Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von d 4-3-Ketosteroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 44-3-Keto- steroiden, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet werden:
EMI0001.0007
in der S den Rest eines Steroidgerüstes, R' Wasser stoff oder Methyl und R den Rest eines höheren ali- phatischen, cycloaliphatischen, eventuell auch substi tuierten Kohlenwasserstoffes oder eines Kohlen wasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle, nicht alkoholische Gruppen, wie z. B. ein Halogen atom oder eine Alkoxy- und Carbalkoxygruppe ent hält, oder Aryl ist, bedeutet.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Alkyl- und Cycloalkylenoläther der obengenannten Art von physiologisch wirksamen Ketosteroiden, wie von 17a-Methyl-testosteron, Progesteron, 17a-Hydroxy- und Acetoxy-progesteron, freien oder veresterten Cortison und Hydrocortison, 19-Nortestosteron und den entsprechenden 17a-Alkyl- und Alkinyl-derivaten des letzten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkyl- und Cycloalkyl-enoläther besitzen unerwartete biologische Eigenschaften, die oft gesteigert und manchmal ver schieden im Vergleich mit denen der freien Ketone sind. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen niedrigen Alkyl-enoläther des 44-3 Ketosteroids insbesondere den Äthyl-enoläther, mit einer Verbindung der Formel R-OH in Gegenwart eines sauren Katalysators umäthert, wobei gegebenen falls in einem geeigneten Verdünnungsmittel gearbei tet werden kann.
Der Alkohol R-OH kann ein aliphatischer, nor maler oder verzweigter primärer oder sekundärer Alkohol sein, mit der Ausnahme des im Ausgangs material vorhandenen Alkohols. Er kann auch ein niedermolekularer, aliphatischer Alkohol sein, der noch andere funktionelle, nicht alkoholische Gruppen, wie z. B. Halogenatome Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Nitrogruppen enthält.
Ferner kommen in Betracht cycloaliphatische Alkohole wie Cyclopentanol und Cyclohexanol oder substituierte arylaliphatische Alko hole oder Phenole. Im allgemeinen kann die Aus tauschreaktion mit jeder organischen, auch poly funktionellen Verbindung erfolgen, die mindestens eine alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppe enthält.
Der saure Katalysator, der zur Auslösung der Austauschreaktion benutzt wird, kann eine dler üblicherweise zur Bildung von Enoläthern verwen deten Säuren sein. Es kommen daher in Frage Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Naph- thalinsulfonsäuren, Anthrachinonsulfonsäuren u. ä. Als Katalysator können auch eine Lewissäure, wie SnC14, SbCls oder auch Salze von organischen Basen mit Mineralsäuren, wie z. B. Pyridinhydrochlorid, verwendet werden.
Die Austauschreaktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungs mittel. Es werden vorteilhafterweise Lösungsmittel wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Iso- octan, Tetrahydrofuran u. ä. verwendet. Auch halo- genhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloro form und Tetrachloräthan können, allein oder in Mischung mit einem der oben genannten Lösungs mittel, verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch, das aus dem vorgebilde ten Enoläther des A4-3-Ketons, der in einem der oben genannten Lösungsmittel suspendiert oder ge löst ist, aus dem Alkohol (bzw. Phenol), der zur Durchführung der Austauschreaktion gewählt wurde, und dem sauren Katalysator besteht, wird in einem mit ansteigendem oder absteigendem Kühler ver- sehenen Kolben zum Sieden gebracht. Wird die Mi schung eine gewisse Zeitlang destilliert, so wird der Alkohol, der sich während der Austauschreaktion bildet, durch Mitreissen oder unter Azeotropbildung mit dem Lösungsmittel entfernt.
Die Dauer der Destil lation hängt natürlich vom Volumen des angewen deten Lösungsmittels und von der Menge des umge setzten Enoläthers ab.
Wenigstens =/3 des Anfangsvolumens der Lösung sollen abdestilliert werden; man kann dann sicher sein, dass der auszutauschende Alkohol aus dem Re aktionsgemisch vollkommen abdestilliert ist. Der Rückstand wird durch Zusatz einer schwachen orga nischen Base, wie z. B. Pyridin, leicht alkalisch ge macht und dann bis zu kleinem Volumen konzen triert. Man kann die Kristallisation des Enoläthers im Rückstand durch Zusatz von Methanol, Äthanol, Hexan und anderen Lösungsmitteln dieser Art vor teilhaft erleichtern.
Natürlich kann man den so erhaltenen Enoläther gegebenenfalls einer üblichen Acylierungs-, Konden- sations- oder Additionsreaktion unterwerfen, um ein gewünschtes Endprodukt zu erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die Enoläther, wie z. B. die Amyl-, Hexyl-, Heptyl- usw. bis zu Undecylenoläther, die mit den üblichen Enolverätherungsmethoden nicht erhalten werden können, herzustellen, und ferner die Ausbeuten in der Herstellung von anderen Enoläthern, die mit der direkten Enol-Verätherungsmethode mit allge mein befriedigenden Ergebnissen erhaltbar sind, zu verbessern.
Das erfindungsgemässe Verfahren gibt ausserdem die Möglichkeit, die Reaktionsdauer be deutend zu verkürzen, da die normalerweise 15 bis 20 Stunden dauernde Reaktion nun viel rascher ver läuft (einige Stunden sind mehr als ausreichend zur Umwandlung des 44-3-Ketons, in den Enoläthyläther und dann in den entsprechenden, gewünschten Enol- äther).
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es nicht absolut notwendig ist, den als Ausgangsstoff benutzten Enoläther gesondert her zustellen und ihn dann, nach Reinigung, der oben genannten Austauschreaktion zu unterwerfen. Die Reaktion kann z. B. mit dem den Enoläthyläther ent haltenden, durch Reaktion des J4-3-Ketons mit Orthoameisensäureäthylester erhaltenen Reaktions gemisch vorgenommen werden.
Wenn kein reiner Enoläthyläther zur Verfügung steht, kann zuerst das 44-3-Keton mit Orthoameisensäureäthylester und absolutem Alkohol in der Kälte behandelt und dann auf die Mischung ein überschuss des gewünschten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem unpolaren Lösungsmittel einwirken gelassen werden. Die obige Reaktion liefert Ausbeuten an Enoläther, die diejenigen übertreffen, die erhalten wer den, wenn man von reinem 3-Enoläthyläther ausgeht.
Wie schon oben beschrieben, zeigen die Enol- äther der Ketosteroide der Formel 1 bedeutende biologische Eigenschaften.
Insbesondere, wenn sie per os verabreicht wer den, besitzen die von 4 bis 7 Kohlenstoffatome ent haltenden Alkyl- und Cycloalkyl-enoläther des 17a- Methyltestosterons, die aus der bekannten Grignard- reaktion des entsprechenden Äthers des Androsten- dions mit CH,MgBr entstehen, androgene und anabo- lische Eigenschaften, die die des freien Ketons be deutend übertreffen.
Gleichfalls zeigen die Alkyl- und Cycloalkylenol- äther des Progesterons und des 17a-Hydroxy- und Acetoxyprogesterons, wenn sie per os verabreicht werden, eine ausserordentliche gestagene Wirkung, die die der freien Hormone übertrifft. Das gilt auch für die Enoläther des 17a-Äthinyl-19-nortestosterons.
Auch die Enoläther des Cortisons und Hydro- cortisons besitzen biologische Eigenschaften, die sich von den der freien Ketone unterscheiden.
Wenn sie parenteral verabreicht werden, besitzen sie nicht mehr die atrophierende Wirkung des Cortisons und Hydro- cortisons auf das Granulationsgewebe. Wenn sie per os verabreicht werden, besitzen die Enoläther des Cortisons und Hydrocortisons eine glucocorticoide und entzündungshemmende Wirksamkeit, die viel fach grösser als die der freien Hormone und etwa gleich der Wirksamkeit des Prednisons und Pred- nisolons ist.
In Gegensatz zur Grundsubstanz besitzen die sub kutan verabreichten Enoläther des Testosterons nicht mehr die typischen androgenen und anabolischen Eigenschaften. Trotzdem sind sie wirksamer als das Testosteron und seine Ester für die Behandlung des Krebses, besonders des Brustcarcinoms.
Die Enoläther des 19-Nortestosterons besitzen nicht die androgenen Eigenschaften des freien Ketons, während sie dessen anabolische Eigenschaften fast völlig behalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das er findungsgemässe Verfahren.
<I>Beispiel 1</I> Einer siedenden Lösung von 37 cm3 Cyclohexanol und 450 mg p. Toluolsulfonsäure in 2,5 1 Benzol, fügt man 17g Enoläthyläther des Androstendions (Schmp. 149-151') hinzu, der aus dem Androsten- dion durch Behandlung mit Orthoameisensäureäthyl- ester mit 95%iger Ausbeute erhalten wird.
Die Mischung wird 25 Minuten lang destilliert, so dass das gebildete Äthanol azeotropisch mit Benzol entfernt wird. Der rückständigen Lösung werden dann 0,6 cms Pyridin hinzugefügt, man konzentriert im Vakuum bis zur Trockne, nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert aus einem einige Tropfen Pyridin enthaltenden Gemisch von Methanol und Methylenchlorid um. Es werden 13,6 g Enol- cyclohexyläther des Androstendions erhalten. Schmp. 163-165 . Ausbeute 83 %.
Wenn dieselbe Verbindung durch direkte Behand lung des freien Androstendions mit Cyclohexanol dargestellt wird, so liegen die Ausbeuten bei den günstigsten Bedingungen nicht über<B>65%</B> d. Th.
Der so erhaltene Cyclohexyl-enoläther des Andro- stendions kann einer Grignardreaktion unterworfen werden, um den entsprechenden Enolcyclohexyläther des 17a-Methyltestosterons zu ergeben.
Zu diesem Zweck fügt man einer Lösung von 25 g Methylmagnesiumbromid in 150 cms Äther 4,1 g Cyclohexylenoläther des Androstendions in 80 cms wasserfreiem Benzol hinzu; die Mischung wird eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 30%igem Ammoniumchlorid behandelt.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels liefert der Rückstand 3,5 g Cyclo- hexyl-enoläther des 17a-Methyltestosterons; Schmp. 142-144 C; [a]D = - 136 (Dioxan).
<I>Beispiel 2</I> Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren, werden die folgenden Enoläther des Andro- stendions hergestellt:
EMI0003.0041
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [al D
<tb> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 144-147 <SEP> -77,5
<tb> sec.Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 132-134,5 <SEP> -81
<tb> n.
<SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 104-106 <SEP> -76
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 113-115 <SEP> -71,5
<tb> n.Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 85-87 <SEP> -73
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 87-90 <SEP> -69
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 119--12l <SEP> -67
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 83--85 <SEP> -65,6
<tb> (1,3-Dimethyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 122--124 <SEP> -84
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 66-67 <SEP> -71
<tb> 4-Chlorbutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 108-111 <SEP> -66
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 181-183 <SEP> -88,5
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> l40-143 <SEP> -67 und nachher in die entsprechenden Enoläther des 17a-Methyltestosterons umgewandelt:
EMI0003.0044
<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [al D
<tb> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 128-130 <SEP> -139
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 131-134 <SEP> -145
<tb> n.Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 96-98 <SEP> -134,5
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 121-125 <SEP> -134
<tb> n.
<SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 79-81 <SEP> -131
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 85-89 <SEP> -120
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 102-103 <SEP> -134
<tb> (2-äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 106-107 <SEP> -129,5
<tb> (1,3-Dimethyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 1l3-115 <SEP> -135
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 62-64 <SEP> -123,5
<tb> (4-Chlor)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 90-93 <SEP> -110
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17rx-Methyl-testosterons <SEP> 148--152 <SEP> -150
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 149-15l <SEP> --140 <I>Beispiel 3</I> Einer Mischung von 600 cm3 wasserfreiem Ben zol mit 6 cm3 n-Hexanol werden 0,15 g p. Toluol- sulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um allfällige Feuchtigkeitsspuren azeotropisch zu entfernen.
Dann gibt man dem Reak tionsgemisch 3 g 3-Enoläthyläther des Testosteron- phenylpropionats (Schmp. 107-108 C) hinzu und die Destillation wird etwa 30 Minuten lang fortge setzt, so dass das während der Reaktion gebildete Äthanol völlig entfernt wird. Der rückständigen Lö- sung fügt man 0,5 em3 Pyridin hinzu, und es wird in Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, getrocknet, abgesaugt und dann aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert. Der n-Enolhexyläther des Testo- steronphenylpropionats schmilzt bei 85-86 [ab = - 89 (Dioxan). Die Ausbeute ist mehr als 90% d. Th.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Enoläther des freien und veresterten Testosterons hergestellt:
EMI0004.0026
<I>Tabelle <SEP> 3</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [a]GD
<tb> 0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 93-96 <SEP> -123,5
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 118-120 <SEP> -122
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 109-112 <SEP> -133,5
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 104-106 <SEP> -120
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 107-109 <SEP> -117
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 109-112 <SEP> -114
<tb> (2-Methyl)-phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 106-109,5 <SEP> -115
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 89-91 <SEP> -111
<tb> n.Oetyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 78-79 <SEP> -111
<tb> n. <SEP> Decyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 71-73 <SEP> -105
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronformiats <SEP> 133-137,5 <SEP> -149
<tb> n. <SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 127,5-129 <SEP> -120
<tb> (Carbäthoxy)-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 120-121 <SEP> -120
<tb> (Carbäthoxy)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 156-159 <SEP> -73
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 130-132 <SEP> -130
<tb> tert. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 122-125 <SEP> -120
<tb> n.
<SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 110-112 <SEP> -115
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 102-104 <SEP> -20
<tb> (2-Chlor)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 148-150 <SEP> -125
<tb> (Carbomethoxy)-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 103-105 <SEP> -121
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 140-143 <SEP> -l23
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 101-103 <SEP> -132
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronvalerianats <SEP> 127-129 <SEP> -117
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 71,5-72,5 <SEP> -96
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 64-66 <SEP> -95
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 111-113 <SEP> -104
<tb> m.Nitrobenzyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 119,5-120,5 <SEP> -73
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronphenylpropionats <SEP> 135-136 <SEP> -92,5 <I>Beispiel 4</I> 500 mg 19-Nor-testosteronpropionat gelöst in 1 cm-3 Tetrahydrofuran werden mit 0,5 cm3 Ortho- ameisensäureäthylester, 0,27 cm3 Äthanol und 5 mg p.
Toluolsulfonsäure 45 Minuten lang kalt behandelt.
Dem Reaktionsgemisch fügt man 0,5 cm3 Cyclo- hexanol hinzu, und man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben. So erhält man den Enolcyclohexyläther des 19-Nor-testosteronpropionats, der bei 124-126 schmilzt. [a]D - - 135 (Dioxan). Gesamtausbeute 72ö d. Th.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Enoläther von 19-Nortestosteronderivaten hergestellt:
EMI0005.0001
<I>Tabelle <SEP> 4</I>
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [a]D
<tb> o <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 128,5-l31 <SEP> -136,5
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 75,5-78 <SEP> -140
<tb> n.Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 64,5-65,5 <SEP> -135,5
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 180-183 <SEP> -212
<tb> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 108-110 <SEP> -194
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Athinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 38-40 <SEP> -153 <I>Beispiel 5</I> Einer Lösung von 6 g Cortisonacetat in 50 cm3 wasserfreiem Benzol werden 8 cm3 Orthoameisen- säureäthylester und 80 mg p. Benzolsulfonsäure hin zugefügt. Nach etwa 10 Minuten gibt man 800 cm3 wasserfreies Benzol und 18 cm3 Äthylenchlorhydrin hinzu und das Reaktionsgemisch wird abdestilliert, bis das ganze Athanol entfernt ist.
Die rückständige Lösung wird mit Pyridin neu tralisiert und im Vakuum völlig verdampft. Der Rückstand wird aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert; so erhält man (2-Chlor)- äthylenoläther des Cortisonacetats; Schmp. 176 bis 178 C, [a]D = + 20 (Dioxan).
Auf die gleiche Art erhält man den entsprechen den (2-Chlor)-äthyläther des Hydrocortisonacetats. Nach demselben Verfahren stellt man die folgen den Enoläther des freien und veresterten Cortisons her:
EMI0005.0025
<I>Tabelle <SEP> 5</I>
<tb> Schmp. <SEP> [a].D
<tb> Verbindungen
<tb> e <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 149-152 <SEP> -18,2
<tb> Gyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 179-180 <SEP> -38
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 139-141 <SEP> -18,4
<tb> n.Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 129-135 <SEP> -17,5
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 152-155 <SEP> <B>+l7,8</B>
<tb> (2-Methoxy)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 134-l.37 <SEP> <B>+37,5</B>
<tb> sec. <SEP> Butylenoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 187-192 <SEP> <B>+20,5</B>
<tb> Carbomethoxy-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 190-192 <SEP> <B>+22,5</B>
<tb> n.
<SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 151-152,5 <SEP> <B>+l7,7</B>
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 176-178 <SEP> + <SEP> 10
<tb> n.Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> l41,5-143,5 <SEP> <B>+l7,1</B> Auf gleiche Weise kann man die entsprechenden Enoläther des Hydrocortisons herstellen.
<I>Beispiel 6</I> Einer Mischung von 50 mg Sulfosalicylsäure und 500 cm3 wasserfreies Tetrahydrofuran fügt man 3 g 3-Enoläthyläther des Progesterons in 5 cm3 n. Amylalkohol hinzu und dann wird das Lösungs mittel bis zu ?@ des Anfangsvolumens abdestilliert. Der rückständigen Lösung wird Pyridin zugefügt und man konzentriert im Vakuum ein.
Der Rück stand wird mit verdünntem Methanol aufgenommen, dann abgesaugt und getrocknet. So erhält man den Enol n. amyläther des Progesterons; Schmp. 65,5 bis 68 C, [a]D = - 49 (Dioxan).
Statt der Sulfosalicylsäure kann man Pyridin- chlorhydrat verwenden.
Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden Enoläther des Progesterons und 17a-Hydroxy- und Acetoxyprogesteron her.
EMI0006.0001
<I>Tabelle <SEP> 6</I>
<tb> Schmp. <SEP> [a]n
<tb> Verbindungen
<tb> 0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 70-71 <SEP> -43
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 100-102 <SEP> -47
<tb> n. <SEP> Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 73-75 <SEP> +22
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 61-63 <SEP> -44
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 105-106 <SEP> -47,5
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 1l5-116,5 <SEP> -52,5
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 154-156 <SEP> -142,5
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 125-126 <SEP> -126,5
<tb> n.Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 93-94 <SEP> --124
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 59-62 <SEP> -l24
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 162-164 <SEP> -131
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> <B>157-158</B> <SEP> -147
<tb> Cyclohex-2-enyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> l54-156,5 <SEP> -145,5
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Hydroxy-progesterons <SEP> 184,5-186,5 <SEP> -115
<tb> n. <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Hydroxy-progesterons <SEP> 102-104 <SEP> -95 <SEP> <SEP> 1
Process for the preparation of enol ethers of d 4-3-keto steroids The present invention relates to a process for the preparation of enol ethers of 44-3-keto steroids, which are characterized by the following general formula:
EMI0001.0007
in which S is the remainder of a steroid structure, R 'hydrogen or methyl and R is the remainder of a higher aliphatic, cycloaliphatic, possibly also substituted hydrocarbon or a hydrocarbon containing other functional, non-alcoholic groups in the molecule, such as. B. holds a halogen atom or an alkoxy and carbalkoxy group, or aryl means.
In particular, the invention relates to a process for the preparation of the new alkyl and cycloalkylenol ethers of the above-mentioned type of physiologically active keto steroids, such as 17a-methyl-testosterone, progesterone, 17a-hydroxy and acetoxy-progesterone, free or esterified cortisone and hydrocortisone, 19-nortestosterone and the corresponding 17a-alkyl and alkynyl derivatives of the latter.
The alkyl and cycloalkyl enol ethers obtainable according to the invention have unexpected biological properties, which are often increased and sometimes different in comparison with those of the free ketones. The process according to the invention consists in that a lower alkyl enol ether of the 44-3 keto steroid, in particular ethyl enol ether, is etherified with a compound of the formula R-OH in the presence of an acidic catalyst, it being possible to work in a suitable diluent if necessary .
The alcohol R-OH can be an aliphatic, normal or branched primary or secondary alcohol, with the exception of the alcohol present in the starting material. It can also be a low molecular weight, aliphatic alcohol that also contains other functional, non-alcoholic groups, such as. B. halogen atoms contains alkoxy, carbalkoxy or nitro groups.
Also suitable are cycloaliphatic alcohols such as cyclopentanol and cyclohexanol or substituted arylaliphatic alcohols or phenols. In general, the exchange reaction can take place with any organic, including polyfunctional compound which contains at least one alcoholic or phenolic hydroxyl group.
The acidic catalyst which is used to initiate the exchange reaction can be any of the acids commonly used to form enol ethers. Therefore, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acids, anthraquinonesulfonic acids and the like are suitable. Ä. A Lewis acid, such as SnC14, SbCls or salts of organic bases with mineral acids, such as. B. pyridine hydrochloride can be used.
The exchange reaction is preferably carried out in an organic, preferably non-polar, solvent. Solvents such as benzene and its homologues, cyclohexane, iso-octane, tetrahydrofuran and the like are advantageously used. used. Halogen-containing solvents, such as ethylene bromide, chlorine form and tetrachloroethane, can also be used, alone or in a mixture with one of the above-mentioned solvents.
The reaction mixture, which consists of the preformed enol ether of A4-3-ketone, which is suspended or dissolved in one of the above solvents, from the alcohol (or phenol) that was chosen to carry out the exchange reaction, and the acidic catalyst exists, is brought to the boil in a flask fitted with a rising or falling condenser. If the mixture is distilled for a certain time, the alcohol which forms during the exchange reaction is removed by entrainment or with the solvent forming azeotrope.
The duration of the distillation depends, of course, on the volume of the solvent used and the amount of enol ether converted.
At least = / 3 of the initial volume of the solution should be distilled off; you can then be sure that the alcohol to be exchanged is completely distilled off from the reaction mixture. The residue is by adding a weak orga African base, such as. B. pyridine, makes slightly alkaline ge and then concentrated down to a small volume. You can facilitate the crystallization of the enol ether in the residue by adding methanol, ethanol, hexane and other solvents of this type before some.
Of course, the enol ether obtained in this way can optionally be subjected to a customary acylation, condensation or addition reaction in order to obtain a desired end product.
The inventive method makes it possible to use the enol ethers, such as. B. the amyl, hexyl, heptyl, etc. up to undecylenol ethers, which cannot be obtained with the usual enol etherification methods, and also the yields in the preparation of other enol ethers that are generally mine with the direct enol etherification method satisfactory results can be obtained.
The inventive method also gives the opportunity to shorten the reaction time be significant, since the reaction, which normally takes 15 to 20 hours, now runs much faster ver (a few hours are more than sufficient to convert the 44-3-ketone into the enol ethyl ether and then in the corresponding, desired enol ether).
One advantage of the process according to the invention is that it is not absolutely necessary to separately produce the enol ether used as starting material and then, after purification, to subject it to the above-mentioned exchange reaction. The reaction can e.g. B. with the enolethylether containing, obtained by reaction of the J4-3-ketone with ethyl orthoformate reaction mixture can be made.
If pure enol ethyl ether is not available, the 44-3-ketone can first be treated with ethyl orthoformate and absolute alcohol in the cold and then an excess of the desired alcohol can be allowed to act on the mixture in the presence of an acidic catalyst in a non-polar solvent. The above reaction gives yields of enol ethers that exceed those obtained when starting from pure 3-enol ethyl ether.
As already described above, the enol ethers of the ketosteroids of Formula 1 show important biological properties.
Particularly when administered orally, the alkyl and cycloalkyl enol ethers of 17a-methyltestosterone, which contain 4 to 7 carbon atoms and which arise from the known Grignard reaction of the corresponding ether of androstenedione with CH, MgBr, androgenic and anabolic properties that significantly exceed those of the free ketone.
Likewise, the alkyl and cycloalkylenol ethers of progesterone and 17α-hydroxy and acetoxyprogesterone, when administered orally, have an extraordinary gestagenic effect that exceeds that of the free hormones. This also applies to the enol ethers of 17a-ethynyl-19-nortestosterone.
The enol ethers of cortisone and hydrocortisone also have biological properties that differ from those of the free ketones.
If they are administered parenterally, they no longer have the atrophic effect of cortisone and hydrocortisone on the granulation tissue. When administered orally, the enol ethers of cortisone and hydrocortisone have a glucocorticoid and anti-inflammatory effect that is many times greater than that of the free hormones and about the same as that of prednisone and prednisone.
In contrast to the basic substance, the enol ethers of testosterone administered subcutaneously no longer have the typical androgenic and anabolic properties. Nevertheless, they are more effective than testosterone and its esters for the treatment of cancer, especially breast cancer.
The 19-nortestosterone enol ethers do not have the androgenic properties of free ketone, while they retain almost all of its anabolic properties.
The following examples illustrate the method according to the invention.
<I> Example 1 </I> A boiling solution of 37 cm3 cyclohexanol and 450 mg p. Toluenesulfonic acid in 2.5 l of benzene, 17 g of enol ethyl ether of androstenedione (melting point 149-151 ') is added, which is obtained from androstenedione by treatment with ethyl orthoformate in a 95% yield.
The mixture is distilled for 25 minutes so that the ethanol formed is removed azeotropically with benzene. 0.6 cms of pyridine are then added to the remaining solution, the mixture is concentrated to dryness in vacuo, taken up in methyl alcohol, filtered off with suction and recrystallized from a mixture of methanol and methylene chloride containing a few drops of pyridine. 13.6 g of enol cyclohexyl ether of androstenedione are obtained. 163-165. Yield 83%.
If the same compound is prepared by direct treatment of the free androstenedione with cyclohexanol, the yields under the most favorable conditions do not exceed <B> 65% </B> d. Th.
The cyclohexyl enol ether of androstenedione obtained in this way can be subjected to a Grignard reaction to give the corresponding enol cyclohexyl ether of 17α-methyltestosterone.
For this purpose, 4.1 g of cyclohexylenol ether of androstenedione in 80 cms of anhydrous benzene are added to a solution of 25 g of methyl magnesium bromide in 150 cms of ether; the mixture is refluxed for one hour. After standing overnight, the reaction mixture is treated with 30% ammonium chloride.
After evaporation of the solvent, the residue gives 3.5 g of cyclohexyl enol ether of 17a-methyltestosterone; M.p. 142-144 C; [a] D = - 136 (dioxane).
<I> Example 2 </I> The following enol ethers of androstenedione are produced according to the process described in Example 1:
EMI0003.0041
<I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> compounds <SEP> m.p. <SEP> [al D
<tb> C <SEP> (in <SEP> dioxane)
<tb> Isobutyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 144-147 <SEP> -77.5
<tb> sec-butyl-enolether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 132-134,5 <SEP> -81
<tb> n.
<SEP> amyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 104-106 <SEP> -76
<tb> Isoamyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 113-115 <SEP> -71.5
<tb> n.hexyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 85-87 <SEP> -73
<tb> (2-methyl) pentyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 87-90 <SEP> -69
<tb> (4-methyl) pentyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 119--12l <SEP> -67
<tb> (2-ethyl) -butyl-enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 83--85 <SEP> -65.6
<tb> (1,3-Dimethyl) -butyl-enolether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 122--124 <SEP> -84
<tb> n.
<SEP> Heptyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 66-67 <SEP> -71
<tb> 4-chlorobutyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 108-111 <SEP> -66
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> 181-183 <SEP> -88.5
<tb> Phenyl enol ether <SEP> of <SEP> androstenedione <SEP> l40-143 <SEP> -67 and then converted into the corresponding enol ethers of 17a-methyltestosterone:
EMI0003.0044
<I> Table <SEP> 2 </I>
<tb> compounds <SEP> m.p. <SEP> [al D
<tb> C <SEP> (in <SEP> dioxane)
<tb> Isobutyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-methyl testosterone <SEP> 128-130 <SEP> -139
<tb> sec. <SEP> butyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-methyl testosterone <SEP> 131-134 <SEP> -145
<tb> according to amyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-methyl testosterone <SEP> 96-98 <SEP> -134.5
<tb> Isoamyl-enolether <SEP> of <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 121-125 <SEP> -134
<tb> n.
<SEP> hexyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 79-81 <SEP> -131
<tb> (2-methyl) -pentyl-enolether <SEP> des <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 85-89 <SEP> -120
<tb> (4-methyl) -pentyl-enolether <SEP> des <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 102-103 <SEP> -134
<tb> (2-ethyl) -butyl-enolether <SEP> des <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 106-107 <SEP> -129.5
<tb> (1,3-Dimethyl) -butyl-enolether <SEP> des <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 1l3-115 <SEP> -135
<tb> n.
<SEP> Heptyl-enolether <SEP> of <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 62-64 <SEP> -123.5
<tb> (4-chloro) -butyl-enolether <SEP> des <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 90-93 <SEP> -110
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> des <SEP> 17rx-methyl-testosterone <SEP> 148--152 <SEP> -150
<tb> Phenyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-methyl-testosterone <SEP> 149-15l <SEP> --140 <I> Example 3 </I> A mixture of 600 cm3 of anhydrous benzene with 6 cm3 n-hexanol, 0.15 g p. Toluenesulfonic acid added. Part of the solvent is distilled off in order to azeotropically remove any traces of moisture.
Then 3 g of 3-enolethyl ether of testosterone phenylpropionate (melting point 107-108 C) are added to the reaction mixture and the distillation is continued for about 30 minutes so that the ethanol formed during the reaction is completely removed. 0.5 em3 pyridine is added to the remaining solution and it is concentrated in vacuo.
The residue is taken up with ether, dried, filtered off with suction and then recrystallized from a few drops of pyridine-containing methanol. The n-enolhexyl ether of testosterone phenylpropionate melts at 85-86 [ab = -89 (dioxane). The yield is more than 90% of theory. Th.
The following enol ethers of free and esterified testosterone are made in the same way:
EMI0004.0026
<I> Table <SEP> 3 </I>
<tb> compounds <SEP> mp <SEP> [a] GD
<tb> 0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> dioxane)
<tb> n. <SEP> butyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 93-96 <SEP> -123.5
<tb> Isobutyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 118-120 <SEP> -122
<tb> sec. <SEP> butyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 109-112 <SEP> -133.5
<tb> n. <SEP> amyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 104-106 <SEP> -120
<tb> Isoamyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 107-109 <SEP> -117
<tb> n. <SEP> hexyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 109-112 <SEP> -114
<tb> (2-methyl) -phenyl-enolether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 106-109,5 <SEP> -115
<tb> n.
<SEP> heptyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 89-91 <SEP> -111
<tb> n.Oetyl-enolether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 78-79 <SEP> -111
<tb> n. <SEP> decyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone <SEP> 71-73 <SEP> -105
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone formate <SEP> 133-137.5 <SEP> -149
<tb> n. <SEP> heptyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone acetate <SEP> 127.5-129 <SEP> -120
<tb> (Carbethoxy) methyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone acetate <SEP> 120-121 <SEP> -120
<tb> (Carbethoxy) -ethyl-enolether <SEP> of <SEP> testosterone acetate <SEP> 156-159 <SEP> -73
<tb> sec. <SEP> butyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 130-132 <SEP> -130
<tb> tert. <SEP> amyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 122-125 <SEP> -120
<tb> n.
<SEP> hexyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 110-112 <SEP> -115
<tb> (2-ethyl) -butyl-enolether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 102-104 <SEP> -20
<tb> (2-chloro) ethyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 148-150 <SEP> -125
<tb> (carbomethoxy) methyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 103-105 <SEP> -121
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone propionate <SEP> 140-143 <SEP> -l23
<tb> Phenyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone propionate <SEP> 101-103 <SEP> -132
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone valerate <SEP> 127-129 <SEP> -117
<tb> n. <SEP> hexyl enol ether <SEP> of <SEP> testosterone oenanthate <SEP> 71.5-72.5 <SEP> -96
<tb> n.
<SEP> Heptyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone enanthate <SEP> 64-66 <SEP> -95
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone enanthate <SEP> 111-113 <SEP> -104
<tb> with nitrobenzyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone oenanthate <SEP> 119.5-120.5 <SEP> -73
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of the <SEP> testosterone phenyl propionate <SEP> 135-136 <SEP> -92.5 <I> Example 4 </I> 500 mg of 19-nor-testosterone propionate dissolved in 1 cm-3 tetrahydrofuran are mixed with 0.5 cm3 of ethyl orthoformate, 0.27 cm3 of ethanol and 5 mg of p.
Cold treated toluenesulfonic acid for 45 minutes.
0.5 cm3 of cyclohexanol is added to the reaction mixture and the procedure described in Example 1 is followed. This is how you get the enolcyclohexyl ether of 19-nor-testosterone propionate, which melts at 124-126. [a] D - - 135 (dioxane). Total yield 72ö d. Th.
In the same way, the following enol ethers are made from 19-nortestosterone derivatives:
EMI0005.0001
<I> Table <SEP> 4 </I>
<tb> compounds <SEP> m.p. <SEP> [a] D
<tb> o <SEP> C <SEP> (in <SEP> dioxane)
<tb> n. <SEP> butyl enol ether <SEP> of <SEP> 19-nortestosterone acetate <SEP> 128.5-l31 <SEP> -136.5
<tb> n. <SEP> amyl enol ether <SEP> of <SEP> 19-nortestosterone acetate <SEP> 75.5-78 <SEP> -140
<tb> n.Heptyl enol ether <SEP> of <SEP> 19-nortestosterone acetate <SEP> 64.5-65.5 <SEP> -135.5
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-ethynyl-19-nortestosterone acetate <SEP> 180-183 <SEP> -212
<tb> Amyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-ethynyl-19-nortestosterone acetate <SEP> 108-110 <SEP> -194
<tb> n.
<SEP> Heptyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-athinyl-19-nortestosterone acetate <SEP> 38-40 <SEP> -153 <I> Example 5 </I> A solution of 6 g of cortisone acetate in 50 cm3 of anhydrous Benzene, 8 cm3 of ethyl orthoformate and 80 mg of p. Benzenesulfonic acid added. After about 10 minutes, 800 cm3 of anhydrous benzene and 18 cm3 of ethylene chlorohydrin are added and the reaction mixture is distilled off until all of the ethanol has been removed.
The residual solution is neutralized with pyridine and completely evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol containing a little pyridine; so one obtains (2-chloro) - äthylenoläther of cortisone acetate; M.p. 176 to 178 C, [a] D = + 20 (dioxane).
In the same way you get the corresponding (2-chloro) ethyl ether of the hydrocortisone acetate. The following enol ethers of free and esterified cortisone are produced using the same process:
EMI0005.0025
<I> Table <SEP> 5 </I>
<tb> MP. <SEP> [a] .D
<tb> connections
<tb> e <SEP> C <SEP> (in <SEP> dioxane)
<tb> n-amyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone <SEP> 149-152 <SEP> -18.2
<tb> Gyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone <SEP> 179-180 <SEP> -38
<tb> n. <SEP> hexyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone <SEP> 139-141 <SEP> -18.4
<tb> n.Heptyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone <SEP> 129-135 <SEP> -17.5
<tb> n. <SEP> butyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone acetate <SEP> 152-155 <SEP> <B> + l7.8 </B>
<tb> (2-methoxy) ethyl enol ether <SEP> of the <SEP> cortisone acetate <SEP> 134-l.37 <SEP> <B> +37.5 </B>
<tb> sec. <SEP> butylenol ether <SEP> of <SEP> cortisone acetate <SEP> 187-192 <SEP> <B> +20.5 </B>
<tb> Carbomethoxy-methyl-enol ether <SEP> of <SEP> cortisone acetate <SEP> 190-192 <SEP> <B> +22.5 </B>
<tb> n.
<SEP> Amyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone acetate <SEP> 151-152.5 <SEP> <B> + 17.7 </B>
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone acetate <SEP> 176-178 <SEP> + <SEP> 10
<tb> n.Heptyl enol ether <SEP> of <SEP> cortisone acetate <SEP> l41.5-143.5 <SEP> <B> + l7.1 </B> The corresponding enol ethers of hydrocortisone can be prepared in the same way produce.
<I> Example 6 </I> To a mixture of 50 mg sulfosalicylic acid and 500 cm3 anhydrous tetrahydrofuran is added 3 g 3-enol ethyl ether of progesterone in 5 cm3 normal amyl alcohol and then the solvent is distilled off up to ½ of the initial volume. Pyridine is added to the residual solution and the mixture is concentrated in vacuo.
The residue is taken up with dilute methanol, then filtered off with suction and dried. This is how the enol n. Amyl ether of progesterone is obtained; M.p. 65.5 to 68 C, [a] D = -49 (dioxane).
Instead of sulfosalicylic acid, you can use pyridine chlorohydrate.
The following enol ethers of progesterone and 17a-hydroxy and acetoxyprogesterone are prepared in the same way.
EMI0006.0001
<I> Table <SEP> 6 </I>
<tb> mp <SEP> [a] n
<tb> connections
<tb> 0 <SEP> C <SEP> (in <SEP> dioxane)
<tb> n. <SEP> butyl enol ether <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> 70-71 <SEP> -43
<tb> (4-methyl) pentyl enol ether <SEP> des <SEP> progesterone <SEP> 100-102 <SEP> -47
<tb> n. <SEP> hexyl enol ether <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> 73-75 <SEP> +22
<tb> n.
<SEP> heptyl enol ether <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> 61-63 <SEP> -44
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> 105-106 <SEP> -47.5
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of <SEP> progesterone <SEP> 1l5-116.5 <SEP> -52.5
<tb> (4-Methyl) -pentyl-enolether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> 154-156 <SEP> -142.5
<tb> n. <SEP> amyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> 125-126 <SEP> -126.5
<tb> n.hexyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> 93-94 <SEP> --124
<tb> n.
<SEP> heptyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> 59-62 <SEP> -l24
<tb> Cyclohexyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> 162-164 <SEP> -131
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> <B> 157-158 </B> <SEP> -147
<tb> Cyclohex-2-enyl-enol ether <SEP> of <SEP> 17a-acetoxy-progesterone <SEP> 154-156.5 <SEP> -145.5
<tb> Cyclopentyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-hydroxy-progesterone <SEP> 184.5-186.5 <SEP> -115
<tb> n. <SEP> amyl enol ether <SEP> of <SEP> 17a-hydroxy-progesterone <SEP> 102-104 <SEP> -95 <SEP> <SEP> 1