Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aza-A-homo-steroide der allgemeinen Formel
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worin R20 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Alkanoyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten Alkyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R3 eine ketalisierte Oxogruppe z.
B. die Äthylendioxygruppe oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine aständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5' Dimethyl-hexylgruppe bedeutet.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig- Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Alkanolen mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B.
entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloids Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.
Die genannten neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
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oder eine A4-Derivat solcher Verbindungen, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umlagerungsprodukt die gebildete Oxogruppe in 4-Stellung durch Reduktion abspaltet. Wenn erwünscht wird anschliessend eine vorhandene geschützte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt, oder die Azagruppe N- acyliert.
Diese Reaktionen werden in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 3-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylamin-hydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewissäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 4,5-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung während bei Abwesenheit der 4,5-Doppelbindung ein Gemisch der 3- und 4-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.
Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 4-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid.
In den erhaltenen Aza-A-homo-verbindungen können gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen, wie Ketale, hydrolytisch gespalten werden.
Die Ausgangsstoffe sowie die Reaktionskomponenten können gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die erfindungsgem äss erhältlichen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.
Beispiel I
2 g 3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-54-androsten erwärmt man mit 2 g Hydroxylamin-chlorhydrat in 40 ml Pyridin 1 '/2 Stunden auf 90o und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Oximino-17ss,19-diacetoxy-A4- androsten als amorphes Produkt, das in IR-Spektrum Banden bei 3580, 1730 und 1240 cm-' zeigt.
11,5 g des Oxims werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 600, neutralisiert mit eiskalter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und zieht mit Methylenchlorid aus. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert zweimal an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) eluiert mit einem 10:1-Gemisch von Essigester-Methanol und kristallisiert aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 3-Aza-4-oxo-17ss,19-diacetoxy-A- homo-A4a-androsten vom F. 1950; [a]D = + 53O (c = 0,49 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3420, 1730, 1655 und 1240 cm-'.
3 g davon werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g Pd/ C-Katalysator in 200 ml Äthanol erschöpfend hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand ein und kristallisiert ihn aus Aceton-Petroläther um. Das so erhaltene 3-Aza-4-oxo- 17ss,19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan besitzt den Doppelschmelzpunkt 133/1650 [Q]D = +3 (c = 0,39 aus Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3410,1730, 1665 und 1245 cm-'.
320 mg davon werden mit 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält rohes 3-Aza 17ss,19-dihydroxy-A-homo-5a-androstan. 100 mg davon werden eine Stunde im Wasserbad acetyliert und an Silicagel chromatographiert. Das mit Essigester eluierte N-Acetyl-3 aza-17ss,19-diacetoxy-A-homo-Sa-androstan ist amorph. Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730, 1625 und 1250 cm-'.
Beispiel 2
5,1 g 3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-5ss-androstan werden in 70 ml Pyridin gelöst, und 2 Stunden mit 5,1 g Hydroxylaminhydrochlorid gekocht. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht neutral und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit einem 2:1 Gemisch von Benzol-Essigester, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther-Petroläther zweimal um. Das 3 Oximino-17S,1 9-diacetoxy-5 B-androstan schmilzt bei 1420.
[a]D = +39 (c = 0,94 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580, 1730 und 1250 cm-'.
2,1 g davon werden in 10 ml Dioxan gelöst und bei 5O mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 200 stehen gelassen, auf eisgekühlte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Extrakt wird gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel und auslösen mit Essigester erhält man ein Produkt das bei 204-2060 schmilzt. Nach dreimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 2052070. [a]D = +290 (c= 0,53 in Chloroform).
2 g dieses Gemisches, das aus 3-Aza-4-oxo- und 3-Oxo 4-aza-17ss,19-diacetoxy-A-homo-5 ss-androstan besteht, werden mit 4 g Lithiumaluminium in 800 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein.
Man erhält nach Acetylierung ein Gemisch von N-Acetyl-3aza- und N-Acetyl-4-aza-17B,19-diacetoxy-A-homo-5 androstan das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 144-145O schmilzt. [Q]D = + 280 (c = 0,40 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730,
1625 und 1250 cm-'.
The present invention relates to a process for the preparation of new 3-aza-A-homosteroids of the general formula
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wherein R20 represents a free, esterified or etherified hydroxyl group, preferably an alkanoyloxy radical having 1-5 carbon atoms or an alkyloxy radical optionally substituted by phenyl radicals having 1-5 carbon atoms and R3 is a ketalized oxo group z.
B. the ethylenedioxy group or a ss-free, esterified or etherified hydroxyl group together with a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon radical with 1-5 carbon atoms or an a-position hydrogen atom or a free, esterified or etherified hydroxyl group together with an acetyl or hydroxyacetyl group or a hydrogen atom in a position together with the 1 ', 5' dimethylhexyl group.
An esterified hydroxyl group is in particular one with an aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid having at most 20 carbon atoms, e.g. the formic, methyl carbon, acetic, trifluoroacetic, trimethyl acetic, propionic, capric, decanoic, undecylene, hexahydrobenzene, cyclopentylpropionic, phenylpropionic, benzoic or furancarboxylic acid esterified hydroxyl group. An etherified hydroxyl group is in particular one which is etherified with aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or heterocyclic alcohols, such as alkanols with 1-5 carbon atoms or furanyl or pyranyl alkanols.
As aliphatic hydrocarbon radicals with 1-5 carbon atoms, for. B. alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, alkenyl, such as vinyl, allyl or methallyl, or alinyl, such as ethynyl or propynyl, are in question.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. They have a strong effect on the central nervous system, similar to that of the salamander alkaloids; they also have a strong local anesthetic effect and can therefore be used in human and veterinary medicine. They are also valuable intermediate products for the production of the salamander alkaloids and their derivatives. So z. B.
Corresponding androstane compounds are used to produce the highly effective salamander alkaloid cycloneosamandione or its derivatives.
The new compounds of the formula I mentioned are obtained when, according to the invention, a compound of the formula
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or an A4 derivative of such compounds is reacted with hydroxylamine or a salt thereof, the resulting oxime is subjected to the Beckmann rearrangement and the oxo group formed in the 4-position is split off in the rearrangement product by reduction. If desired, a protected oxo group that is present is then converted into the free oxo group, or the aza group is N-acylated.
These reactions are usually carried out in a manner known per se. For example, the oxime can be formed by reacting the 3-oxo compound with hydroxylamine or a salt thereof, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a tertiary base, e.g. B. pyridine perform. The oxime is conveniently treated with a strong Lewis acid, e.g. B. sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride or thionyl chloride, preferably in an inert solvent such as dioxane, rearranged according to Beckmann into the aza compound. If the starting material contains a double bond in the 4,5-position, the 3-aza compound is always obtained, while in the absence of the 4,5-double bond, a mixture of the 3- and 4-aza compounds is obtained which can easily be separated by chromatography after acylation.
The reductive cleavage of the oxo group in position 4 takes place, for. B. by means of lithium aluminum hydride.
Protective groups, such as ketals, which may be present in the aza-A-homo compounds obtained can be cleaved hydrolytically.
The starting materials and the reaction components can optionally be in the form of their salts.
The new compounds of the formula I obtainable according to the invention can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form.
They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The novel compounds obtainable according to the invention can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius. The IR spectra are recorded in Nujol.
Example I.
2 g of 3-oxo-17ss, 19-diacetoxy-54-androstene are heated with 2 g of hydroxylamine chlorohydrate in 40 ml of pyridine at 90 ° for 1/2 hour and then evaporated in vacuo. The evaporation residue is taken up in methylene chloride, the solution washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated. The 3-oximino-17ss, 19-diacetoxy-A4-androstene is obtained as an amorphous product which shows bands at 3580, 1730 and 1240 cm- 'in the IR spectrum.
11.5 g of the oxime are dissolved in 50 ml of dioxane, and 2 ml of thionyl chloride are added. The reaction mixture is heated to 600 for one hour, neutralized with ice-cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract is washed neutral, dried and evaporated. It is chromatographed twice on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm), eluted with a 10: 1 mixture of ethyl acetate-methanol and recrystallized from acetone-petroleum ether. This gives 3-aza-4-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-A4a-androstene from 1950; [a] D = + 53O (c = 0.49 in chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3420, 1730, 1655 and 1240 cm- '.
3 g of this are exhaustively hydrogenated with hydrogen in the presence of 1 g of Pd / C catalyst in 200 ml of ethanol. The catalyst is filtered off, the residue is evaporated and it is recrystallized from acetone-petroleum ether. The 3-aza-4-oxo-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5a-androstane obtained in this way has the double melting point 133/1650 [Q] D = +3 (c = 0.39 from chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3410, 1730, 1665 and 1245 cm- '.
320 mg of it are boiled with 600 mg lithium aluminum hydride in 100 ml dioxane for 20 hours. Water is then added dropwise with ice cooling, the separated inorganic constituents are filtered off, washed with methylene chloride, the filtrate is evaporated to dryness and crude 3-aza 17ss, 19-dihydroxy-A-homo-5a-androstane is obtained. 100 mg of this are acetylated for one hour in a water bath and chromatographed on silica gel. The N-acetyl-3 aza-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-Sa-androstane eluted with ethyl acetate is amorphous. In the IR spectrum it shows bands at 1730, 1625 and 1250 cm- '.
Example 2
5.1 g of 3-oxo-17ss, 19-diacetoxy-5ss-androstane are dissolved in 70 ml of pyridine and boiled with 5.1 g of hydroxylamine hydrochloride for 2 hours. It is evaporated to dryness, taken up in methylene chloride, washed neutral and chromatographed on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm). It is eluted with a 2: 1 mixture of benzene-ethyl acetate, evaporated and the residue is recrystallized twice from ether-petroleum ether. The 3 oximino-17S, 1 9-diacetoxy-5 B-androstane melts at 1420.
[a] D = +39 (c = 0.94 in chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3580, 1730 and 1250 cm- '.
2.1 g of this are dissolved in 10 ml of dioxane, and 1 ml of thionyl chloride is added at 50. The mixture is left to stand at 200 for two hours, poured onto ice-cold, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract is washed, dried over sodium sulfate and evaporated. After chromatography on silica gel and dissolving with ethyl acetate, a product is obtained which melts at 204-2060. After three crystallizations from acetone-petroleum ether, the melting point rises to 2052070. [a] D = +290 (c = 0.53 in chloroform).
2 g of this mixture, which consists of 3-aza-4-oxo- and 3-oxo 4-aza-17ss, 19-diacetoxy-A-homo-5ss-androstane, are mixed with 4 g of lithium aluminum in 800 ml of dioxane for 20 hours cooked. Water is then added dropwise with ice-cooling, the inorganic constituents which have separated out are filtered off, washed with methylene chloride and the filtrate is evaporated.
After acetylation, a mixture of N-acetyl-3aza and N-acetyl-4-aza-17B, 19-diacetoxy-A-homo-5 androstane is obtained which, after being recrystallized twice from acetone-petroleum ether, melts at 144-145O. [Q] D = + 280 (c = 0.40 in chloroform). It shows bands at 1730 in the IR spectrum,
1625 and 1250 cm- '.