DE1668356C3 - Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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- DE1668356C3 DE1668356C3 DE1968K0064458 DEK0064458A DE1668356C3 DE 1668356 C3 DE1668356 C3 DE 1668356C3 DE 1968K0064458 DE1968K0064458 DE 1968K0064458 DE K0064458 A DEK0064458 A DE K0064458A DE 1668356 C3 DE1668356 C3 DE 1668356C3
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Description
Die Erfindung betrifft J4v::-Bufatrienolid-3-ather.
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Wirksamkeit von Herzglykosiden wird durch die Art der Substituenten in 3-Stellung deutlich modifiziert.
Die in der Natur vorkommenden Substanzen tragen alle einen oder mehrere Zuckerreste an der Hydroxylgruppe
in 3-Stellung. Nur sehr selten werden Aglucone vorgefunden. Es war daher von Interesse, Verbindungen
herzustellen, die sich von bekannten herzwirksamen Bufadienoliden nur durch den Substituenten in 3-Siellung
unterscheiden und in denen der ungesättigte Lactonring und die 14/J-HydroxyIgruppc erhalten
geblieben sind. Das Vorhandensein dieser Gruppen ist Voraussetzung für eine merkliche Herzwirksamkeit,
leider sind die Reaktionsmöglichkeiten an Bufadienoliden beschränkt, da die genannten Gruppen gegenüber
chemischen Reaktionen sehr empfindlich sind.
Verätherungen von Allylalkohol-Systemen in Steroiden
(C. W. Shoppec et al. |. Chcm. Soc. 1957, 3107).
Methyläther von <d-4-Verbindungen in der Cardenolid-Reihe(P.
Studer, HeIv. Chim. Acta 4b, 23 [196 3]) und
Methyläther von /14-Cholestenol und /l4-Androstcn-3/i-170-diol
(R. Tschcschcet al, A. 663. 157 [196J]) sind
in der Literatur beschrieben. Es linden sich in der Literatur jedoch keine Angaben über die Darstellung
vonzl4-'"---Bufatricnolid-3-äther.
Gegenstand der Erfindung sind /!'-'"--'-ßufainenolide.
welche in 3-Stellung mit einem Methyl-. Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol
ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest. einem Cyclohexylrest
oder einem Uen/ylrest veräthen sind.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Vert;ihi cn
/ur Herstellung uin .1' ·'" '-'-Hufatiienoliden. welche in
i-Stellung mit einem Methyl-. Äthyl- oiler Isopropylresl
oder einem sieh von Glycerin oder Glykol ableitenden
Rest, eiern ("vclopent\lrest. einem Cvclohewlresl oder
einem Ben/ylrest verälherl sind, das dadurch gekenn-/eichenl
i->t. daß man entsprechende llydroxylverr>iiidungen
mit 3-Hydroxy-J'-'"-'-'-bufalrienoliden oder
deren 3-Cilykosidoderivaien, gegebenenfalls in Gegenwart
eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt und das Gemisch epimerer Äther beispielsweise auf
chromatographischem Wege trennt.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet
ist. daß sie ein oder mehrere ^-'"-'--Bufalrienolide.
welche in 3-Stellung mit einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol
ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem Benzylrest veräthert sind, enthält.
Die neuen Verbindungen können demnach sowohl aus den Glykosiden als auch aus den Aglukonen
hergestellt werden. In allen Fällen, auch dann, wenn man von reinen isomeren Verbindungen ausgeht, entsteht ein
Gemisch epimerer Äther, das gegebenenfalls durch Chromatographie in die einzelnen Komponenten
/erlegt werden kann.
Als Hydroxylvcrbindungcn verwendet man solche
alkoholischen oder phenolischen Typs. Als aliphatische HydroxyIv erbindungen kommen /.. B. Methanol, Äthanol,
Isopropanol oder auch mehrwertige Alkohole, wie Glycerin b/.w. Glykol, in Betracht. Man kann die
Reaktion auch mit cycloaliphaiischcn Alkoholen, wie /.. B. mit Cyclopentanol oder Cyclohexanol, durchführen
oder mit araliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol.
Die Reaktion kann in einem weiten pH-Bereich vorgenommen werden. Besonders günstig ist es, die
Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchzuführen, wobei Mineralsäuren, wie Salzsäure.
Schwefelsäure oder Perchlorsäure, besonders gut geeignet sind. Man kann die Reaktion aber auch in
Gegenwart von Lewissäuren, wie Bortrifluorid, oder in Gegenwart eines Salzes einer organischen Base mit
einer Mineralsäure, Pyridinhydrochlorid, starken Kalionen:uistauschern
oder organischen Säuren, wie Oxalsäure oder organischen Sulfonsäuren, durchführen. Die
Wahl der Säure ist in weiten Grenzen variierbar.
Als Lösungsmittel verwendet man im allgemeinen einen Überschuß der zur Äthcrbildung eingesetzten
I lydroxylverbindung. Um die Löslichkeit der Reaklionskomponentcn
/ti erhöhen, kann man die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, wie /. B. Tetrahydrofuran,
Aceton oder Dioxan, durchführen. Die Reaktionstemperatur ist frei wählbar, doch muß man, damit die
Äiherbildung mit der notwendigen Geschwindigkeit verläuft, die Reaktion bei einer bestimmten Mindesitemperatur
durchführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindung besitzen den Voneil, daß sie außerordentlich rasch absorbiert
werden. So /eigen /.. B. der Scillarenin-3-rvmethyläther
und der .Scillarenin-3-^-methylätlier eine ausgezeichnete
Resorption und unterscheiden sich in ihrem Resorptionsverhallcn ganz erheblich von dem Proscillaridin.
was aus den folgenden Verglcichsversuehen hervorgeht.
Die Resorption wurde an der narkotisierten Ratte nach intraduodenaler Applikation der Substanz geprüft,
indem der nichtresorbierie Anteil im Darmlumen chemisch bestimmt wurde.
In der folgenden Tabelle sind die Resorpiionshalbuerl/eilcn
(l ')()%), d.h. diejenige Zeit in Stunden angegeben, nach wel.'lier die Hälfte der appli/ierleii
Dosis resorbiert ist. Zusätzlich isi die »9()"/<
>-Zeit«
Zeitraums (in
SuiikIl'u) sind mindcMens 90"/'n der appli/ierien
Substanz revjrbieri worden.
lis wurden zwei erfindungsgemäße Verbindungen
untersucht, niinilich Scillarenin-i-vmethylähier (Verbindung
Λ) und .Scillurenin-J-jj-meihylüther {Verbindung
1$). Diese Verbindungen wurden mil dein Froscillaridin verglichen.
Proscillaridin
Verbindung A
Verbindung B unter
Verbindung A
Verbindung B unter
| 1.8 | größer als 4 |
| 0.5 | 3 |
| 0.5 |
Γ>
Aus diesen Werten ist erkennbar, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine bessere Resorption zeigen als das Proscillaridin. Eine rasche und möglichst
vollständige Resorption ist für die Anwendung der Substanzen in der Medizin außerordentlich wichtig.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
2i g eines Gemisches aus 3.\- und J/i-14/f-lJihyilroxy-.P
'"-'-1-Bufalrienolid(90"/ii \- und 10% /i-Form). erhalten
nach DT-AS 16 18 605. werden in 250 ecm Methanol gelöst, mit 0.25 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt
und bei 20"C 55 min stehengelassen. Anschließend neutralisiert man mit 0,1 η-Natronlauge, destilliert das
Lösungsmittel ab und Chromatographien den Rückstand an 1 kg Kiegelgel mit Toluol und einem
Toluol-Aeeion-Gemiseh. Man erhält folgende Fraktion an 3rv-Mcthoxy-14/^hydroxy-J1-" "-bufatrienolid mit
wechselnden Mengen 3/i-Methoxy- 14/i-liydroxy-J'-'"-"-bufairienolid.
(1) 10,6 g (enthält weniger als 4% derepimeren Form);
(2) 7,15 g (enthält 10% der epimeren Form);
(3) 3,8 g (enthält JO1Mi der epimeren Form).
Chromatographie von 6 g eines Gemisches, bestehend aus 30% //-Form und 60'Vn .\-Form an 2 kg -to
Kieselgel mit Chloroform liefert:
(a) 3.04g3\-Methoxy-l4/Miydroxy-Jl'"" bufairienolid:
Fp. 179 bis 182 C
(aus Essigsäurcäthylester).
[λ] = +62,5(Methanol); Ext.,,, = 45 800: A '
(b) 1.1 g Gemisch der epimeren Äther;
(l) 1.6 g 3/i-Methoxy-14/Miydroxy-4l-"l-'--biifatrienolid;
Fp. 190bis 197 C(aus Äthanol);
[λ] = +6(ChlorolOrm); - l2(Meihanol):
Ext.ι,, = 45 000.
[λ] = +6(ChlorolOrm); - l2(Meihanol):
Ext.ι,, = 45 000.
3 g Proscillaridin werden in 100 ecm Äilianol und
0,1 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst, 4 Tage bei 20" C
stehengelassen. Anschließend neutralisiert man die Lösung mit Natronlauge, gibt 300 ecm Wasser hinzu und
extrahiert zweimal mit je 100 ecm Essigsäureälliylester.
Abdeslillieren des Lösungsmit'cls aus den vereinigten
organischen Extrakten liefert 1,9 g Gemisch aus ii\- und
3;y-Äthoxy-I4/i-hydroxy-i]1-"-'--bufatrienolid.
Zur Reinigung werden 8,8 g des Reaktionsproduktes in Chloroform gelöst und an XOOf; Kieselgel mil
('hloroform Chromatographien. Man erhält:
(1) 2.8hg 3\-Älhoxy-l4;-Miydrox> -.1'-'" ■'■'-bufairienolid; Fp. 1 39 bis NIC
(aus Benzol/l le\au):| \| = )- 69(Melhanol):
I-M.;,,-44 400:
(1) 2.8hg 3\-Älhoxy-l4;-Miydrox> -.1'-'" ■'■'-bufairienolid; Fp. 1 39 bis NIC
(aus Benzol/l le\au):| \| = )- 69(Melhanol):
I-M.;,,-44 400:
(2) 3.47 g Ciemiseh der epimeren Azoxyverbindungen.
Durch eine /weite Chromatographie erfolgt eine
AiiftreniHing in
(a)872 mg i.vÄlhoxy- 14,-Mi.ulrovv--'-'"--'-biil'a-
(a)872 mg i.vÄlhoxy- 14,-Mi.ulrovv--'-'"--'-biil'a-
irienolid mit wenig/i-Forni.
(b) 1,041 mg3ii-Älhoxy-14/-;-hydro\y-.Jl-'"---btirairienolid
mit Spuren des epimeren Äthers.
(c) 730 mg reines 3/i-Äihoxy - l4/J-hydr«ixy-J1-"'"-bufatrienolid:
Fp.205 bis 212 C
Ki (aus Essigsäurciithylester):
[λ] = -33(Methanol):Exi.,v,=44 400.
6.7 g 3(\- und 3/i-l4/i-Dihydroxy-J4-'0-'--bufatnenolid-Gemisch
werden in 50 ecm Äthanol gelöst und mit 0.5 ecm I η-Salzsäure versetzt, bei Zimmertemperatur
22 h stehengelassen und anschließend mit 0,1 n-Natronlaiigc
neutralisiert. Abc'.estillieren des Lösungsmittels liefen 6.9g 3\- und 3/J-Melhoxy-N^-hydiOxy-J4-'"---biil';ilrienolid-Gemiscb.
das /ur Trenming. wie in Beispiel 2 beschrieben. Chromatographien wird.
Zu einer Lösung von 4 g 3i\-14/i-Dihydroxy-J4-"-'--bufairienolid
in 10 ecm Tetrahydrofuran und 90 ecm Cyclohexanol gibt man 0,1 ecm konzentrierte Salzsäure,
erwärmt 2 h auf 50' C und neutralisiert mit 0.1 n-Natronlaugc.
Abdeslillieren des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand, der mit Pctrolälher verrührt wird.
Nach Abfiltrieren erhält man 4.4 g Rückstand, der in
wenig Essigsäureäihylester gelöst wird. 0.14 g unlösliches
Scillaridin kann abfillriert werden. Die Lösung wird an Kieselgel mit Toluol, dem steigende Mengen
Methylethylketon zugesetzt werden, Chromatographien. Man erhält folgende Fraktionen:
(1) l4/ 1<-llydroxy-J1-"-"-bufatrienolid-3\-cyclohexyläther;Fp.
180 bis 183"C
(aus Essigsäureäihylester/I lcpian);
[•\] = +b2(Mclhaiiol):Ext.,-,, = 44 200;
(2) l4/<-liydroxy-zll-"---bulairienolid-3/i-cyclohcxyläther:Fp.
189 bis 191 "C
(aus Essigsäureäthylesiei/Ilexan);
f\] = -28(MeIhUiK)I); Kxt.,v>
= 42 800.
Zu einer Lösung von 4 g 3\-14/<-Dihydroxy-J1-'" ■'-'-bul'airienolid
in 20 ecm Teirahydrofuran gibt man 90 ecm Cjlycerin und 0,1 ecm konzentrierte Salzsäure,
rührt 8 h bei 20'C, läßi die Reaktionsmischung 12 h
stehen und neutralisiert danach mit 0,1 n-Natronlauge. Nach Eingießen in 500 ecm Wasser wird der Niederschlag
abfiltriert und in Äthanol aufgenommen, von unlöslichem Scillaridin (0,14 g) wird abfillriert und aus
der Mutterlauge wird das Lösungsmittel abdestillieri. Man erhält 4,72 g Rückstand, der nach Chromatographie
an 200 g Kieselgel ein kristallines Produkt liefen, das aus -71 der λ-Form und 'Λ der /i-Form des
14[I- H ydrox y-Δ '-"-'--bu la trie nol id-J-glycery lathers besteht.
Durch erneute Chromatographie erhält man die reinen Verbindungen:
(1) N(/-llydroxy-.l1-'"-1--bufairienolid-3.\-glyceryläther:Fp.
154 his 15h C
(aus Essigsäureäthylesier/Ile\an):
(aus Essigsäureäthylesier/Ile\an):
I \| f 52(MeIlIaIiOl)=I-At.,,,-44 200:
(2) l4/MI\dro\\-.ll-"-'-'-bul'airienolid-
V-gl\ceiyl;ilher:l p. 180bis 1«3 C
(aus Essigsäiircüih) lester):
|\] = -20(Meliianol):i:\t.;,,=44 200.
/u einer Lösung von 2 g 3/i-l4/i-Dihyclro\y-J4-'"-'-'-bulatrienolid
in 20 ecm Tetrahydrofuran und 30 ecm Glycerin gibt man 0.05 ecm konzentrierte Salzsäure. Die
Reaktionsdurchführung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Man erhält 1 g Gemisch beider epimerer
Äther, das durch Chromatographie getrennt werden kann.
75 g Scilliglaucosidinrhamnosid weiden in 3 I Methanol gelöst und mit 31 Schwefelsäure versetzt. Man
erhitzt 40 min auf dem Wasserbad, gibt das gleiche Volumen Eis-Wasser zu und neutralisiert mit 1 n-NaiiOnlauge.
Die Lösung wird dreimal mit je 21 Essigsäureälhylesier ausgeschüttelt. Min erhält nach
dem Eindampfen 54 g Rohprodukt. Chromatographie liefert die beiden isomeren Meihyläihcr. die. wie in
Beispiel I beschrieben,gereinigt werden. Man erhält:
(1) 3^-Methoxy-14/i-hydiOxy-19-oxo-zl4-ll---bufairienolid:
Fp. 21OC (Äthanol);
[i\] = 131 (Methanol); Ext.j-,-, = 44 500;
(2) 3/i-Mcthoxy- 14/Mtydroxy-l-oxo-J4-"--'-hulairicnolid;
Fp. 189 bis 193 C;
[λ] = 31: Ext.,-,, = 42 400.
50mg 3/J.14/i-DihydiOxy-19-oxo-zl4:""-bufalrienolid
werden in 10 ecm Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,01 ecm 1 η-Salzsäure b3 h bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die Aufarbeitung der erhaltenen Methoxyverbindungen erfolgt wie in Beispiel 7 beschrieben.
2.48g 3λ- und 3/i.14/i.l9-Tnhydroxy-/J'-"---bufaliienolid
werden in 24 ecm 0.01 n-meth.molischcr Salzsäure gelöst und 2 h bei 20 C stehcpgclassen. Anschließend
wird das Rcaktionsgcmisch mit 0.1 n-Natronlauge
neutralisiert. Abdestilliepjn des Lösungsmittels liefen
2.5 g Rückstand, der in Chloroform gelöst wird und an Kieselgcl mit einer 10%igcn Lösung von Aceton in
Chloroform Chromatographien wird. Man erhall folgende Fraktionen:
(1) 3\-Mcthoxy-14/M9-dihydroxy-zl4"1---biiiairienolid:
Fp. 179 bis 184cC(Accton/Hexan):
[\] , = +48' (Methanol):
[\] , = +48' (Methanol):
(2) 3/i-Methoxy-14/M9-dihydiOxy-44-"---biifairicnolid:
Fp. 184 bis 186'C(AcClOn);
[λ] = -8° (Methanol).
Beispiel 10
is LOOg 3λ- und 3^-14/J-DihydiOxy-zl'-"---bulatric!iolid-Gcmisch
wird in 30 ecm Tetrahydrofuran gelöst und rail 3.0 g Silbcr(l)-oxid und 5 ecm ßcn/.ylbromid 1 Ii bei
20"C gerührt. Zur Entfernung des überschüssigen Bcnzylbromids wird die Reaklionsgcmischung mit
5 ecm Methanol versetzt und noch 1 h weitergerührt.
Danach wird der Niederschlag abgesaugt, der Rückstand mit Essigsäureütln lester gewaschen und ans
dem l'iltrat das Lösungsmittel bei 30 C im Vakuum abdesiillien.
Der erhaltene Rückstand wird in Kl ecm Chloroform gelöst und auf einer Kicselgelsaiirc (140 c 3 cm) mit
Chloroform als Ehiiertingsmiitel Chromatographien. Man eiir.ilt:
3\-ßen/>lox>-l4(/-h)droxj-..l: -'"-'-'-hufairienolid:
" RrWcri = 0.35 in Chloroform/Essigsäure-
" RrWcri = 0.35 in Chloroform/Essigsäure-
iilh> lester = 4/1:
3/Mienzyloxy-14/i-hydrox\-J'■-''■ "-biifatrienolid:
R/-Wcrl =0,35 in Chloioform/Essigsäurc-
R/-Wcrl =0,35 in Chloioform/Essigsäurc-
äthylcstcr = 4/1.
Beispiel 11
135 g 3\- und 3//-14/i-Dihydroxy-zl12»-1-1-biifalrienolid
und 5/114/?- Di hydroxy- Δ 4-"--'-bufalrienolid-Gcniisch
4(i werden in wenig Chloroform gelöst und auf eine Säule
mit 15 kg Kieselgcl gegeben. Die Säule wird mit einer Mischung aus Chloroform. Äthanol und Aceton
entwickelt.
Man erhält ein Gemisch aus 3\- und 3/i-Ätho\y-l4//-h)droxy-J4-"-'-'-bufatrienolid.
das. wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgetrennt wird.
Claims (3)
- Patentansprüche:!. J4-'"---Buiairienolide. welche in J-Stcllung mit einem Methyl-, Äthyi- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohcxylrest oder einem Benzylrest veräthen sind.
- 2. Verfahren zur Herstellung von /l4-"-'-'-ßufairienoliden, welche in 3-SteHung mit einem Methyl-. Äthyl· oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem Benzylrest verälhert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Hydroxyverbindungen mit 3-Hydroxy-<d4-"::!-bufatnenoliden oder deren 3-Giykosidoderivaten. gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt und das Gemsich epimerer Äther beispielsweise auf chromatographischem Weg trennt.
- 3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere J4-'"-:-Bufatrienolidc. welche in 3-S:ellung mit einem Methyl-. Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest. einem Cyclohexylrest oder einem Benzylrest veräthert sind, enthält.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064458 DE1668356C3 (de) | 1968-01-16 | 1968-01-16 | Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| YU7569A YU7569A (en) | 1968-01-16 | 1969-01-14 | Process for preparing 4,20,22-bufatrienolide-3-ethers |
| NL6900721A NL6900721A (de) | 1968-01-16 | 1969-01-16 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064458 DE1668356C3 (de) | 1968-01-16 | 1968-01-16 | Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668356A1 DE1668356A1 (de) | 1971-08-05 |
| DE1668356B2 DE1668356B2 (de) | 1978-01-19 |
| DE1668356C3 true DE1668356C3 (de) | 1978-09-21 |
Family
ID=7231641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064458 Expired DE1668356C3 (de) | 1968-01-16 | 1968-01-16 | Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1668356C3 (de) |
| NL (1) | NL6900721A (de) |
| YU (1) | YU7569A (de) |
-
1968
- 1968-01-16 DE DE1968K0064458 patent/DE1668356C3/de not_active Expired
-
1969
- 1969-01-14 YU YU7569A patent/YU7569A/xx unknown
- 1969-01-16 NL NL6900721A patent/NL6900721A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6900721A (de) | 1969-07-18 |
| DE1668356B2 (de) | 1978-01-19 |
| DE1668356A1 (de) | 1971-08-05 |
| YU7569A (en) | 1978-06-30 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |