DE1084261B

DE1084261B - Process for the preparation of new cyclopentanophenanthrene derivatives

Info

Publication number: DE1084261B
Application number: DES57797A
Authority: DE
Inventors: Howard J Ringold; Albert Bowers; George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1957-04-11
Filing date: 1958-04-11
Publication date: 1960-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfah-ren zur Herstellung von 19-Norandrostan-3ß,17ß-diolderivaten, insbesondere die entsprechenden 17-niedrig-Alkyl, Äthinyl-und Vinylderivate und deren Ester. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaxen neuen Verbindungen sind androgen wirksame Hormone, die ein verhältnismäßig hohes Verhältnis der anabolisch-androgenen Wirkung und eine ausgesprochen antiöstrogene Wirkung besitzen. Sie eignen sich daher zum Schrumpfen von Brustdrüsen, zum Aufbau von bestimmten Zellgeweben und für andere bekannte antiöstrogene und anabolische Zwecke, da sie ein Minimum an androgener Wirkung besitzen.Process for the preparation of new cyclopentanophenanthrene derivatives The invention relates to a method for the production of 19-norandrostane-3ß, 17ß-diol derivatives, in particular the corresponding 17-lower alkyl, ethynyl and vinyl derivatives and their esters. The new compounds which can be produced by the process according to the invention are androgenic hormones that have a relatively high anabolic-androgenic ratio Effect and have a pronounced anti-estrogenic effect. They are therefore suitable to shrink mammary glands, to build up certain cell tissues and for others known antiestrogenic and anabolic purposes as they are minimal androgenic Have an effect.

In der USA.-Patentschrift 2 756 244 wird ein androgenes Hormon, das 19-Norandrostan-17p-ol-3-on, beschrieben, das ein günstiges »anabolisch-androgenes Verhältnis« aufweist. Es wurde nun gefunden, daß durch Behandlung dieser Verbindung mit einem Alkalimetalldoppelhydrid als Reduktionsmittel, z. B. Lithinmaluminiumhydrid, oder mit Natriumborhydrid die 3-ständige Ketogruppe zu einer 3ß-ständigen Oxygruppe reduziert wird, wobei das neue 19-Norandrostan-3ß,17fl-diol erhalten wird, das ein noch günstigeres »anabolisch-androgenes Verhältnis« besitzt als das ursprüngliche 3-Keton. Weiterhin ist das Diol stärker antiöstrogen wirksam als das 3-Keton und besitzt eine geringere androgene Wirkung als dieses. Es wurde weiter gefunden, daß die 17a-niedrig# Alkyl-, 17a-Vinyl- und 17a-Äthinylderivate des 19-Nortestosterons bei Behandlung mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium in flüssigem Ammoniak, die entsprechenden Androstanzwischenderivate liefern, die ihrerseits bei Reduktion mit den obengenannten Hydriden die entsprechenden neuen 17a-niedrig#Alkyl-, 17a-Vinyl- und 17a-Äthinylandrostan-3fl,17ß-diole liefern. Diese 17a-substituierten Diole sind ebenfalls wertvolle androgene Hormone mit einem äußerst günstigen »anabohsch-androgenen Verhältnis« und guter antiöstrogener Wirkung. Die Ester des Androstan-3fl,17ß-diols und von dessen 17a-niedrig-Alkyl-, 17a-Vinyl- und 17a-Äthinylderivaten, die nachstehend im einzelnen beschrieben werden, besitzen die gleichen wertvollen Eigenschaften. Außerdem ist auch das neue Zwischenprodukt, das 17a-Vinylandrostan-17ß-ol-3-on, ein androgenwirksames Hormon mit einem hohen »anabolisch-androgenen Verhältnis« und antiöstrogener Wirkung.In the USA. Patent 2,756,244 is an androgenic hormone 19-norandrostane-17p-ol-3-one, described, which has a favorable "anabolic-androgenic ratio". It has now been found that by treating this compound with an alkali metal double hydride as a reducing agent, e.g. B. lithium aluminum hydride, or with sodium borohydride, the 3-position keto group is reduced to a 3-position oxy group, the new 19-norandrostane-3ß, 17fl-diol is obtained, which has an even more favorable "anabolic-androgenic ratio" than the original one 3-ketone. Furthermore, the diol is more anti-estrogenic than the 3-ketone and has a lower androgenic effect than this. It has further been found that the 17a-lower # alkyl, 17a-vinyl and 17a-ethynyl derivatives of 19-nortestosterone upon treatment with an alkali metal, e.g. B. lithium in liquid ammonia, provide the corresponding androstance intermediate derivatives, which in turn supply the corresponding new 17a-low # alkyl, 17a-vinyl and 17a-ethinylandrostane-3fl, 17ß-diols on reduction with the above hydrides. These 17a-substituted diols are also valuable androgenic hormones with an extremely favorable »anabolic-androgenic ratio« and good anti-estrogenic effects. The esters of androstane-3fl, 17β-diol and its 17a-lower alkyl, 17a-vinyl and 17a-ethynyl derivatives, which are described in detail below, have the same valuable properties. In addition, the new intermediate product, 17a-vinylandrostan-17ß-ol-3-one, is an androgenic hormone with a high "anabolic-androgenic ratio" and anti-estrogenic effects.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbarenneuenVerbindungen können durch folgendeFormeln dargestellt werden: In den obigen Formeln steht R für Wasserstoff oder eine in der Steroidchemie übliche Acylgruppe. Zu diesen Acylgruppen gehören solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet werden, wie z. B. die Acetate, Propionate, Benzoate, Capronate, Undecenoate und Cyclopentylpropionate. R, steht für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl-, der Propylgruppe, oder die Vinyl- oder Äthinylgruppe. R, bedeutet das gleiche wie R, wenn R2 für Wasserstoff steht, und R, steht für Wasserstoff, wenn R, für eine niedrige Alkyl-, die Vinyl- oder Athinylgruppe steht. Die obengenannten neuen Verbindungen lassen sich nach einem Verfahren herstellen, das durch die folgende Gleichung veranschaulicht wird: In der obigen Gleichung sind R, R, und R, wie oben definiert.The new compounds that can be produced by the process according to the invention can be represented by the following formulas: In the above formulas, R stands for hydrogen or an acyl group customary in steroid chemistry. These acyl groups include those derived from hydrocarbon carboxylic acids having up to 12 carbon atoms, such as. B. the acetates, propionates, benzoates, capronates, undecenoates and cyclopentylpropionates. R represents hydrogen, a lower alkyl group with than 7 carbon atoms, such as e.g. B. the methyl, the propyl group, or the vinyl or ethynyl group. R 1 is the same as R when R 2 is hydrogen, and R 1 is hydrogen when R 1 is a lower alkyl, vinyl or ethynyl group. The above novel compounds can be made by a process illustrated by the following equation: In the above equation, R, R, and R are as defined above.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen, Verfahrens wird 19-Nortestosteron oder ein entsprechendes 17-Alkyl-, Vinyl- oder Äthinylderivat in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan oder Äther oder einer Mischung aus Dioxan und Äther, zu einer Lösung eines Alkalimetalls, z. B. Lithium, in flüssigem Ammoniak, gegeben. Nach Beendigung der Hydrierung wird das Ammoniak abgedampft und das Produkt in üblicher Weise gereinigt, um das entsprechende gesättigte Allo-(Androstan)-derivat zu erhalten. In der zweiten Stufe wird die Androstanverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und bei Raumtemperatur mit einem Hydrid, z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, als Reduktionsmittel behandelt und dann in üblicher Weise gereinigt.To carry out the process according to the invention, 19-nortestosterone or a corresponding 17-alkyl, vinyl or ethynyl derivative in an organic solvent, such as. B. dioxane or ether or a mixture of dioxane and ether, to a solution of an alkali metal, e.g. B. lithium, in liquid ammonia, given. After the hydrogenation has ended, the ammonia is evaporated off and the product is purified in the usual way in order to obtain the corresponding saturated allo (androstane) derivative. In the second stage, the androstane compound is dissolved in an inert organic solvent and treated at room temperature with a hydride, e.g. B. sodium borohydride or lithium aluminum hydride, treated as a reducing agent and then purified in the usual way.

Die Behandlung des auf diese Weise hergestellten 19-Nora,ndrostan-3p,17ß-diols mit den üblichen Veresterungsmitteln, wie z. B. einem Säureanhydrid oder -chlorid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, in Pyridin, ergibt die entsprechenden 3,17-Diacylate. Diese Acylate lassen sich von gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigtkettigen, cyclischen oder cyclisch-aliphatischen und gegebenenfalls z. B. mit Halogenatomen substituierten Säuren ableiten. Die Veresterung der 17a-Alkyl-, Vinyl-oder Äthinylverbindungen ergibt 3-Monoacylate.The treatment of 19-nora, ndrostane-3p, 17β-diol prepared in this way with the usual esterification agents, such as. B. an acid anhydride or chloride a hydrocarbon carboxylic acid with up to 12 carbon atoms, in pyridine, gives the corresponding 3,17-diacylates. These acylates can be derived from saturated or unsaturated, straight or branched chain, cyclic or cyclic-aliphatic and optionally z. B. derive acids substituted with halogen atoms. The esterification the 17a-alkyl, vinyl or ethynyl compounds give 3-monoacylates.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the process according to the invention.

Beispiel 1 Eine Lösung von 15 g 17a-Äthinyl-19-nortestosteron in ,einer Mischung aus 120 ccm Dioxan und 120 ccm Äther wurde schnell zu einer gerührten Lösung von 2,25 g Lithium in 1500 ccm flüssigern Ammoniak zugegeben. Flierzu wurden 30 g Ammoniumchlorid zugegeben; das Ammoniak wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser zersetzt und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei 17a-Äthinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on erhalten wurde (F. = 222 bis 223' C; [al D = 6' [Chloroform]).Example 1 A solution of 15 g of 17a-ethynyl-19-nortestosterone in a mixture of 120 cc of dioxane and 120 cc of ether was quickly added to a stirred solution of 2.25 g of lithium in 1500 cc of liquid ammonia. To this was added 30 g of ammonium chloride; the ammonia was evaporated, the residue was decomposed with water and the product was extracted with methylene dichloride. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on washed clay to give 17α-ethynyl-19-norandrostan-17β-ol-3-one (m.p. = 222 to 223 ° C; [al D = 6 ' [chloroform]).

In ähnlicher Weise wurde 19-.L\Iortestosteron in 19-Norandrostan-17ß-ol-3-on umgewandelt; 17-a-Vinyl-19-nortestosteron ergab 17a-Vinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on (F. = 192 bis 193' C; [a]D = +47' [Chloroform]); 17a-Äthyl-19-nortestosteron ergab 17a-Äthyl-19-noranclrostan-17ß-ol-3-on (F. = 212 bis 2140 C, [a]D = +330 [Chloroform]) und 17a-Methyl-19-nortestosteron 17a-Methyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on.In a similar manner, 19-ortestosterone was converted to 19-norandrostan-17β-ol-3-one; 17-α-vinyl-19-nortestosterone gave 17a-vinyl-19-norandrostan-17β-ol-3-one (m.p. 192 to 193 ' C; [a] D = +47'[chloroform]); 17a-ethyl-19-nortestosterone gave 17a-ethyl-19-noranclrostan-17ß-ol-3-one (m.p. = 212 to 2140 C, [a] D = +330 [chloroform]) and 17a-methyl-19- nortestosteron 17a-methyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-one.

470 mg 17a-Äthinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on wurden in 30 ccm Dioxan gelöst und mit 300 mg Natriumborhydrid, die in 5 ccm Dioxan gelöst waren, behandelt, #vorauf die Mischung eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten wurde. Dinn wurde mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisieren aus Aceton wurde das reine 17a-Äthinyl-19-noranclrostan-3ß,17ß-diol, F. = 192 bis 193' C, Eal D = -42' (Chloroform), erhalten.470 mg of 17a-ethynyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-one were dissolved in 30 cc of dioxane and treated with 300 mg of sodium borohydride, which were dissolved in 5 cc of dioxane, before the mixture was kept at room temperature for one hour. Dinn was acidified with acetic acid, diluted with water and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The pure 17α-ethynyl-19-noranclrostan-3β, 17β-diol, m.p. = 192 to 193 ° C, Eal D = -42 '(chloroform), was obtained by crystallization from acetone.

In ähnlicher Weise wurde 19-Norandrostan-17p-ol-3-on in 19-Norandrostan-3fl,17ß-diol (F. = 168 bis 170' C, [a]D = +l7' [Chloroform]) umgewandelt; 17a-Vinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on ergab 17a-Vinyl-19-norandrostan-3ß,17ß-diol (F. = 167 bis 169' C, Eal D = +9' [Chlorofonnl); 17a-Äthyl-19-norandrostan-17p-ol-3-on ergab 17a-Äthyl-19-norandrostan-3fl,17p-diol (F.= 181 bis 183' C, HD = +20 [Chloroform]); und 17a-Methyl-19-norandro# stan-17ß-ol-3-on ergab 17a-Methyl-19-norandrostan-3p, 17fl-diol.Similarly, 19-norandrostan-17p-ol-3-one was converted to 19-norandrostan-3fl, 17β-diol (m.p. 168 to 170 ° C, [a] D = + 17 '[chloroform]); 17a-vinyl-19-norandrostan-17-ol-3-one yielded 17a-vinyl-19-norandrostan-3ß, 17ß-diol (mp = 167-169 'C, Eal D = +9' [Chlorofonnl); 17a-ethyl-19-norandrostan-17p-ol-3-one gave 17a-ethyl-19-norandrostan-3fl, 17p-diol (m.p. 181 to 183 ° C, HD = +20 [chloroform]); and 17a-methyl-19-norandro # stan-17β-ol-3-one gave 17a-methyl-19-norandrostan-3p, 17fl-diol.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of 19-norandrostane-3ß, 17ß-diol derivatives, characterized in that a) a corresponding 19-nortestosterone derivative is reduced in a known manner with an alkali metal in liquid ammonia and the 19-norandrostane-17ß obtained -ol-3-one derivative treated in a known manner with an alkali metal double hydride, preferably lithium aluminum hydride or sodium borohydride, or b) 19-norandrostan-17ß-ol-3-one in the known manner with an alkali metal double hydride, preferably lithium aluminum hydride or sodium borohydride, treated, whereupon the hydroxyl groups are optionally acylated in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that a 17a-vinyl, 17a-ethynyl or 17a-lower-alkyl-19-nortestosterone derivative is used as the starting compound. Publications considered: journ. Amer. Chem. Soc., 74j-S. 2695 (1952).