung werden dann 0,6 cms Pyridin hinzugefügt, man konzentriert im Vakuum bis zur Trockne, nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert aus einem einige Tropfen Pyridin enthaltenden Gemisch von Methanol und Methylenchlorid um. Es werden 13,6 g Enol- cyclohexyläther des Androstendions erhalten. Schmp. 163-165 . Ausbeute 83 %.
Wenn dieselbe Verbindung durch direkte Behand lung des freien Androstendions mit Cyclohexanol dargestellt wird, so liegen die Ausbeuten bei den günstigsten Bedingungen nicht über<B>65%</B> d. Th.
Der so erhaltene Cyclohexyl-enoläther des Andro- stendions kann einer Grignardreaktion unterworfen werden, um den entsprechenden Enolcyclohexyläther des 17a-Methyltestosterons zu ergeben.
Zu diesem Zweck fügt man einer Lösung von 25 g Methylmagnesiumbromid in 150 cms Äther 4,1 g Cyclohexylenoläther des Androstendions in 80 cms wasserfreiem Benzol hinzu; die Mischung wird eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 30%igem Ammoniumchlorid behandelt.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels liefert der Rückstand 3,5 g Cyclo- hexyl-enoläther des 17a-Methyltestosterons; Schmp. 142-144 C; [a]D = - 136 (Dioxan).
<I>Beispiel 2</I> Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren, werden die folgenden Enoläther des Andro- stendions hergestellt:
EMI0003.0041
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [al D
<tb> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 144-147 <SEP> -77,5
<tb> sec.Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 132-134,5 <SEP> -81
<tb> n.
<SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 104-106 <SEP> -76
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 113-115 <SEP> -71,5
<tb> n.Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 85-87 <SEP> -73
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 87-90 <SEP> -69
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 119--12l <SEP> -67
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 83--85 <SEP> -65,6
<tb> (1,3-Dimethyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 122--124 <SEP> -84
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 66-67 <SEP> -71
<tb> 4-Chlorbutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 108-111 <SEP> -66
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 181-183 <SEP> -88,5
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> l40-143 <SEP> -67 und nachher in die entsprechenden Enoläther des 17a-Methyltestosterons umgewandelt:
EMI0003.0044
<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [al D
<tb> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 128-130 <SEP> -139
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 131-134 <SEP> -145
<tb> n.Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 96-98 <SEP> -134,5
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 121-125 <SEP> -134
<tb> n.
<SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 79-81 <SEP> -131
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 85-89 <SEP> -120
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 102-103 <SEP> -134
<tb> (2-äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 106-107 <SEP> -129,5
<tb> (1,3-Dimethyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 1l3-115 <SEP> -135
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 62-64 <SEP> -123,5
<tb> (4-Chlor)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 90-93 <SEP> -110
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17rx-Methyl-testosterons <SEP> 148--152 <SEP> -150
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 149-15l <SEP> --140 <I>Beispiel 3</I> Einer Mischung von 600 cm3 wasserfreiem Ben zol mit 6 cm3 n-Hexanol werden 0,15 g p. Toluol- sulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um allfällige Feuchtigkeitsspuren azeotropisch zu entfernen.
Dann gibt man dem Reak tionsgemisch 3 g 3-Enoläthyläther des Testosteron- phenylpropionats (Schmp. 107-108 C) hinzu und die Destillation wird etwa 30 Minuten lang fortge setzt, so dass das während der Reaktion gebildete Äthanol völlig entfernt wird. Der rückständigen Lö- sung fügt man 0,5 em3 Pyridin hinzu, und es wird in Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, getrocknet, abgesaugt und dann aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert. Der n-Enolhexyläther des Testo- steronphenylpropionats schmilzt bei 85-86 [ab = - 89 (Dioxan). Die Ausbeute ist mehr als 90% d. Th.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Enoläther des freien und veresterten Testosterons hergestellt:
EMI0004.0026
<I>Tabelle <SEP> 3</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [a]GD
<tb> 0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 93-96 <SEP> -123,5
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 118-120 <SEP> -122
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 109-112 <SEP> -133,5
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 104-106 <SEP> -120
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 107-109 <SEP> -117
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 109-112 <SEP> -114
<tb> (2-Methyl)-phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 106-109,5 <SEP> -115
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 89-91 <SEP> -111
<tb> n.Oetyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 78-79 <SEP> -111
<tb> n. <SEP> Decyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 71-73 <SEP> -105
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronformiats <SEP> 133-137,5 <SEP> -149
<tb> n. <SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 127,5-129 <SEP> -120
<tb> (Carbäthoxy)-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 120-121 <SEP> -120
<tb> (Carbäthoxy)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 156-159 <SEP> -73
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 130-132 <SEP> -130
<tb> tert. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 122-125 <SEP> -120
<tb> n.
<SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 110-112 <SEP> -115
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 102-104 <SEP> -20
<tb> (2-Chlor)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 148-150 <SEP> -125
<tb> (Carbomethoxy)-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 103-105 <SEP> -121
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 140-143 <SEP> -l23
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 101-103 <SEP> -132
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronvalerianats <SEP> 127-129 <SEP> -117
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 71,5-72,5 <SEP> -96
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 64-66 <SEP> -95
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 111-113 <SEP> -104
<tb> m.Nitrobenzyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 119,5-120,5 <SEP> -73
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronphenylpropionats <SEP> 135-136 <SEP> -92,5 <I>Beispiel 4</I> 500 mg 19-Nor-testosteronpropionat gelöst in 1 cm-3 Tetrahydrofuran werden mit 0,5 cm3 Ortho- ameisensäureäthylester, 0,27 cm3 Äthanol und 5 mg p.
Toluolsulfonsäure 45 Minuten lang kalt behandelt.
Dem Reaktionsgemisch fügt man 0,5 cm3 Cyclo- hexanol hinzu, und man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben. So erhält man den Enolcyclohexyläther des 19-Nor-testosteronpropionats, der bei 124-126 schmilzt. [a]D - - 135 (Dioxan). Gesamtausbeute 72ö d. Th.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Enoläther von 19-Nortestosteronderivaten hergestellt:
EMI0005.0001
<I>Tabelle <SEP> 4</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [a]D
<tb> o <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 128,5-l31 <SEP> -136,5
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 75,5-78 <SEP> -140
<tb> n.Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 64,5-65,5 <SEP> -135,5
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 180-183 <SEP> -212
<tb> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 108-110 <SEP> -194
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Athinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 38-40 <SEP> -153 <I>Beispiel 5</I> Einer Lösung von 6 g Cortisonacetat in 50 cm3 wasserfreiem Benzol werden 8 cm3 Orthoameisen- säureäthylester und 80 mg p. Benzolsulfonsäure hin zugefügt. Nach etwa 10 Minuten gibt man 800 cm3 wasserfreies Benzol und 18 cm3 Äthylenchlorhydrin hinzu und das Reaktionsgemisch wird abdestilliert, bis das ganze Athanol entfernt ist.
Die rückständige Lösung wird mit Pyridin neu tralisiert und im Vakuum völlig verdampft. Der Rückstand wird aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert; so erhält man (2-Chlor)- äthylenoläther des Cortisonacetats; Schmp. 176 bis 178 C, [a]D = + 20 (Dioxan).
Auf die gleiche Art erhält man den entsprechen den (2-Chlor)-äthyläther des Hydrocortisonacetats. Nach demselben Verfahren stellt man die folgen den Enoläther des freien und veresterten Cortisons her:
EMI0005.0025
<I>Tabelle <SEP> 5</I>
<tb> Schmp. <SEP> [a].D
<tb> Verbindungen
<tb> e <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 149-152 <SEP> -18,2
<tb> Gyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 179-180 <SEP> -38
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 139-141 <SEP> -18,4
<tb> n.Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 129-135 <SEP> -17,5
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 152-155 <SEP> <B>+l7,8</B>
<tb> (2-Methoxy)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 134-l.37 <SEP> <B>+37,5</B>
<tb> sec. <SEP> Butylenoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 187-192 <SEP> <B>+20,5</B>
<tb> Carbomethoxy-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 190-192 <SEP> <B>+22,5</B>
<tb> n.
<SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 151-152,5 <SEP> <B>+l7,7</B>
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 176-178 <SEP> + <SEP> 10
<tb> n.Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> l41,5-143,5 <SEP> <B>+l7,1</B> Auf gleiche Weise kann man die entsprechenden Enoläther des Hydrocortisons herstellen.
<I>Beispiel 6</I> Einer Mischung von 50 mg Sulfosalicylsäure und 500 cm3 wasserfreies Tetrahydrofuran fügt man 3 g 3-Enoläthyläther des Progesterons in 5 cm3 n. Amylalkohol hinzu und dann wird das Lösungs mittel bis zu ?@ des Anfangsvolumens abdestilliert. Der rückständigen Lösung wird Pyridin zugefügt und man konzentriert im Vakuum ein.
Der Rück stand wird mit verdünntem Methanol aufgenommen, dann abgesaugt und getrocknet. So erhält man den Enol n. amyläther des Progesterons; Schmp. 65,5 bis 68 C, [a]D = - 49 (Dioxan).
Statt der Sulfosalicylsäure kann man Pyridin- chlorhydrat verwenden.
Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden Enoläther des Progesterons und 17a-Hydroxy- und Acetoxyprogesteron her.
EMI0006.0001
<I>Tabelle <SEP> 6</I>
<tb> Schmp. <SEP> [a]n
<tb> Verbindungen
<tb> 0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 70-71 <SEP> -43
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 100-102 <SEP> -47
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 73-75 <SEP> +22
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 61-63 <SEP> -44
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 105-106 <SEP> -47,5
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 1l5-116,5 <SEP> -52,5
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 154-156 <SEP> -142,5
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 125-126 <SEP> -126,5
<tb> n.Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 93-94 <SEP> --124
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 59-62 <SEP> -l24
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 162-164 <SEP> -131
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> <B>157-158</B> <SEP> -147
<tb> Cyclohex-2-enyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> l54-156,5 <SEP> -145,5
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Hydroxy-progesterons <SEP> 184,5-186,5 <SEP> -115
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Hydroxy-progesterons <SEP> 102-104 <SEP> -95 <SEP> <SEP> 1
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 44-3-Ketosteroiden der allgemeinen Formel EMI0006.0004 in der S den Rest eines Steroidgerüstes, R' Wasser stoff oder Methyl und R den Rest eines höheren alipha- tischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen wasserstoffes oder eines Kohlenwasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle nicht alkoholische Gruppen enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man einen niedrigen Alkylenoläther des 44-3 Ketosteroids mit einer Verbindung der Formel R-OH in Gegenwart eines sauren Katalysators umäthert. Il. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten, einen 17-Ketosauer- stoff enthaltenden Enoläthern zur Herstellung von 17a-Methyl-17ss-hydroxysteroiden, dadurch gekenn zeichnet, dass man den 17-Keto-3-enoläther mit einem Methylmagnesiumhalogenid behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel R-OH ein primärer, sekundärer oder tertiärer, höhe rer Alkohol der aliphatischen Reihe ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung R-OH ein niederer Alkohol aliphatischer Reihe ist, der noch andere funktionelle, nicht alkoholische Gruppen ent hält. 3.Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel R-OH ein Alkohol der cycloaliphatischen Reihe ist, der gegebenenfalls noch andere funktionelle, nicht alkoholische Gruppen enthält. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel R-OH ein Phenol ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem orga nischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel, oder in einem organischen halogenhaltigen Lösungsmittel durchgeführt wird. 6.Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Benzol oder seinen Homologen, Cyclohexan, Isooctan, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Äthylenbromid, Chloroform oder Tetrachloräthan durchgeführt wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator eine aromatische Sulfonsäure, eine Lewissäure oder ein Salz einer organischen Base mit einer Mineralsäure verwendet. B.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man neue Enoläther von 44-3 Ketosteroiden der Formel EMI0006.0044 worin R die im Patentanspruch erklärte Bedeutung hat und R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, herstellt. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man neue Enoläther von A4-3- Ketosteroiden der Formel EMI0007.0007 worin R die im Patentanspruch erklärte Bedeutung hat und Ri Wasserstoff oder eine Acylgruppe dar stellt, herstellt. 10.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man neue Enoläther von A4-3- Ketosteroiden der Formel: EMI0007.0014 worin R die im Patentanspruch erklärte Bedeutung hat, R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Y eine Keto- oder ss-Hydroxygruppe darstellt, herstellt. 11.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man neue Enoläther von A4-3- Ketosteroiden der Formel: EMI0007.0023 worin R die im Patentanspruch erklärte Bedeutung hat und W Wasserstoff oder eine Hydroxy- bzw. Acetoxygruppe darstellt, herstellt. 12.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man neue Enoläther von A4-3- Ketosteroiden der Formel EMI0007.0030 worin R die im Patentanspruch erklärte Bedeutung hat, R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe und X eine von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- bzw. Alkinylgruppe darstellt, herstellt. 13.Verwendung nach Patentanspruch 11, da durch gekennzeichnet, dass man einen 3-Enoläther des d4-Androsten-3,17-dions mit einem Methyl- magnesiumhalogenid zum entsprechenden 3-Enol- äther des 17a-Methyltestosterons umsetzt.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEV16478A DE1119264B (de) | 1959-05-04 | 1959-05-04 | Verfahren zur Herstellung von Enolaethern von í¸-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe |
| GB34990/59A GB916778A (en) | 1959-10-15 | 1959-10-15 | Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones |
| IT26760 | 1960-01-08 | ||
| IT145760 | 1960-01-27 | ||
| IT210060 | 1960-02-06 | ||
| IT381360 | 1960-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH389595A true CH389595A (de) | 1965-03-31 |
Family
ID=27544980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH504460A CH389595A (de) | 1959-05-04 | 1960-05-03 | Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 4-3-Ketosteroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH389595A (de) |
-
1960
- 1960-05-03 CH CH504460A patent/CH389595A/de unknown
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