JPH06179693A - ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体 - Google Patents
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体Info
- Publication number
- JPH06179693A JPH06179693A JP33475892A JP33475892A JPH06179693A JP H06179693 A JPH06179693 A JP H06179693A JP 33475892 A JP33475892 A JP 33475892A JP 33475892 A JP33475892 A JP 33475892A JP H06179693 A JPH06179693 A JP H06179693A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deoxy
- acid
- methylidenecytidine
- methylidene
- give
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素、ハロゲン、低級アルキルを、Ｒ2
はりん酸残基、ピロりん酸残基を示す。）により表され
る２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体ま
たはその塩。 【効果】 優れた抗腫瘍作用を有し、安定性、溶解性が
改良される。
はりん酸残基、ピロりん酸残基を示す。）により表され
る２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体ま
たはその塩。 【効果】 優れた抗腫瘍作用を有し、安定性、溶解性が
改良される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有し、医
薬として有用な２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン誘導体またはその塩に関するものである。
薬として有用な２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン誘導体またはその塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】がんによる死亡数が増加している状況
下、外科療法にあわせて化学療法および免疫療法が広く
行われている。化学療法においては、代謝拮抗性抗悪性
腫瘍剤としてシタラビンやフルオロウラシルなどが急性
白血病などに有効であるとして、臨床上使用されてい
る。しかしながら、従来の制がん剤ではいまだに十分満
足しうる治療効果が得られず、しかも副作用をもたらす
など様々な問題を有し、各方面から優れた制がん剤の開
発が求められている。
下、外科療法にあわせて化学療法および免疫療法が広く
行われている。化学療法においては、代謝拮抗性抗悪性
腫瘍剤としてシタラビンやフルオロウラシルなどが急性
白血病などに有効であるとして、臨床上使用されてい
る。しかしながら、従来の制がん剤ではいまだに十分満
足しうる治療効果が得られず、しかも副作用をもたらす
など様々な問題を有し、各方面から優れた制がん剤の開
発が求められている。
【０００３】最近、２’−アルキリデンピリミジンヌク
レオシド誘導体が合成され、その中でも特に２’−デオ
キシ−２’−メチリデンシチジン（ＤＭＤＣ）が制がん
剤として有用であることが報告されている（特開昭６３
−２３０６９９号公報および特開昭６３−２５８８１８
号公報）。
レオシド誘導体が合成され、その中でも特に２’−デオ
キシ−２’−メチリデンシチジン（ＤＭＤＣ）が制がん
剤として有用であることが報告されている（特開昭６３
−２３０６９９号公報および特開昭６３−２５８８１８
号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来、ＤＭＤＣの結晶
性物質としては、ＤＭＤＣ・塩酸塩結晶およびＤＭＤＣ
・二水和物結晶が知られている。しかしながら、ＤＭＤ
Ｃ・二水和物結晶は安定性は優れているものの、水に対
する溶解性が低く、種々の薬理学的試験を行う上での障
害になっていた。また、ＤＭＤＣ・塩酸塩結晶は水に対
する溶解性は高いものの、水溶液中での安定性は必ずし
も満足のいくものではなかった。したがって、本発明
は、優れた抗腫瘍作用を有し、安定性、溶解性が改良さ
れた新規なＤＭＤＣ系化合物を提供することを目的とす
る。
性物質としては、ＤＭＤＣ・塩酸塩結晶およびＤＭＤＣ
・二水和物結晶が知られている。しかしながら、ＤＭＤ
Ｃ・二水和物結晶は安定性は優れているものの、水に対
する溶解性が低く、種々の薬理学的試験を行う上での障
害になっていた。また、ＤＭＤＣ・塩酸塩結晶は水に対
する溶解性は高いものの、水溶液中での安定性は必ずし
も満足のいくものではなかった。したがって、本発明
は、優れた抗腫瘍作用を有し、安定性、溶解性が改良さ
れた新規なＤＭＤＣ系化合物を提供することを目的とす
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を克服すべく研究を重ねた結果、２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン誘導体のジりん酸体およびト
リりん酸体またはそれらの塩が上記目的を達成できるも
のであることを見出し、本発明を完成させた。即ち、本
発明は式（Ｉ）
点を克服すべく研究を重ねた結果、２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン誘導体のジりん酸体およびト
リりん酸体またはそれらの塩が上記目的を達成できるも
のであることを見出し、本発明を完成させた。即ち、本
発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1 は水素、ハロゲン、低級アル
キルを、Ｒ2 はりん酸残基、ピロりん酸残基を示す。）
により表される２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン誘導体（以下、化合物（Ｉ）ということもある）ま
たはその塩に関するものである。
キルを、Ｒ2 はりん酸残基、ピロりん酸残基を示す。）
により表される２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン誘導体（以下、化合物（Ｉ）ということもある）ま
たはその塩に関するものである。
【０００８】本明細書の式（Ｉ）中、Ｒ1 で示されるハ
ロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキ
ルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルなどの炭素数１〜５のアルキルを意味す
る。
ロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキ
ルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルなどの炭素数１〜５のアルキルを意味す
る。
【０００９】本発明の化合物（Ｉ）は塩の形態であって
もよく、そのような塩としては、アミノ基に関しては、
塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、またはフマール
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸との酸付加塩が例示され、りん酸およびピロ
りん酸に関しては、ナトリウム、カリウム、リチウムな
どのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが例示され
る。また、これらのモノ、ジ、トリあるいはテトラ塩が
例示できる。
もよく、そのような塩としては、アミノ基に関しては、
塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、またはフマール
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸との酸付加塩が例示され、りん酸およびピロ
りん酸に関しては、ナトリウム、カリウム、リチウムな
どのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが例示され
る。また、これらのモノ、ジ、トリあるいはテトラ塩が
例示できる。
【００１０】本発明化合物の代表的な化合物としては、
たとえば、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン
−５’−ジりん酸、２’−デオキシ−２’−メチリデン
シチジン−５’−トリりん酸、２’−デオキシ−２’−
メチリデン−５−フルオロシチジン−５’−ジりん酸、
２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチ
ジン−５’−トリりん酸、２’−デオキシ−２’−メチ
リデン−５−クロロシチジン−５’−ジりん酸、２’−
デオキシ−２’−メチリデン−５−クロロシチジン−
５’−トリりん酸、２’−デオキシ−２’−メチリデン
−５−メチルシチジン−５’−ジりん酸、２’−デオキ
シ−２’−メチリデン−５−メチルシチジン−５’−ト
リりん酸、およびそれらの各種塩などが挙げられる。
たとえば、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン
−５’−ジりん酸、２’−デオキシ−２’−メチリデン
シチジン−５’−トリりん酸、２’−デオキシ−２’−
メチリデン−５−フルオロシチジン−５’−ジりん酸、
２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチ
ジン−５’−トリりん酸、２’−デオキシ−２’−メチ
リデン−５−クロロシチジン−５’−ジりん酸、２’−
デオキシ−２’−メチリデン−５−クロロシチジン−
５’−トリりん酸、２’−デオキシ−２’−メチリデン
−５−メチルシチジン−５’−ジりん酸、２’−デオキ
シ−２’−メチリデン−５−メチルシチジン−５’−ト
リりん酸、およびそれらの各種塩などが挙げられる。
【００１１】本発明化合物は、式（II）
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）によ
り表される原料化合物（以下、化合物（II）という）を
ジりん酸化またはトリりん酸化することにより製造され
る。
り表される原料化合物（以下、化合物（II）という）を
ジりん酸化またはトリりん酸化することにより製造され
る。
【００１４】化合物（II）のジりん酸化あるいはトリり
ん酸化法としては、種々のヌクレオシドのジりん酸化、
トリりん酸化法を適用することが可能である。代表的な
方法としては、以下のようなものが挙げられる。
ん酸化法としては、種々のヌクレオシドのジりん酸化、
トリりん酸化法を適用することが可能である。代表的な
方法としては、以下のようなものが挙げられる。
【００１５】化合物（II) の５’位水酸基をりん酸化
剤により選択的にりん酸化して、化合物（II）の５’−
モノりん酸体を合成し、次いでこれを式（III)
剤により選択的にりん酸化して、化合物（II）の５’−
モノりん酸体を合成し、次いでこれを式（III)
【００１６】
【化４】
【００１７】〔式中、Ｒ1 は前記と同義、Ｒ3 はアミ
ノ、置換アミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノなどのアルキルア
ミノ、ジシクロヘキシルアミノなどのシクロアルキルア
ミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、モルホリ
ノ、イミダゾリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノなど）、α−ピリジルオキシ、またはジフェニルりん
酸残基などを、Ｒ4 は水酸基、アルコキシ（ｔ−ブトキ
シなど）、アラルキルオキシ（ベンジルオキシなど）、
または置換アミノ（モルホリノ、ジエチルアミノなど）
を示す。〕で表される活性中間体に導いた後、りん酸あ
るいはピロりん酸を反応させて本発明化合物（Ｉ）を得
る方法。
ノ、置換アミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノなどのアルキルア
ミノ、ジシクロヘキシルアミノなどのシクロアルキルア
ミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、モルホリ
ノ、イミダゾリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノなど）、α−ピリジルオキシ、またはジフェニルりん
酸残基などを、Ｒ4 は水酸基、アルコキシ（ｔ−ブトキ
シなど）、アラルキルオキシ（ベンジルオキシなど）、
または置換アミノ（モルホリノ、ジエチルアミノなど）
を示す。〕で表される活性中間体に導いた後、りん酸あ
るいはピロりん酸を反応させて本発明化合物（Ｉ）を得
る方法。
【００１８】化合物（II) にオキシ塩化りんもしくは
テトラクロルピロりん酸を反応させて、化合物（II) の
５’−ホスホジクロリデート体を中間体として生成さ
せ、これに直接りん酸あるいはピロりん酸を反応させて
本発明化合物（Ｉ）を合成する方法。
テトラクロルピロりん酸を反応させて、化合物（II) の
５’−ホスホジクロリデート体を中間体として生成さ
せ、これに直接りん酸あるいはピロりん酸を反応させて
本発明化合物（Ｉ）を合成する方法。
【００１９】これらの方法自体はいずれも公知であり、
りん酸化剤、反応溶媒、あるいは温度条件の選択もしく
は設定は、それぞれの方法に応じて適宜に行うことがで
きる。たとえば、前記の方法における第一段階として
の式（III)で表される活性中間体の調製は、化合物（I
I）をトリエチルりん酸中、オキシ塩化りんと反応させ
て得られる化合物（II）の５’−モノりん酸体を、ジメ
チルホルムアミド−ジオキサンの混合溶媒中、０℃〜室
温で数十分反応させて行われる。また、第二段階の活性
中間体のりん酸化反応は、ジメチルホルムアミド、ホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒
中、りん酸またはピロりん酸の有機アミン（たとえば、
トリエチルアミン、トリブチルアミン）塩を−１０〜０
℃の条件下で加え、室温で数時間反応させることにより
実施される。
りん酸化剤、反応溶媒、あるいは温度条件の選択もしく
は設定は、それぞれの方法に応じて適宜に行うことがで
きる。たとえば、前記の方法における第一段階として
の式（III)で表される活性中間体の調製は、化合物（I
I）をトリエチルりん酸中、オキシ塩化りんと反応させ
て得られる化合物（II）の５’−モノりん酸体を、ジメ
チルホルムアミド−ジオキサンの混合溶媒中、０℃〜室
温で数十分反応させて行われる。また、第二段階の活性
中間体のりん酸化反応は、ジメチルホルムアミド、ホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒
中、りん酸またはピロりん酸の有機アミン（たとえば、
トリエチルアミン、トリブチルアミン）塩を−１０〜０
℃の条件下で加え、室温で数時間反応させることにより
実施される。
【００２０】このようにして合成された本発明化合物を
合成反応液から単離するにあたっては、一般のヌクレオ
チド化学分野で常用される精製手段を応用すればよい。
たとえば、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマ
トグラフィー、再結晶などを適宜に採用することによ
り、本発明化合物を単離精製することができる。
合成反応液から単離するにあたっては、一般のヌクレオ
チド化学分野で常用される精製手段を応用すればよい。
たとえば、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマ
トグラフィー、再結晶などを適宜に採用することによ
り、本発明化合物を単離精製することができる。
【００２１】本発明化合物またはその塩を医薬として用
いる場合、通常、その有効成分量を医薬上許容される担
体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆粒、錠
剤、糖衣剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、
注射剤、点滴用剤などの形態をとり得る。投与量は対象
疾患、投与経路、剤型などにより変動し得るが、一般に
経口剤の場合、化合物（Ｉ）またはその塩として、１日
当たり１〜４００mg／kg体重であり、注射剤では１日
０．１〜１００mg／kg体重である。投与回数は１日１〜
４回の範囲で適宜選択し得る。
いる場合、通常、その有効成分量を医薬上許容される担
体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆粒、錠
剤、糖衣剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、外用剤、
注射剤、点滴用剤などの形態をとり得る。投与量は対象
疾患、投与経路、剤型などにより変動し得るが、一般に
経口剤の場合、化合物（Ｉ）またはその塩として、１日
当たり１〜４００mg／kg体重であり、注射剤では１日
０．１〜１００mg／kg体重である。投与回数は１日１〜
４回の範囲で適宜選択し得る。
【００２２】
【実施例】以下、参考例、実施例を示し、本発明をより
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００２３】参考例：２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン−５’−モノりん酸 ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン二水和物２
５．０ｇを五酸化りん存在下、減圧下、８０℃で８時間
乾燥し、非結晶無水物２０．９ｇを得た。これにトリエ
チルりん酸３００mlを加えて溶解し、氷冷下、オキシ塩
化りん１６．２ml（２．０当量）を加えて２．５時間反
応させた。反応液を氷水中に添加し、水酸化ナトリウム
溶液で中和した。中和後、反応液を減圧下濃縮し、２’
−デオキシ−２’−メチリデンシチジン−５’−モノり
ん酸のナトリウム塩の沈澱を得た。沈澱を３リットル
（Ｌ）の水に溶解し、塩酸でｐＨ２．５に調整した後、
１Ｌのクロマト用活性炭に吸着させ、水洗後、希水酸化
ナトリウム溶液（０．０５Ｎ）で溶出させた。主要画分
を集め塩酸で中和した後に、陰イオン交換樹脂（Ｃｌ
型）５００mlに吸着させた後、希塩酸溶液（０．０２
Ｎ）で溶出し、主要画分を得た。これを水酸化ナトリウ
ム溶液で中和後濃縮し、濃縮液にエタノールを添加して
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン−５’−モ
ノりん酸のナトリウム塩の結晶１０．９ｇを得た（収率
３４．４％）。 融点：１７２℃（分解） ＵＶ：λmax ２７０，２０８ｎｍ（ｐＨ７．０）
ンシチジン−５’−モノりん酸 ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン二水和物２
５．０ｇを五酸化りん存在下、減圧下、８０℃で８時間
乾燥し、非結晶無水物２０．９ｇを得た。これにトリエ
チルりん酸３００mlを加えて溶解し、氷冷下、オキシ塩
化りん１６．２ml（２．０当量）を加えて２．５時間反
応させた。反応液を氷水中に添加し、水酸化ナトリウム
溶液で中和した。中和後、反応液を減圧下濃縮し、２’
−デオキシ−２’−メチリデンシチジン−５’−モノり
ん酸のナトリウム塩の沈澱を得た。沈澱を３リットル
（Ｌ）の水に溶解し、塩酸でｐＨ２．５に調整した後、
１Ｌのクロマト用活性炭に吸着させ、水洗後、希水酸化
ナトリウム溶液（０．０５Ｎ）で溶出させた。主要画分
を集め塩酸で中和した後に、陰イオン交換樹脂（Ｃｌ
型）５００mlに吸着させた後、希塩酸溶液（０．０２
Ｎ）で溶出し、主要画分を得た。これを水酸化ナトリウ
ム溶液で中和後濃縮し、濃縮液にエタノールを添加して
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン−５’−モ
ノりん酸のナトリウム塩の結晶１０．９ｇを得た（収率
３４．４％）。 融点：１７２℃（分解） ＵＶ：λmax ２７０，２０８ｎｍ（ｐＨ７．０）
【００２４】実施例１：２’−デオキシ−２’−メチリ
デンシチジン−５’−ジりん酸 参考例で得た２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン−５’−モノりん酸のナトリウム塩３．７５ｇ（１
０．３mmole ）を１００mlの水に溶解した後、陽イオン
交換樹脂（Ｈ型）２５mlカラムに通過させ、十分に水洗
した後、処理液にトリブチルアミン２．５ml（１０．５
mmole ）を加えて十分に撹拌した。この液を減圧下濃縮
した後、ジメチルアセトアミド１０mlを加えて更に濃縮
した。濃縮後、ジメチルアセトアミド５mlとジオキサン
２．５mlの混合溶媒を加えて、３回の共沸脱水操作を繰
り返した。こうして得た無水溶液にジフェニルホスホロ
クロリデート２．３ml、トリブチルアミン３．７５mlお
よびジオキサン２．５mlを加えて３０分間反応させた。
３０分後、別にりん酸化剤として８５％りん酸溶液１．
４ml（２０mmole ）にトリブチルアミン４．８ml（２
０．２mmole ）およびホルムアミド１．５mlを混合した
後、ピリジン５mlで共沸脱水を３回繰り返して調製して
おいた液を混合し、１時間反応させた。
デンシチジン−５’−ジりん酸 参考例で得た２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン−５’−モノりん酸のナトリウム塩３．７５ｇ（１
０．３mmole ）を１００mlの水に溶解した後、陽イオン
交換樹脂（Ｈ型）２５mlカラムに通過させ、十分に水洗
した後、処理液にトリブチルアミン２．５ml（１０．５
mmole ）を加えて十分に撹拌した。この液を減圧下濃縮
した後、ジメチルアセトアミド１０mlを加えて更に濃縮
した。濃縮後、ジメチルアセトアミド５mlとジオキサン
２．５mlの混合溶媒を加えて、３回の共沸脱水操作を繰
り返した。こうして得た無水溶液にジフェニルホスホロ
クロリデート２．３ml、トリブチルアミン３．７５mlお
よびジオキサン２．５mlを加えて３０分間反応させた。
３０分後、別にりん酸化剤として８５％りん酸溶液１．
４ml（２０mmole ）にトリブチルアミン４．８ml（２
０．２mmole ）およびホルムアミド１．５mlを混合した
後、ピリジン５mlで共沸脱水を３回繰り返して調製して
おいた液を混合し、１時間反応させた。
【００２５】反応終了後、合成液に水を加えて７５mlと
した後、キシレン５mlを加えて抽出操作を行った。水層
に３０％水酸化ナトリウム溶液７mlを加えた後、表面に
遊離してきたトリブチルアミン層を分液除去し、水層を
得た。水層のｐＨを８〜９に調整した後、冷所に静置
し、残存しているりん酸を結晶として除去した。こうし
て得たろ液を水で８０mlに希釈した後、陰イオン交換樹
脂（Ｃｌ型）６５mlカラムに吸着せしめ、水洗後、モノ
りん酸を０．０２Ｎの塩酸で溶出して除去した後、塩化
ナトリウム・塩酸混液により目的とするジりん酸画分を
溶出させた。こうして得られたジりん酸画分のｐＨを塩
酸で２．５に調整して活性炭カラム３００mlに吸着せし
めた。水洗により塩を除いた後、溶出は０．０５Ｎの水
酸化ナトリウムで行った。目的のジりん酸画分を集め、
塩酸で中和した後、濃縮した液にエタノールを添加する
ことにより、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン−５’−ジりん酸のナトリウム塩の結晶１．６ｇを得
た（収率３３．４％）。 融点：１５９℃（分解） ＵＶ：λmax ２７０，２０７ｎｍ（ｐＨ７．０）
した後、キシレン５mlを加えて抽出操作を行った。水層
に３０％水酸化ナトリウム溶液７mlを加えた後、表面に
遊離してきたトリブチルアミン層を分液除去し、水層を
得た。水層のｐＨを８〜９に調整した後、冷所に静置
し、残存しているりん酸を結晶として除去した。こうし
て得たろ液を水で８０mlに希釈した後、陰イオン交換樹
脂（Ｃｌ型）６５mlカラムに吸着せしめ、水洗後、モノ
りん酸を０．０２Ｎの塩酸で溶出して除去した後、塩化
ナトリウム・塩酸混液により目的とするジりん酸画分を
溶出させた。こうして得られたジりん酸画分のｐＨを塩
酸で２．５に調整して活性炭カラム３００mlに吸着せし
めた。水洗により塩を除いた後、溶出は０．０５Ｎの水
酸化ナトリウムで行った。目的のジりん酸画分を集め、
塩酸で中和した後、濃縮した液にエタノールを添加する
ことにより、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン−５’−ジりん酸のナトリウム塩の結晶１．６ｇを得
た（収率３３．４％）。 融点：１５９℃（分解） ＵＶ：λmax ２７０，２０７ｎｍ（ｐＨ７．０）
【００２６】実施例２：２’−デオキシ−２’−メチリ
デンシチジン−５’−トリりん酸 参考例で得た２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン−５’−モノりん酸３．７５ｇ（１０．３mmole ）を
用いて実施例１と同様の操作で得られた活性中間体に、
あらかじめ共沸脱水したピロりん酸３．６ｇ（２０mmol
e ）を加えて、１時間反応させた。反応終了後は実施例
１と同様の単離精製操作を行い、カラムクロマトグラフ
ィーにより、希塩酸でモノりん酸を、塩化ナトリウム・
塩酸混液によりジりん酸を除去した後に、目的とするト
リりん酸画分を溶出させた。こうして得られたトリりん
酸画分のｐＨを塩酸で２．５に調整して活性炭カラム３
００mlに吸着せしめた。水洗により塩を除いた後、溶出
は０．０５Ｎの水酸化ナトリウムで行った。目的のトリ
りん酸画分を集め、塩酸で中和した後、濃縮した液にエ
タノールを添加することにより、２’−デオキシ−２’
−メチリデンシチジン−５’−トリりん酸のナトリウム
塩の結晶１．７ｇを得た（収率３０．３％）。 融点：１５１℃（分解） ＵＶ：λmax ２７０，２０７ｎｍ（ｐＨ７．０）
デンシチジン−５’−トリりん酸 参考例で得た２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン−５’−モノりん酸３．７５ｇ（１０．３mmole ）を
用いて実施例１と同様の操作で得られた活性中間体に、
あらかじめ共沸脱水したピロりん酸３．６ｇ（２０mmol
e ）を加えて、１時間反応させた。反応終了後は実施例
１と同様の単離精製操作を行い、カラムクロマトグラフ
ィーにより、希塩酸でモノりん酸を、塩化ナトリウム・
塩酸混液によりジりん酸を除去した後に、目的とするト
リりん酸画分を溶出させた。こうして得られたトリりん
酸画分のｐＨを塩酸で２．５に調整して活性炭カラム３
００mlに吸着せしめた。水洗により塩を除いた後、溶出
は０．０５Ｎの水酸化ナトリウムで行った。目的のトリ
りん酸画分を集め、塩酸で中和した後、濃縮した液にエ
タノールを添加することにより、２’−デオキシ−２’
−メチリデンシチジン−５’−トリりん酸のナトリウム
塩の結晶１．７ｇを得た（収率３０．３％）。 融点：１５１℃（分解） ＵＶ：λmax ２７０，２０７ｎｍ（ｐＨ７．０）
【００２７】実施例３：２’−デオキシ−２’−メチリ
デン−５−フルオロシチジン−５’−ジりん酸 参考例で用いた２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン二水和物の代わりに２’−デオキシ−２’−メチリ
デン−５−フルオロシチジンを用い、参考例と同様に反
応させて２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フル
オロシチジン−５’−モノりん酸のナトリウム塩を得
た。これを用いて実施例１と同様に反応させて、２’−
デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン−
５’−ジりん酸のナトリウム塩を得た。
デン−５−フルオロシチジン−５’−ジりん酸 参考例で用いた２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン二水和物の代わりに２’−デオキシ−２’−メチリ
デン−５−フルオロシチジンを用い、参考例と同様に反
応させて２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フル
オロシチジン−５’−モノりん酸のナトリウム塩を得
た。これを用いて実施例１と同様に反応させて、２’−
デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン−
５’−ジりん酸のナトリウム塩を得た。
【００２８】実施例４：２’−デオキシ−２’−メチリ
デン−５−フルオロシチジン−５’−トリりん酸 参考例で用いた２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン二水和物の代わりに２’−デオキシ−２’−メチリ
デン−５−フルオロシチジンを用い、参考例と同様に反
応させて２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フル
オロシチジン−５’−モノりん酸のナトリウム塩を得
た。これを用いて実施例２と同様に反応させて、２’−
デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン−
５’−トリりん酸のナトリウム塩を得た。
デン−５−フルオロシチジン−５’−トリりん酸 参考例で用いた２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン二水和物の代わりに２’−デオキシ−２’−メチリ
デン−５−フルオロシチジンを用い、参考例と同様に反
応させて２’−デオキシ−２’−メチリデン−５−フル
オロシチジン−５’−モノりん酸のナトリウム塩を得
た。これを用いて実施例２と同様に反応させて、２’−
デオキシ−２’−メチリデン−５−フルオロシチジン−
５’−トリりん酸のナトリウム塩を得た。
【００２９】
【発明の効果】本発明化合物およびその塩は、優れた抗
腫瘍作用を有し、安定性、溶解性が改良されたものであ
る。
腫瘍作用を有し、安定性、溶解性が改良されたものであ
る。
フロントページの続き (72)発明者 斎藤 和子 千葉県銚子市新生町１−40−４ (72)発明者 藤井 明啓 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、ハロゲン、低級アルキルを、Ｒ2
はりん酸残基、ピロりん酸残基を示す。）により表され
る２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体ま
たはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33475892A JPH06179693A (ja) | 1992-12-15 | 1992-12-15 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33475892A JPH06179693A (ja) | 1992-12-15 | 1992-12-15 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06179693A true JPH06179693A (ja) | 1994-06-28 |
Family
ID=18280906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33475892A Pending JPH06179693A (ja) | 1992-12-15 | 1992-12-15 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06179693A (ja) |
-
1992
- 1992-12-15 JP JP33475892A patent/JPH06179693A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0152459B1 (de) | Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden | |
| US5547941A (en) | Cyclic dinucleoside diphosphorothioates, related compounds and pharmaceutical compositions | |
| HU202547B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-phosphate derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| JPS63152364A (ja) | アルキニルアミノヌクレオチド及びその製造方法 | |
| EP0785208A1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| EP0521923B1 (en) | Process for producing nucleosides, and analogs therof | |
| EA038658B1 (ru) | Способ получения пролекарства гемцитабина nuc-1031 с использованием диастереоселективного обогащения промежуточных фосфатных производных | |
| JPS61210095A (ja) | 新規デオキシアデノシン燐酸化合物およびその製造法ならびにその使用 | |
| EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| JPS637559B2 (ja) | ||
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| WO2016110761A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 1-β-D-ARABINOFURANOSYLCYTOSINE AND 2,2'-O-CYCLOCYTIDINE | |
| WO1989005817A1 (en) | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds | |
| JPH0136838B2 (ja) | ||
| JPH06179693A (ja) | ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン誘導体 | |
| JPH07103149B2 (ja) | シトシン誘導体の製造法 | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| EP0353268B1 (en) | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds | |
| US6486313B1 (en) | Oligonucleotides having alkylphosphonate linkages and methods for their preparation | |
| JP3059469B2 (ja) | 抗ウイルス性四級アンモニウム塩及びその製造方法 | |
| US9505792B2 (en) | Forms of cidofovir | |
| WO2022256490A9 (en) | Improved synthesis of phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus | |
| JPS6191196A (ja) | 新規な５―フルオロ―２´―デオキシウリジン―５´―ホスフェート誘導体およびその塩並びにそれらを含有する抗腫瘍剤 | |
| Hamoir et al. | The Cyclic Dimer of 5-Fluoro-2′-Deoxyuridylic Acid: A Potent Anticancer Agent | |
| GB2096596A (en) | 8-quinolinesulfonyl derivatives and their synthesis and use as coupling agents in nucleotide chemistry |