DE1668356B2 - Delta hoch 4,20,22 -bufatrienolid- 3-aether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Delta hoch 4,20,22 -bufatrienolid- 3-aether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Stunden) sind mindestens 90% der applizierten Substanz resorbiert worden.
Es würden zwei erfindungsgemäße Verbindungen untersucht, nämlich Scillarenin-3-«-methylähter (Verbindung
A) und Scillarenin-3-^-methyläther (Verbindung
E). Diese Verbindungen wurden mit dem Prqscillaridin verglichen.
/50% /90%
10
| Proscillaridin | 1,8 | größer als 4 |
| Verbindung A | 0,5 | 3 |
| Verbindung B unter | 0,5 | — |
20
25
30
35
3 g Proscillaridin werden in 100 ecm Äthanol und 0,1 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst, 4 Tage bei 20° C
stehengelassen. Anschließend neutralisiert man die Lösung mit Natronlauge, gibt 300 ecm Wasser hinzu und
extrahiert zweimal mit je 100 ecm Essigsäureäthylester. Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten
organischen Extrakten liefert 1,9 g Gemisch aus 3λ- und 3j3-Äthoxy-14^-hydroxy-4«w2-bufatrienolid.
Zur Reinigung werden 8,8 g des Reaktionsproduktes in Chloroform gelöst und an 800 g Kieselgel mit
Chloroform chromatographiert. Man erhält:
(1) 2,86g3iX-Äthoxy-14|?-hydroxy-4««2-bufatrienolid; Fp. 139bisl41°C
(aus Benzol/Hexan); [λ] f = +69 (Methanol);
Ext.w> =
(1) 2,86g3iX-Äthoxy-14|?-hydroxy-4««2-bufatrienolid; Fp. 139bisl41°C
(aus Benzol/Hexan); [λ] f = +69 (Methanol);
Ext.w> =
(2)3,47 g Gemisch der epimeren Azoxyverbindungen.
Durch eine zweite Chromatographie erfolgt eine
Auftrennung in
(a)872mg3*-Äthoxy-14j9-hydroxy-/l4-")"-bufa-
(a)872mg3*-Äthoxy-14j9-hydroxy-/l4-")"-bufa-
trienolid mit wenig j3-Form,
(b) 1,041 mg3j3-Äthoxy-14/3-hydroxy-4420"-bufatrienolid
mit Spuren des epimeren Äthers,
(c) 730 mg reines 3|3-Äthoxy-14j3-hydroxy-44.20.22.bufatrienolid;Fp.20,'Jbis212°C
(aus Essigsäureäthylester);
(aus Essigsäureäthylester);
[α]«> = -33(Methanol);Ext.355
Aus diesen Werten ist erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Resorption zeigen
als das Proscillaridin. Eine rasche und möglichst vollständige Resorption ist für die Anwendung der
Substanzen in der Medizin außerordentlich wichtig.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
23 g eines Gemisches aus 3λ- und 3/3-140-Dihydroxy-4420«-Bufatrienolid
(90% «- und 10% 0-Form), erhalten nach DT-AS 16 18 605, werden in 250 ecm Methanol
gelöst, mit 0,25 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt und bei 20° C 55 min stehengelassen. Anschließend
neutralisiert man mit 0,1 η-Natronlauge, destilliert das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand
an 1 kg Kiegelgel mit Toluol und einem Toluol-Aceton-Gemisch. Man erhält folgende Fraktion
an 3(X-Methoxy-14j9-hydroxy-/d4-20-22-bufatrienolid mit
wechselnden Mengen 3j9-Methoxy-140-hydroxy-<44·20·22-bufatrienolid.
(1) 10,6 g (enthält weniger als 4% der epimeren Form);
(2) 7,15 g (enthält 10% der epimeren Form);
(3) 3,8 g (enthält 30% der epimeren Form).
Chromatographie von 6 g eines Gemisches, bestehend aus 30% j3-Form und 60% «-Form an 2 kg
Kieselgel mit Chloroform liefert:
(a) 3,04 g 3«-Methoxy-140-hydroxy-/l4.2O-22-buf atrienolid;
Fp. 179 bis 1820C
(aus Essigsäureäthylester),
[«] » = +62,5 (Methanol); Ext.355=45 800;
(b) 1,1 g Gemisch der epimeren Äther;
(c) 1,6 g 30-Methoxy-14j9-hydroxy-44'2()-22-bufatrienolid;
Fp. 190 bis 197° C (aus Äthanol);
[x] 1S - +6(Chloroform); - 12(Methanol);
[x] 1S - +6(Chloroform); - 12(Methanol);
55
60
65
45
6,7 g 3ä- und 3j3-14|3-Dihydroxy-zl4'20-22-bufatrienolid-Gemisch
werden in 50 ecm Äthanol gelöst und mit 0,5 ecm 1 η-Salzsäure versetzt, bei Zimmertemperatur
22 h stehengelassen und anschließend mit 0,1 n-Natronlauge neutralisiert. Abdestillieren des Lösungsmittels
liefert 6,9 g 3<x- und SjS-Methoxy-MjS-hydroxy-zl4·20·22-bufatrienolid-Gemisch,
das zur Trennung, wie in Beispiel 2 beschrieben, chromatographiert wird.
Zu einer Lösung von 4 g Sa-MjS-Dihydroxy-d4·20·22-bufatrienolid
in 10 ecm Tetrahydrofuran und 90 ecm Cyclohexanol gibt man 0,1 ecm konzentrierte Salzsäure,
erwärmt 2 häuf 50°C und neutralisiert mit 0,1 n-Natronlauge.
Abdestillieren des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand, der mit Petroläther verrührt wird.
Nach Abfiltrieren erhält man 4,4 g Rückstand, der in wenig Essigsäureäthylester gelöst wird. 0,14 g unlösliches
Scillaridin kann abfiltriert werden. Die Lösung wird an Kieselgel mit Toluol, dem steigende Mengen
Methyläthylketon zugesetzt werden, chromatographiert. Man erhält folgende Fraktionen:
(1)1 Aß- Hydroxy-44-2022-buf atrienolid-3«-cyclo-
hexyläther; Fp. 180 bis 183° C
(aus Essigsäureäthylester/Heptan);
[a] 1S = +62 (Methanol); Ext.355 = 44 200;
(2) HjS-Hydroxy-d^o^-bufatrienolid-S/S-cyclo-
(2) HjS-Hydroxy-d^o^-bufatrienolid-S/S-cyclo-
hexyläther;Fp.l89bisl9rC
(aus Essigsäureäthylester/Hexan);
[α]?= -28(Methanol);Ext.355 = 42 800.
Zu einer Lösung von 4 g 3«-14|3-Dihydroxy-44·20·22-bufatrienolid
in 20 ecm Tetrahydrofuran gibt man 90 ecm Glycerin und 0,1 ecm konzentrierte Salzsäure,
rührt 8 h bei 20° C, läßt die Reaktionsmischung 12 h stehen und neutralisiert danach mit 0,1 n-Natronlauge.
Nach Eingießen in 500 ecm Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und in Äthanol aufgenommen, von
unlöslichem Scillaridin (0,14 g) wird abfiltriert und aus der Mutterlauge wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält 4,72 g Rückstand, der nach Chromatographie an 200 g Kieselgel ein kristallines Produkt liefert,
das aus 2/3 der Λ-Form und V3 der /?-Form des
14j3-Hydroxy-zl4'2a22-bufatrienolid-3-glyceryläthers besteht.
Durch erneute Chromatographie erhält man die reinen Verbindungen:
(1) 14j3-Hydroxy-442022-bufatrienolid-3*-glyceryläther;
Fp. 154 bis 156° C
(aus Essigsäureäthylester/Hexan);
(aus Essigsäureäthylester/Hexan);
[λ] J" = +52 (Methanol); ExL355 = 44 200;
(2) 14j3-Hydroxy-44-2t«2-bufatnenolid-
30-glyceryläther; Fp. 180bis 183°C
(aus Essigsäureäthylester);
[α]?," = -20(Methanol);Ext.355 = 44 200.
Zu einer Lösung von 2 g 30-14|3-Dihydroxy-d4-2O-22-bufatrienolid
in 20 ecm Tetrahydrofuran und 30 ecm Glycerin gibt man 0,05 ecm konzentrierte Salzsäure. Die
Reaktionsdurchführung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Man erhält 1 g Gemisch beider epimerer
Äther, das durch Chromatographie getrennt werden kann.
75 g Scilliglaucosidinrhamnosid werden in 3 I Methanol gelöst und mit 31 Schwefelsäure versetzt. Man
erhitzt 40 min auf dem Wasserbad, gibt das gleiche Volumen Eis-Wasser zu und neutralisiert mit 1 n-Natronlauge.
Die Lösung wird dreimal mit je 21 Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Man erhält nach
dem Eindampfen 54 g Rohprodukt. Chromatographie liefert die beiden isomeren Methyläther, die, wie in
Beispiel 1 beschrieben, gereinigt werden. Man erhält:
(1) 3a-Methoxy-14j3-hydroxy-19-oxo-4420-22-bufatrienolid;
Fp. 210°C (Äthanol);
[a]l° = 131 (Methanol); Ext.355=44 500;
(2) 3j?-Methoxy-14/5t-hydroxy-1 -oxo-d420"-bufatrienolid;Fp.
189bisl93°C;
[«]2,°=31;Ext.355 = 42 40O.
[«]2,°=31;Ext.355 = 42 40O.
50 mg 3j3,14j3-Dihydroxy-19-oxo-zl4-2022-bufatrienolid
werden in 10 ecm Methanol gelöst und nach Zugabe von
0,01 ecm 1 n-Salzsäure 63 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung der erhaltenen
Methoxyverbindungen erfolgt wie in Beispiel 7 beschrieben.
2,48 g 3a- und 3/3,14j3,19-Trihydroxy-4«°'22-bufatrienolid
werden in 24 ecm 0,01 n-methanolischer Salzsäure gelöst und 2 h bei 20°C stehengelassen. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit 0,1 n-Natronlauge neutralisiert. Abdestillieren des Lösungsmittels liefen
2,5 g Rückstand, der in Chloroform gelöst wird und an Kieselgel mit einer 10%igen Lösung von Aceton in
Chloroform Chromatographien wird. Man erhält folgende Fraktionen:
(1) 3a-Methoxy-140-19-dihydroxy-d4-2O'22-bufatrienolid;
Fp. 179 bis 184°C(Aceton/Hexan);
[«]?= +48° (Methanol);
[«]?= +48° (Methanol);
(2) 3j3-Methoxy-140-19-dihydroxy-44-2O-22-bufatrienolid;
Fp. 184 bis 186°C (Aceton);
[«]£ 8° (Methanol).
[«]£ 8° (Methanol).
Beispiel 10
1,00 g 3a- und 30-14j?-Dihydroxy-44-2O-22-bufatrienoüd-Gemisch
wird in 30 ecm Tetrahydrofuran gelöst und mit 3,0 g Silber(I)-oxid und 5 ecm Benzylbromid 1 h bei
20° C gerührt. Zur Entfernung des überschüssigen Benzylbromids wird die Reaktionsgemischung mit
5 ecm Methanol versetzt und noch 1 h weitergerührt.
Danach wird der Niederschiag abgesaugt, der Rückstand mit Essigsäureäthylester gewaschen und aus
dem Filtrat das Lösungsmittel bei 300C im Vakuum abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wird in 10 ecm Chloroform gelöst und auf einer Kieselgelsäure (140 c 3 cm) mit
Chloroform als Eluierungsmittel Chromatographien. Man erhält:
3«- Benzyloxy-14/3-hydroxy--d4-20-22-bufatrienolid;
RpWert = 0,35 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 4/1;
RpWert = 0,35 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 4/1;
3ß- Benzyloxy- 14ß-hydroxy-/4420-22-bufatrienolid;
RpWert =0,35 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 4/1.
RpWert =0,35 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 4/1.
Beispiel 11
135 g 3λ- und 3^-14^-Dihydroxy-44M.22-bufatrienolid
und 5^,14j5-Dihydroxy-/44-20'22-bufatrienolid-Gemisch
werden in wenig Chloroform gelöst und auf eine Säule mit 15 kg Kieselgel gegeben. Die Säule wird mit einer
Mischung aus Chloroform, Äthanol und Aceton entwickelt.
Man erhält ein Gemisch aus 3a- und 3j3-Äthoxy-14/3-hydroxy-44-20-22-bufatrienolid,
das, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgetrennt wird.
Claims (3)
1. 44-20~2-Bufatrienolide, welche in 3-Stellung mit
einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol ableitenden
Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem Benzylrest veräthert sind.
2. Verfahren zur Herstellung von ^"•"-Bufatrienoliden,
welche in 3-Stellung mit einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von
Glycerin oder Glykol ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem
Benzylrest veräthert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Hydroxylverbindungen mit
3-Hydroxy-44-20-22-bufatrienoliden oder deren 3-Glykosidoderivaten,
gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt und das
Gemsich epimerer Äther beispielsweise auf chromatographischem Weg trennt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere <d420'22-Bufatrienolide,
welche in 3-Stellung mit einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von
Glycerin oder Glykol ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem
Benzylrest veräthert sind, enthält.
Die Erfindung betrifft 44-2022-Bufatrienolid-3-äther,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Wirksamkeit von Herzglykosiden wird durch die Art der Substituenten in 3-Stellung deutlich modifiziert.
Die in der Natur vorkommenden Substanzen tragen alle einen oder mehrere Zuckerreste an der Hydroxylgruppe
in 3-Stellung. Nur sehr selten werden Aglucone vorgefunden. Es war daher von Interesse, Verbindungen
herzustellen, die sich von bekannten herzwirksamen Bufadienoliden nur durch den Substituenten in 3-Stellung
unterscheiden und in denen der ungesättigte Lactonring und die 14j9-Hydroxylgruppe erhalten
geblieben sind. Das Vorhandensein dieser Gruppen ist Voraussetzung für eine merkliche Herzwirksamkeit,
leider sind die Reaktionsmöglichkeiten an Bufadienoliden beschränkt, da die genannten Gruppen gegenüber
chemischen Reaktionen sehr empfindlich sind.
Verätherungen von Allylalkohol-Systemen in Steroiden (C. W. S h ο ρ ρ e e et al, J. Chem. Soc. 1957, 3107),
Methyläther von 4-4-Verbindungen in der Cardenolid-Reihe
(P. S t u d e r, HeIv. Chim. Acta 46, 23 [1963]) und
Methyläther von 44-Cholestenol und 44-Androsten-3j9-170-diol
(R. T s c h e s c h e et al, A. 663, 157 [1963]) sind in der Literatur beschrieben. Es finden sich in der
Literatur jedoch keine Angaben über die Darstellung von Δ<
20-22-BufatrienoIid-3-äther.
Gegenstand der Erfindung sind 4420'22-Bufatrienolide,
welche in 3-Stellung mit einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol
ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem Benzylrest veräthert sind.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 442a22-Bufatrienoliden, welche in
3-Stellung mit einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol ableitenden
Rest, eiern Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder
30
35
40
45
50
55
60
65 einem Benzylrest veräthert sind, das dadurch gekennzeichent
ist, daß man entsprechende Hydroxylverbindungen mit S-Hydroxy-zl^^-bufatrienoliden oder
deren 3-Glykosidoderivaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt und
das Gemisch epimerer Äther beispielsweise auf chromatographischem Wege trennt.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet
ist, daß sie ein oder mehrere /^"-Bufatrienolide,
welche in 3-Stellung mit einem Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest oder einem sich von Glycerin oder Glykol
ableitenden Rest, einem Cyclopentylrest, einem Cyclohexylrest oder einem Benzylrest veräthert sind, enthält.
Die neuen Verbindungen können demnach sowohl aus den Glykosiden als auch aus den Aglukonen
hergestellt werden. In allen Fällen, auch dann, wenn man von reinen isomeren Verbindungen ausgeht, entsteht ein
Gemisch epimerer Äther, das gegebenenfalls durch Chromatographie in die einzelnen Komponenten
zerlegt werden kann.
Als Hydroxylverbindungen verwendet man solche alkoholischen oder phenolischen Typs. Als aliphatische
Hydroxylverbindungen kommen z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder auch mehrwertige Alkohole, wie
Glycerin bzw. Glykol, in Betracht. Man kann die Reaktion auch mit cycloaliphatischen Alkoholen, wie
z. B. mit Cyclopentanol oder Cyclohexanol, durchführen oder mit araliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol.
Die Reaktion kann in einem weiten pH-Bereich vorgenommen werden. Besonders günstig ist es, die
Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchzuführen, wobei Mineralsäuren, wie Salzsäure,
Schwefelsäure oder Perchlorsäure, besonders gut geeignet sind. Man kann die Reaktion aber auch in
Gegenwart von Lewissäuren, wie Bortrifluorid, oder in Gegenwart eines Salzes einer organischen Base mit
einer Mineralsäure, Pyridinhydrochlorid, starken Kationenaustauschern oder organischen Säuren, wie Oxalsäure
oder organischen Sulfonsäuren, durchführen. Die Wahl der Säure ist in weiten Grenzen variierbar.
Als Lösungsmittel verwendet man im allgemeinen einen Überschuß der zur Ätherbildung eingesetzten
Hydroxylverbindung. Um die Löslichkeit der Reaktionskomponenten zu erhöhen, kann man die Umsetzung in
inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran, Aceton oder Dioxan, durchführen. Die Reaktionstemperatur
ist frei wählbar, doch muß man, damit die Ätherbildung mit der notwendigen Geschwindigkeit
verläuft, die Reaktion bei einer bestimmten Mindesttemperatur durchführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindung besitzen den Vorteil, daß sie außerordentlich rasch absorbiert
werden. So zeigen z. B. der Scillarenin-3-«-methyläther und der Scillarenin-3-/3-methyläther eine ausgezeichnete
Resorption und unterscheiden sich in ihrem Resorptionsverhalten ganz erheblich von dem Proscillaridina
was aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht.
Die Resorption wurde an der narkotisierten Ratte nach intraduodenaler Applikation der Substanz geprüft,
indem der nichtresorbierte Anteil im Darmlumen chemisch bestimmt wurde.
In der folgenden Tabelle sind die Resorptionshalbwertzeiten
(t 50%), d. h. diejenige Zeit in Stunden angegeben, nach welcher die Hälfte der applizierten
Dosis resorbiert ist. Zusätzlich ist die »90%-Zeit« (t 90%) angegeben. Innerhalb dieses Zeitraums (in
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064458 DE1668356C3 (de) | 1968-01-16 | 1968-01-16 | Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| YU7569A YU7569A (en) | 1968-01-16 | 1969-01-14 | Process for preparing 4,20,22-bufatrienolide-3-ethers |
| NL6900721A NL6900721A (de) | 1968-01-16 | 1969-01-16 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064458 DE1668356C3 (de) | 1968-01-16 | 1968-01-16 | Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE1668356C3 DE1668356C3 (de) | 1978-09-21 |
Family
ID=7231641
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (3)
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1968
- 1968-01-16 DE DE1968K0064458 patent/DE1668356C3/de not_active Expired
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- 1969-01-14 YU YU7569A patent/YU7569A/xx unknown
- 1969-01-16 NL NL6900721A patent/NL6900721A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1668356A1 (de) | 1971-08-05 |
| YU7569A (en) | 1978-06-30 |
| NL6900721A (de) | 1969-07-18 |
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