JPH10512549A - 可溶性の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ベンジルアルコール及び／またはプロピレングリコール、並びにバッファー系を含む、２−ＣｄＡの水中の保存安定配合物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 可溶性の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン配合物 本発明は、水中の２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）の製 剤上有用で可溶性の配合物に関する。より詳細には、本発明は、ヒトに注入可能 で改善された保存期間を有する、ある種の可溶化剤、並びに場合によってはある 種の防腐剤及びバッファーを含む２−ＣｄＡの水溶性の配合物に関する。発明の背景 化合物２−ＣｄＡは、以下の式、 を有する。２−ＣｄＡは、抗白血病剤、すなわち、ヘアリー細胞白血病及びＬ１ ２１０白血病のような白血病を治療することにおいて、そして免疫抑制剤として 知られている（Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｄ．Ｂｒｕｃｅ Ｗａｓｓｏｎ、及びＥ ｒｎｓｔ Ｂｅｕｔｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第 ８１巻、２２３２−２２３６頁、１９８４）。より最近には、２−ＣｄＡは、慢 性関節リウマチ及び多発性硬化症の治療において効果的であるとして開示されて いる、米国特許番号第５，３１０，７３２号。 現在まで、２−ＣｄＡは、食塩溶液の静脈内注射により投与されており、皮下 または筋肉内注射に対しては２つの問題を生じている。第一に、 ２−ＣｄＡは水にわずかに可溶であり、このことは、必要な服用量を達成するた めに皮下または筋肉内に注入される多量の物質を必要とする。希釈された溶液は 、静脈内注射に対しては許容できるが、皮下または筋肉内注射に対しては痛みま たは炎症性の障害を引き起こし得る。第二に、２−ＣｄＡは、単なる食塩溶液に おいて限られた安定性を有する。より長い保存期間は、冷蔵したまたは室温の条 件での長期間の保存に対して有益である。 米国特許番号第５，３１０，７３２号、ｃｏｌ．８は、２−ＣｄＡの０．１ｍ ｇ／ｍＬ等張食塩溶液を教示している。９．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム注射 液、ＵＳＰ中１．０ｍｇ／ｍＬの２−ＣｄＡを含んでいる非緩衝溶液が販売され ている。図面の簡単な説明 図１は、水中のそして共溶媒として１％ベンジルアルコールを含む２−ＣｄＡの 時間に対する濃度である。 図２は、共溶媒として１０％プロピレングリコールを含む２−ＣｄＡの時間に対 する濃度である。 図３は、示したような様々なレベルのベンジルアルコール、並びにベンジルアル コール及びプロピレングリコールの単一の組み合わせを含む２−ＣｄＡの時間に 対する濃度である。発明の要約 本発明によれば、 ａ）約１から約８ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、及び、 ｂ）約５から約３０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール及び約５０から約４０ ０ｍｇ／ｍＬまでのプロピレングリコールからなる群から選択 される可溶化剤、 を含んでなる２−ＣｄＡの水性溶液が提供される。発明の詳細な説明 ２−ＣｄＡの製造方法は知られている。欧州特許出願番号第１７３，０５９Ａ ２号及びＲｏｂｉｎｓ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０６、６３７９（ １９８４）は、２−ＣｄＡの調製を開示している。この調製は、２−ＣｄＡを生 じるために次にアンモニアと反応させるＮ−９−グリコシル化プリン、２，６− ジクロロ−９−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ｂ−Ｄ−エ リトロペントフラノシル）−プリンを生じるための１−クロロ−２’−デオキシ −３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ｂ−Ｄ−エリトロペントフラノースと ２，６−ジクロロプリンのグリコシル化からなる。２−ＣｄＡを製造するための 代わりの方法は、Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．Ｋ．Ｃｈｅｎにより米国特許番号第５，２ ０８，３２７号において教示されている。 好ましくは、溶液は約２から約７ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡを含む。最も好 ましくは、溶液は約３から約５ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡを含む。 ベンジルアルコールは、その抗菌作用に基づいた製剤調製物における防腐剤と して、そしてある種の製剤化合物のための可溶化剤として一般的に知られている 。本発明の溶液中に、好ましくは、約８から約２０ｍｇ／ｍＬまでの、最も好ま しくは、約１０から約１５ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコールが存在する。 プロピレングリコールは、様々な製薬のための既知の可溶化剤である。本発明 の溶液中に、好ましくは、約７５から約２００ｍｇ／ｍＬまでの、 最も好ましくは、約１００から約１５０ｍｇ／ｍＬまでのプロピレングリコール が存在する。 ２−ＣｄＡの最高の水溶性を得るために、定められた範囲内でベンジルアルコ ール及びプロピレングリコールの両方が存在することが好ましい。もちろん、ベ ンジルアルコールまたはプロピレングリコールのいずれかの一つの場合、もう一 つが定められた最少量より少ない量で存在することができることが本発明内に意 図される。 所望される製剤効果を達成するために注入されることのできる２−ＣｄＡの有 用な溶液を与えるために、配合物中にさらなる化合物を含むことが必要または望 ましくあり得る。 プロピレングリコールなしに、溶液を等張にするために塩化ナトリウムを加え ることができる。用いられる場合、約２から約６ｍｇ／ｍＬまでの溶液を構成す ることができる。 ｍ−クレゾールは、その抗菌作用に基づいた製剤調製物における防腐剤として 一般的に知られている。本明細書における好ましい溶液中に、約１．５から約２ ．５ｍｇ／ｍＬまでの、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｍＬのｍ−クレゾールが加 えられることができる。 適当なバッファーは、製剤用途のために使用できるもので、５．５及び８．５ の間に本発明の溶液のｐＨを安定させることができるあらゆるものである。その ようなバッファーは、リン酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸、及びトリスを含むが、 これらに制限されない。本明細書における使用のために好ましいバッファーは、 リン酸ナトリウムバッファーである。本明細書における保存安定溶液のための好 ましいｐＨの範囲は、約６．０及び約７．０の間である。第一リン酸ナトリウム 、ＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂ Ｏ及び第二リン酸ナトリウム、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏの比率は、所望するｐＨ を達成するために調整される。このバッファーは、通例、４．５から８．５まで の範囲におけるｐＨを達成するために有用である。もちろん、所望するｐＨを得 るためだけでなく、その値でｐＨを安定させるためにも、十分なバッファーが用 いられなければならない。本明細書における溶液に対して、第一リン酸ナトリウ ム対第二リン酸ナトリウムの約２対１から約１対１までの重量比が用いられるこ とができる。 表１の配合物が調製され、そして注入可能で製剤上有用な溶液としての使用の ために適していることが見いだされた。この溶液は、ｐＨ６．５である。全ての 数値は、ｍｇ／ｍＬ単位で示される。以下の省略形、すなわち、プロピレングリ コール、ＵＳＰ、（ＰＧ）、ベンジルアルコール、ＮＦ、（ＢＡ）、ｍ−クレゾ ール、（ＭＣ）、第一リン酸ナトリウム、一水和物、ＵＳＰ、（ＳＰＭＭ）、及 び第二リン酸ナトリウム、七水和物、ＵＳＰ、（ＳＰＤＨ）が、表１及び本明細 書の他の所において用いられる。注射液用水、ＵＳＰ（ＷＦ１）が、１．０ｍＬ まで加えられた。 ２−ＣｄＡは、０．０５ないし約０．１５ｍｇ／Ｋｇの日量においてそれを必 要とする患者に対して投与されることができる。より好ましい日量は、０．０７ から約０．１ｍｇ／Ｋｇまでである。 本発明は、以下の実施例により例示されるが、決してこれらに制限されない。 実施例 以下の溶液を、１．０ｍＬの全容量にするために注射液用水と共に調製した。 全ての数値は、ｍｇ／ｍｌ単位である。 表２の配合物を室温で暗くした容器中に保存し、そして溶液中の２−ＣｄＡの 量に関して定期的に試験した。報告した数値は、ｍｇ／ｍＬ単位の溶液中の２− ＣｄＡである。 プロピレングリコールまたはベンジルアルコールのいずれかの添加により、２ −ＣｄＡの水溶性が非常に増加されることが、上のデータから明らかである。先 行の類似技術において教示または提示された２−ＣｄＡの可溶性へのそのような 顕著な効果を有している共溶媒はどこにもない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ロング，ケビン・フランシス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08822 フレミントン・ドツグウツドサークル17 (72)発明者 ウオング，ジヨージ・カオン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08876 サマービル・マーシヤルロードナンバージ ー672

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）約１から約８ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、及び、 ｂ）約５から約３０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール及び約５０から約４０ ０ｍｇ／ｍＬまでのプロピレングリコールからなる群から選択される可溶化剤、 を含んでなる２−ＣｄＡの水性溶液。 ２． 約２から約７ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡを含んでなる請求の範囲１の溶 液。 ３． 約３から約５ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡを含んでなる請求の範囲１の溶 液。 ４． 可溶化剤がプロピレングリコールである、請求の範囲１の溶液。 ５． 可溶化剤がベンジルアルコールである、請求の範囲１の溶液。 ６． 可溶化剤が、約８から約２０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール及び約 ７５から約２００ｍｇ／ｍＬまでのプロピレングリコールからなる群から選択さ れる、請求の範囲１の溶液。 ７． 可溶化剤が、約１０から約１５ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール及び 約１００から約１５０ｍｇ／ｍＬまでのプロピレングリコールからなる群から選 択される、請求の範囲１の溶液。