DE1119264B

DE1119264B - Process for the preparation of enola ethers of í¸-3-ketosteroids of the androstane and pregnane series

Info

Publication number: DE1119264B
Application number: DEV16478A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1959-05-04
Filing date: 1959-05-04
Publication date: 1961-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 44-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe Im deutschen Patent 1068 256 wurde ein Verfahren beschrieben, das zur Darstellung der Enolbenzyläther von 17-Acyltestosteronen und 21-Acylcortisonen mit guten Ausbeuten und in reinem Zustand führt. Die gute Ausbeute an Enolbenzyläther wurde nach dem Verfahren dieses Patents durch Einwirkung von Benzylalkohol auf einen vorgebildeten, niedermolekularen Enolalkyläther des entsprechenden 44-3-Ketons an Stelle des freien 44-3-Ketons ermöglicht.Process for the preparation of enol ethers of 44-3-keto steroids of the androstane and pregnane series In the German patent 1068 256 a process was described which leads to the preparation of the enol benzyl ethers of 17-acyltestosterones and 21-acylcortisones with good yields and in the pure state. The good yield of enol benzyl ether was made possible according to the process of this patent by the action of benzyl alcohol on a preformed, low molecular weight enol alkyl ether of the corresponding 44-3-ketone in place of the free 44-3-ketone.

Es wurde nun gefunden, daß nicht nur die Enolbenzyläther, sondern auch höhere Enolalkyläther sowie Aryl- oder Cycloalkylenoläther von 44-3-Ketonen der Androstan- und Pregnanreihe im allgemeinen viel leichter und mit besserer Ausbeute erhalten werden können, wenn der gewünschte Alkohol nicht mit dem freien 44-3-Keton, sondern mit dem entsprechenden Enoläthyläther umgesetzt wird.It has now been found that not only the enol benzyl ethers, but also higher enol alkyl ethers and aryl or cycloalkylenol ethers of 44-3-ketones the androstane and pregnane series are generally much easier and with better yield can be obtained if the desired alcohol cannot be obtained with the free 44-3 ketone, but is reacted with the corresponding enol ethyl ether.

Es hat sich ergeben, daß die Ausbeuten an dem gewünschten Enoläther wenigstens um 20 bis 300/, höher liegen als unter Verwendung der direkten Methode, wenn man zuerst den Enoläthyläther des entsprechenden 44-3-Ketons nach den im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen herstellt und ihn dann im Reinzustand oder in derselben Herstellungslösung der vorgesehenen Austauschreaktion mit einem aliphatischen Alkohol, der mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem cyclo- oder arylaliphatischen Alkohol unterwirft. Dies gilt nicht nur für die Enoläther, wie dem Amyl-, Hexyl-, Heptyl- usw. bis zu Undecylenoläther, die nach der üblichen Methode mit sehr geringen Ausbeuten erhalten werden, sondern auch für die Enoläther, wie den Cyclopentyl- und Cyclohexylenoläther, die bei Verwendung der direkten Methode mit ziemlich guter Ausbeute erhalten werden.It has been found that the yields of the desired enol ether are at least 20 to 300 % higher than when using the direct method if one first prepares the enol ethyl ether of the corresponding 44-3-ketone according to the procedures described below and then prepares it in the pure state or in the same production solution to the intended exchange reaction with an aliphatic alcohol containing more than 4 carbon atoms or with a cyclo- or arylaliphatic alcohol. This applies not only to the enol ethers, such as the amyl, hexyl, heptyl, etc. up to undecylenol ethers, which are obtained by the usual method with very low yields, but also to the enol ethers, such as the cyclopentyl and cyclohexylenol ethers can be obtained in fairly good yield using the direct method.

Es ist bekannt, daß der Enolcyclohexylenoläther des Androstendions mit einer Ausbeute von 650/, der Theorie durch Einwirkung des Cyclohexanols auf das freie Androstendion erhalten werden kann. Diese Ausbeuten können bis auf etwa 850/, der Theorie gesteigert werden, wenn man zuerst den Enoläthyläther des Androstendions herstellt und ihn dann mit Cyclohexanol behandelt.It is known that the enolcyclohexylenol ether of androstenedione can be obtained in a yield of 650 % of theory by the action of the cyclohexanol on the free androstenedione. These yields can be increased to about 850 % of theory if the enol ethyl ether of androstenedione is first prepared and then treated with cyclohexanol.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die Ausbeuten bedeutend zu verbessern, wenn sie zu niedrig sind, und ferner die gewünschten Verbindungen in den Fällen, in denen nach den üblichen Verfahren kein befriedigendes Ergebnis erreicht wird, zu erhalten, wie z. B. im Fall der Darstellung von höheren Enolalkyläthern. Das erfindungsgemäße Verfahren hat außerdem den Vorteil einer verkürzten Reaktionsdauer, da die normalerweise 15 bis 20 Stunden dauernde Reaktion nun viel rascher verläuft (einige Stunden sind mehr als ausreichend zur Umwandlung des 44-3-Ketons, in den Enoläthyläther und dann in den entsprechenden, gewünschten Enoläther). Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Enoläthyläther des 44-3-Ketons mit einem Überschuß desjenigen Alkohols, mit dem er reagieren muß, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung saurer Natur umgeäthert.The process according to the invention enables the yields to be significant to improve if they are too low and also the desired compounds in those cases where the usual procedures do not give a satisfactory result is achieved to obtain such. B. in the case of the preparation of higher enol alkyl ethers. The process according to the invention also has the advantage of a shortened reaction time, because the reaction, which normally lasts 15 to 20 hours, is now much faster (a few hours are more than enough to convert the 44-3 ketone to the Enol ethyl ether and then into the corresponding, desired enol ether). For practical Carrying out the process according to the invention is the enol ethyl ether of 44-3-ketone with an excess of the alcohol with which it must react, in the presence a catalytic amount of a compound of an acidic nature.

Der umgesetzte Alkohol kann ein aliphatischer, normaler oder verzweigter Primär- oder Sekundäralkohol sein. Ferner kommen in Betracht cycloaliphatische Alkohole der Art des Cyclopentanols und des Cyclohexanols oder substituierte arylaliphatische Alkohole oder ein Phenol. Im allgemeinen kann die Reaktion mit jeder organischen, auch mehrfunktionalen Verbindung erfolgen, die eine alkoholische oder phenolische Hydroxygruppe enthält.The alcohol converted can be aliphatic, normal or branched Be primary or secondary alcohol. Cycloaliphatic alcohols are also suitable the type of cyclopentanol and cyclohexanol or substituted arylaliphatic Alcohols or a phenol. In general, the reaction can be carried out with any organic, polyfunctional compound can also be made, which is an alcoholic or phenolic Contains hydroxyl group.

Der saure Katalysator, der zur Auslösung der Austauschreaktion benutzt wird, kann eine der üblicherweise zur Bildung von Enoläthem verwendeten Säuren sein. Es kommen daher in Frage Toluolsulfonsäure oder eine andere Säure derselben Art, wie z. B. Benzolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren, Anthrachinonsulfonsäuren u. ä., wie sie bereits im Patent 1068 256 erwähnt wurden. Als Katalysator können ferner eine Lewissäure, wie SnCl4, SbC15, oder auch Salze von organischen Basen mit Mineralsäuren, wie z. B. Pyridinhydrochlorid, verwendet werden.The acidic catalyst used to initiate the exchange reaction can be one of the acids commonly used to form enol ethers. There are therefore in question toluenesulfonic acid or another acid of the same type, such as. B. benzenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acids, anthraquinonesulfonic acids and the like, as already mentioned in patent 1,068,256 . A Lewis acid, such as SnCl4, SbC15, or salts of organic bases with mineral acids, such as. B. pyridine hydrochloride can be used.

Die Austauschreaktion verläuft im allgemeinen in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel. Es werden vorteilhafterweise Lösungsmittel, wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Isooctan, Tetrahydrofuran u. ä., verwendet. Auch halogenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform und Tetrachloräthan, können allein oder in Mischung mit einem der obengenannten Lösungsmittel verwendet werden.The exchange reaction generally takes place in an organic, preferably non-polar solvent. It will be beneficial Solvents such as benzene and its homologues, cyclohexane, isooctane, tetrahydrofuran and the like. Also halogen-containing solvents such as ethylene bromide, chloroform and tetrachloroethane, can be used alone or in admixture with any of the above Solvents can be used.

Das Reaktionsgemisch, das aus dem vorgebildeten Enoläthyläther des 44-3-Ketons, der in einem der obengenannten Lösungsmittel suspendiert oder gelöst ist aus dem Alkohol (bzw. Phenol), der zur Durchführung der Austauschreaktion gewählt wurde, und dem sauren Katalysator besteht, wird zum Sieden gebracht, wobei eine gewisse Zeit lang destilliert wird, damit das Äthanol, das sich während der Austauschreaktion bildet, durch Mitreißen oder durch azeotrope Mischung mit dem Lösungsmittel entfernt wird. Die Dauer der Destillation hängt natürlich vom Volumen des angewendeten Lösungsmittels und von der Menge des umgesetzten Äthylenoläthers ab.The reaction mixture, which is made from the preformed enol ethyl ether 44-3-ketone, which is suspended or dissolved in one of the above solvents is selected from the alcohol (or phenol) used to carry out the exchange reaction was, and the acidic catalyst consists, is brought to the boil, whereby a is distilled for a certain period of time so that the ethanol that is released during the exchange reaction is removed by entrainment or by azeotropic mixing with the solvent will. The duration of the distillation depends of course on the volume of the solvent used and on the amount of ethylenol ether converted.

Wenigstens zwei Drittel des Anfangsvolumens der Lösung sollen abdestilliert werden; man kann dann sicher sein, daß der Äthylalkohol aus dem Reaktionsgemisch vollkommen abdestilliert wird. Der Lösungsrückstand wird durch Zusatz einer schwachen organischen Base, wie z. B. Pyridin, leicht alkalisch gemacht und dann auf ein kleines Volumen konzentriert.At least two thirds of the initial volume of the solution should be distilled off will; you can then be sure that the ethyl alcohol from the reaction mixture is completely distilled off. The solution residue is weak by adding a organic base, such as. B. pyridine, made slightly alkaline and then reduced to a small amount Volume concentrated.

Die Kristallisation des Enoläthers im Rückstand kann durch Zusatz von Methanol, Äthanol, Hexan und anderen Lösungsmitteln dieser Art erleichtert werden.The crystallization of the enol ether in the residue can be achieved by adding methanol, ethanol, hexane and other solvents of this type.

Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß es nicht absolut notwendig ist, den als Ausgangsstoff benutzten Enoläthyläther gesondert herzustellen und ihn dann, nach Reinigung, der obengenannten Austauschreaktion zu unterwerfen. Die Reaktion kann auch in derselben Lösung durchgeführt werden, die den Enoläthyläther enthält, der durch Reaktion des d 4-3-Ketons mit Orthoameisensäureäthylester erhalten wurde. Wenn kein reiner Enoläthyläther zur Verfügung steht, kann zuerst das d4-3-Keton mit Orthoameisensäureäthylester und absolutem Alkohol kalt behandelt werden und dann die Mischung mit einem Überschuß des gewünschten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem unpolaren Lösungsmittel umgesetzt werden.An advantage of the present invention is that it is not absolutely necessary is to separately produce the enol ethyl ether used as the starting material and him then, after purification, to subject the above-mentioned exchange reaction. The reaction can also be carried out in the same solution that contains the enol ethyl ether, which was obtained by reaction of the d 4-3-ketone with ethyl orthoformate. If no pure enol ethyl ether is available, the d4-3-ketone can be used first be treated cold with ethyl orthoformate and absolute alcohol and then the mixture with an excess of the desired alcohol in the presence of one acidic catalyst can be reacted in a non-polar solvent.

Die obige Reaktion liefert Ausbeuten an Enoläther, die diejenigen übertreffen, die erhalten werden, wenn man von reinem 3-Enoläthyläther ausgeht.The above reaction gives yields of enol ethers similar to those exceed those obtained when starting from pure 3-enol ethyl ether.

Die Enoläther, die nach dieser Erfindung hergestellt werden, haben folgende allgemeine Formel: in der S das Androstan- oder Pregnangerüst, R' Wasserstoff oder Methyl und R den Rest eines höheren aliphatischen, cycloaliphatischen, eventuell auch substituierten Kohlenwasserstoffes oder den Rest eines niederen aliphatischen oder arylaliphatischen Kohlenwasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle nicht alkoholische Gruppen enthält, oder auch einen Arylrest bedeutet.The enol ethers made according to this invention have the following general formula: in which S is the androstane or pregnane skeleton, R 'is hydrogen or methyl and R is the residue of a higher aliphatic, cycloaliphatic, possibly also substituted hydrocarbon or the residue of a lower aliphatic or arylaliphatic hydrocarbon which contains other non-alcoholic functional groups in the molecule, or else means an aryl radical.

Die Enoläther, die in den Beispielen beschrieben werden, sind zum großen Teil neu und besitzen pharmakologische Eigenschaften, die im allgemeinen von denen des Ausgangsproduktes verschieden sind und in einigen Fällen das Gegenteil der Eigenschaften der Ausgangsprodukte darstellen. So besitzen z. B. die Enoläther des Testosterons nicht mehr die typischen androgenen und anabolischen Eigenschaften und auch nicht die Hormoneigenschaft der Ausgangsverbindung. Trotzdem sind sie als Scheinbehandlungsmittel für die Behandlung des Carcinoms, besonders des Brustcarcinoms, wirksamer als das Testosteron und seine Ester.The enol ethers described in the examples are for largely new and have pharmacological properties in general are different from those of the starting product and in some cases the opposite represent the properties of the starting products. So have z. B. the enol ethers of testosterone no longer has the typical androgenic and anabolic properties and also not the hormonal properties of the parent compound. Even so, they are as Sham treatment agents for the treatment of cancer, especially breast cancer, more effective than testosterone and its esters.

Auch die Enoläther des 19-Nor-testosterons zeigen bei der parenteralen Verabreichung nicht die androgenen Eigenschaften derAusgangsverbindung, während sie die anabolischen Eigenschaften völlig oder zum Teil behalten. Daher müssen diese Verbindungen als rein anabolische Agenzien angesehen werden, was übrigens durch den Wert des Verhältnisses Miogen-Androgen-Wirkung bewiesen wird, das das höchste ist, das bei synthetischen Verbindungen von Hormonen der Androgenreihe beobachtet werden konnte.The enol ethers of 19-nor-testosterone also show in the parenteral Administration does not take into account the androgenic properties of the parent compound they retain all or part of the anabolic properties. Therefore, this must be Compounds are viewed as purely anabolic agents, which by the way the value of the ratio of miogen-androgen effect is proven to be the highest is observed in synthetic compounds of hormones of the androgen series could be.

Im Gegensatz zum Testosteron besitzen die per os gegebenen Enoläther des Methyltestosterons eine anabolische und androgene Wirkung, die die der Ausgangsverbindung übertrifft.In contrast to testosterone, those given per os have enol ethers Methyltestosterone has an anabolic and androgenic effect similar to that of the parent compound surpasses.

Auch die Enoläther des Cortisons und des Hydrocortisons zeigen biologische Eigenschaften, die von denen der freien Ketone verschieden sind. Obwohl die thymolytische Wirkung praktisch unverändert bleibt, scheint es, daß sie keine atrophierende Wirkung auf das Granulationsgewebe besitzen. Wegen dieser Eigenschaften sind die 3-Enoläther des Cortisons und Hydrocortisons sehr bedeutend, da sie für die Behandlung einiger Infektionskrankheiten sowie auch einiger Systemerkrankungen benutzt werden können, in denen die bei den Cortisonverbindungen charakteristische Inhibitionswirkung auf die Entwicklung des Bindegewebes eher schädlich als nützlich ist. Außerdem scheint es, daß die Enoläther des Cortisons und des Hydrocortisons keinen Einfluß auf den Stoffwechsel der Kohlehydrate haben.The enol ethers of cortisone and hydrocortisone are also biological Properties different from those of the free ketones. Although the thymolytic Effect remains practically unchanged, it seems that they have no atrophic effect on the granulation tissue. Because of these properties are the 3-enol ethers des cortisone and hydrocortisone are very important as they are used in the treatment of some Infectious diseases as well as some systemic diseases can be used, in which the inhibitory effect characteristic of the cortisone compounds connective tissue development is harmful rather than beneficial. It also seems it that the enol ethers of cortisone and hydrocortisone have no influence on that Have metabolism of carbohydrates.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The process of the invention is illustrated by the following examples explained.

Beispiel 1 Herstellung der Enoläther des Androstendions Einer siedenden Lösung von 37 ccm Cyclohexanol und 450 mg p-Toluolsulfonsäure in 2,51 Benzol fügt man 14 g Enoläthyläther des Androstendions (Schmp. 149 bis 151°C) hinzu, der aus dem Androstendion durch Behandlung mit Orthoameisensäureäthylester mit 95°/oiger Ausbeute erhalten wird.Example 1 Preparation of the enol ethers of androstenedione of a boiling point Solution of 37 cc of cyclohexanol and 450 mg of p-toluenesulfonic acid in 2.51 of benzene adds 14 g of enol ethyl ether of androstenedione (melting point 149 to 151 ° C) are added from the androstenedione by treatment with ethyl orthoformate with 95% Yield is obtained.

Die Mischung wird gekocht und gleichzeitig 25 Minuten destilliert, so daß das gebildete Äthanol azeotrop mit Benzol entfernt wird. Der rückständigen Lösung werden dann 0,5 ccm Pyridin hinzugefügt; man konzentriert im Vakuum bis zur Trockene, nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert aus einem einige Tropfen Pyridin enthaltenden Gemisch von Methanol. und Methylenchlorid um. Es werden 13,6 g Enolcyclohexyläther des Androstendions erhalten; Schmp. 163 bis 165°C; Ausbeute 83 °/o.The mixture is boiled and distilled at the same time for 25 minutes, so that the ethanol formed is removed azeotropically with benzene. The backward one 0.5 cc of pyridine is then added to the solution; one concentrates in a vacuum to Dry, absorbs with methyl alcohol, sucks off and crystallizes from one some Drops of pyridine-containing mixture of methanol. and methylene chloride. It will 13.6 g of enolcyclohexyl ether of androstenedione were obtained; M.p. 163 to 165 ° C; yield 83 ° / o.

Wenn dieselbe Verbindung durch direkte Behandlung des freien Androstendions mit Cyclohexanol dargestellt wird, so liegen die Ausbeuten bei den günstigsten Bedingungen nicht über 65 % der Theorie.If the same compound is prepared by direct treatment of the free androstenedione with cyclohexanol, the yields under the most favorable conditions do not exceed 65 % of theory.

Nach demselben Verfahren und durch Behandlung des Androstendions mit n-Hexanol an Stelle des Cyclohexanols erhält man den n-Enolhexyläther des Androstendions, Schmp. 85 bis 87°C, [a]D = -92°- (Dioxan), und bei Verwendung von n-Heptanol wird der entsprechende n-Enolheptyläther des Androstendions, Schmp. 66 bis 67°C, [a]D = -71° (Dioxan), dargestellt.By the same process and by treating the androstenedione with n-hexanol instead of cyclohexanol, the n-enolhexyl ether of androstenedione is obtained, melting point 85 to 87 ° C., [a] D = -92 ° - (dioxane), and when using n-Heptanol is the corresponding n-enolheptyl ether of androstenedione, melting point 66 to 67 ° C., [a] D = -71 ° (dioxane).

Beispiel 2 Herstellung der Enolcyclohexyläther von Testosteronestern Zuerst werden 8 g in 50 ccm Tetrahydrofuran gelöstes Testosteronphenylpropionat mit 8 ccm Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart von 150 mg Pyridinhydrochlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man fügt dann der Mischung, die den Enoläthyläther des Testosteronphenylpropionats enthält, 800 ccm völlig wasserfreies Benzol und 10 ccm Cyclohexanol hinzu. Die Mischung wird wieder zum Kochen gebracht, und es wird etwa 20 Minuten abdestilliert, so daß das während der Austauschreaktion gebildete Äthanol azeotrop mit Benzol entfernt wird. Die verbleibende Lösung wird im Vakuum konzentriert; man nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert vorteilhafterweise aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol um. Man erhält den Enolcyclohexyläther des Testosteronphenylpropionats; Schmp. 135 bis 136°C; [a]D = -92,5° (Dioxan). Die Gesamtausbeute an reinem Produkt liegt über 800/, der Theorie. Auf gleiche Weise werden der Enolcyclohexyläther des Testosterons, Schmp. 130 bis 132°C, Enolcyclohexyläther des Testosteronformiats, Schmp. 137,5°C, [a]D = -149° (Dioxan), der Enolcyclohexyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 141 bis 143°C, [a]D = -123° (Dioxan), der Enolcyclohexyläther des Testosteronvalerianats, Schmp. 125 bis 128°C, und der Enolcyclohexyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 111 bis 113°C, [x]D = -104° (Dioxan), hergestellt.Example 2 Preparation of the enolcyclohexyl ethers of testosterone esters First, 8 g of testosterone phenylpropionate dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran are refluxed for 1 hour with 8 cc of ethyl orthoformate in the presence of 150 mg of pyridine hydrochloride. 800 cc of completely anhydrous benzene and 10 cc of cyclohexanol are then added to the mixture which contains the enol ethyl ether of testosterone phenylpropionate. The mixture is brought to the boil again and it is distilled off for about 20 minutes, so that the ethanol formed during the exchange reaction is removed azeotropically with benzene. The remaining solution is concentrated in vacuo; it is taken up with methyl alcohol, filtered off with suction and advantageously recrystallized from methanol containing a little pyridine. The enolcyclohexyl ether of testosterone phenylpropionate is obtained; M.p. 135 to 136 ° C; [a] D = -92.5 ° (dioxane). The total yield of pure product is over 800 /, the theory. In the same way, the enolcyclohexyl ether of testosterone, melting point 130 to 132 ° C, enolcyclohexyl ether of testosterone formate, melting point 137.5 ° C, [a] D = -149 ° (dioxane), the enolcyclohexyl ether of testosterone propionate, melting point 141 to 143 ° C, [a] D = -123 ° (dioxane), the enolcyclohexyl ether of testosterone valerate, melting point 125 to 128 ° C, and the enolcyclohexyl ether of testosterone enanthate, melting point 111 to 113 ° C, [x] D = -104 ° (dioxane).

Beispiel 3 Herstellung der Enolcyclopentyläther von Testosteronestern 10 g 3-Enoläthyläther des Testosteronönanthats, der durch die Einwirkung von Orthoameisensäureäthylester auf Testosteronönanthat erhalten wird, werden in etwa 800 ccm wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 1,5 g Benzolsulfonsäure und 18 ccm Cyclopentanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden gebracht und bis zu zwei Dritteln des Anfangsvolumens verdampft. Der verbleibenden Lösung wird Pyridin zugefügt, und man engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, abgesaugt, getrocknet und aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Hexan umkristallisiert. Man erhält 8,5 g Enolcyclopentyläther des Testosteronönanthats; Schmp. 101 bis 103°C. Gesamtausbeute 780/, der Theorie.Example 3 Preparation of the enolcyclopentyl ethers of testosterone esters 10 g of 3-enolethyl ether of testosterone enanthate, which is obtained by the action of ethyl orthoformate on testosterone enanthate, are dissolved in about 800 cc of anhydrous dioxane and treated with 1.5 g of benzenesulfonic acid and 18 cc of cyclopentanol. The reaction mixture is brought to the boil and up to two thirds of the initial volume is evaporated. Pyridine is added to the remaining solution and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is taken up with ether, filtered off with suction, dried and recrystallized from a few drops of pyridine-containing hexane. 8.5 g of enol cyclopentyl ether of testosterone enanthate are obtained; M.p. 101 to 103 ° C. Total yield 780 /, the theory.

Auf die gleiche Weise werden die Enolcyclopentyläther des Testosteronacetats, Testosteronpropionats, Testosteronvalerianats, Testosteronphenylpropionats und Testosteroncyclopentylpropionats erhalten.In the same way, the enolcyclopentyl ethers of testosterone acetate, Testosterone propionate, testosterone valerate, testosterone phenylpropionate and testosterone cyclopentylpropionate obtain.

Beispiel 4 Herstellung höherer Enolalkyläther von Testosteronestern Einer Mischung von 600 ccm wasserfreiem Benzol mit 6 cem n-Hexanol werden 0,15 g p.-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um Feuchtigkeitsspuren azeotrop zu entfernen. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch 3 g 3-Enoläthyläther des Testosteronphenylpropionats (Schmp. 107 bis 108°C) hinzu, und die Destillation wird etwa 30 Minuten lang fortgesetzt, so daß das während der Reaktion gebildete Äthanol völlig entfernt wird. Der verbleibenden Lösung fügt man 0,5 ccm Pyridin hinzu, und es wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, getrocknet, abgesaugt und dann aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert. Der n-Enolhexyläther des Testosteronphenylpropionats schmilzt bei 85 bis 86°C; [a]D = -89° (Dioxan). Die Ausbeute beträgt mehr als 90 °/o der Theorie.Example 4 Production of higher enol alkyl ethers from testosterone esters 0.15 g of p-toluenesulfonic acid are added to a mixture of 600 cc of anhydrous benzene with 6 cc of n-hexanol. Part of the solvent is distilled off in order to azeotropically remove traces of moisture. Then 3 g of 3-enolethyl ether of testosterone phenylpropionate (melting point 107-108 ° C.) are added to the reaction mixture, and the distillation is continued for about 30 minutes, so that the ethanol formed during the reaction is completely removed. 0.5 cc of pyridine is added to the remaining solution and it is evaporated in vacuo. The residue is taken up with ether, dried, filtered off with suction and then recrystallized from a few drops of pyridine-containing methanol. The n-enolhexyl ether of testosterone phenylpropionate melts at 85 to 86 ° C; [a] D = -89 ° (dioxane). The yield is more than 90% of theory.

Auf die gleiche Weise wird der n-Enolhexyläther des freien Testosterons, Schmp. 104°C, [a]D = -116° (Dioxan), n-Enolhexyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 110 bis 112°C, [a]D = -115° (Dioxan), und n-Enolhexyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 71,5 bis 72,5°C, [a]D = -96° (Dioxan), erhalten. Die Ausbeute liegt immer bei 9001, Aus dem Enoläthyläther des Testosteronönanthats wird bei Verwendung von n-Heptylalkohol an Stelle von n-Hexylalkohol mit guter Ausbeute der n-Enolheptyläther des freien Testosterons, Schmp. 89 bis 91'C, [a]D = -11' (Dioxan), und der n-Enolheptyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 64 bis 66°C, erhalten.In the same way, the n-enolhexyl ether of free testosterone, melting point 104 ° C, [a] D = -116 ° (dioxane), n-enolhexyl ether of testosterone propionate, melting point 110 to 112 ° C, [a] D = -115 ° (dioxane), and n-enolhexyl ether of testosterone enanthate, melting point 71.5 to 72.5 ° C., [a] D = -96 ° (dioxane). The yield is always 9001, from the enol ethyl ether of testosterone enanthate, if n-heptyl alcohol is used instead of n-hexyl alcohol, the n-enol heptyl ether of free testosterone, melting point 89 to 91 ° C, [a] D = - 11 ' (dioxane), and the n-enolheptyl ether of testosterone enanthate, melting point 64 to 66 ° C.

Auf gleiche Weise, mit etwa quantitativen Ausbeuten erhält man bei Behandlung mit dem geeigneten Alkohol: Enolisoamyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 78°C, Enolisoamyläther des Testosteronphenylpropionats, Schmp. 90 bis 92°C, sek.-Enolbutyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 129 bis 130°C, [x]D = -130° (Dioxan), tert.-Enolamyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 122 bis 125°C, [a]D = -120° (Dioxan), u. ä. hergestellt.In the same way, with approximately quantitative yields, treatment with the appropriate alcohol gives: enolisoamyl ether of testosterone enanthate, melting point 78 ° C., enolisoamyl ether of testosterone phenylpropionate, melting point 90 to 92 ° C., sec-enol butyl ether of testosterone propionate, melting point 129 to 130 ° C, [x] D = -130 ° (dioxane), tert-enolamyl ether of testosterone propionate, melting point 122 to 125 ° C, [a] D = -120 ° (dioxane), and the like.

Beispiel 5 Arbeitet man wie im Beispiel 2, so erhält man mit 78 °/o Gesamtausbeute bei vorausgegangener Behandlung des Testosteronacetats mit Orthoameisensäureäthylester und Äthanol und dann mit Glykolsäureäthylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von p.-Toluolsulfonsäure, den Enolcarbäthoxymethyläther des Testosteronacetats; Schmp. 120 bis 121°C; [a]D = -121° (Dioxan).Example 5 If the procedure is as in Example 2, with a total yield of 78% after treatment of the testosterone acetate with ethyl orthoformate and ethanol and then with ethyl glycolate in tetrahydrofuran in the presence of p-toluenesulfonic acid, the enol carbethoxymethyl ether of testosterone acetate is obtained; M.p. 120 to 121 ° C; [a] D = -121 ° (dioxane).

Aus Testosteronpropionat und Glykolsäuremethylester erhält man den Enolcarbomethoxymethyläther des Testosteronpropionats; Schmp. 103 bis 105°C; [a]D = -120° (Dioxan). Auf gleiche Weise wird der Enolchloräthyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 148 bis 150°C, [a]D = -124° (Dioxan), durch Behandlung von dessen Enoläthyläther mit Äthylenchlorhydrin hergestellt.The enol carbomethoxymethyl ether of testosterone propionate is obtained from testosterone propionate and glycolic acid methyl ester; M.p. 103-105 ° C; [a] D = -120 ° (dioxane). The enol chloroethyl ether of testosterone propionate, melting point 148 to 150 ° C., [a] D = -124 ° (dioxane), is prepared in the same way by treating its enol ethyl ether with ethylene chlorohydrin.

Beispiel 6 Herstellung der Enolnitrobenzyläther von Testosteronestern Einer Mischung von 300 ccm Toluol und 4 ccm p.-Nitrobenzylalkohol werden 0,2 g p.-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um Feuchtigkeitsspuren azeotrop zu entfernen. Man fügt der Mischung dann 1,5 g Enoläthyläther des Testosteronacetats hinzu und setzt die Destillation etwa 30 Minuten fort.Example 6 Preparation of the enol nitrobenzyl ethers of testosterone esters A mixture of 300 cc of toluene and 4 cc of p.-nitrobenzyl alcohol is 0.2 g of p.-toluenesulphonic acid admitted. Part of the solvent is distilled off to remove traces of moisture remove azeotropically. 1.5 g of enol ethyl ether of testosterone acetate are then added to the mixture and the distillation continues for about 30 minutes.

Der verbleibenden Lösung werden einige Tropfen Pyridin hinzugegeben, um die p-Toluolsulfonsäure zu neutralisieren, und es wird im Vakuum konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit wenigem Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert aus Aceton-Methylalkohol um. Der Enol-p-nitrobenzyläther des Testosteronacetats schmilzt bei 205 bis 208°C. Auf die gleiche Weise wird der Enol-m-nitrobenzyläther des Testosteronönanthats hergestellt; Schmp. 119,5 bis 120,5'C; [a]D = -73' (Dioxan). Auf die gleiche Art erhält man Enol-p-nitrobenzyläther und Enol-m-nitrobenzyläther anderer Testosteronester, wie von Testosteronpropionat, -valerianat, -undecylat und -phenylpropionat.A few drops of pyridine are added to the remaining solution, to add the p-toluenesulfonic acid neutralize, and it will be in a vacuum concentrated. The residue is taken up with a little methyl alcohol, filtered off with suction and recrystallizes from acetone-methyl alcohol. The enol p-nitrobenzyl ether of testosterone acetate melts at 205 to 208 ° C. The enol-m-nitrobenzyl ether is made in the same way made of testosterone oenanthate; M.p. 119.5 to 120.5 ° C; [a] D = -73 '(dioxane). Enol p-nitrobenzyl ether and enol m-nitrobenzyl ether are obtained in the same way other testosterone esters, such as testosterone propionate, testosterone valerate, testosterone undecylate and phenylpropionate.

Beispiel 7 Herstellung des Enolphenyläthers des Testosteronpropionats Einer siedenden Lösung von 6 g Phenol und 0,1 g Pyridinhydrochlorid in 300 ccm wasserfreiem Benzol fügt man 3 g Enoläthyläther des Testosteronpropionats hinzu. Man destilliert schnell 1 Stunde ab und fügt dabei andauernd frisches Benzol hinzu, bis das Volumen 100 ccm beträgt. Man setzt dann 0,3 ccm Pyridin hinzu und destilliert im Vakuum ab. Der Rückstand, der aus dem Enolphenyläther des Testosteronpropionats besteht, wird mit Methanol ausgezogen und aus Methylenehlorid-Methanol umkristallisiert; Schmp. 102 bis 103'C, [a]D = -132' (Dioxan).Example 7 Preparation of the enol phenyl ether of testosterone propionate A boiling solution of 6 g of phenol and 0.1 g of pyridine hydrochloride in 300 cc of anhydrous Benzene is added to 3 g of enol ethyl ether of testosterone propionate. One distills quickly for 1 hour, continually adding fresh benzene until volume 100 cc. 0.3 cc of pyridine is then added and the mixture is distilled in vacuo away. The residue, which consists of the enol phenyl ether of testosterone propionate, is extracted with methanol and recrystallized from methylene chloride-methanol; M.p. 102 to 103'C, [a] D = -132 '(dioxane).

Beispiel 8 Herstellung der Enolcyclohexyläther von 19-Nor-testosteronen 500 mg 19-Nor-testosteronpropionat, gelöst in 1 ccm Tetrahydrofuran, werden mit 0,5 ccm Orthoameisensäureäthylester, 0,27 ccm Äthanol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure 45 Minuten kalt behandelt; dann werden einige Tropfen Pyridin hinzugefügt; es wird konzentriert und mit Methanol ausgezogen. Man erhält mit 85°/Qiger Ausbeute den Enoläthyläther des 19-Nor-testosteronpropionats; diese neue Verbindung schmilzt bei 116 bis 118°C; [a]D = -155' (Dioxan).Example 8 Preparation of the enolcyclohexyl ethers of 19-nor-testosterones 500 mg of 19-nor-testosterone propionate, dissolved in 1 cc of tetrahydrofuran, are treated with 0.5 cc of ethyl orthoformate, 0.27 cc of ethanol and 5 mg of p-toluenesulphonic acid for 45 minutes; then a few drops of pyridine are added; it is concentrated and extracted with methanol. The enol ethyl ether of 19-nor-testosterone propionate is obtained with a yield of 85%; this new compound melts at 116 to 118 ° C; [a] D = -155 '(dioxane).

Der so erhaltene Enoläthyläther des 19-Nor-testosteronpropionats wird bei Behandlung mit Cyclohexanol nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren in den Enolcyclohexyläther des 19-Nortestosteronpropionats umgewandelt, der bei 124 bis 126'C schmilzt; [x]D = -135' (Dioxan). Gesamtausbeute 72 °/o der Theorie.The enolethyl ether of 19-nor-testosterone propionate obtained in this way is converted into the enolcyclohexyl ether of 19-nortestosterone propionate, which melts at 124 to 126 ° C. on treatment with cyclohexanol according to the method described in Example 2; [x] D = -135 '(dioxane). Overall yield 72% of theory.

Auf ähnliche Weise führt man die Umwandlung des Enoläthyläthers des 17x-Äthynyl-19-nor-testosteronacetats, Schmp. 183 bis 185'C; [«]D = -212' (Dioxan), des Enoläthyläthers des 17oc-Äthynyl-19-nortestosterons, Schmp. 172 bis 174'C; [oc]D = -222' (Dioxan), und des Enoläthyläthers des 17x-Methyl-19-nor-testosterons, Schmp.125 bis 128' C, [YID = -165' (Dioxan), in den entsprechenden Enolcyclohexyläther durch.The conversion of the enol ethyl ether is carried out in a similar manner 17x-Ethynyl-19-nor-testosterone acetate, m.p. 183 to 185'C; [«] D = -212 '(dioxane), of the enol ethyl ether of 17oc-ethyl-19-nortestosterone, melting point 172 to 174'C; [oc] D = -222 '(dioxane), and the enol ethyl ether of 17x-methyl-19-nor-testosterone, melting point 125 to 128 'C, [YID = -165' (dioxane), in the corresponding enolcyclohexyl ether.

Beispiel 9 Herstellung der n-Enolhexyläther von Cortison-und Hydrocortisonestern Einer Lösung von 8 g Cortisonönanthat in 50 ccm wasserfreiem Benzol werden 8 ccm Orthoameisensäureäthylester und 80 mg p-Benzolsulfonsäure hinzugefügt. Nach etwa 10 Minuten gibt man 800 ccm wasserfreies Benzol und 8 ccm n-Hexylalkohol hinzu und destilliert das Reaktionsgemisch ab, bis das Äthanol entfernt ist. Die verbleibende Lösung wird mit Pyridin neutralisiert und im Vakuum völlig verdampft. Der Rückstand wird aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert; man erhält n-Enolhexyläther des Cortisonönanthats; Schmp. 105 bis 107°C; [aID = 2' (Dioxan). Die Ausbeute übersteigt 800/, der Theorie. Auf die gleiche Weise wird der Enol-n-hexyläther des Cortisonacetats erhalten; Schmp. 143 bis 144'C; [a]D = -I-19,8' (Dioxan).Example 9 Preparation of the n-enolhexyl ethers of cortisone and hydrocortisone esters 8 cc of ethyl orthoformate and 80 mg of p-benzenesulphonic acid are added to a solution of 8 g of cortisone enanthate in 50 cc of anhydrous benzene. After about 10 minutes, 800 cc of anhydrous benzene and 8 cc of n-hexyl alcohol are added and the reaction mixture is distilled off until the ethanol has been removed. The remaining solution is neutralized with pyridine and completely evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol containing a little pyridine; n-enolhexyl ether of cortisone enanthate is obtained; M.p. 105 to 107 ° C; [aID = 2 '(dioxane). The yield exceeds 800% of theory. The enol n-hexyl ether of cortisone acetate is obtained in the same way; M.p. 143 to 144'C; [a] D = -I-19.8 '(dioxane).

Auf die gleiche Art erhält man die entsprechenden Enol-n-hexyläther des Hydrocortisonacetats und des Hydrocortisonönanthats.The corresponding enol n-hexyl ethers are obtained in the same way of hydrocortisone acetate and hydrocortisone enanthate.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of enol ethers of d 4-3-keto steroids of the androstane and pregnane series of the general formula in which S complements the androstane or pregnane structure, R is hydrogen or methyl and R is the residue of a higher aliphatic, cycloaliphatic, optionally also substituted hydrocarbon, or the residue of a lower aliphatic or arylaliphatic hydrocarbon which contains other non-alcoholic functional groups in the molecule, or an aryl residue means, characterized in that the preformed enol ethyl ether of a corresponding d 4-3-keto steroid is etherified with the hydroxy compound corresponding to the radical R, which can be an alcohol or a phenol.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that a primary, secondary or tertiary higher alcohol of the ahphatic series, a lower one Alcohol of the aliphatic series, the other functional non-alcoholic in the molecule Contains groups, an alcohol of the cycloaliphatic or arylaliphatic series, which contains other functional non-alcoholic groups in the molecule, or a Phenol used.

3. The method according to claim 1, characterized in that one the reaction in an organic, preferably non-polar solvent such as benzene and its homologues, cyclohexane, isooctane, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or in an organic, halogen-containing solvent such as ethylene bromide, chloroform or tetrachloroethane.

4. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction in the presence of an acid catalyst, especially one aromatic sulfonic acid, a Lewis acid or a salt of an organic base with a mineral acid.

5. The method according to claim 1, characterized in that that the enol ethyl ether of 44-3-keto steroid used as starting material through cold action of ethyl orthoformate on the 44-3-ketone in the presence from anhydrous ethanol.