JPS5843993A - １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 - Google Patents
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法Info
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- JPS5843993A JPS5843993A JP56142045A JP14204581A JPS5843993A JP S5843993 A JPS5843993 A JP S5843993A JP 56142045 A JP56142045 A JP 56142045A JP 14204581 A JP14204581 A JP 14204581A JP S5843993 A JPS5843993 A JP S5843993A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
は
本発明徨、新規化合物である１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルーｆＥｌ−５−（２−ハロゲノビニｋ）ウラシル
−５′−りん酸（昼下５−ハロゲノビニルアラＵＭＰと
略称する。）およびその製造法に関するものである。
ノシルーｆＥｌ−５−（２−ハロゲノビニｋ）ウラシル
−５′−りん酸（昼下５−ハロゲノビニルアラＵＭＰと
略称する。）およびその製造法に関するものである。
本発明の５−ハロゲノビニルアラＵＭＰは一般式（＋）
Ｕ
〔式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素などのハロゲンを示し
、Ｍは水素２原子またはナトリウム、カリウム、アンモ
ニウムなとの１価陽イオン２原子もしくはカルシウム、
バリウムなどの２価陽イオンｌ原子を示す。〕で表わさ
れる化合物であり、強力な抗ウィルス活性を有する一方
、細胞増殖抑制活性が著しく弱く、抗ウィルス剤などの
医薬として有用なものである。さらに本発明化合物はり
ん酸エステル体であり、本発明製造法の合成原料である
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルーＴＥＩ −５−（２
−ハロゲノビニル）ウラシル（以下５−ハロｔｔ対する
溶解性が向上しているので医薬品として水もしくはシロ
ップに溶解して使用する際に＾え 濃度の溶液を得られる利点を「でいる。
、Ｍは水素２原子またはナトリウム、カリウム、アンモ
ニウムなとの１価陽イオン２原子もしくはカルシウム、
バリウムなどの２価陽イオンｌ原子を示す。〕で表わさ
れる化合物であり、強力な抗ウィルス活性を有する一方
、細胞増殖抑制活性が著しく弱く、抗ウィルス剤などの
医薬として有用なものである。さらに本発明化合物はり
ん酸エステル体であり、本発明製造法の合成原料である
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルーＴＥＩ −５−（２
−ハロゲノビニル）ウラシル（以下５−ハロｔｔ対する
溶解性が向上しているので医薬品として水もしくはシロ
ップに溶解して使用する際に＾え 濃度の溶液を得られる利点を「でいる。
５−ハロゲノビニルアラＵＭＰの合成は一般式％式％）
〔式中、Ｘは前記と同意義である。〕で表わされる５−
ハロゲノビニルアラＵの糖部５′位水酸基をりん酸化す
ることにより行なわれる。
ハロゲノビニルアラＵの糖部５′位水酸基をりん酸化す
ることにより行なわれる。
なお、５−ハロゲノビニルアラＵは公知の物質であり、
ｌ−β−Ｄ アラビノフラノシル−５＝ビニルウラシル
に無水極性溶媒中ハロゲンを作用させることにより、て
製造することか・できる（特開昭５６−８７５９９号参
照）。
ｌ−β−Ｄ アラビノフラノシル−５＝ビニルウラシル
に無水極性溶媒中ハロゲンを作用させることにより、て
製造することか・できる（特開昭５６−８７５９９号参
照）。
りん酸化は、ヌクレオシドの５′位水酸基のりん酸化に
通常利用される方法によって行なわれる。
通常利用される方法によって行なわれる。
りん酸化剤としてはオキシ塩化りん、二塩化フェニルり
ん酸、二塩化゛モルホリノりん酸などのハロゲン化りん
尊型試薬またはテトラクロロピロりん酸などのピロりん
酸型試薬などを使用することかできる。反応溶媒として
はトリメチルりん酸、トリエチルりん酸などのトリアル
キルりん酸、ピリジン、ｍ−クレゾールまたは０−クロ
ロフェノールなどをりん酸化試薬の種類によって選択使
用すればよい。これらの試薬および溶媒の組合せ例とし
ては、オキシ塩化りんとトリアルキルりん酸との組合せ
、またはテトラクロロピロりん酸とｍ−クレゾールまた
は０−クロロフェノールとの組合せが好適である。
ん酸、二塩化゛モルホリノりん酸などのハロゲン化りん
尊型試薬またはテトラクロロピロりん酸などのピロりん
酸型試薬などを使用することかできる。反応溶媒として
はトリメチルりん酸、トリエチルりん酸などのトリアル
キルりん酸、ピリジン、ｍ−クレゾールまたは０−クロ
ロフェノールなどをりん酸化試薬の種類によって選択使
用すればよい。これらの試薬および溶媒の組合せ例とし
ては、オキシ塩化りんとトリアルキルりん酸との組合せ
、またはテトラクロロピロりん酸とｍ−クレゾールまた
は０−クロロフェノールとの組合せが好適である。
反応温度は０°Ｃ付近〜室温付近が好津しく、反応時間
は数時間〜数十時間が好適である。
は数時間〜数十時間が好適である。
反応液からの５−ハロゲノビニルアラＵＭＰ（７）単離
精製法は、特に限定されず、ヌクレオチドの精製に通常
利用される方法を適宜採用して行なわれる。たとえば、
シリカゲル、吸着樹脂を担体とした吸着クロマトグラフ
ィー、イオン交換゛クロマトゲラフイー、再結晶なとの
公知の精製手段を適宜−こ選択し、−組合わせて実施す
ればよい。
精製法は、特に限定されず、ヌクレオチドの精製に通常
利用される方法を適宜採用して行なわれる。たとえば、
シリカゲル、吸着樹脂を担体とした吸着クロマトグラフ
ィー、イオン交換゛クロマトゲラフイー、再結晶なとの
公知の精製手段を適宜−こ選択し、−組合わせて実施す
ればよい。
カ＜シて得られた５−ハロゲノビニルアラＵＭＰは５−
ハロゲノビニルアラＵに比べ各種溶剤に対する溶解度が
格段番ζ向上している。たとえば。
ハロゲノビニルアラＵに比べ各種溶剤に対する溶解度が
格段番ζ向上している。たとえば。
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅｌ−５−（２−
ブロモビニル）ウラシル（以下Ｂ Ｖ Ａ ＬＪ、と略
称する。）の水に対する溶解度は０．４９６であるのに
対し、ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノツルー（Ｅｌ −５
−（２−ブロモビニル）ウラシル−５′−りん酸（以下
ＢＶＡＵＰと略称する。）のニナトリウム塩の水に対す
る溶解度は５０９６程度ときわめて高い。
ブロモビニル）ウラシル（以下Ｂ Ｖ Ａ ＬＪ、と略
称する。）の水に対する溶解度は０．４９６であるのに
対し、ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノツルー（Ｅｌ −５
−（２−ブロモビニル）ウラシル−５′−りん酸（以下
ＢＶＡＵＰと略称する。）のニナトリウム塩の水に対す
る溶解度は５０９６程度ときわめて高い。
したがって静脈注射薬もしくは点眼剤として使用する際
多こ投与濃度を増大できる点、特に有利そある。
多こ投与濃度を増大できる点、特に有利そある。
以下、本発明化合物の合成法を示す実施例および抗ウィ
ルス活性を示す試験例によって本発明を具体的に説明す
る。
ルス活性を示す試験例によって本発明を具体的に説明す
る。
実施例
ＢＶＡＵａ、 ４９９ ’ｉ−ｈ ’）ｌ ｆルＶ）ｌ
ｖ酸５０ ｙｔ／ ニ溶解後、水冷し、オキン塩仕りん
２．８ ａｔを１えて一夜放置した。反応液を５００
ｍｌの氷水に注ぎ、４０％水酸化ナトリウムでｐＨ７，
０とした。
ｖ酸５０ ｙｔ／ ニ溶解後、水冷し、オキン塩仕りん
２．８ ａｔを１えて一夜放置した。反応液を５００
ｍｌの氷水に注ぎ、４０％水酸化ナトリウムでｐＨ７，
０とした。
上記中和液を減圧上濃縮乾固した後、残渣を水ｌｌに溶
解し、吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０（商品名、三菱
化成工業■製１５００ ｍｌのカラムに吸着した。水洗
後、５％メタノール水溶液で溶出し、溶出液をイオン交
換樹脂アンバーライトＩＲＡ６８（ギ酸型）（商品名、
ローム・アンドハース社製）に吸着し、２Ｎギ酸で溶出
した。
解し、吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０（商品名、三菱
化成工業■製１５００ ｍｌのカラムに吸着した。水洗
後、５％メタノール水溶液で溶出し、溶出液をイオン交
換樹脂アンバーライトＩＲＡ６８（ギ酸型）（商品名、
ローム・アンドハース社製）に吸着し、２Ｎギ酸で溶出
した。
溶出液を減圧濃縮乾固し、残渣を水がら再結晶してＢＶ
ＡＵＰ（遊離型）１．８６＆を得り（収率４３．４％） 融点 １９０〜１９２℃（分解） 紫外線吸収スペクトル ｋ””ＮａＯＨ２５６ｎｍ、 ２８４ ｎｍ（ｓｈ）ａ
Ｘ ０．０１ ＨＣＩ λｍａｘ ２５１ｎｍ、２９８ ０ｍ（ｓ
ｈ）元素分析 Ｃ１１Ｈ１Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０ΣＨ２０
として計算値： Ｃ，８０，１６；Ｈ’、 ８．４５
；Ｎ、 ６．８９％実験値： Ｃ，８０，１９；Ｈ，８
，１８、Ｎ、 ６．８０％試験例 シトウェル（Ｓｉｄｗｅｌｌ）らの方法Ｃア・ブライド
マイクロバイオａシイ（ＡｐｐＨｅｄ Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ） ２２゜＋５１，７９７（１９７１）参
照）にしたがってヒト胎児肺線維持芽細胞（ｈｕｍａｎ
ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ｓ （ＨＥ Ｌ −Ｆ ） ）を用いてＢＶＡＵＰの抗
ウィルス活性をＢＶＡＵおよび５−ヨード−２′−デオ
キシウリジン（ＩＤＵ）を対照として検定した。結果は
下表のとおりであった。
ＡＵＰ（遊離型）１．８６＆を得り（収率４３．４％） 融点 １９０〜１９２℃（分解） 紫外線吸収スペクトル ｋ””ＮａＯＨ２５６ｎｍ、 ２８４ ｎｍ（ｓｈ）ａ
Ｘ ０．０１ ＨＣＩ λｍａｘ ２５１ｎｍ、２９８ ０ｍ（ｓ
ｈ）元素分析 Ｃ１１Ｈ１Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０ΣＨ２０
として計算値： Ｃ，８０，１６；Ｈ’、 ８．４５
；Ｎ、 ６．８９％実験値： Ｃ，８０，１９；Ｈ，８
，１８、Ｎ、 ６．８０％試験例 シトウェル（Ｓｉｄｗｅｌｌ）らの方法Ｃア・ブライド
マイクロバイオａシイ（ＡｐｐＨｅｄ Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ） ２２゜＋５１，７９７（１９７１）参
照）にしたがってヒト胎児肺線維持芽細胞（ｈｕｍａｎ
ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ｓ （ＨＥ Ｌ −Ｆ ） ）を用いてＢＶＡＵＰの抗
ウィルス活性をＢＶＡＵおよび５−ヨード−２′−デオ
キシウリジン（ＩＤＵ）を対照として検定した。結果は
下表のとおりであった。
※ ＭＩＣ：細胞変性（ＣＰＥ）最少阻止濃度※※■Ｒ
：ウィルスレイティノグ １）Ｈ３Ｖ−１−ＶＲ−８：ヘルペス・シンプレックス
・ウィルｘ （ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒ
ｕｓ ） ９ イフＩＶＲ−８株 ２）Ｈ３Ｖ−２−ＭＳ：ヘルペス・シンプレックス・ウ
ィルス タイプ２ ＭＳ株 特許出願人 （６７７）ヤマサ醤油株式会社手続補正書
（自発） 昭和５７年ＩＯ月２７日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、 事件の表示 昭和５６年特許願第１４２０４５号 ２、発明の名称 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ） −５−（２
−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびそ１
の製造法 ８、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 郵便番号 ２８８ 千葉県銚子市新生町２丁目１０番地の１４、 補正の対
象 明 細 書 １、 発明の名称 ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシルーｆＥ）−５−（２−
ハロゲノビニル）ウラシル−５’！、／ｌ、酸およびそ
の製造法 ２、特許請求の範囲 １）一般式（１） 〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる１−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−［Ｅｌ−５−（２−ハロゲノ
ビニル）ウラシル−５′−りん酸およびそれらの塩。
：ウィルスレイティノグ １）Ｈ３Ｖ−１−ＶＲ−８：ヘルペス・シンプレックス
・ウィルｘ （ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒ
ｕｓ ） ９ イフＩＶＲ−８株 ２）Ｈ３Ｖ−２−ＭＳ：ヘルペス・シンプレックス・ウ
ィルス タイプ２ ＭＳ株 特許出願人 （６７７）ヤマサ醤油株式会社手続補正書
（自発） 昭和５７年ＩＯ月２７日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、 事件の表示 昭和５６年特許願第１４２０４５号 ２、発明の名称 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ） −５−（２
−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびそ１
の製造法 ８、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 郵便番号 ２８８ 千葉県銚子市新生町２丁目１０番地の１４、 補正の対
象 明 細 書 １、 発明の名称 ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシルーｆＥ）−５−（２−
ハロゲノビニル）ウラシル−５’！、／ｌ、酸およびそ
の製造法 ２、特許請求の範囲 １）一般式（１） 〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる１−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−［Ｅｌ−５−（２−ハロゲノ
ビニル）ウラシル−５′−りん酸およびそれらの塩。
２）一般式〔厘〕
〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされ−る１−β
−Ｄ−アラビノフラノシルー＋Ｅｌ’−５−（２−ハロ
ゲノビニル）ウラシルをりん酸化剤と反応させて５′−
位水酸基をりん酸化し、必要に応じて所望の塩に変換す
ることを特徴とする一般式〔１〕〔式中、Ｘは前記と同
意義である。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−（Ｅｌ−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル
−５′−りん酸およびそ・れらの塩の製造法。
−Ｄ−アラビノフラノシルー＋Ｅｌ’−５−（２−ハロ
ゲノビニル）ウラシルをりん酸化剤と反応させて５′−
位水酸基をりん酸化し、必要に応じて所望の塩に変換す
ることを特徴とする一般式〔１〕〔式中、Ｘは前記と同
意義である。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−（Ｅｌ−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル
−５′−りん酸およびそ・れらの塩の製造法。
３、発明の詳細な説明
本発明は、新規化合物である１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−（Ｅｌ−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル
−５′−りん酸およびそれらの塩（以下５−ハロゲノビ
ニルアラＵＭＰと略称する。）ならびにその製造法に関
するものである。
ノシル−（Ｅｌ−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル
−５′−りん酸およびそれらの塩（以下５−ハロゲノビ
ニルアラＵＭＰと略称する。）ならびにその製造法に関
するものである。
本発明の５−ハロゲノビニルアラＵＭＰは一般式〔１〕
（式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素などのハロゲンを示す
。〕で表わされる化合物およびそれらの塩である。塩の
具体例としては、医薬用途には薬学的に許容される塩、
すなわちナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカ
リ金属塩、カルンウム、マグネシウムなどのアルカリ土
金属塩、アンモニウム塩などの七ノーもしくはジー塩が
挙げられる。
。〕で表わされる化合物およびそれらの塩である。塩の
具体例としては、医薬用途には薬学的に許容される塩、
すなわちナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカ
リ金属塩、カルンウム、マグネシウムなどのアルカリ土
金属塩、アンモニウム塩などの七ノーもしくはジー塩が
挙げられる。
本発明化合物は強力な抗ウィルス活性を有する一方、細
胞増殖抑制活性が著しく弱（、抗ウィルス剤などの医薬
として有用なものである。さらに本発明化合物は本発明
製造法の合成原料である１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルーｆＥｉ５−（２−する沖解性が向上しているので、
医薬品として水もしくはシロップに溶解して使用する際
に高１度の溶液を得られる利点を備えている。。
胞増殖抑制活性が著しく弱（、抗ウィルス剤などの医薬
として有用なものである。さらに本発明化合物は本発明
製造法の合成原料である１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルーｆＥｉ５−（２−する沖解性が向上しているので、
医薬品として水もしくはシロップに溶解して使用する際
に高１度の溶液を得られる利点を備えている。。
５−ハロゲノビニルアラＵＭＰの合成は一般式％式％
〔式中、Ｘは前記と同意義である。〕で表わされる５−
ハロゲノビニルアラＵの糖部５′位水酸基ヲりん酸化す
ることにより行われる。
ハロゲノビニルアラＵの糖部５′位水酸基ヲりん酸化す
ることにより行われる。
なお、原料の５−ハロゲノビニルアラＵは公知の物質で
あり、たとえば１−β−Ｄ−アラビノフ一 ラノシルー、５−ビニルウラシルに無水極性溶媒中ハロ
ゲンを作用させることによって製造することができる（
特開昭５６−８７５９９号）。
あり、たとえば１−β−Ｄ−アラビノフ一 ラノシルー、５−ビニルウラシルに無水極性溶媒中ハロ
ゲンを作用させることによって製造することができる（
特開昭５６−８７５９９号）。
りん酸化反応は、一般のヌクレオシドの５′位水酸基に
対する選択的りん酸化方法として通常応用される方法を
採用して行われる。すなわち、選択的りん酸化反応に適
し〃有機溶媒中で５−・ＪロゲノビニルアラＵにりん酸
化剤を作用させる方法が適用されうる。適用されうる有
機溶媒としては種々のものが挙げられ、たとえば、炭化
水素（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロエタン、ク
ロルヘキサン、クロルベンゼンなど）、フェノール（フ
ェノール、ｏ −、ｍ−、もしくはｐ−クレゾール、Ｏ
−クロルフェノールなと） 、有ｍｅエステル（酢酸エ
チル、安息香酸エチル、アクリル酸メチルなど）、ニト
ロ化合ヤ（ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパ
ン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル化合物（アセトニ
トリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、マロンニ
トリルナト）、エーテル（エチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなと）、トリアルキルりん
酸−（トリメチルりん酸、トリエチルりん酸など）など
が例示される。またこれらの極性溶媒中に有機塩基（た
とえばピリジン、ピコリンなど）アミン−無機酸塩１１
ｍ１１１１１１１ （たとえば、ピリジン−塩酸塩、
ピコ゛リンー臭化水素酸塩など）を存在させてもよい。
対する選択的りん酸化方法として通常応用される方法を
採用して行われる。すなわち、選択的りん酸化反応に適
し〃有機溶媒中で５−・ＪロゲノビニルアラＵにりん酸
化剤を作用させる方法が適用されうる。適用されうる有
機溶媒としては種々のものが挙げられ、たとえば、炭化
水素（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロエタン、ク
ロルヘキサン、クロルベンゼンなど）、フェノール（フ
ェノール、ｏ −、ｍ−、もしくはｐ−クレゾール、Ｏ
−クロルフェノールなと） 、有ｍｅエステル（酢酸エ
チル、安息香酸エチル、アクリル酸メチルなど）、ニト
ロ化合ヤ（ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパ
ン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル化合物（アセトニ
トリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、マロンニ
トリルナト）、エーテル（エチレングリコールジメチル
エーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなと）、トリアルキルりん
酸−（トリメチルりん酸、トリエチルりん酸など）など
が例示される。またこれらの極性溶媒中に有機塩基（た
とえばピリジン、ピコリンなど）アミン−無機酸塩１１
ｍ１１１１１１１ （たとえば、ピリジン−塩酸塩、
ピコ゛リンー臭化水素酸塩など）を存在させてもよい。
りん酸化剤としてはオキン塩化リン、三塩化リン、二環
、化フェニルりん酸、二塩化モルホリノりん酸、部分水
和オキシ塩化リンなとのハロゲン化りん型試薬またはテ
トラクロロピロりん酸などのピロりん酸型試薬なとを使
用することかできる。
、化フェニルりん酸、二塩化モルホリノりん酸、部分水
和オキシ塩化リンなとのハロゲン化りん型試薬またはテ
トラクロロピロりん酸などのピロりん酸型試薬なとを使
用することかできる。
りん酸化剤と反応溶媒との組み合わせは、それぞれの種
類に応じて決定すればよい。たとえば、オキシ塩化りん
とトリアルキルりん酸との組み合わせ、またはテトラク
ロロビロリン酸とフェノールとの組み合わせか好適な例
として半水できる。
類に応じて決定すればよい。たとえば、オキシ塩化りん
とトリアルキルりん酸との組み合わせ、またはテトラク
ロロビロリン酸とフェノールとの組み合わせか好適な例
として半水できる。
反応温度は０°Ｃ付近〜室温付近か好ましく、反応時間
は数時間〜数十時間か好適である。
は数時間〜数十時間か好適である。
反応液からの５−ハロゲノビニルアラＵＭＰの単離精製
法は、特に限定されず、ヌクレオチドの精製に通常利用
される方法を適宜採用して行われる。たとえば、シリカ
ゲル、吸着樹脂を担体とした吸着クロマトグラフィー、
イオン交換クロマトグラフィー、再結晶なとの公知の精
製手段を適宜に選択し、組み合わせて実施すればよい。
法は、特に限定されず、ヌクレオチドの精製に通常利用
される方法を適宜採用して行われる。たとえば、シリカ
ゲル、吸着樹脂を担体とした吸着クロマトグラフィー、
イオン交換クロマトグラフィー、再結晶なとの公知の精
製手段を適宜に選択し、組み合わせて実施すればよい。
かくして得られた５−ハロゲノビニルアラＵ Ｍ対する
溶解度が格段に向上している。たとえは、ｌミβ−Ｄ−
アラビノフラノシル−（Ｅｌ−５−（２−ブロモビニル
）ウラシル（以下ＢＶＡ、Ｕと略称する。）の水に対す
る溶解度は０．４９６であるのに対し、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルーｆＥｌ −５−（２−ブロモビニル
）ウラシル−５′−りん酸（以下ＢＶＡＵＰと略称する
。）のニナトリウム塩ノ水に対する溶解度は５０％程度
ときわめて高い。
溶解度が格段に向上している。たとえは、ｌミβ−Ｄ−
アラビノフラノシル−（Ｅｌ−５−（２−ブロモビニル
）ウラシル（以下ＢＶＡ、Ｕと略称する。）の水に対す
る溶解度は０．４９６であるのに対し、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルーｆＥｌ −５−（２−ブロモビニル
）ウラシル−５′−りん酸（以下ＢＶＡＵＰと略称する
。）のニナトリウム塩ノ水に対する溶解度は５０％程度
ときわめて高い。
したかって静脈注射薬もしくは点眼剤として使用する際
に投与濃度を増大できる点、特に有利である。また、５
−ハロゲノビニルアラＵＭＰは、５−ハロゲノビニルア
ラＵに比べてｉｎ ｖｉｖｏにおける抗ヘルペス活性が
より強力であった。
に投与濃度を増大できる点、特に有利である。また、５
−ハロゲノビニルアラＵＭＰは、５−ハロゲノビニルア
ラＵに比べてｉｎ ｖｉｖｏにおける抗ヘルペス活性が
より強力であった。
以下、本発明化合物の合成法を示す実施例および抗ウィ
ルス活性を示す試験例によって本発明を具体的に説明す
る。
ルス活性を示す試験例によって本発明を具体的に説明す
る。
実施例 Ｉ
ＢＶＡＵ８．４９ｇをトリメチルりん酸５０ ｍｌ Ｉ
ｃ溶解後、水冷し、オキシ塩化りん２．８ 厘／を加え
て一夜放置した。反応液を５００ ｍｌの氷水に注き、
４０９６水酸化ナトリウムでｐＨ７，０とした。
ｃ溶解後、水冷し、オキシ塩化りん２．８ 厘／を加え
て一夜放置した。反応液を５００ ｍｌの氷水に注き、
４０９６水酸化ナトリウムでｐＨ７，０とした。
上記中和液を減圧上濃縮乾固した後、残渣を水１７？に
溶解し、吸着樹脂ダイ苧イオンＨＰ −２０（商品名、
三菱化、成工業■製）５００諺／のカラムに吸着した。
溶解し、吸着樹脂ダイ苧イオンＨＰ −２０（商品名、
三菱化、成工業■製）５００諺／のカラムに吸着した。
水洗後、５５４６メタノール水溶液で溶出し、溶出液を
イオン交換樹脂アンバーライ）ＩＲＡ６８（ギ酸型）′
（商品名、ローム・アンド・ハース社製）１００ｓ＋ｔ
カラムに吸着し、２Ｎギ酸で溶出した。
イオン交換樹脂アンバーライ）ＩＲＡ６８（ギ酸型）′
（商品名、ローム・アンド・ハース社製）１００ｓ＋ｔ
カラムに吸着し、２Ｎギ酸で溶出した。
溶出液を減圧濃縮乾固し、残渣を水がら再結晶してＢＶ
ＡＵＰ （遊離型）１．８６ｇを得た（収率４３．４％
）。
ＡＵＰ （遊離型）１．８６ｇを得た（収率４３．４％
）。
融点 １９０〜１９２°Ｃ（分解）
紫外線吸収スペクトル
０．０ＩＮ −ＮａＯＨ
λｍａｘ ２５６ ｎｍ、 ２８４ ｎｍ（
ｓｈ）０．０１Ｎ−ＨＣＩ 葡ａｘ ２５１ｎｍ、２９３ｎｍ元素分析
ＣＩ ＩＨＩ４Ｎ２０９ＢｒＰ−、Ｈ２Ｏとして計算値
：、Ｃ，８０，１６；Ｈ，８，４５；Ｎ、 ６．８９９
６実験値： Ｃ，８０，１９；Ｈ，，８，１８；Ｎ、
６．８０％実施例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルーｆＥｌ−５−（２−
クロロビニル）ウラシル（以下−ＣＶＡＵ−と略称する
。）８．０５９．をトリメチルりん酸８０ｍ１ ｌこ溶
解後、水冷し、オキシ塩化りん１．９ ＩＩ／を加えて
一夜放置した。反応液を氷水５００ ｍｌに注ぎ、４０
９６水酸化ナトリウムでｐＨ７，０とした。
ｓｈ）０．０１Ｎ−ＨＣＩ 葡ａｘ ２５１ｎｍ、２９３ｎｍ元素分析
ＣＩ ＩＨＩ４Ｎ２０９ＢｒＰ−、Ｈ２Ｏとして計算値
：、Ｃ，８０，１６；Ｈ，８，４５；Ｎ、 ６．８９９
６実験値： Ｃ，８０，１９；Ｈ，，８，１８；Ｎ、
６．８０％実施例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルーｆＥｌ−５−（２−
クロロビニル）ウラシル（以下−ＣＶＡＵ−と略称する
。）８．０５９．をトリメチルりん酸８０ｍ１ ｌこ溶
解後、水冷し、オキシ塩化りん１．９ ＩＩ／を加えて
一夜放置した。反応液を氷水５００ ｍｌに注ぎ、４０
９６水酸化ナトリウムでｐＨ７，０とした。
上記中和液を減圧上濃縮乾固した後、残漬を水８００
ｗｌに溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ２０．１５０
ｇ／のカラムに吸着した。水洗後、５％メタノール水溶
液で溶出した。水洗液の一部と５９６メタノール溶出液
を合わせ、イオン交換樹脂アンバーライトＩＲＡ６８（
ギ酸型）１００ｇ＋／カラムに吸着し、２Ｎギ酸で溶出
した。溶出液を減圧濃縮乾固し、残渣を水から再結晶し
て１−β−と略称する。）（遊離型）２．１８ｇを得た
（収率５５．４％、）。
ｗｌに溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ２０．１５０
ｇ／のカラムに吸着した。水洗後、５％メタノール水溶
液で溶出した。水洗液の一部と５９６メタノール溶出液
を合わせ、イオン交換樹脂アンバーライトＩＲＡ６８（
ギ酸型）１００ｇ＋／カラムに吸着し、２Ｎギ酸で溶出
した。溶出液を減圧濃縮乾固し、残渣を水から再結晶し
て１−β−と略称する。）（遊離型）２．１８ｇを得た
（収率５５．４％、）。
融点 ２２６〜２２８°Ｃ（分解）
紫外線吸収スペクトル
λ”ｌＮ−ＮａＯＨ２５８ｎｍ、 ２８５ ｎｍ（ｓｈ
）ａｘ ０．０１Ｎ ＨＣＩ ２４７ ｎｍ、 ２９ ａ
ｎｍλｍａｘ 試験例 １ シトウェル（５ｉｄｗｅｌ＋） らの方法（アプライド
・マイクロバイオロジイ ０４ｐｐｌｉｅｄ ＭｉＣｒ
Ｏｂｉｏｌｏｇ））） ２２−。
）ａｘ ０．０１Ｎ ＨＣＩ ２４７ ｎｍ、 ２９ ａ
ｎｍλｍａｘ 試験例 １ シトウェル（５ｉｄｗｅｌ＋） らの方法（アプライド
・マイクロバイオロジイ ０４ｐｐｌｉｅｄ ＭｉＣｒ
Ｏｂｉｏｌｏｇ））） ２２−。
＋５１，７９７ （１９７１）参照）にした力くってヒ
ト胎児肺線維芽細胞（ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ （ＨＥ Ｌ −Ｆ
） ）を用（嘱てＢＶＡＵＰおよびＣＶＡＵＰの抗ウ
ィルス活性をＢＶＡＵ。
ト胎児肺線維芽細胞（ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ （ＨＥ Ｌ −Ｆ
） ）を用（嘱てＢＶＡＵＰおよびＣＶＡＵＰの抗ウ
ィルス活性をＢＶＡＵ。
ＣＶＡＵおよび５−ヨード−２′−デオキシウ１ノジン
（ＩＤＵ）を対照として検定した。結果＋１下表※ Ｍ
ＩＣ：細胞変性 （ＣＰＥ）最少阻止濃度二μ９／ｍｌ
※※ｖＲ：ウィルスレイティング １）Ｈ５Ｖ −１−ＶＲ−８：ヘルペス・シンプレック
ス・ライ／ｌ／ ス（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ
ｖｉｒｕｓ）タイプＩＶＲ−８株 ２）Ｈ５Ｖ −２−ＭＳ ：ヘルペス・シンプレックス
・ウィルス タイプ２ ＭＳ株 試験例 ２ １）有色家兎（体重２．０〜８．０ ＆９ ）をベント
パルビタールナトリウム８０η／ｋｑの静脈内注射て麻
酔した後、両眼に１９６プロカインを０．５ ｗｌすっ
球後注射した。Ｈ５Ｖ−１−ＲＥ株の懸濁液をガラス毛
細管で脱臼させた眼球の角膜上２５個所に接種した（Ｂ
ｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ □ｐｈｔａ１ｍ
ｏｌｏｇｙ、 ６８ （６１ｐ４２５−４２８ （１９
７９）参照）。
（ＩＤＵ）を対照として検定した。結果＋１下表※ Ｍ
ＩＣ：細胞変性 （ＣＰＥ）最少阻止濃度二μ９／ｍｌ
※※ｖＲ：ウィルスレイティング １）Ｈ５Ｖ −１−ＶＲ−８：ヘルペス・シンプレック
ス・ライ／ｌ／ ス（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ
ｖｉｒｕｓ）タイプＩＶＲ−８株 ２）Ｈ５Ｖ −２−ＭＳ ：ヘルペス・シンプレックス
・ウィルス タイプ２ ＭＳ株 試験例 ２ １）有色家兎（体重２．０〜８．０ ＆９ ）をベント
パルビタールナトリウム８０η／ｋｑの静脈内注射て麻
酔した後、両眼に１９６プロカインを０．５ ｗｌすっ
球後注射した。Ｈ５Ｖ−１−ＲＥ株の懸濁液をガラス毛
細管で脱臼させた眼球の角膜上２５個所に接種した（Ｂ
ｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ □ｐｈｔａ１ｍ
ｏｌｏｇｙ、 ６８ （６１ｐ４２５−４２８ （１９
７９）参照）。
接種終了８０秒後に閉瞼し、セロテープで固定した。両
眼に同様に接種し、兎・が麻酔から覚醒して動き出した
時、セロテープを取り除いた。
眼に同様に接種し、兎・が麻酔から覚醒して動き出した
時、セロテープを取り除いた。
１群８匹の兎に対し右眼を１％ＢＶＡＵＰ軟膏で処置し
、左眼を１９６ＢＶＡＵ軟膏で処置するか、左右逆に処
理した。他の群の８眼はコントロールとして処置をしな
かった。これらの処置にウィルス接種後４８時間から開
始し、昼間２時間おき、１日５回、４日間点眼した。ウ
ィルス接種後４８時間および治療開始後２４時間ごとに
１％ローズベンガル液を１滴点眼し、細隙灯で病変を観
察した。各接種部位の症状の程度を感染内の状態により
採点した。接種部位２５個所の合計点を求め、その値を
治療開始直前の値と比へて％値とした。
、左眼を１９６ＢＶＡＵ軟膏で処置するか、左右逆に処
理した。他の群の８眼はコントロールとして処置をしな
かった。これらの処置にウィルス接種後４８時間から開
始し、昼間２時間おき、１日５回、４日間点眼した。ウ
ィルス接種後４８時間および治療開始後２４時間ごとに
１％ローズベンガル液を１滴点眼し、細隙灯で病変を観
察した。各接種部位の症状の程度を感染内の状態により
採点した。接種部位２５個所の合計点を求め、その値を
治療開始直前の値と比へて％値とした。
ＢＶＡＬＪＰおよび［３ＶＡＵの潰瘍性ヘルペス角膜炎
に対する治療効果をそれらの％値の平均値を求２）
０．８９６ＢＶＡＵＰａ’ｌＦ、！＝８４ＢＶＡＵＰ軟
膏を調製し、前項と同様に試験した。結果は下表のとお
りてあった。
に対する治療効果をそれらの％値の平均値を求２）
０．８９６ＢＶＡＵＰａ’ｌＦ、！＝８４ＢＶＡＵＰ軟
膏を調製し、前項と同様に試験した。結果は下表のとお
りてあった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式〔１〕 〔式中、Ｘはハロゲンを示し、Ｍは水素２原子または１
価陽イオン２原子もしくは２価陽イオンｌ原子を示す。 〕で表わされるｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ
ｌ−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん
酸。 ２）一般式〔扉〕 ・ｈｕ 〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる１−β−
Ｄ−アラビノフラノシルーｆＥｌ−５−（２−ハロゲノ
ビニル）ウラシルをりん酸化剤と反応させて、５′−位
水酸基をりん酸化することを特徴とする一般式（１） 〔式中、Ｘは前記と同産業てあり、Ｍは水素２原子また
は１価陽イオ：２原子もしくは２価陽イオン１原子を示
す。〕で表わされる１−β〜Ｄ−アラビノフラノシルー
（Ｅｌ−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−
りん酸の製造法、を ８）りん酸化反応呑、りん酸化剤としてオキシ塩化りん
を使用し、トリアルキルりん酸中で行う特許請求の範囲
第２項記載の１−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル−（Ｅ
ｌ−ｔ５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−り
ん酸の製造法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56142045A JPS5843993A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 |
| DE8282108163T DE3262887D1 (en) | 1981-09-09 | 1982-09-03 | 1-beta-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl) uracil-5'-phosphate, preparation thereof and use thereof |
| US06/414,824 US4542210A (en) | 1981-09-09 | 1982-09-03 | 1-β-D-Arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)-uracil-5'-phosphate, preparation thereof and use thereof |
| EP82108163A EP0074101B1 (en) | 1981-09-09 | 1982-09-03 | 1-beta-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl) uracil-5'-phosphate, preparation thereof and use thereof |
| AT82108163T ATE12503T1 (de) | 1981-09-09 | 1982-09-03 | 1-beta-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2halogensubstituiertes vinyl) uracil-5-phosphate; ihre herstellung und verwendung. |
| KR8203969A KR890000762B1 (ko) | 1981-09-09 | 1982-09-03 | 1-β-D-아라비노프라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐)우라실-5'-인산의 제조방법 |
| AU87996/82A AU552353B2 (en) | 1981-09-09 | 1982-09-03 | 1-beta-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl)- uracil-5:-phosphate |
| GB08225547A GB2108964B (en) | 1981-09-09 | 1982-09-08 | 1-b-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl)uracil-5'-phosphates |
| CA000411003A CA1204107A (en) | 1981-09-09 | 1982-09-08 | 1-.beta.-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL) URACIL-5'-PHOSPHATE, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF |
| ES515573A ES8308570A1 (es) | 1981-09-09 | 1982-09-08 | Un procedimiento para producir 5'-fosfato de 1, beta d-arabino-furanosil-(e)-5-(2-halogenovinil) uracilo. |
| SG817/87A SG81787G (en) | 1981-09-09 | 1987-10-09 | 1-b-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl) uracil-5'-phosphate, preparation thereof and use thereof |
| MY826/87A MY8700826A (en) | 1981-09-09 | 1987-12-30 | 1-b-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halo-genovinyl) uracil-5'-phosphate preparation thereof and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56142045A JPS5843993A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18570082A Division JPS5877817A (ja) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | 抗ウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843993A true JPS5843993A (ja) | 1983-03-14 |
| JPS637559B2 JPS637559B2 (ja) | 1988-02-17 |
Family
ID=15306105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56142045A Granted JPS5843993A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542210A (ja) |
| EP (1) | EP0074101B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5843993A (ja) |
| KR (1) | KR890000762B1 (ja) |
| AT (1) | ATE12503T1 (ja) |
| AU (1) | AU552353B2 (ja) |
| CA (1) | CA1204107A (ja) |
| DE (1) | DE3262887D1 (ja) |
| ES (1) | ES8308570A1 (ja) |
| GB (1) | GB2108964B (ja) |
| MY (1) | MY8700826A (ja) |
| SG (1) | SG81787G (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007210963A (ja) * | 2006-02-10 | 2007-08-23 | Arigen Inc | ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩 |
| WO2008099492A1 (ja) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5843993A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 |
| JPS58225097A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシド５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸 |
| ZA836902B (en) * | 1982-09-17 | 1985-05-29 | Glaxo Group Ltd | 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives |
| US4658044A (en) * | 1983-09-16 | 1987-04-14 | Glaxo Group Limited | Intermediates for uracil derivatives |
| ZA85578B (en) * | 1985-01-24 | 1985-07-22 | Neopharmed S.P.A. | Acylated derivatives of cytidine-diphosphate-choline,process for their preparation and their therapeutic use |
| GB8912972D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5446031A (en) * | 1991-04-24 | 1995-08-29 | Yamasa Shuyu Kabushiki Kaisha | 1-β-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)uracil derivatives |
| WO1992019638A1 (fr) * | 1991-04-24 | 1992-11-12 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | DERIVE DE 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACILE |
| JP2001512830A (ja) | 1997-08-08 | 2001-08-28 | ニューバイオティックス インコーポレイテッド | 生物療法耐性および化学療法耐性を克服するための方法および組成物 |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| WO1999037753A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
| US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| US6683061B1 (en) * | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
| WO2001007088A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| AU2002241911B9 (en) * | 2001-01-19 | 2007-01-25 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions |
| CA2470938A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Raymond F. Schinazi | Treatment of ebv and khsv infection and associated abnormal cellular proliferation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE684554A (ja) * | 1965-07-27 | 1967-01-03 | ||
| US3382232A (en) * | 1965-08-26 | 1968-05-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for the production of 5'-ribonucleotide |
| FR5616M (ja) * | 1966-07-29 | 1968-01-15 | ||
| EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4247544A (en) * | 1979-07-02 | 1981-01-27 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted uracil nucleosides |
| US4267171A (en) * | 1979-07-02 | 1981-05-12 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted cytosine nucleosides |
| GB2060604B (en) * | 1979-10-03 | 1983-11-23 | Univ Birmingham And Stichting | E15-(2-halogenovinyl)-2'-deoxycytidines |
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| JPS5714598A (en) * | 1980-06-30 | 1982-01-25 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 5-substituted-1-beta-d-arabinofuranosyluracil derivative and its preparation |
| US4383990A (en) * | 1980-10-01 | 1983-05-17 | Beecham Group Limited | Antiviral agents, their preparation and use |
| JPS5843993A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法 |
-
1981
- 1981-09-09 JP JP56142045A patent/JPS5843993A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-03 US US06/414,824 patent/US4542210A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-03 EP EP82108163A patent/EP0074101B1/en not_active Expired
- 1982-09-03 DE DE8282108163T patent/DE3262887D1/de not_active Expired
- 1982-09-03 KR KR8203969A patent/KR890000762B1/ko active
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- 1982-09-08 ES ES515573A patent/ES8308570A1/es not_active Expired
- 1982-09-08 CA CA000411003A patent/CA1204107A/en not_active Expired
- 1982-09-08 GB GB08225547A patent/GB2108964B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-09 SG SG817/87A patent/SG81787G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY826/87A patent/MY8700826A/xx unknown
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|---|---|---|---|---|
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| WO2008099492A1 (ja) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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