Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aza-A-homo-steroide der allgemeinen Formel
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worin R20 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Alkanoyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten Niederalkyloxyrest steht und Rl eine ketalisierte Oxogruppe, z.
B. die Athylendioxyruppe, oder eine ss- ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5'-Dimethyl-hexylgruppe bedeutet.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen z. B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclopentylpropion-, Phenyl propion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Alkanolen mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyloder Methallylreste oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B.
entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloids Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.
Die genannten neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
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mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umsetzungsprodukt einerseits die Oxogruppe in 2-Stellung durch Reduktion abspaltet sowie andererseits die vorhandene Doppelbindung in 5,6-Stellung reduziert. Anschliessend wird, wenn erwünscht, eine vorhandene ketalisierte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt. Gegebenenfalls wird im gebildeten Umlagerungsprodukt vor oder nach der Abspaltung der 2-Oxogruppe bzw. der Reduktion der Doppelbindung in 5,6 Stellung die Azagruppe acyliert, in erster Linie acetyliert.
Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 2-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewis-Säure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid,'Sulfu- rylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 5,6-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung, während bei Abwesenheit der 5,6-Doppelbindung ein
Gemisch der 2- und 3-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.
Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 2-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, und die Reduktion der gegebenenfalls vorhandenen Doppelbindung in 5,6
Stellung in erster Linie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators. Dabei erhält man ein Gemisch der 5a- und 5ss-Isomeren, die sich durch übliche Chromatographie gut trennen lassen.
In den erfindungsgemäss erhaltenen Aza-A-homo-Verbin dungen können, wie gesagt, gegebenenfalls vorhandene ketali sierte Oxogruppen hydrolytisch gespalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der
Formel I können als Heilmittel, in Form pharmazeutischer
Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigne ten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeu tischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von
Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter mittel angewendet.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgra den angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.
Beispiel
200 mg 2-Oxo-17-äthylendioxy-19-triphenylmethoxy-A5- 10ct-androsten werden mit 200 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Pyridin 2 Stunden gekocht. Man dampft die Reaktionsmischung ein, nimmt in Methylenchlorid auf und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit einer 10:1-Mischung von Benzol und Essigester und erhält nach dem Eindampfen des Eluats das 2-Oximino-17-äthylen dioxy-1 9-triphenylmethoxy-A5-1 0a-androsten vom F. 2352360. [a]D = -300 (c = 0,57 in Chloroform).
Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580 und 1450 cm-'.
5,1 g dieses Oxims werden in 25 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 5O mit 1,5 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 200 stehengelassen, auf eine eisgekühlte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit einer 1:2-Mischung von Benzol Essigester liefert ein Gemisch aus dem durch weitere Chromatographie mittels Stufensäule das 2-Oxo-3-aza-17-äthylendioxy-A-homo- 19- triphenylmethoxy-A5-10 < x-androsten abgetrennt wird, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 229-230 schmilzt. [a]D = -130 (c = 0,53 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3410, 1665 und 1450 cm-'.
700 mg dieser Verbindung kocht man 20 Stunden mit 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Dioxan, tropft dann unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird eine Stunde auf dem Wasserbad mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert und dann an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält so N-Acetyl-3-aza- 17-äthylendioxy- 19- triphenylmethoxy-A5-lOa-A-homo-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 1501550 schmilzt.[ajp =250 (c = 0,47 in Chloroform) und das N-Acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19 acetoxy-A5-lOa-A-homo-androsten vom Schmelzpunkt 112-1140. [a]D = -120 (c = 0,50 in Chloroform).
300 mg des so erhaltenen Steroids werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,1 g Pd/Kohle-Katalysator in 20 ml Äthanol erschöpfend hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand ein und kristallisiert ihn aus Aceton/ Petroläther um. Das erhaltene N-Acetyl-3-aza-17-äthylendioxy-19 acetoxy-A-homo-5a,10a-androstan schmilzt bei 1321340. 18 mg davon werden in 2 ml 5 %iger Essigsäure eine Stunde bei 90O gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, chromatographiert an Silicagel und kristallisiert die einheitlichen Eluate aus Aceton/Petroläther. Das N-Acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-A-homo-Sa,lOa-andro- stan schmilzt bei 171-1720; [a]D = + 1350 (c = 0,41 in Chloro form).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten:
1 g 2-Oxo-17,3-acetoxy-A5-lOa-androsten kocht man in 80 ml Tetrahydrofuran mit 2 g Tri-tert.butoxy-lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden am Rückfluss und arbeitet anschliessend nach Zugabe von 5 %iger wässeriger Essigsäure wie üblich auf. Das 2a-Hydroxy-17P-acetoxy-h5-l0cc-androste schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton Petroläther bei 2000. [a]D = -680 (c = 0,69 in Chloroform).
Banden im IR-Spektrum: 3610, 1724, 1250 cm-l.
600 mg Bleitetraacetat und 250 mg Calciumcarbonat werden eine Stunde am Hochvakuum getrocknet, in 20 ml Cyclohexan suspendiert und 10 Minuten gekocht. Das siedende Gemisch wird zuerst mit 130 g Jod, dann mit 100 mg 2a Hydroxy-17ss-acetoxy-A5-10a-androsten versetzt und 1l/2 Stunden unter gleichzeitiger Bestrahlung mit zwei Glühlampen (210 Watt) weitergekocht. Dann wird durch Watte filtiert, die Lösung in Essigester aufgenommen, mit Thiosulfat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel in Benzol-Essigester 9:1 und Kristallisation in Aceton-Petrol äther ergibt 2a,19-0xido-1 7 B-acetoxy-l 9-oxo-b5-l0a-andro- sten vom F. 1800. [a]D = +640 (c = 0,27 in Chloroform).
1,7 g dieser Verbindung werden in 140 ml gesättigter methanolischer Kaliumcarbonatlösung über Nacht bei 200 hydrolysiert. Dann wird mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und eingedampft. Nach Aufarbeitung resultiert das 2a,19-Oxido-17(3-hydroxy-19-oxo-A5-10 -androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 225o schmilzt.
[a]D = + 880 (c = 0,50 in Chloroform).
Man löst 1,35 g davon in 70 ml Aceton und gibt bei 0O 1,2 ml 8n Chromtioxyd in 8n Schwefelsäure zu. Nach 1l/2 Stunden wird das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe einiger Tropfen Methanol zerstört. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Oxido- 17,19-dioxo-A5-10a-androsten, das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 2080 schmilzt. [a]D = +1750 (C = 0,66 in Chloroform).
1,2 g dieser Verbindung wird mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 200 ml Benzol und 30 ml Äthylenglykol 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann giesst man in eine eisgekühlte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und nimmt in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man das 2a,19-Oxido-17-äthylendioxy-19-oxo-A5-lOa-androsten das nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 2330 schmilzt.
[a]D = + 36 (c = 0,75 in Chloroform).
750 mg davon werden mit 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das 2a,19-Dihydroxy-17-äthylendi- oxy-A5-1Oa-androsten vom F. 2440. [aln = -680 (c = 0,31 in Chloroform).
Man kocht 316 mg dieser Verbindung mit 500 mg Triphenylchlormethan in 30 ml Pyridin 7 Stunden, dampft dann ein und arbeitet wie üblich auf. Chromatographie in einem 10:1 Gemisch von Benzol- und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther gibt das 2a-Hydroxy-17-äthylendioxy-19 triphenylmethoxy-A5-lOa-androsten vom F. 211-2120; [a]D = -33O (c = 0,58 in Chloroform).
Zu 10 ml Pyridin gibt man unter Kühlung 1,3 g Chromtrioxyd, versetzt die Mischung bei 0O mit 780 mg der erhaltenen 2a-Hydroxyverbindung in 10 ml Pyridin und lässt 18 Stunden bei 200 stehen. Dann wird durch eine Glasfilternutsche filtriert, das Filtrat in Essigester aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung und Chromatographie in eine 10:1-Mischung von Benzol und Essigester und Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt das 2-Oxo-17-äthylendioxy-19 triphenvlmethoxy-A5-lOa-androsten vom F. 2150. [alD = 200 (c = 0,77 in Chloroform).
The present invention relates to a process for the preparation of new 3-aza-A-homosteroids of the general formula
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wherein R20 is a free, esterified or etherified hydroxyl group, preferably an alkanoyloxy radical having 1-5 carbon atoms or a lower alkyloxy radical optionally substituted by phenyl radicals, and Rl is a ketalized oxo group, e.g.
B. the ethylenedioxy group, or a free, esterified or etherified hydroxyl group together with a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon radical with 1-5 carbon atoms or an a-position hydrogen atom or an a-position free, esterified or etherified hydroxyl group together with an acetyl - Or hydroxyacetyl group or a hydrogen atom in a position together with the 1 ', 5'-dimethylhexyl group.
An esterified hydroxyl group is in particular one with an aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid having at most 20 carbon atoms, for. B. the formic, methyl carbon, acetic, trifluoroacetic, trimethyl acetic, propion, capric, decane, undecylene, hexahydrobenzene, cyclopentylpropion, phenyl propion, benzoic or furancarboxylic acid esterified hydroxyl group. An etherified hydroxyl group is in particular one which is etherified with aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or heterocyclic alcohols, such as alkanols with 1-5 carbon atoms or furanyl or pyranyl alkanols.
As aliphatic hydrocarbon radicals with 1-5 carbon atoms, for. B. alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or alkenyl, such as vinyl, allyl or methallyl radicals or alkynyl, such as ethynyl or propynyl, are in question.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. They have a strong effect on the central nervous system, similar to that of the salamander alkaloids; they also have a strong local anesthetic effect and can therefore be used in human and veterinary medicine. They are also valuable intermediate products for the production of the salamander alkaloids and their derivatives. So z. B.
Corresponding androstane compounds are used to produce the highly effective salamander alkaloid cycloneosamandione or its derivatives.
The new compounds of the formula I mentioned are obtained when, according to the invention, a compound of the formula
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reacts with hydroxylamine or a salt thereof, subjects the oxime obtained to the Beckmann rearrangement and in the reaction product on the one hand splits off the oxo group in the 2-position by reduction and on the other hand reduces the double bond present in the 5,6-position. Then, if desired, any ketalized oxo group present is converted into the free oxo group. If necessary, the aza group in the rearrangement product formed is acylated, primarily acetylated, before or after the cleavage of the 2-oxo group or the reduction of the double bond in the 5,6 position.
These reactions can be carried out in a manner known per se. For example, the formation of the oxime by reacting the 2-oxo compound with hydroxylamine or a salt thereof, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a tertiary base, e.g. B. pyridine perform. The oxime is conveniently treated with a strong Lewis acid, e.g. B. sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphorus pentachloride, 'sulphuryl chloride or thionyl chloride, preferably in an inert solvent such as dioxane, rearranged according to Beckmann into the aza compound. If the starting material contains a double bond in the 5,6-position, the 3-aza compound is always obtained, while in the absence of the 5,6-double bond, a double bond is obtained
Mixture of 2- and 3-aza compounds is obtained, which can easily be separated by chromatography after acylation.
The reductive cleavage of the oxo group in the 2-position takes place, for. B. by means of lithium aluminum hydride, and the reduction of any double bond present in 5.6
Position primarily with hydrogen in the presence of a platinum catalyst. This gives a mixture of the 5a and 5ss isomers, which can be easily separated by conventional chromatography.
In the aza-A-homo compounds obtained according to the invention, as stated, any ketali-based oxo groups which may be present can be cleaved hydrolytically.
The novel compounds of the invention obtainable
Formula I can be used as a remedy, in pharmaceutical form
Preparations find use which they contain in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same such substances come into question that with the new
Connections do not respond.
The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, or wetting agents
Emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using customary methods.
The novel compounds obtainable according to the invention can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or of
Additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius. The IR spectra are recorded in Nujol.
example
200 mg of 2-oxo-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-A5-10ct-androstene are boiled with 200 mg of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml of pyridine for 2 hours. The reaction mixture is evaporated, taken up in methylene chloride and chromatographed on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm). It is eluted with a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and, after evaporation of the eluate, the 2-oximino-17-ethylene dioxy-1 9-triphenylmethoxy-A5-10a-androstene with a melting point of 2352360. [a] D = -300 (c = 0.57 in chloroform).
In the IR spectrum it shows bands at 3580 and 1450 cm- '.
5.1 g of this oxime are dissolved in 25 ml of absolute dioxane, and 1.5 ml of thionyl chloride are added at 50. The mixture is left to stand at 200 for 2 hours, poured onto an ice-cold, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride. Chromatography on silica gel and eluting with a 1: 2 mixture of benzene / ethyl acetate yields a mixture of the 2-oxo-3-aza-17-ethylenedioxy-A-homo- 19-triphenylmethoxy-A5-10 <by further chromatography using a step column x-androsten is separated off, which melts after two recrystallization from acetone-petroleum ether at 229-230. [a] D = -130 (c = 0.53 in chloroform). In the IR spectrum it shows bands at 3410, 1665 and 1450 cm- '.
700 mg of this compound are boiled for 20 hours with 1.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of dioxane, then water is added dropwise with ice cooling, the inorganic constituents which have separated out are filtered off, washed with methylene chloride and the filtrate is evaporated to dryness. The crude product is acetylated for one hour on a water bath with acetic anhydride and pyridine and then chromatographed on silica gel.
This gives N-acetyl-3-aza-17-ethylenedioxy-19-triphenylmethoxy-A5-10a-A-homo-androstene which, after crystallization from acetone-petroleum ether, melts at 1501550. [ajp = 250 (c = 0.47 in chloroform) and N-acetyl-3-aza-17-ethylenedioxy-19 acetoxy-A5-10a-A-homo-androstene with a melting point of 112-1140. [a] D = -120 (c = 0.50 in chloroform).
300 mg of the steroid thus obtained are exhaustively hydrogenated with hydrogen in the presence of 0.1 g of Pd / carbon catalyst in 20 ml of ethanol. The catalyst is filtered off, the residue is evaporated and it is recrystallized from acetone / petroleum ether. The resulting N-acetyl-3-aza-17-ethylenedioxy-19 acetoxy-A-homo-5a, 10a-androstane melts at 1321340. 18 mg of this are boiled in 2 ml of 5% acetic acid at 90 ° for one hour. It is then evaporated in vacuo, chromatographed on silica gel and the uniform eluates are crystallized from acetone / petroleum ether. The N-acetyl-3-aza-17-oxo-19-acetoxy-A-homo-Sa, 10a-androstane melts at 171-1720; [a] D = + 1350 (c = 0.41 in chloro form).
The starting material used in this example can be z. B. obtained as follows:
1 g of 2-oxo-17.3-acetoxy-A5-lOa-androstene is boiled in 80 ml of tetrahydrofuran with 2 g of tri-tert.butoxy-lithium aluminum hydride for 2 hours under reflux and then works as usual after adding 5% aqueous acetic acid on. The 2a-hydroxy-17P-acetoxy-h5-10cc-androste melts after two recrystallization from acetone petroleum ether at 2000. [a] D = -680 (c = 0.69 in chloroform).
Bands in the IR spectrum: 3610, 1724, 1250 cm-1.
600 mg of lead tetraacetate and 250 mg of calcium carbonate are dried in a high vacuum for one hour, suspended in 20 ml of cyclohexane and boiled for 10 minutes. The boiling mixture is first mixed with 130 g of iodine, then with 100 mg of 2a-hydroxy-17ss-acetoxy-A5-10a-androsten and boiled for 1l / 2 hours with simultaneous irradiation with two incandescent lamps (210 watt). Then it is filtered through cotton wool, the solution is taken up in ethyl acetate, washed with thiosulfate and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Chromatography on silica gel in benzene-ethyl acetate 9: 1 and crystallization in acetone-petroleum ether gives 2a, 19-0xido-17B-acetoxy-l 9-oxo-b5-l0a-androsten from the temperature 1800. [a] D = +640 (c = 0.27 in chloroform).
1.7 g of this compound are hydrolyzed in 140 ml of saturated methanolic potassium carbonate solution at 200 overnight. It is then acidified with dilute hydrochloric acid (pH 5) and evaporated. After working up, the 2a, 19-oxido-17 (3-hydroxy-19-oxo-A5-10 -androsten) results, which, after crystallization from acetone-petroleum ether, melts at 225o.
[a] D = + 880 (c = 0.50 in chloroform).
1.35 g of it is dissolved in 70 ml of acetone and 1.2 ml of 8N chromium dioxide in 8N sulfuric acid are added at 0O. After 1 1/2 hours, the excess oxidizing agent is destroyed by adding a few drops of methanol. Customary work-up gives the 2a, 19-oxido-17,19-dioxo-A5-10a-androstene, which melts at 2080 after crystallization from acetone-petroleum ether. [a] D = +1750 (C = 0.66 in chloroform).
1.2 g of this compound is boiled with 300 mg of p-toluenesulfonic acid in a mixture of 200 ml of benzene and 30 ml of ethylene glycol for 24 hours on a water separator. It is then poured into an ice-cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution and taken up in methylene chloride. After the extract has been washed, dried and evaporated, 2a, 19-oxido-17-ethylenedioxy-19-oxo-A5-10a-androsten is obtained which, after crystallization from acetone-petroleum ether, melts at 2330.
[a] D = + 36 (c = 0.75 in chloroform).
750 mg of this are boiled with 1.1 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran for 3 hours. Customary work-up gives 2a, 19-dihydroxy-17-ethylenedioxy-A5-1Oa-androstene of F. 2440. [Aln = -680 (c = 0.31 in chloroform).
316 mg of this compound is boiled with 500 mg of triphenylchloromethane in 30 ml of pyridine for 7 hours, then evaporated and worked up as usual. Chromatography in a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and crystallization from acetone-petroleum ether gives the 2a-hydroxy-17-ethylenedioxy-19 triphenylmethoxy-A5-10a androstene with a melting point of 211-2120; [a] D = -33O (c = 0.58 in chloroform).
1.3 g of chromium trioxide are added to 10 ml of pyridine with cooling, 780 mg of the 2a-hydroxy compound obtained in 10 ml of pyridine are added to the mixture at 0 ° and the mixture is left to stand at 200 for 18 hours. It is then filtered through a glass suction filter and the filtrate is taken up in ethyl acetate. The usual work-up and chromatography in a 10: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and crystallization from acetone-petroleum ether gives the 2-oxo-17-ethylenedioxy-19 triphenylmethoxy-A5-10a-androstene with a melting point of 2150. [alD = 200 ( c = 0.77 in chloroform).