JP2007210963A - ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩 - Google Patents
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- CCCXNDRFQXRBHL-DAFODLJHSA-N OC1C(N(C=C(/C=C/Cl)C(N2)=O)C2=O)OOC1COC(C1CCNCC1)=O Chemical compound OC1C(N(C=C(/C=C/Cl)C(N2)=O)C2=O)OOC1COC(C1CCNCC1)=O CCCXNDRFQXRBHL-DAFODLJHSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
現在、人に感染するヘルペスウイルスには8種類が知られている。歯肉口内炎、角膜炎、咽頭炎、口唇ヘルペス等を引き起こす1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)、性器ヘルペス感染症の2型単純ヘルペスウイルス(HSV−2)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、網膜炎、肝炎、間質性肺炎等を起こすサイトメガロウイルス(CMV)、伝染性単核症のEBウイルス(EBV)、突発性発疹を起こすヒトヘルペスウイルス(HHV−6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV−7)及びエイズ患者に見られるカポシ肉腫の起因ウイルスのヒトヘルペスウイルス8(HHV−8)である。
帯状疱疹の発症率は、成人10万人あたり年間300人といわれ、特に50〜70歳代の高齢者の患者が多く、やや増加傾向にある。最近では、低年齢化と複数回発症する患者が増えている。痛みが発症後1か月続いた場合、うち半数は3か月以内に痛みが消えるが、残りの半数は3か月以上、2割は1年以上痛みが持続するとされる(ヘルペス後神経痛)。
ソリブジン〔1−β−D−arabinofuranosyl−(E)−5−(2−bromovinyl)uracil〕は、1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)、水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV)に対して増殖抑制作用をもち、また非感染細胞内ではリン酸化されないため、細胞毒性は著しく低い化合物として知られている(特許文献1)。さらに、代表的な抗ウイルス薬であり、ヘルペスウイルス感染症の治療等に有効とされるアシクロビル9−[(2−hydroxyethoxy)methyl]guanine、acyclovirと、マウスにおけるHSV−1感染に対して外用剤としても同等の有用性が報告されている(非特許文献1)。また、CVAU〔1−β−D−arabinofuranosyl−(E)−5−(2−chlorovinyl)uracil、5−クロロビニルアラU〕にも、ソリブジンと同等の活性を有することが知られている(特許文献1)。しかしながら、in vivo試験での有効性が高く、さらに高い治療効果が期待される抗ウイルス治療薬の開発が望まれている。
1.式(1)で表される新規ピリミジンヌクレオシド誘導体及びその塩。
3.式(1)で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
4.式(1)で表される化合物又はその塩の少なくとも1種の治療有効量を治療の必要な患者に投与することを含むウイルス感染症の治療方法。
5.ウイルス感染症の患者を治療するための医薬の製造における式(1)で表される化合物又はその塩の使用。
含窒素複素環としては、位置異性体を含むピペリジン、位置異性体を含むピリジン、位置異性体を含むピリミジンが好ましく、置換基として炭素数1〜3のアルキル基、又は炭素数1〜3のアルコキシ基のうちいずれかを1個有してもよい。
含窒素複素環が有していてもよい炭素数1〜3のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポシキ基、イソプロポキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
一級アミノ基を置換基として1個有する炭素数1〜6個のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、イソプロピルメチル基(2−メチルプロピル基)、n−ペンチル基、シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基等が例示され、好ましくは、イソプロピルメチル基(2−メチルプロピル基)である。
Rとして最も好ましくは、1−アミノ−2−メチル−プロピル基、4−ピペリジル基である。
(工程1)
本工程では、(E)−5−(2−クロロビニル)−1−β―D−アラビノフラノシルウラシルと、例えば窒素原子が保護されたピペリジンカルボン酸、又は窒素原子が保護された一級アミノ基を置換基として1個有する炭素数1〜6個のアルキル基、或いはピリジンカルボン酸、ピリミジンカルボン酸とを縮合反応により反応させ、式(2)で表される化合物を製造できる。
縮合反応としては、通常カルボン酸とアルコールからエステルを製造するものであれば特に制限はなく、例えば、混酸無水物法や縮合剤を用いる方法等が利用できる。
混酸無水物法を用いる場合、混酸無水物を形成する試薬としては、クロロ炭酸イソブチル、塩化ピバロイル等が挙げられる。また、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。
本工程では、(E)−5−(2−クロロビニル)−1−β―D−アラビノフラノシルウラシルと、例えばピリジンカルボン酸、ピリミジンカルボン酸から誘導される酸クロライド(X=Cl)とを塩基存在下で反応させ、式(2)で表される化合物を製造できる。
使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−30〜100℃、好ましくは0〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜20時間である。式(2)で表されるピリミジンヌクレオシド誘導体の窒素原子に保護基がかかっている場合は、工程1記載の方法に準じて、脱保護化試薬を反応させて保護基を除去して、式(1)に示される化合物を得ることが出来る。
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、予防または治療目的に応じて各種の投与形態が採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、クリーム剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、クリーム剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に周知慣用の製剤方法により製造できる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内および静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤および緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
クリーム剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記クリーム、軟膏、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
1−β―D−アラビノフラノシル−(E)−5−(2−クロロビニル)ウラシル(CVAU)の合成
特公昭57−48160号等に記載の合成法に準じて、合成した。
(E)−5−(2−クロロビニル)―1−〔5'−O―(ピペリジン−4−カルボキシル)−β―D−アラビノフラノシル〕ウラシル 塩酸塩(化合物1)の合成
1−β―D−アラビノフラノシル−(E)−5−(2−クロロビニル)ウラシル(CVAU)20.0g、(N−Boc)ピペリジン−4−カルボン酸15.2g、HOBT・1水和物11.1g、トリエチルアミン7.3g、DMF180ml溶液に−6〜−3℃でEDC11.2gを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下DMFを留去し得られた残渣を酢酸エチル100mlに溶解し5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを留去し、淡黄色オイル33.6gを得た。n−ヘキサンで結晶化、ろ取し13.6gの粗生成物を得た。この操作を2回繰り返した。
かくして得た粗生成物17.1gを精製することなくジオキサン50mlに溶解し、氷冷下に4N塩化水素/ジオキサン溶液83mlを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下ジオキサンを留去し、得られた乳白色結晶14.4gをジオキサン、エタノールで懸濁洗浄後ろ取し12.8gの化合物1を得た。
MS(FAB): m/z 450
1−〔5'−0−(L―バリン)−β−D−アラビノフラノシル〕−(E)−5−(2−クロロビニル)ウラシル 塩酸塩(化合物2)の合成
CVAU20.0g、Boc−L−バリン14.4g、HOBT・1水和物11.1g、トリエチルアミン7.3g、DMF200ml溶液に−6〜−3℃でEDC11.2gを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下DMFを留去し得られた残渣を酢酸エチル100mlに溶解し5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に酢酸エチルを留去し淡黄色オイル37.6gを得た。n−ヘキサンとクロロホルムで結晶化、ろ取し13.5gの粗生成物を得た。
かくして得た粗生成物13.5gを精製することなくジオキサン130mlに溶解し、氷冷下に4N塩化水素/ジオキサン溶液67mlを滴下し、終了後室温で一夜撹拌した。減圧下ジオキサンを留去し得られた残渣をエーテルで結晶化、ろ取し12.9gの化合物2を得た。
MS(FAB): m/z 438
(E)−5−(2−クロロビニル)―1−〔5'−O―(ピリジン−3−カルボキシル)−β―D−アラビノフラノシル〕ウラシル 塩酸塩(化合物3)の合成
CVAU500mgをDMF4mlに溶解し、室温で塩化ニコチノイル塩酸塩427mg、トリエチルアミン648mgを加え、3時間攪拌した。さらに塩化ニコチノイル塩酸塩114mg、トリエチルアミン80mgを加え2時間攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムで結晶化し、100mgの粗生成物を得た。
粗生成物70mgを10%塩酸メタノール溶液に溶解し、メタノールを減圧下乾固し、80mgの化合物3を得た。
MS(FAB): m/z 410
(E)−5−(2−クロロビニル)―1−〔5'−O―(ピリジン−4−カルボキシル)−β―D−アラビノフラノシル〕ウラシル 塩酸塩(化合物4)の合成
DMF8mlにイソニコチン酸689mg、クロロぎ酸イソブチル764mg、トリエチルアミン566mgを溶解し、1時間攪拌した。反応液にCVAU1.0g、トリエチルアミン1.0gを加え、終夜攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムから結晶化し、220mgの粗生成物を得た。
粗生成物70mgを10%塩酸メタノール溶液に溶解し、メタノールを減圧下乾固後、メタノール中、結晶化させ80mgの化合物4を得た。
MS(FAB): m/z 410
(E)−5−(2−クロロビニル)―1−〔5'−O−(N−メチルピペリジン−4−カルボキシル)−β―D−アラビノフラノシル〕ウラシル 塩酸塩(化合物5)の合成
DMF14mlにN−メチルイソニペコチン酸ナトリウム塩1.5gを1N塩酸9.1mlで処理し、乾燥させた得た白色固体をクロロぎ酸イソブチル1.24g、トリエチルアミン1.0gに溶解し、1時間攪拌した。反応液にCVAU1.3g、トリエチルアミン2.7gを加え、一夜攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、粗生成物を得、素早く大過剰の10%塩酸メタノール溶液によって処理し粗塩酸塩を得た。この粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を減圧下乾固し得られた残渣を再度、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、およそ2mol等量の10%塩酸メタノール溶液で処理後凍結乾燥を行い、182mgの化合物5を得た。
MS(FAB): m/z 430
(E)−5−(2−クロロビニル)―1−〔5'−O―(ピリジン−2−カルボキシル)−β―D−アラビノフラノシル〕ウラシル(化合物6)の合成
CVAU500mgをDMF4mlに溶解し、室温で塩化ピコリノイル塩酸塩427mg、トリエチルアミン647mgを加え、3時間攪拌した。さらに塩化ニコチノイル塩酸塩114mg、トリエチルアミン80mgを加え2時間攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムで結晶化し、220mgの化合物6を得た。
MS(FAB): m/z 410
(E)−5−(2−クロロビニル)―1−〔5'−O―(2−メトキシピリミジン−5−イル−カルボキシル)−β―D−アラビノフラノシル〕ウラシル(化合物7)の合成
DMF7mlに2−メトキシピリミジン−5−カルボン酸688mg、クロロぎ酸イソブチル610mg、トリエチルアミン452mgを溶解し、1時間攪拌した。反応液にCVAU1.0g、トリエチルアミン730mgを加え、一夜攪拌した。メタノールを加え反応を停止後、酢酸エチルを加え有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下乾固した。残渣をメタノール−クロロホルムから結晶化し、180mgの化合物7を得た。
MS(FAB): m/z 441
本発明化合物のin vitro抗ウイルス活性(抗HSV−1活性、抗VZV活性)を、ヒト胎児肺由来細胞を用いたプラーク半減法(日本化学療法学会誌、Vol.38、No.3、256−261,1990)にて測定した。その結果、表1に示すように、本発明化合物は、CVAUとほぼ同等のin vitro抗ウイルス活性を示し、HSV−1及びVZVに対する抗ウイルス作用を有することが見出された。
本発明化合物について、製剤例2に準じてクリーム剤を調製し、マウスにおけるHSV−1皮膚感染に対する治療効果を試験した。各治療群における発症率と生存率を表2に示した。また、HSV−1感染マウスの皮膚症状をスコア化(Antiviral Research,17,133−143,1992)し、その平均病変スコアの経時的変化を図1に示した。薬剤無添加のコントロール群と比べ、化合物1は発症率の抑制、顕著な生存率の増加と病変スコアの軽減を認め、化合物2においても顕著な生存率の増加と病変スコアの軽減が認められており、これらの化合物がin vivoにおいても優れた抗ウイルス作用を有することが明らかとなった。
化合物1 50mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 50mg
ハイドロキシプロピルセルロース 15mg
乳糖 47mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
エチルセルロース 30mg
不飽和グリセリド 2mg
二酸化チタン 2mg
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり250mgの錠剤を調製した。
化合物2 3.92mg
モノステアリン酸POE(5)グリセル 5.0mg
ジメチルポリシロキサン 0.3mg
セタール 1.5mg
パラフィン 5.0mg
白色ワセリン 9.0mg
モノステアリン酸グリセル 0.5mg
プロピレングリコール 20mg
精製水で各々100mgに調製した。
上記割合で、常法に従いクリーム剤を調製し、薬理試験例2に供試した。
化合物3 300mg
乳糖 540mg
トウモロコシデンプン 100mg
ハイドロキシプロピルセルロース 50mg
タルク 10mg
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり1000mgの顆粒剤を調製した。
化合物4 100mg
乳糖 30mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 10mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
上記配合割合で、常法に従い、1カプセル当たり193mgのカプセル剤を調製した。
化合物5 100mg
塩化ナトリウム 3.5mg
注射用蒸留水適量
(1アンプル当たり2ml)
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
化合物6 200mg
精製白糖 60g
パラヒドロキシ安息香酸エチル 5mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5mg
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
化合物7 300mg
ウィテップゾールW−35 1400mg
(登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製)
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
Claims (9)
- Rが、置換基として炭素数1〜3のアルキル基を有していてもよいピペリジル基、置換基として炭素数1〜3のアルキル基を有していてもよいピリジル基、又は置換基として炭素数1〜3のアルコキシ基を有していてもよいピリミジニル基である請求項1記載の化合物又はその塩。
- Rが、4−ピペリジル基である請求項1記載の化合物又はその塩。
- Rが、1−アミノ−2−メチル−プロピル基である請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド誘導体又はその塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
- ヘルペスウイルス感染症の治療剤として用いる請求項6記載の抗ウイルス剤。
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