Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss,107alpha;-Steroiden
Die ERfindung betrifft die Herstellung von neuen 9ss,10α-Steroiden der Formel I (I)
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in der R1 ein Halogenatom und R2 eine Carbonylgruppe oder eine der Gruppen
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bedeuten. wobei OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe; Y Wasserstoff oder eine Hydroxy-, eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe und Z Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine niedere Alkinylgruppe darstellen, sowie von A6-Derivaten davon.
Ein durch das Symbol R1 dargestelltes Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein durch das Symbol X dargestelltes Halogenatom vorzugsweise ein Fluoratom. Eine gegebenenfalls vorhandene Alkoxygruppe in 17-Stellung ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, tert.Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Cyclopenten-(l)-yloxy, 1 -Äthoxy-cyclo- pentyloxy und Tetrahydropyranyloxy.
Eine gegebenenfalls vorhandene Acyloxygruppe in 17- oder 21-Stellung leitet sich bevorzugt von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1-20 C-Atomen ab. Beispiele solcher Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure. Die durch das Symbol Z dargestellten niederen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 1 - 5 C-Atome. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Vinyl, Allyl, 1'- und 2'-Methallyl, Äthinyl und Propargyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9, ss, 10oc-Steroid der Formel
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in der R4 Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder ein #6-Derivat davon mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base behandelt.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials setzt man ein 3-Keto-A4-oder ein 3-Keto-#4,6-9ss,10α-Steroid mit einem Oxalsäureester oder mit einem Ameisensäureester, besonders dem Äthylester, in Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder in Pyridin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 60-700, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat oder -äthylat, Natriumhydrid oder Pyridin um.
Die genannten 2-Methylenverbindungen werden dann, gegebenenfalls unter Schutz einer vorhandenen 20-Ketogruppe, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem N Halogenamid bzw. -imid, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, Chloramin T oder Dimethylchlorhydantoin in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Alkohol oder Dioxan, bei etwa - 200 bis +200, in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalialkoxyd, wie Natriummethylat, oder einem Acetat, wie Kaliumacetat, umgesetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 9ss,10α-Ste- roide der Formel I sind hormonal oder antihormonal wirksam. So zeigt z.B. das 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α- -androst-4-en-3 -on uterotrophe und das 2ss-Fluor-17α- -methyl-17p-hydroxy-9, ss, 10sc-androsta-4, 6-dien-3-on anti- gonadotrope Wirksamkeit. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung aus 4,01 g Natrium und 70 ml Methanol wurde mit 500ml Benzol versetzt. Danach wurde das überschüssige Methanol azeotrop abdestilliert. Die resultierende Suspension wurde mit 13,2 ml Äthylformiat und einer Lösung von 25 g 9ss,10α-Androst-4-en-3,17-dion in 250ml Benzol versetzt und 20 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei 24g plattenchromatographisch einheitliches Natriumsalz von 2-Hy droxymethylen-9ss,10α-androst-4-en-3,17-dion erhalten wurden, UV: Anax 244 und 303 nm, s = 8300 und 14700.
Zu einer Lösung von 24 g dieser Verbindung in 750 ml Methanol wurde bei - 200 eine Lösung aus 2,1 g Natrium und 85 ml Methanol gegeben und danach während 80 Minuten Perchlorylfluorid eingeleitet. Anschliessend wurde nach Entfernen des Kühlbades das überschüssige Perchlorylfluorid mit Stickstoff aus der Lösung ausgeblasen.
Die Reaktionslösung wurde dann auf die Hälfte eingeengt, mit 47 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren wurde die Lösung mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser, 0,5 n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl (9,5 g) wurde an Kieselgel chromatographiert (25 ml-Fraktio- nen). Die Fraktionen 195-310 enthielten ein Gemisch des 27alpha;- und des 2ss-Fluor-9ss,10α-androst-4-en3,17-dions.
Die Fraktionen 311-488 enthielten fast reines 2p-Iso- meres, das nach Umkristallisieren aus Essigester-Iso propyläther reines 2ss-Fluor-9ss,10α - androst-4-en-3,17- -dion lieferte. Schmelzpunkt: 132-133 , UV: A. mnx 240 nm, n = 15 700 [a] 25D = - 1040 (in Dioxan).
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,8 g 9b,10α-Testosteron in 70ml
Pyridin wurde mit 20 ml Äthylformiat versetzt und nach
Zugabe einer Lösung aus 940mg Natrium und 10 ml
Methanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in Äther aufgenommen. Der
Extrakt wurde mit 200 ml 20%iger Essigsäure gewaschen und sodann mit dreimal 200 ml 4%iger Natronlauge aus gezogen. Der alkalische Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Essigester reextrahiert. Nach Auf arbeiten des Essigesterextraktes wurden 5,0 g rohes 2-Hydroxymethylen-17ss-hydroxy-9b,10α-androst-4-en-3- -on erhalten, UV: #max 243 und 304 nm, s = 8800 und
14200.
Durch Behandlung dieser Verbindung mit Perchlorylfluorid gemäss Beispiel 1 wurde das 2ss-Fluor-17ss-hy- droxy-9P,l0a-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 164 - 1660 (aus Methylenchlorid-Isopropyläther), UV: #max 242 nm, # = 15 000 [α]25D = 153 (in Dioxan).
Beispiel 3
Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens weise wurde 17a-Äthinyl-9P,l0a-testosteron in das Na triumsalz von 2-Hydroxymethylen-17α-äthinyl-17ss-hy- droxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on übergeführt. Durch Be handlung dieser Verbindung mit Perchlorylfluorid ge mäss Beispiel 1 wurde 2ss-Fluor-17α-äthinyl-17ss-hydroxy- -9ss,10α-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 146 - 150 , UV: #max 241 nm, # = 14 200.
Diese Verbindung wurde auch durch Umsetzung des im Beispiel 1 beschriebenen 2ss-Fluor-9ss,10α-androst-4- -en-3-on mit Acetylen-Kalium in flüssigem Ammoniak erhalten.
Beispiel 4
Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens weise wurde aus 17ss-Hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien- -3-on das Natriumsalz von 2 - Hydroxymethylen-17j3- -hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on vomSchmelz punkt (roh) 244 - 2460 (zers.); UV: #max 288 nm, s =
11020 erhalten, das mit Perchlorylfluorid 2α-Fluor-17ss- -hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt
164-165 , UV:
#max 295 nm, # = 25 300, [α]25D = - 566 (in Dioxan) und 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta- -4,6-dien-3-on,Schmelzpunkt 146-147 , UV: #max 287 nm, ± = 25 500, [a125 = - 6430C (in Dioxan) lieferte.
Beispiel 5
34,42 g 17α-Methyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-androsta-4,6- -dien-3-on wurden mit 1,5 ml Äthylformiat und 1,1 g
Natriummethylat in 40 ml Benzol 5 Minuten am Rück fluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das ausgefallene Gemisch der Natriumsalze der
Hydroxymethylenverbindungen abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 4 n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Aufarbeiten des Extraktes wurde an Silicagel chromatographiert, wo bei 2 - Hydroxymethylen-17 -methy1-17 -acetoxy-9p,10 -androsta-4, 6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 1280 (aus Äther),
UV: #max 293 nm, # = 18 300, und 2-Hydroxymethylen -17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-androsta-4,6-dien-3-on,
Schmelzpunkt: 135 - 1380 (aus Äther), UV: = 296 nm, # = 16 500, [α]25D = -418 (in Dioxan) erhalten wur den.
Aus der letzteren Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 2α-Fluor-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-andro- sta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 122- 1230 (aus Isopropyläther), UV: lmax 295 nm, ± = 25 100, [a]25D = - 58QO (in Dioxan) und 2ss-Fluor-17α-methyl- 17 - hydroxy- -9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 150-153 (aus Isopropyläther), W: #max 288 nm, E = 25000, [α]25D = -672 (in Dioxan) erhalten.
Beispiel 6
Analog der im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde aus 17α-Äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-andro- sta-4,6-dien-3-on das 2-Hydroxymethylen-17α-äthinyl- -17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Diese Verbindung wurde als Natriumsalz gemäss Beispiel 1 fluoriert und lieferte 2ss-Fluor-17α-äthinyl-17ss-hydroxy- -9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 215-218 (aus Methylenchlorid-Isopropyläther), UV: #max 287 nm, ± = 26 000 [α]25D = - 7520 (in Dioxan).
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 1,19 g Natriummethylat in 120 ml Benzol wurden bei 250 5,0 g Oxalsäurediäthylester gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit 3, 12 g 9ss,10α-Pregna-4,6-dien-3,20-dion versetzt und 18 Stunden gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Vakuum bei 50 getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde gemäss Beispiel 1 fluoriert. Aus dem Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie 2ss-Fluor-9ss,10α-pregna-4,76-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt: 156 - 1570, UV: #max 286 nm, s = 26000; [a] = 5110 (in Dioxan) isoliert.
Beispiel 8
Analog zu der im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise wurde aus 9ss,10α-Pregn-4-en-3,20-dion das 2P-Fluor-9P,lOa-pregn-4-en-3.20-dion erhalten. Schmelz punkt: 162-164 , UV: : lm3x 242nm, ± = 15300.
Beispiel 9
Analog Beispiel 7 wurde aus 17α-Hydroxy-9ss,10α- -pregna-4,6-dien-3,20-dion das 2ss-Fluor-17α-hydroxy- -9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt: 232- 2380.
Beispiel 10
Analog Beispiel 7 wurde aus 17α-Acetoxy-9ss,10α- -pregna-4,6-dien-3,20-dion das 2ss-Fluor-17α-acetoxy- -9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt: 204 -205 , UV: #max 287 nm, # = 26 100.
Beispiel 11
Analog Beispiel 7 wurde aus 21-Acetoxy-9ss, lOa- -pregna - 4,6 - dien-3,20-dion das 2? - Fluor- 21 - acetoxy- -9ss, 10 - pregna - 4,6 - dien -3,20-dion erhalten Schmelz- punkt: 166-168 , UV: #max 286 nm, # = 25 000.
Process for the production of new 9ss, 107alpha; -steroids
The invention relates to the preparation of new 9ss, 10α-steroids of formula I (I)
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in which R1 is a halogen atom and R2 is a carbonyl group or one of the groups
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mean. where OR is a hydroxy, alkoxy or acyloxy group, X is hydrogen, a halogen atom or a hydroxy or acyloxy group; Y represents hydrogen or a hydroxy, an alkoxy or acyloxy group and Z represents hydrogen or a lower alkyl, a lower alkenyl or a lower alkynyl group, as well as A6 derivatives thereof.
A halogen atom represented by the symbol R1 is preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, and a halogen atom represented by the symbol X is preferably a fluorine atom. Any alkoxy group present in the 17-position is preferably an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alkyl group having 1-10 carbon atoms. Examples of such groups are: methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, cyclopentene- (l) -yloxy, 1-ethoxy-cyclo- pentyloxy and tetrahydropyranyloxy.
Any acyloxy group present in the 17- or 21-position is preferably derived from a saturated or unsaturated aliphatic, cycloaliphatic, an araliphatic or an aromatic carboxylic acid having 1-20 carbon atoms. Examples of such acids are: formic acid, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, oenanthic acid, oleic acid, palmitic acid, stearic acid, succinic acid, malonic acid, benzoic acid. The lower alkyl, alkenyl and alkynyl groups represented by the symbol Z preferably contain 1-5 carbon atoms. Examples of such groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, vinyl, allyl, 1'- and 2'-methallyl, ethynyl and propargyl.
The method according to the invention is characterized in that a 9, ss, 10oc steroid of the formula
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wherein R4 represents hydrogen or an esterified carboxyl group, or a # 6 derivative thereof is treated with a halogenating agent in the presence of a base.
To prepare the starting material, a 3-keto-A4 or a 3-keto- # 4,6-9ss, 10α-steroid is used with an oxalic acid ester or with a formic acid ester, especially the ethyl ester, in solvents, e.g. aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, or in pyridine, at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent, preferably at 60-700, in the presence of a base such as sodium methylate or ethylate, sodium hydride or pyridine.
The 2-methylene compounds mentioned are then, optionally with the protection of a 20-keto group present, with a halogenating agent, e.g. an N halogen amide or imide, such as N-bromo- or N-chlorosuccinimide, N-bromoacetamide, chloramine T or dimethylchlorohydantoin in a solvent such as acetone, alcohol or dioxane, at about - 200 to +200, in the presence of a base, e.g. an alkali alkoxide, such as sodium methylate, or an acetate, such as potassium acetate.
The new 9ss, 10α-steroids of the formula I obtainable according to the invention are hormonally or antihormonally active. For example, the 2ss-fluoro-17ss-hydroxy-9ss, 10α - -androst-4-en-3 -on uterotrophic and the 2ss-fluoro-17α - -methyl-17p-hydroxy-9, ss, 10sc-androsta-4 , 6-dien-3-one anti-gonadotropic effectiveness. The products of the process can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form.
They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
500 ml of benzene were added to a solution of 4.01 g of sodium and 70 ml of methanol. The excess methanol was then distilled off azeotropically. The resulting suspension was treated with 13.2 ml of ethyl formate and a solution of 25 g of 9ss, 10α-androst-4-en-3,17-dione in 250 ml of benzene and refluxed for 20 minutes. After cooling, it was filtered, the residue was washed with benzene and dried, giving 24 g of the sodium salt of 2-hydroxymethylene-9ss, 10α-androst-4-ene-3,17-dione, UV: Anax 244 and 303 nm, which was uniform by plate chromatography , s = 8300 and 14700.
A solution of 2.1 g of sodium and 85 ml of methanol was added to a solution of 24 g of this compound in 750 ml of methanol at -200 and then perchloryl fluoride was passed in over 80 minutes. Then, after removing the cooling bath, the excess perchloryl fluoride was blown out of the solution with nitrogen.
The reaction solution was then concentrated to half, mixed with 47 g of anhydrous potassium acetate and refluxed for 90 minutes. After filtration, the solution was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, 0.5 N sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The yellow oil obtained (9.5 g) was chromatographed on silica gel (25 ml fractions). Fractions 195-310 contained a mixture of the 27alpha; and the 2ss-fluoro-9ss, 10α-androst-4-en3,17-dione.
Fractions 311-488 contained almost pure 2p isomer which, after recrystallization from ethyl acetate isopropyl ether, contained pure 2ss-fluoro-9ss, 10? - androst-4-en-3,17- -dione delivered. Melting point: 132-133, UV: A. mnx 240 nm, n = 15,700 [a] 25D = -1040 (in dioxane).
Example 2
A solution of 5.8 g of 9b, 10α-testosterone in 70 ml
Pyridine was treated with 20 ml of ethyl formate and after
Addition of a solution of 940 mg sodium and 10 ml
Methanol was stirred for 24 hours at room temperature. The
Reaction mixture was taken up in ether. Of the
The extract was washed with 200 ml of 20% strength acetic acid and then drawn out with three times 200 ml of 4% strength sodium hydroxide solution. The alkaline extract was acidified with acetic acid and re-extracted with ethyl acetate. After working up the ethyl acetate extract, 5.0 g of crude 2-hydroxymethylene-17ss-hydroxy-9b, 10α-androst-4-en-3-one were obtained, UV: #max 243 and 304 nm, s = 8800 and
14200.
Treatment of this compound with perchloryl fluoride according to Example 1 gave 2ss-fluoro-17ss-hydroxy-9P, 10a-androst-4-en-3-one. Melting point: 164-1660 (from methylene chloride-isopropyl ether), UV: #max 242 nm, # = 15,000 [α] 25D = 153 (in dioxane).
Example 3
Analogously to the procedure described in Example 1, 17a-ethynyl-9P, 10a-testosterone was converted into the sodium salt of 2-hydroxymethylene-17α-ethinyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3 -on transferred. By treating this compound with perchloryl fluoride as in Example 1, 2ss-fluoro-17α-ethinyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-androst-4-en-3-one was obtained. Melting point: 146-150, UV: #max 241 nm, # = 14,200.
This compound was also obtained by reacting the 2ss-fluoro-9ss, 10α-androst-4-en-3-one described in Example 1 with acetylene-potassium in liquid ammonia.
Example 4
Analogously to the procedure described in Example 1, the sodium salt of 2-hydroxymethylene-17j3- -hydroxy-9ss, 10α-andandrosta- was obtained from 17ss-hydroxy-9ss, 10α-andandrosta-4,6-dien- -3-one. Melting point 4,6-dien-3-one (crude) 244-2460 (dec.); UV: #max 288 nm, s =
11020 obtained with perchloryl fluoride 2α-fluoro-17ss- -hydroxy-9ss, 10α-andandrosta-4,6-dien-3-one, melting point
164-165, UV:
#max 295 nm, # = 25,300, [α] 25D = - 566 (in dioxane) and 2ss-fluoro-17ss-hydroxy-9ss, 10α-andandrosta--4,6-dien-3-one, melting point 146-147, UV: #max 287 nm, ± = 25,500, [a125 = -6430C (in dioxane) provided.
Example 5
34.42 g of 17α-methyl-17ss-acetoxy-9ss, 10α-andandrosta-4,6- -dien-3-one were added with 1.5 ml of ethyl formate and 1.1 g
Sodium methylate in 40 ml of benzene heated under reflux for 5 minutes. After cooling the reaction mixture, the precipitated mixture of the sodium salts was the
Hydroxymethylene compounds filtered off and dissolved in water. The solution was acidified with 4N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride.
After working up the extract, it was chromatographed on silica gel, where 2 - hydroxymethylene-17-methy1-17 -acetoxy-9p, 10 -androsta-4, 6-dien-3-one, melting point: 1280 (from ether),
UV: #max 293 nm, # = 18,300, and 2-hydroxymethylene -17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-andandrosta-4,6-dien-3-one,
Melting point: 135-1380 (from ether), UV: = 296 nm, # = 16,500, [α] 25D = -418 (in dioxane).
From the latter compound, according to Example 1, 2α-fluorine-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-and-and-sta-4,6-dien-3-one, melting point: 122-1230 (from isopropyl ether) , UV: lmax 295 nm, ± = 25 100, [a] 25D = -58QO (in dioxane) and 2ss-fluoro-17α-methyl-17-hydroxy-9ss, 10α-andandrosta-4,6-diene -3-one, melting point: 150-153 (from isopropyl ether), W: #max 288 nm, E = 25000, [α] 25D = -672 (in dioxane).
Example 6
Analogously to the procedure described in Example 5, 2-hydroxymethylene-17α-ethinyl-17ss-hydroxy was obtained from 17α-ethynyl-17ss-acetoxy-9ss, 10α-and-and-sta-4,6-dien-3-one -9ss, 10? -Androsta-4,6-dien-3-one. This compound was fluorinated as the sodium salt according to Example 1 and gave 2ss-fluoro-17α-ethinyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-andandrosta-4,6-dien-3-one, melting point: 215-218 (from methylene chloride -Isopropyl ether), UV: #max 287 nm, ± = 26,000 [α] 25D = -7520 (in dioxane).
Example 7
To a suspension of 1.19 g of sodium methylate in 120 ml of benzene, 5.0 g of diethyl oxalate were added at 250. The solution thus obtained was added with 3.12 g of 9ss, 10? -Pregna-4,6-diene-3,20-dione and stirred for 18 hours. The reaction mixture was then diluted with 150 ml of ether, the precipitate was filtered off, washed with ether and dried at 50 in vacuo.
The crude product thus obtained was fluorinated according to Example 1. From the reaction mixture, 2ss-fluoro-9ss, 10α-prepregna-4,76-diene-3,20-dione, melting point: 156-1570, UV: #max 286 nm, s = 26000; [a] = 5110 (in dioxane) isolated.
Example 8
Analogously to the procedure described in Example 7, 2P-fluoro-9P, 10a-pregn-4-ene-3.20-dione was obtained from 9ss, 10α-Pregn-4-en-3,20-dione. Melting point: 162-164, UV:: lm3x 242nm, ± = 15300.
Example 9
Analogously to Example 7, 17α-hydroxy-9ss, 10α-prepregna-4,6-diene-3,20-dione was converted into 2ss-fluoro-17α-hydroxy-9ss, 10α-prepregna-4,6 -diene-3,20-dione. Melting point: 232-2380.
Example 10
Analogously to Example 7, 17α-acetoxy-9ss, 10α -pregna-4,6-diene-3,20-dione was converted into 2ss-fluoro-17α-acetoxy-9ss, 10α-prepregna-4,6 -diene-3,20-dione. Melting point: 204-205, UV: #max 287 nm, # = 26,100.
Example 11
Analogously to Example 7, 21-acetoxy-9ss, 10a-prepregna-4,6-diene-3,20-dione was converted into the 2? - Fluoro- 21 - acetoxy- -9ss, 10 - pregna - 4,6 - diene -3,20-dione obtained melting point: 166-168, UV: #max 286 nm, # = 25,000.