JPS61210095A - 新規デオキシアデノシン燐酸化合物およびその製造法ならびにその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 狡専分立 本発明は、新規ヌクレオチド化合物、すなわち２−／）
ロｏ−２’−デオキシアデノシン−５′−燐酸化合物お
よびその製造法および該化合物を含む製剤組成物ならび
に該化合物の使用および剤形中に該化合物を用いる治療
方法に関する。本発明の化合物は薬理学的性質を有しか
つ有用な抗菌剤、抗ウィルス剤、抗白血病薬である。

光里傅豊員 デオキシヌクレオチド、２−クロロ−２′−デオキシア
デノシンは、霊長類と患者に於ける１期臨床試験との両
方に於ける抗白血病活性および免疫抑制活性のために知
られているＣＤ、Ａ、力−ソン、Ｄ、ブルース　ヮッソ
ンおよびアーネストビュートラー（Ｄ、　Ａ、　Ｃａｒ
ｓｏｎ、　ｏ、　Ｂｒｕｃｅ　Ｗａｓｓｏｎ＋ａｎｄ　
Ｈｒｎｅｓｔ　Ｂｅｕｔｌｅｒ）、　Ｐｒｏ、　Ｓｏｃ
、　Ａｃａｄ、　Ｓｉｃ。

ＵＳＡ、　　Ｖｏｌ、　８１．　ｐｐ、　２２３２　２
２３６．１９８４　）。

１里■！立 本発明は、１つの面に於て、構造式（Ｉ）：Ｏ （上記式中、Ｒ置換のＲおよびＲ′は、おのおの独立に
Ｈ，Ｎ　Ｈ４、アルカリ金属またはアルキルアミンを示
し、あるいは両者でアルカリ土類金属を示す） を有する遊離酸２−クロロ−２′−デオキシアデノシン
−５′−燐酸およびその塩基モノ塩およびジ塩に関する
。好ましい化合物は遊離酸、２−クロロ−２′−デオキ
シアデノシン−５′−燐酸、およびそのナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウム、ｎ−ブチルアミン、
ｎ−オクチルアミン、トリエチルアミンのモノ塩および
ジ塩である。カルシウム、マグネシウム、バリウムのモ
ノ塩も好ましい。既知のヌクレオチド２−クロロ−２′
−デオキシアデノシンは水に難溶であるが、本発明の特
徴としてのヌクレオチド化合物は、比較的水溶性から比
較的水不溶性までの範囲にわたって溶解度が異なる。か
くして、本発明は、適正なヌクレオチド剤形の調合と用
量レベルのより広い範囲にわたるヌクレオチドの投与と
の両方に於てより大きい幅を許容する。

本発明は、もう１つの面に於て、２−クロロ−２′−デ
オキシアデノシンを燐酸化剤と反応させかつ得られた２
−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−燐酸化合
物を遊離酸形または塩形で単離することからなる、上記
式Ｉを有する２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−
５’　−ｔａｇ化合物の製造法を含む。反応の実施に於
ては、燐酸トリメチルのような適当な溶媒および塩化ホ
スホリルのような燐酸化剤を用いる。反応は冷時に行わ
れかつ通常３−５時間以内に完了する。好ましい方法で
、生成物を単離するため、反応混合物を、中和のための
十分な炭酸水素ナトリウムを含む氷水と混合する。反応
混合物を、エーテル抽出、濃縮およびエタノールによる
固体の沈殿の後、水性濾液としてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによってさらに処理して、高純度の、塩
化物を含まない生成物を高収率で得る。驚いたことには
、本発明の方法は所望のヌクレオチド燐酸の製造に対し
て選択的でありかつ式ｌの保護されていないヌクレオチ
ド２−クロロ−および３′−ヒドロキシルを含む反応の
ような競合する副反応がほとんどないことがわかった。

シリカゲルクロマトグラフィーを用いる好ましい単離方
法で得られる生成物はモノナトリウム塩であることがわ
かっている。

ジナトリウム塩生成物の製造のためのもう１つの好まし
い単離方法では、ＨＰ２０樹脂またはＨＰ２１樹脂また
は５Ｐ２０７樹脂のような高多孔度等級を有する適当な
樹脂、好ましくはポリスチレン樹脂によるカラムクロマ
トグラフィーを用いて、高純度の、塩化物を含まない生
成物を得る。

別法では、燐酸化反応混合物をアンモニアで飽和した氷
水で中和し、得られたアンモニウムジ塩燐酸生成物を上
記の単離方法と類似の方法で回収する。さらにもう１つ
の方法では、モノナトリウム塩またはジナトリウム塩生
成物を、酸形の適当な交換物質とのイオン交換にかける
ことによって遊離酸２−クロロ−２′−デオキシアデノ
シン−５′−燐酸が得られる。生成物を単離する目的で
金属イオンを別のイオンに変えるためには、好ましくは
例えばそれぞれスルホン酸陽イオン交換樹脂の与えられ
たアルカリ金属塩カラムまたはアルカリ土類金属塩カラ
ムまたはアルキルアミン塩カラムを用いるイオン交換ク
ロマトグラフィーを用いることが相応しい。

さらにもう１つの好ましい方法に於ては、水性溶媒中の
遊離酸を水溶性塩生成性化合物の当量で中和しかつ溶媒
を除去することによって、構造式■を有する遊離酸の与
えられたモノ塩またはジ塩が得られる。

本発明は、１つの組成物面に於て、式Ｉを有する化合物
の抗菌的有効量と製剤上受容できる担体とからなる微生
物感染治療用製剤組成物に関する。

本発明は、もう１つの組成物面に於て、ウィルス増殖抑
制量の式■を有する化合物と製剤上受容できる担体とか
らなるウィルス増殖抑制用製剤組成物に関する。

本発明は、もう１つの組成物面に於て、細胞増殖抑制量
の上記式■を有する化合物と製剤上受容できる担体とか
らなる、マウスのような嘔歯類動物で代表される実験動
物に於ける白血病細胞の増殖抑制用製剤組成物に関する
。

本発明は、もう１つの面に於て、抗菌的有効量の式Ｉを
有する化合物をそれを必要とする動物へ投与することか
らなる、微生物感染治療方法に関する。

本発明は、もう１つの方法面に於て、ウィルス増殖抑制
量の式■を有する化合物をそれを必要とする動物へ投与
することからなるウィルス増殖抑制方法に関する。

本発明は、もう１つの方法面に於て、白血病細胞増殖抑
制量の式■を有する化合物をそれを必要とする動物へ投
与することからなる白血病細胞増殖抑制方法に関する。

ヒ　　の　　　および薬 本発明の化合物は、マウスのような１歯類動物で代表さ
れる実験用溢血動物に於ける微生物感染、ウィルス感染
の治療のためおよび白血病の治療のために指示される薬
理剤として有用である０本発明の代表的化合物の活性は
、下記の試験記録によって確立された。

１つの試験記録は生体内抗細菌／抗真菌（ＡＢＦ）試験
である。化合物の抗菌活性を、抗生物質試験のための標
準微生物技術である寒天・ディスク拡散検定で試験する
。各培養菌を試験化合物と共にインキューベーション後
、阻止帯域を測定する。

この試験によって、本発明の化合物は、５０〇−１００
０μｇ　／　ｍ　Ｉｔの範囲の濃度に於てダラム陰性菌
種〔大腸菌（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　ｅｏｌｉ）　０４
８６３　）およびダラム陽性菌〔バシルス・ズブチリス
（Ｂａ（ｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ）　　０４５５５
およびストレプトコックス・フ１エカリス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）０５０４５　）
に対して典型的に殺菌性である。

もう１つの試験記録は生体内に於ける抗白血病活性の検
定である。この検定は、第１回の処理に於て体重２２−
２４ｇの雄Ｄ　Ｃｘ　Ｆ　ｌマウス（１処理群６匹）で
行う、・Ｌ１２１０白血病細胞を白血病雄Ｄ　Ｂ　Ａ　
ｚマウスの腹膜腹水から取り、２１％（Ｗ／Ｖ）牛血清
アルブミンと２０００　ｕ／ｍ１のペニシリンと０．３
■／　ｍ　１のストレプトマイシンとを含む滅菌０．９
％食塩水で希釈し、細胞をコールタ−（Ｃｏａｌｔｅｒ
”　）カウンターで計数する。

マウスを無作為化し、１０’Ｌ１２１０細胞で接種（０
，５ｍｍ！、　ｉ、ｐ、）　Ｌ、０日に処理群または対
照群に再度無作為化する。試験化合物を１０％ジメチル
スルホキシド水溶液に溶解する。処理群では、新たに作
った試験化合物のＤＭＳＯ溶液０．５ｍ１ｌを、３−７
日に１日′１回腹膜腔内に注射する。

対照マウスは、１０％ジメチルスルホキシド水溶液０．
５　ｍ　ｌ！で処理する。３日および７日に全マウスの
体重を測り、死んだマウスはすべて、進行した白血病の
存在を確かめるため剖検する。１２５を越える％Ｔ／Ｃ
値〔（処理群の５０％寿命／対照群の５０％寿命）とし
て計算したＴ／Ｃ）は有意の活性を示すと考えられる。

２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−燐酸、
ナトリウム塩で代表される本発明のヌクレオチド化合物
および組成物の結果を表１−Ａに示す。

表上二へ １０．１ ５０（３３）”　　　１７．８　　　　　　　　　　１
７６２５（１６）　　　　１７゜０１６８ １２゜５（８）　　　　１４．８　　　　　　　　　　
１４６６．２５（４）　　　１２．４　　　　　　　　
　　１２２０（モル基準で表わした投与量） 比較のため、同じ試験でヌクレオチド２−クロロ−２′
−デオキシアデノシンについて得られた結果を次の表１
−Ｂに示す。

表１−Ｂ １０、１ ５０　　　　　１６．８　　　　　　　　　　１６６２
５　　　　　１７．０　　　　　　　　　　１６Ｂ１２
．５　　　　１６．８　　　　　　　　　　１６６６．
２５　　　１４゜１１３９ これらの結果は、これらの投与量レベルに於ける２種の
化合物の活性がほぼ同じであることを示す、しかし、示
さなかったが、ヌクレオチドは内因性酵素アデノシンデ
アミナーゼおよびヌクレオチドホスホリラーゼにより分
解に対して保護されているのでヌクレオチドは実際にヌ
クレオシドよりも優れている。

１つの実施態様に於て、２−クロロ−２′−デオキシア
デノシン−５′−燐酸モノナトリウム塩（本明細書中に
於て化合物ｌとも称す）は、シトウェル（Ｓｉｄｗｅｌ
ｌ）　　ら、ＡｐｐｌｏＭｉｃｒｏｂｉｏｌ、　２２．
７９（１９７１）のウィルス等級化（Ｖｉｒｕｓ　ｒａ
ｔｉｎｇ（ＶＲ））法によってＤＮＡ型およびＲＮＡ型
の両方の小ウィルスおよび大ウィルスの両方に対して抑
制活性を示した。１．０より大きいウィルス等級は明確
な抗ウィルス活性を示す。０．５−０．９のウィルス等
級は中程度の抗ウィルス活性を示し、０．５より小さい
ウィルス等級は僅かな抗ウィルス活性を示唆するかまた
は明らかな抗ウィルス活性を示さない。化合物１を用い
るかかる等級化方法の結果を、その親ヌクレオシド、リ
バビリン（ｒｉｂａｖ、１ｒｉｎ）およびセレナシフリ
ン（ｓｅｌｅｎａｚｏｆｕｒｉｎ）の結果と比較して下
の表２に示す。これらの結果は、ミクロテスト（Ｍｉｃ
ｒｏｔｅｓｔ）　　ＩＩ　（フアシヨン　プラスチック
ス（Ｆａｌｃｏｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ）　）プラスチッ
クパネル上でベロ（Ｖｅｒｏ）またはヘラ（ＨｅＬａ）
細胞の単層で試験することによって得られたものである
。

結果は、２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
−燐酸モノナトリウム塩がＤＮＡウィルスおよびＲＮＡ
ウィルスの両方に対して良好な幅広いスペクトルの抗菌
活性を有することを示している。

暑月ｊ囮Ｕ別列１遺 薬理剤または製剤組成物として用いられるとき、本発明
の組成物面の化合物は、種々の局所的、経−口、非経口
剤形のいずれかの形で製造し、投与することが可能であ
る。

製剤組成物を製造するためには不活性な製剤上受容でき
る担体を使用するが、担体は固体か液体かいずれかであ
ることができる。固体形製剤には、散剤、錠剤、分散性
顆粒剤、カプセル、カシェ−１坐剤が含まれる。固体担
体は、希釈剤または香味料または可溶化剤または潤滑剤
または懸濁剤または結合剤または錠剤崩壊剤としても作
用し得る１種以上の物質であることができ、カプセル化
剤であってもよい。散剤では、担体は微粉砕固体であり
、これを微粉砕活性化合物と混合する。錠剤では、活性
化合物を必要な結合性を有する担体と適当な比率で混合
し、所望の形および大きさに圧縮する。散剤および錠剤
は、好ましくは５または２０〜約７０％の活性成分を含
む。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキス
トリン、殿粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロー
ス、ナートリウムカルボシキメチルセルロース、低融点
ろう、ガカオ脂などである。“製剤”という用語には、
活性化合物（他の担体と共にあるいは他の担体を含まず
に）を担体で包囲し、かくして担体と活性成分が連結さ
れるカプセルを与える担体としてのカプセル化剤と活性
化合物との調合物を含むものとする。同様にカシェ−が
含まれる。

錠剤、散剤、カシェ−、カプセルは、経口投与に通炉た
固体剤形として用いられる。

液体形製剤には、溶液、懸濁液、乳剤が含まれる。１例
として、非経口−注射用水溶液または水−プロピレング
リコール溶液を挙げることができる。液体製剤は、ポリ
エチレングリコール水溶液中の溶液で調合することもで
きる。経口用に適した水溶液は、活性化合物を水に溶解
しかつ所望により適当な着色料、フレーバー、安定剤、
増稠剤を添加して製造することができる。経口用に適し
た水性懸濁液は、微粉砕活性成分を、粘稠な物質、例え
ば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、および他の懸濁剤
と共に水中に分散させて製造される。

局所製剤には、ダスティングパウダー、クリーム、ロー
ション、ゲル、スプレーが含まれる。これらの種々の局
所製剤は、公知の方法で調合することができる。例えば
レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の製剤学（Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｅｉｅｎｃｅｓ）、４３章
、第１４版、マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈ−４ｎｇ　Ｃｏ、）、イーストン、ペンシル
バニア（Ｅａｓｔｏｎ。

Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ）　１８０４２２）ＵＳＡを
参照されたい。

好ましくは、製剤は単位剤形である。かかる剤形では、
製剤は、適当量の活性成分を含む単位用量に細分される
。単位剤形は、包装が個別量の製剤を含む包装製剤、例
えばバイアルまたはアンプル中のパンクされた錠剤、カ
プセル、散剤であることができる。単位剤形はカプセル
またはカシェ−または錠剤自体でもよく、あるいは適当
な数のこれらの包装された形であってもよい。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特別な用途およ
び活性成分の効力により５０■から５００■まで変化さ
せまたは調節することができる。

薬理剤としての治療用には、本発明の製剤方法に用いら
れる化合物は、約０．１〜約５０■／　ｋｇの初期用量
で投与される。約０．５〜約１０■／　ｋｇの用量範囲
が好ましい。特別な場合の適正な用量の決定は技術の熟
練の範囲内にある。一般に、治療は、該化合物の最適用
量より少ない小用量から開始される。その後で、用量を
少量ずつ増加させて遂にその環境下で最適の効果を達成
させる。便宜上、１日分の全用量を分割し、所望により
１日中に分割投与することができる。

化合物は、非経口的または腹膜腔内に投与することがで
きる。所望ならばヒドロキシプロピルセルロースのよう
な界面活性剤と混合した水中の化合物の溶液を調製する
ことができる。また、グリセリン、液体ポリエチレング
リコールおよびこれらの混合物中および油中の分散液の
調製も可能である。通常の貯蔵および使用条件下に於て
、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を
含んでいる。

注射用に適した製剤形には、滅菌水溶液または分散液お
よび滅菌注射液または分散液の即時調製用滅菌散剤が含
まれる。あらゆる場合に、剤形は滅菌されていなければ
ならずかつ容易に注射できる程度に流体でなければなら
ない。剤形は製造および貯蔵の条件下で安定でなければ
ならずかつ細菌や真菌のような微生物の汚染作用に対し
て保存されていなければならない。担体は溶媒または分
散媒であることができ、例えば水、エタノール、ポリオ
ール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体
ポリエチレングリコールなど）、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、それらの適当な混合物およ
び植物油であることができる。適当な流動性は、例えば
レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液
の場合の所要粒子径を保つことによって、および界面活
性剤の使用によって保たれ得る。微生物の作用の抑制は
、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、ク
ロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサー
ルなどで得られる。多くの場合、等張剤、例えば砂糖ま
たは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。

注射用組成物の持続吸収は、組成物中に吸収遅延剤、例
えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使
用によって得られる。

滅菌注射液は、所要により上に挙げた種々の他の成分と
共に、適当な溶媒中に所要量の活性化合物を混入させか
つその後で濾過によって滅菌を達成することによって調
製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒と上に挙
げた所要な他の成分とを含む滅菌ビヒクル中へ種々の滅
菌された活性成分を混入することによって調製される。

滅菌注射液調製用滅菌散剤の場合には、好ましい調製方
法は、予め滅菌濾過しである溶液から活性成分十添加所
望成分の散剤を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である
。

本明細書中で使用する“製剤上受容できる担体”には、
任意のかつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細
菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。

薬学的活性物質のためのかかる媒質および薬剤の使用は
技術上公知である。任意の通常の媒質または薬剤が活性
成分と相溶性でない場合以外は、治療用組成物中に於け
るそれらの使用を意図している０組成物中へは補助的活
性成分の添加も可能である。

前述のような単位剤形中に、適当な製剤上受容できる担
体と共に、便利でかつ有効な投与のため、主活性成分の
有効量を配合する。単位剤形は、例えば約０゜１〜約５
００■、好ましくは約０．５〜約２５０■の主活性化合
物を含む、比率で示すと、本発明の化合物は、一般に約
０．１〜約５００■／ｍｌ担体で存在する。補助活性成
分を含む組成物の場合には、用量は、該成分の通常の用
量および投与方法を参考にして決定される。１日分非経
口用量は０．１■／ｋｇ〜１０■／ｋｇの範囲である。

好ましい１日分用量範囲は０．３　ｒｒｗ／　ｋｇ〜ｌ
　Ｏｔａｇ／　ｋｓｒである。

本発明およびその最良の実施方法を下記実施例で説明す
る。実施例中、温度は℃で示す。

（ａ１６０ｍｌの燐酸トリメチル中の２．８５　ｇ（１
０ミリモル）の２−クロロ−２′−デオキシアデノシン
の水冷溶液へ１．５３ｇ（１０ミリモル）の塩化ホスホ
リルを１０分間で篩別した。

溶液を３時間攪拌した後、さらに３８２■（２，５ミリ
モル）の塩化ホスホリルを添加した。

溶液をさらに１時間攪拌し、８ｇ（９５ミリモル）のＮ
ａＨＣＯｐを含む１００ｇの氷水中へ注入した。この溶
液を包囲温度で１時間攪拌した後、エーテルで２回抽出
した。水層を真空中で５０ｍｊＩまで蒸発させ、エタノ
ールで処理して塩を沈殿させ、濾過した。この方法を繰
返してさらに塩を除去した。濾液を１０ｇのシリカゲル
と混合し、真空中で蒸発させた。粉末状残留物をアセト
ニトリルでスラリーにし、アセトニトリル−水（４／１
）中で充填されたシリカゲル（２８０ｇ、キーゼルゲル
６０、ＴＯ−２３０メツシュＡＳＴＭ）のカラム上に置
いた。アセトニトリル−水（４／１）で溶出してＴＬＣ
純粋な、塩化物を含まない分画を得、これをセライトを
通して濾過し、減圧下で蒸発乾固した。

白色残留物を無水エタノールと共につきくずした後、０
．２　ｔｏｒｒ、　５０°で２４時間乾燥して３．０ｇ
の表題の燐酸ナトリウム塩生成物を白色粉末として得た
。次のような特性を持つ後者の生成物は２−クロロ−２
′−デオキシアデノシン−５′−燐酸モノナトリウム塩
である。

ｍＰ＞１５４℃（分解）：〔α〕２−−３４．３　＠（
Ｃ１，０６，ＨｚＯ）　　；　　Ｈ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）６８．５０　　（ｓ、１．８−８）　、７．８３　　
（ｓ、２゜ＮＨ，、ｏｔｏ交換可能）、６．２７　（ｔ
、　　Ｊ−７Ｈｚ、　　ピーク幅１４Ｈｚ、　　１．　
　Ｈ−１’）　　；　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’１６５４
．　１６０１．　１０９５゜１０５２：ＨＰＬＣ１００
％； 分析　Ｃ＋。１ｌｔｚＣＩ　Ｎ５ＯｓＰＮａ−１，０Ｈ
ｚＯ・０．２５　ＥｔＯＨとしての計算値：　Ｃ，３０
，２３；　　ｉ−ｉ、　３．’７５．　Ｎ。

１６．７９；　Ｃ１１，８，５０：　　ＨｔＯ，４，３
２；　　Ｎａ、　　５．５１；Ｐ、　？、４３゜　実測
値：　Ｃ，３０，４５；　　Ｈ，３，６０；Ｎ、　　１
６．７３ｉ　Ｃ１！、　　８．９２：　　ＨｚＯ，３，
５２；　　Ｎａ、　　５．５０：Ｐ、　７．０３　（０
，２５ＥｔＯＨ，Ｈ’ＮＭＲで測定）。

（ｂ）　　上記方法でジナトリウム塩を得るため、エー
テル抽出および望ましくない塩の除去後に得られた水溶
液を酸形のイオン交換樹脂物質〔例えばダウエックス（
Ｄｏｗｅｘ）　　５０　）を含むカラム中を通し、得ら
れた２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−燐
酸遊離酸を含む溶液を水溶液中の２当量のＮａＨＣＯｉ
で処理し、反応混合物の凍結乾燥によってジナトリウム
塩を単離する。

ス１」しｂ上二遣逓− モノナトリウム塩またはジナトリウム塩以外の遊離酸形
または塩形としての生成物は、モノナトリウム塩または
ジナトリウム塩のいずれかの水溶液を、酸形または下記
の好ましい実施態様によって示される所望な他の形のイ
オン交換物質〔例えばダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　　
５０　）を含むイオン交換カラム中を通すことによって
得られる。

酸　形　　　遊離酸 カリウム形　　ジカリウム塩 アンモニウム形　　　ジアンモニウム塩リチウム形　　
カルシウム塩 マグネシウム形　　　マグネシウム塩 バ　リ　　ウ　ム　形　　　　　　　バ　　リ　　ウ　
　ム　　塩ｎ−ブチルアミン形　　　ジ−ｎ−ブチルア
ミン塩ｎ−オクチルアミン形　　ジ−ｎ−オクチルアミ
ン塩トリエチルアミン形　　　ジートリエチルアミン塩
賃−創−組一底一宵 異なる担体を用いる、説明のための製剤とじて下記の代
表的な実施例３−７を示す。これらの実施例中、実施例
３は静脈内注射に適した注射液中に於ける本発明の化合
物の使用を示す。実施例４は経口シロップ製剤、実施例
５は経口カプセル製剤、実施例６は経口錠剤を示す。実
施例７は適当な層剤中に於ける本発明の化合物の使用に
関する。

実施例３−７では、成分を挙げた後、組型物の製造法を
示す。

上記塩化合物を水に溶解し、０．２２μｍフィルターを
通した。この濾過済み溶液をアンプルまたはバイアルに
入れ、密封し、滅菌する。

叉止拠↓ ２５０■活性成分／　５　ｍ　ｌ！シロップ２−クロロ
−２′−デオキシアデノ ・シン−５′−燐酸ジナトリウム塩　　２５ｇ精製水Ｕ
ＳＰ　　　　　　　　　　　２００ｍｌ上記塩化合物を
水に溶解し、この溶液を穏やかに攪拌しながらシロップ
を加える。

大施炭盈 カプセル ５■または１２５■または２５０喀 乳Ｉｌ！ＵｓＰ、無水　　　十分量または２００ｇ上記
の塩と乳糖とを、増強器バーを取付けたツインシエルプ
レングー中で混合する。ブレンドを２分間タンプリング
し、増強器バーで１分間部合した後、再びブレンドを１
分間タンプリングする。

次に、ブレンドの一部分をステロテックスパウダー（Ｓ
ｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｗｄｅｒ）と混合し、＃３０篩を
通し、ブレンドの残りへ戻す。この混合された成分を、
次に１分間部合し、増強器バーで３０秒間混合し、さら
に１分間タンプリング混合する。適当な大きさのカプセ
ルに、それぞれ５０■、１２５■、。

２５０■入りカプセルのために、１４１■または３５２
２）５■または７０５■のブレンドを充填する。

５０■または１００■または２５０■ とうもろこし殿粉ＮＦ　　　　　　　２００．０ｇ微結
晶性セルロース　　　　　　　　４６．０　ｇステロテ
ックスパウダーＨＭ　　　　　　４．０ｇ精製水　　　
　　　　十分量または３００．０　ｇとうもろこし殿粉
とセルロースと上記塩化合物とをプラネタリ−ミキサー
で一緒に混合し、２分間部合する。この混゛合物に水を
加え、１分間部合する。得られた混合物をトレー上に広
げ、水分濃度が１−２％になるまで乾燥する。乾燥した
混合物を、フィッツミル（Ｐｉｔｚｍｉｌｌ　）で、中
程度の速度で＃ＲＨ２Ｂ篩を通してミル粉砕する。この
混合物の一部分にステロテックスパウダー（ＳＬｅｒｏ
ｔｅｘＰｏｗｄｅｒ　）を加え、＃３０篩を通し、ミル
粉砕混合物へ戻し、全体をドラムローリングで５分間混
合する。５０■、１００＋＋ｇ、２５０■入り錠剤用に
、それぞれ１５０■、３００■、７５０■の全混合物の
圧縮錠剤を適当な大きさのパンチで作る。

１２５■／３ｇまたは２５０■／３ｇ または５００■／３ｇ ポリエチレングリコール１５４０とポリエチレングリコ
ール８０００とを一緒に６０℃で溶融し、この溶融物中
に上記塩化合物を溶解する。゛この全体を、２５°Ｃに
於て適当な層剤に成形する。

以上、本発明を説明したので、排他性または優先権を特
許請求する本発明の実施態様は特許請求の範囲のように
定義される。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・（ I ） （上記構造式（ I ）中、ＲおよびＲ′は、おのおの独
   立にＨ、ＮＨ＿４、アルカリ金属またはＣ＿１〜Ｃ＿８
   アルキルアミンを示し、あるいは両者でアルカリ土類金
   属を示す） を有する２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
   −燐酸化合物。
2. （２）遊離酸２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−
   ５′−燐酸である特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。
3. （３）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−
   燐酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第（１）記載の
   化合物。
4. （４）モノナトリウム塩である特許請求の範囲第（３）
   記載の化合物。
5. （５）ジナトリウム塩である特許請求の範囲第（３）項
   記載の化合物。
6. （６）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−
   燐酸ジカリウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。
7. （７）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−
   燐酸ジアンモニウム塩である特許請求の範囲第（１）記
   載の化合物。
8. （８）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−
   燐酸ジリチウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。
9. （９）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′−
   燐酸カルシウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。
10. （１０）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
    −燐酸マグネシウム塩である特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。
11. （１１）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
    −燐酸バリウム塩である特許請求の範囲第（１）項記載
    の化合物。
12. （１２）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
    −燐酸ジ−ｎ−ブチルアミン塩である特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
13. （１３）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
    −燐酸ジ−ｎ−オクチルアミン塩である特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物。
14. （１４）２−クロロ−２′−デオキシアデノシン−５′
    −燐酸ジ−トリエチルアミン塩である特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
15. （１５）２−クロロ−２′−デオキシアデノシンを燐酸
    化剤と反応させかつ得られた２−クロロ−２′−デオキ
    シアデノシン−５′−燐酸化合物を遊離酸形または塩形
    で単離することからなる、特許請求の範囲第（１）項記
    載の式を有する２−クロロ−２′−デオキシアデノシン
    −５′−燐酸化合物の製造法。
16. （１６）生成物がクロマトグラフィーによってナトリウ
    ム塩として単離される特許請求の範囲第（１５）項記載
    の製造法。
17. （１７）シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物
    をモノナトリウム塩として単離する特許請求の範囲第（
    １６）項記載の製造法。
18. （１８）ポリスチレン樹脂クロマトグラフィーによって
    生成物をジナトリウム塩として単離する特許請求の範囲
    第（１６）項記載の製造法。
19. （１９）ナトリウム塩生成物を酸形イオン交換にかける
    ことによって生成物を遊離酸として単離する特許請求の
    範囲第（１６）項記載の製造法。
20. （２０）反応生成物をアンモニアで中和することによっ
    て生成物をアンモニウム塩として単離する特許請求の範
    囲第（１５）項記載の製造法。
21. （２１）水性溶媒中に於て遊離酸を当量の塩生成性塩基
    で中和しかつ溶媒を除去することによって得られるモノ
    塩またはジ塩として生成物を単離する特許請求の範囲第
    （１５）項記載の製造法。
22. （２２）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の抗菌
    的有効量と製剤上受容できる担体とからなる微生物感染
    を治療するための製剤組成物。
23. （２３）ウィルス増殖抑制量の特許請求の範囲第（１）
    項記載の化合物と製剤上受容できる担体とからなるウィ
    ルス増殖を抑制するための製剤組成物。
24. （２４）細胞増殖抑制量の特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物と製剤上受容できる担体とからなる白血病細
    胞の増殖を抑制するための製剤組成物。
25. （２５）剤形中の抗菌的有効量の特許請求の範囲第（１
    ）項記載の化合物をそれを必要とする動物へ投与するこ
    とからなる微生物感染治療方法。
26. （２６）剤形中のウィルス増殖抑制量の特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物をそれを必要とする動物へ投与
    することからなるウィルス増殖抑制方法。
27. （２７）剤形中の白血病細胞増殖抑制量の特許請求の範
    囲第（１）項記載の化合物をそれを必要とする動物へ投
    与することからなる白血病細胞増殖抑制方法。