JP2023541877A - 自己免疫障害の処置のための新規の処置レジメン - Google Patents

自己免疫障害の処置のための新規の処置レジメン Download PDF

Info

Publication number
JP2023541877A
JP2023541877A JP2023515725A JP2023515725A JP2023541877A JP 2023541877 A JP2023541877 A JP 2023541877A JP 2023515725 A JP2023515725 A JP 2023515725A JP 2023515725 A JP2023515725 A JP 2023515725A JP 2023541877 A JP2023541877 A JP 2023541877A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
treatment
weeks
patient
cladribine
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023515725A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2022053608A5 (ja
Inventor
ボッシェルト，ウースラ
ヴィーデマン，ウルス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2023541877A publication Critical patent/JP2023541877A/ja
Publication of JPWO2022053608A5 publication Critical patent/JPWO2022053608A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
    • A61K39/25—Varicella-zoster virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/215—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
    • C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/20011—Coronaviridae
    • C12N2770/20033—Use of viral protein as therapeutic agent other than vaccine, e.g. apoptosis inducing or anti-inflammatory
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、自己免疫障害の処置のための新規の処置レジメンに関する。前記新規の処置レジメンは、好ましくは、患者のための有利な安全性プロフィールおよび/または高いクオリティ・オブ・ライフを伴う、有効な自己免疫障害の処置を提供する。好ましくは、前記新規の処置レジメンは、感染のリスクにさらされた患者のための有利な利益-リスク比を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、自己免疫障害の処置のための新規の処置レジメンに関する。前記新規の処置レジメンは、好ましくは、患者のための有利な安全性プロフィールおよび/または高いクオリティ・オブ・ライフを伴う、有効な自己免疫障害の処置を提供する。好ましくは、前記新規の処置レジメンは、感染のリスクにさらされた患者のための有利な利益-リスク比を提供する。このことは、特に重要であると考えられる。なぜならば、基本的に全ての自己免疫障害を処置するための処置オプションであって有効な処置を提供するものは、免疫抑制性の特性を有する活性成分を含み、これらは、一般に、感染性障害に関して、安全性の懸念に悩まされるからである。
発明の背景
多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)などの自己免疫障害の処置において、疾患を有する身体の免疫系の少なくとも一部の抑制は、それぞれの障害の臨床像の改善をもたらし得る。なぜならば、自己免疫障害は、その身体自身の免疫系の過剰活性化の結果と考えられるべきであるからである。
したがって、多様な直接的または間接的に免疫抑制性である薬物が、自己免疫障害の処置において広範に用いられ、これは、これらに限定されないが、コルチゾールなどの副腎皮質ステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどの糖質コルチコイド、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド)などの細胞分裂阻害薬、ニトロソウレア、白金化合物、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシルおよびクラドリビンなどの代謝拮抗薬、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オクレリズマブおよびムロモナブなどのBおよび/またはT細胞受容体を標的とする抗体、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスおよびエベロリムスなどのイムノフィリンに対して作用する薬物、ならびにインターフェロン、オピオイドなどの他のまた免疫抑制性の薬物、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブなどのTNF結合タンパク質、ならびにミコフェノール酸が挙げられる。
多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)の分野において、最も広範に用いられている免疫抑制薬として、ナタリズマブ(Tysabri(登録商標))、アレムツズマブ(Lemtrada(登録商標))、オクレリズマブ(Ocrevus(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、およびグラチラマー酢酸塩(Copaxone(登録商標))のような注射可能なもの、ならびにフマル酸ジメチル(Tecfidera(登録商標))、フィンゴリモド(Gilenya(登録商標))およびクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))のような経口のものが挙げられる。
しかし、自己免疫疾患は、通常、根治的ではなく、むしろ慢性的な一生の障害であるため、免疫抑制薬の数年にわたる、場合によっては何十年にもわたる持続投与が、臨床的な現実である。結果として、それらの副作用は、そのようにして処置された対象の多くにおいて、重篤な、時には根底にある自己免疫疾患自体よりもさらに重篤なアウトカムをもたらし得る。免疫抑制処置下において、細菌、ウイルスおよびウイロイドなどの関連する病原体、真菌、または原虫のいずれによる下にかかわらず、全ての感染または日和見感染ですら、対象にとって重篤な臨床的な危機を引き起こし得る。
活性成分クラドリビンは、1980年代において有効成分(active principle:API)として開発された、特定の血液がんの処置のための代謝拮抗薬であり、その後、ヘアリー細胞白血病(HCL)の処置について承認された。適応症HCLにおけるその作用機序は、それが処置される対象の生体の、リンパ球を含む特定の血液細胞において集積することができ、例えばアポトーシスにより、それらを枯渇させることができるという知見に基づく。クラドリビンによる処置の結果として、処置された対象の体内のリンパ球の量は、かなり相当に減少し、それにより対象の免疫系に影響を及ぼす。なぜならば、免疫系は、生体が通常提供するリンパ球に大きく依存しているからである。したがって、クラドリビンによるヘアリー細胞白血病の処置は、感染についてのリスクの増大、感染の重篤度の増大、および長期間における悪性腫瘍についてのリスクの増大などの、潜在的な副作用を関連することが知られている。
これらの問題にもかかわらず、体内のリンパ球の減少は、APIを対象の身体に投与することにより達成され、それにより結果としてもたらされる処置された身体の免疫系の抑制は、そもそもは、必ずしもネガティブなものではない。なぜならば、免疫系の活性の低下は、宿主-移植片拒絶、および一般に自己免疫疾患または自己免疫障害などの、特定の障害または状態の処置において有益であるからである。宿主-移植片拒絶および自己免疫疾患の処置または寛解のいずれにおいても、多様な免疫抑制薬は、第1選択の処置オプションである。
しかし、現在まで、感染、特にウイルスおよび/または細菌感染により引き起こされる有害事象に関して正の利益-リスク比をもって自己免疫障害を免疫抑制剤で処置するための処置レジメンについての、高い医学的必要性が存在する。
温血動物、哺乳動物およびヒトを含む1つ以上の宿主種に、潜在的に感染することができる、より具体的には病態的に感染することができる、複数の型の細菌、特に複数の型の病原性細菌が、公知である。一般に、(病態的)細菌による感染は、しばしば、生物の身体(すなわち、宿主の身体)が、前記病原性細菌のうちの1つ以上により侵入され、宿主の身体が、宿主の身体またはその部分もしくは臓器の中での前記病原性細菌の複製および拡散を制御できないか、またはこれらを十分に制御できず、それにより細菌性疾患または障害を引き起こす場合に、前記宿主において細菌性疾患または感染性細菌性疾患を引き起こす。
他の細菌は、日和見性の病原体として特徴づけられ、主に免疫抑制または嚢胞性線維症を罹患する人々において、疾患を引き起こす。これらの日和見性の病原体の例として、以下が挙げられる:緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(院内感染、人工呼吸器関連肺炎(病院において人工呼吸器を用いている人々において起こる肺の感染症の型)、および多様な敗血症症候群などの疾患を引き起こす)、バークホルデリア・セノセパシア(Burkholderia cenocepacia)、およびマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)(淡水および塩水において、家庭内の埃において、および土中で見出され、ヒトにおいて、通常は免疫無防備状態の対象または重篤な肺疾患を有する対象においてのみ、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium avium-intracellulare)感染症またはマイコバクテリウム複合体(Mycobacterium avium complex)感染症と称される疾患を引き起こす。
好ましくは、細菌性の感染、疾患または障害として、炭疽、コレラ、ジフテリア、インフルエンザ菌、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳(pertussis)、ペスト、肺炎球菌疾患、肺炎球菌、破傷風、結核、およびチフスが挙げられるが、好ましくはこれらに限定されない。
温血動物、哺乳動物およびヒトを含む1つ以上の宿主種に、潜在的に感染することができる、より具体的には、病態的に感染することができる、複数の型のウイルスが、公知である。一般に、しばしば前記宿主においてウイルス性疾患または感染性ウイルス性疾患を引き起こす、ウイルス感染は、生物の身体(すなわち、宿主の身体)が、病原性ウイルスにより侵入され、感染性ウイルス粒子(ビリオンなど)が、前記宿主または対象の前記身体の罹患しやすい細胞に付着して侵入した場合に起こる。
ゲノムの型、ビリオンの形状、および複製部位などの基本的な構造的特徴は、一般的に、同じファミリー内のウイルス種の間で同じ特徴を共有する:
●二本鎖DNAファミリー:3つは非エンベロープ型(アデノウイルス科、パピローマウイルス科およびポリオーマウイルス科)であり、2つはエンベロープ型(ヘルペスウイルス科およびポックスウイルス科)である。非エンベロープ型ファミリーの全てが、正二十面体カプシドを有する。
●部分的に二本鎖のDNAウイルス:ヘパドナウイルス科。これらのウイルスは、エンベロープ型である。
●一本鎖DNAウイルスの1つのファミリーは、ヒトに感染する:パルボウイルス科。これらのウイルスは、非エンベロープ型である。
●プラス鎖(Positive)一本鎖RNAファミリー:3つの非エンベロープ型(アストロウイルス科、カリシウイルス科およびピコルナウイルス科)および4つのエンベロープ型(コロナウイルス科、フラビウイルス科、レトロウイルス科およびトガウイルス科)。非エンベロープ型ファミリーは全て、正二十面体ヌクレオカプシドを有する。
●マイナス鎖(Negative)一本鎖RNAファミリー:アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科およびラブドウイルス科。全てがエンベロープ型であり、らせん状ヌクレオカプシドを有する。
●二本鎖RNAゲノム:レオウイルス科。
●D型肝炎ウイルスは、まだファミリーに割り当てられていないが、ヒトに感染する他のファミリーとは明らかに区別し得る。
●人に感染することが知られているウイルスであって、まだ疾患に関連づけられていないもの:アネロウイルス科(Anelloviridae)およびディペンドウイルス属(Dependovirus)。これらの分類群はいずれも、非エンベロープ型一本鎖DNAウイルスである。
ヒトに感染するウイルスファミリーは、医師および医学微生物学者/ウイルス学者を手助けし得る法則を提供する。
一般的な法則として、DNAウイルスは細胞の核中で複製するが、一方で、RNAウイルスは細胞質中で複製する。この法則には例外が知られている:ポックスウイルスは細胞質中で複製し、オルトミクソウイルスおよびD型肝炎ウイルス(RNAウイルス)は核中で複製する。
分割型(segmented)ゲノム:ブニヤウイルス科、オルトミクソウイルス科、アレナウイルス科およびレオウイルス科(頭字語BOAR)。全てRNAウイルスである。
ほぼ排他的に節足動物によって伝達されるウイルス:ブニヤウイルス、フラビウイルスおよびトガウイルス。一部のレオウイルスは、節足動物ベクターから伝達される。全てRNAウイルスである。
エンベロープ型ウイルスの1つのファミリーは、胃腸炎を引き起こす(コロナウイルス科)。胃腸炎に関連する全ての他のウイルスは、非エンベロープ型である。
下に示される表[表1]は、最も臨床的に重要な病原性ウイルスのうちのいくつかであって、ヒトを含む複数の宿主を苦しめることが知られているもの、ならびに型、ファミリー、例示的な伝達経路、およびそれぞれのウイルスに起因する感染/疾患をまとめる。しかし、ウイルスの臨床的特徴は、同じファミリーの中の種間で、実質的に異なり得る。
好ましくは、上で示されたウイルスおよび/またはウイルス性障害の全ては、本発明による使用および/または本発明による処置の方法に関連して、臨床的に関連性があるウイルスおよび/またはウイルス性障害とみなされるべきである。より好ましくは、MSにおいて、多数のワクチン予防可能な感染性疾患が感染のリスクとして関連性があるか、または、MS自体またはその治療により予後不良が増大する。これらは、主に、B型肝炎ウイルス(HBV)および水痘帯状疱疹(varicella zoster)ウイルス(VZV)を含む。他の感染疾患として、B型肝炎、麻疹、インフルエンザ、ポリオウイルス、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風および百日咳菌、SARS-COVID-2および/またはSARS-COVID-19が挙げられ得る。SARS Covid-2および/またはSARS-COVID-19に対するワクチンは、現在利用可能であり、さらなる代替物がすぐに利用可能となるであろう。
ウイルス感染および/または結果として生じる疾患は、典型的には、臨床像、徴候および/または症状により検出することができ、これらは、これらに限定されないが、重篤な筋肉痛および関節痛と、その後の熱、または皮膚発疹およびリンパ腺の腫脹を含む。標準的な研究室での検査は、ウイルス感染を検出するために役立ち得る。研究室での検査はまた、ウイルス感染に関連する細菌感染を診断する上でも有用であり得る。ウイルス感染は、一般的に、限られた期間のものであり、先行技術による処置は、典型的には、症状を軽減することからなり、解熱薬および鎮痛薬が一般的に処方される。
しかし、潜在的に重大かつ有害な感染のアウトカムに対する、対象の最良の保護は、そのような感染の予防または寛解である。感染を予防または寛解する最も有利な方法は、現在、前記感染の危険にさらされている対象のワクチン接種であると考えられる。
しかし、ワクチン接種のような感染に対する予防的手段は、一般に、それぞれの身体の適切な免疫応答を必要とし、したがって、一般に、重大な医学的介入、すなわち、外科手術、化学療法、放射線療法に、もしくは免疫抑制処置の開始に、十分先立って、および/またはそれぞれの重大な医学的介入の終了の十分に後に、行われることが推奨される。
したがって、ワクチン接種のような感染に対する予防的手段であって、それぞれの身体の適切な免疫応答を必要とするものは、一般に、それぞれの免疫抑制処置の開始に十分に先立って、および/またはそれぞれの免疫抑制処置の終了がある場合にはその終了の十分に後に、行われることが推奨される。
このことに関して、ワクチン接種は、好ましくは、免疫系が疾患、好ましくは感染性疾患からの保護を発達させることを助けるための、ワクチンの投与である。ワクチンは、典型的には、それぞれの疾患の病原体、好ましくは微生物またはウイルスの、弱めてあるか、生であるか、もしくは殺傷した/死んだ状態におけるもの、またはそれぞれの生物のタンパク質もしくはトキシンを含む。身体の獲得免疫を刺激するうえで、それらは、感染性疾患からの病的状態を予防することを助ける。ワクチン接種は、感染性疾患を予防する最も有効な方法であり、したがって、免疫抑制処置に起因して免疫が低下している人々において感染性疾患を予防することは、一般に、重要かつ有利/望まれると考えられる。
ワクチンが利用可能であるかまたは少なくとも望まれる感染性障害として、これらに限定されないが、インフルエンザおよびインフルエンザ様疾患、例えばパラインフルエンザウイルス(クループ、肺炎、細気管支炎および/または感冒を引き起こす)、およびコロナウイルスに由来する感染、例えばSARS-CoV、HCoV NL63、HCoV HKU1、MERS-CoV、およびSARS-CoV-2/COVID-19、および/またはその変異体もしくは後代により引き起こされるエピデミックまたはパンデミックが挙げられる。
より具体的には、コロナウイルスは、好ましくは、リボウイルス域(realm Riboviria)、ニドウイルス目、コロナウイルス科における、オルトコロナウイルス亜科からなる。それらは、プラス-センス(positive-sense)一本鎖RNAゲノムおよび/またはらせん状対称性のヌクレオカプシドを有するエンベロープ型ウイルスとして考えられる。後者は、典型的には、正二十面体タンパク質シェル中に包まれている。コロナウイルスのゲノムサイズは、約26～32キロベースの範囲であると考えられ、これは、RNAウイルスの中で最大のものの1つである。さらに、それらは、典型的には、それらの表面から突出する特徴的なこん棒(club)形状のスパイクを有し、これは、電子顕微鏡写真において、太陽のコロナを想起させる像を作り、これからそれらの名称が由来すると考えられる。
ヒトコロナウイルスは、1960年代において発見され、これは、B814、229E、IBV(感染性気管支炎ウイルス)、およびOC43とタグ付けされたウイルスを含む。この新たなウイルスのグループは、それらの特徴的な形態学的外見によりコロナウイルスとして知られるようになった。それ以来、複数の他のヒトコロナウイルスが同定されており、これらは、2003年におけるSARS-CoV、2004年におけるHCoV NL63、2005年におけるHCoV HKU1、2012年におけるMERS-CoV、および2019年におけるSARS-CoV-2を含む。しかし、1960年代以来同定されてきた、多数の動物のコロナウイルスもまた存在する。
一般的に「インフルエンザ(flu)」として知られるインフルエンザ(influenza)は、インフルエンザウイルスにより引き起こされる感染性疾患である。症状は、温和～重篤となり得る。最も一般的な症状として、高熱、鼻汁、咽喉痛、筋肉痛および関節痛、頭痛、咳嗽、および疲労感が挙げられる。これらの症状は、典型的には、ウイルスへの暴露の2日後に始まり、多くは、1週間未満で終わる。しかし、咳は、2週間より長く続く場合がある。小児においては、下痢および嘔吐があり得るが、これらは成人においては一般的ではない。インフルエンザの合併症として、ウイルス性肺炎、続発性細菌性肺炎、副鼻腔感染症、および喘息または心不全などの先行する健康問題の悪化が挙げられ得る。
典型的には、4つの型のインフルエンザウイルスのうち、A型、B型およびC型の3つがヒトに影響を及ぼす。D型は、今日までまだヒトに感染するとは知られていないが、感染する潜在能力を有すると考えられている。
4つの型のインフルエンザウイルス_A、B、CおよびDが存在する。A型およびB型インフルエンザのみが、毎年発生する呼吸器疾患の季節性エピデミックを引き起こす。A型インフルエンザウイルスは、さらに、ウイルスの表面において見出される2つのタンパク質-ヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)に基づいて、異なるサブグループに分けられる。18の異なるHA(H1-18)のサブタイプおよび11の異なるNA(N1-11)のサブタイプが存在する。
毎年、その年のインフルエンザワクチンは、インフルエンザの3または4つの株に対して保護する。H1N1、H1N2およびH3N2のみが、現在ヒトの間で循環している既知のA型インフルエンザウイルスサブタイプであり、三価のワクチンにおいて含まれているが、余分のB型インフルエンザ株が、四価のワクチンにおいて含まれている。
H1N1インフルエンザはまた、ブタインフルエンザとしても知られている。それは、過去において、それを罹患した人々がブタとの直接的な接触を有したため、ブタインフルエンザと呼ばれる。それは、ブタの近くに行っていない人々の間で拡散した新たなウイルスが出現したときに、変化した。2009年において、H1N1は、世界中で迅速に拡散し、世界保健機関は、それをパンデミックと呼んだ。
H3N2ウイルスは、季節性A型インフルエンザウイルスとして世界中を循環し続ける。高齢者において重篤な疾患に関連する季節性H3N2ウイルスは、規則的な抗原ドリフトを起こす。H3N2が優勢株である年においては、特に高齢の成人および年少の小児などの高リスク群の間で、より多くの入院がある。
全ての北半球2018-2019インフルエンザワクチンは、A/ミシガン/45/2015様(H1N1)pdm09ウイルスおよびB/コロラド/06/2017様ビクトリア系統のウイルスを含んだ。四価のワクチンは、追加のB/プーケット/3073/2013様ヤマガタ系統のウイルスを含んだ。ウイルスの遺伝的特徴づけは、米国における循環中のA(H3N2)ウイルスの対部分が、2018-19北半球ワクチン株とは抗原的に区別し得るものであるか、これからドリフトしていたが、一方で、循環中のA(H1N1)pdm9ウイルスは、全て一致したことを示した。
B型インフルエンザウイルスは、ヒトおよびアザラシ(seal)のみに感染することが知られている。この限定された宿主の範囲は、明らかに、関連するインフルエンザパンデミックの不在の原因であり、このことは、いずれも抗原ドリフトおよび再集合の両方により変異することから形態学的に類似するA型インフルエンザウイルスにより引き起こされるものとは対照的である。表面糖タンパク質ヘマグルチニンの抗原特性に基づいて、2つの既知の循環するB型インフルエンザウイルスの系統が存在する。当該系統は、B/ヤマガタ/16/88様およびB/ビクトリア/2/87様ウイルスと称される。CDCによりライセンスされた四価のインフルエンザワクチンは、現在、共循環する系統の両方に対して保護するように設計され、B型インフルエンザウイルスにより引き起こされるインフルエンザの予防において、以前の三価のワクチンによりも高い有効性を有することが示されている。このウイルスの影響をさらに減少させることに、「ヒトにおいて、B型インフルエンザウイルスは、A型ウイルスよりも遅く、かつC型ウイルスよりも早く、進化する」。B型インフルエンザウイルスは、A型よりも2～3倍遅く変異する。
注射型の三価の不活化インフルエンザワクチンは、世界中で最も一般的に用いられている。
2014/2015年のシーズンから利用可能な四価の不活化インフルエンザワクチンは、拡大研究において用いられた。
2011年において、鼻腔内使用のための生弱毒化インフルエンザワクチン(LAIV)が、EU/EEAにおいて、小児および青少年(2～17歳)について承認された。現在利用可能な全ての弱毒化生インフルエンザワクチンは、WHOの推奨により、2つのA型インフルエンザ株(H1N1およびH3N2サブタイプ)ならびに2つのB型インフルエンザ株(ビクトリアおよびヤマガタ系統)を含む、四価の混合ワクチンである。
季節性インフルエンザワクチンは、通常、年齢または疾患に起因してより低い免疫応答者であるいくつかの脆弱集団について推奨されることから、10～15年前からワクチンを改善するためのいくつかの試み、例えば、投与される抗原用量を増大すること、免疫系の他の力(arm)を活性化させるための皮内投与、およびアジュバントなどの免疫刺激性化合物を添加することが探索されてきた。
これらの新たな技術を利用する製品が、現在、いくつかのEU/EEA国において、認可され、利用可能である。以下の表を参照。ヒトインフルエンザワクチンについては、MF59(スクアレン)およびAS03(スクアレンおよびα-トコフェロール)が、EU、カナダおよび米国における規制当局により、アジュバントとして承認されている。インフルエンザ疾患および入院に対する、高齢者における性能の改善および入院数の減少を示す、いくつかの観察研究からのデータが、アジュバント添加された三価のインフルエンザワクチンのためのラベルにおいて含まれている。
大部分のインフルエンザワクチンは、不活化および生弱毒化のいずれも、ニワトリ受精卵におけるインフルエンザウイルス/抗原の生成に基づく。これらのワクチンは、したがって、卵タンパク質への暴露により重篤な症状を生じる卵アレルギーの個体には投与することができない。したがって、いくつかの製造者は、細胞ベースのインフルエンザワクチンを開発してきた。
Mavenclad関連の臨床実験において、以下のインフルエンザ株が用いられた:
H1N1(ブリスベンA)、H3N2(カンザスA)、H1N1(ミシガンA)、H3N2(シンガポールA)、ビクトリア(コロラド/B)、ヤマガタ(プーケット/B)。
A型インフルエンザウイルスサブタイプH1N2(A/H1N2)は、A型インフルエンザウイルス種のサブタイプである(ときに鳥インフルエンザウイルスと称される)。それは、現在、ヒトおよびブタの両方の集団において、風土病(endemic)である。H1N1、H1N2およびH3N2のみが、現在ヒトの間を循環している既知のA型インフルエンザウイルスサブタイプである。当該ウイルスは、一般に、他のインフルエンザウイルスよりも重篤な疾患を引き起こすことはなく、インフルエンザ活性の異常な増大は、それには関連付けられていない。
H3N2ウイルスは、季節性A型インフルエンザウイルスとして世界中を循環し続けている。高齢者において重篤な疾患に関連する季節性H3N2ウイルスは、規則的な抗原ドリフトを起こす。
2018～2021年において一般に用いられるか、用いられる予定の、典型的なインフルエンザワクチンの合併症は、図16において列記される。
注射型の三価の不活化インフルエンザワクチンは、世界中で最も一般的に用いられている。インフルエンザ抗原製剤は、製造者の間で異なる。EU/EEAにおいて利用可能な不活化インフルエンザワクチンは、スプリットビリオンインフルエンザウイルス製品またはサブユニットインフルエンザ製品のいずれかを含む場合がある。高齢者のためのアジュバント添加された不活化サブユニットインフルエンザワクチンは、いくつかのEU/EEAメンバーの国において利用可能である。
いくつかのEU/EEA国において2014/2015年のシーズンから利用可能な、注射型の四価の不活化インフルエンザワクチンは、いずれ三価のワクチンにとって代わることが期待されている。いくつかの欧州諸国における民間市場においては利用可能であるが、ワクチンの認可、ワクチンの利用可能性、観察されたワクチン有効性およびコストは、この置き換えの速度に影響を及ぼし得る。
2011において、鼻腔内使用のための生弱毒化インフルエンザワクチン(LAIV)が、EU/EEAにおいて、小児および青少年(2～17歳)について承認された。承認された。現在利用可能な全ての弱毒化生インフルエンザワクチンは、WHOの推奨により、2つのA型インフルエンザ株(H1N1およびH3N2サブタイプ)ならびに2つのB型インフルエンザ株(ビクトリアおよびヤマガタ系統)を含む、四価の混合ワクチンである。
フィンランドおよび英国において組織された世界的な小児科のプログラムは、それぞれ、2～3歳または2～11歳のいずれかの若年の小児に対する四価のLAIVを提供する。
季節性インフルエンザワクチンは、通常、年齢または疾患に起因してより低い免疫応答者であるいくつかの脆弱集団について推奨されることから、10～15年前からワクチンを改善するためのいくつかの試み、例えば、投与される抗原用量を増大すること、免疫系の他の力を活性化させるための皮内投与、およびアジュバントなどの免疫刺激性化合物を添加することが探索されてきた(参考文献1～4を参照)。
これらの新たな技術を利用する製品が、現在、いくつかのEU/EEA国において、認可され、利用可能である。以下の表を参照。ヒトインフルエンザワクチンについては、MF59(スクアレン)およびAS03(スクアレンおよびα-トコフェロール)が、EU、カナダおよび米国における規制当局により、アジュバントとして承認されている。インフルエンザ疾患および入院に対する、高齢者における性能の改善および入院数の減少を示す、いくつかの観察研究からのデータが、アジュバント添加された三価のインフルエンザワクチンのためのラベルにおいて含まれている。
大部分のインフルエンザワクチンは、不活化および生弱毒化のいずれも、ニワトリ受精卵におけるインフルエンザウイルス/抗原の生成に基づく。これらのワクチンは、したがって、卵タンパク質への暴露により重篤な症状を生じる卵アレルギーの個体には投与することができない。したがって、いくつかの製造者は、重篤に卵アレルギーである個体に投与することができる細胞ベースのインフルエンザワクチンを開発してきた。細胞ベースの製品の使用は、卵適応(egg-adaption)問題を回避することから、循環するインフルエンザ株に対して改善された一致を有し得る。
表2:EU/EEAにおいて利用可能な季節性インフルエンザワクチンの概略(2019/20年のシーズン)
表3:UKにおいて利用可能な季節性インフルエンザワクチン(2020/2021年のシーズン)
ワクチンが利用可能であるかまたは少なくとも望まれる感染性障害として、好ましくはこれらに限定されないが、B型肝炎ウイルス(HBV)および水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)が挙げられ得る。他の感染疾患として、B型肝炎、麻疹、インフルエンザワクチン、ポリオウイルス、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風および百日咳菌およびSARS-Covid 2が挙げられ得る。SARS Covid- 2に対するワクチンは、現在、利用可能であり、さらなる代替物がすぐに利用可能となるであろう。
天然痘、水痘(chickenpox)、ポリオ、破傷風、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、百日咳(whooping cough)、および/またはインフルエンザ様障害を含む他の疾患もまた、関連性がある場合もある。
ワクチンによるワクチン接種は、感染性疾患に対して保護するために、免疫系を人工的に活性化する方法である。活性化は、免疫原により免疫系を初回刺激(prime)することを通して起こる。感染性の剤により免疫応答を刺激することは、免疫化として知られる。ワクチン接種は、免疫原を投与する多様な方法を含む。
ワクチンの投与のための多様な方法が、当業者に公知である。典型的には、ワクチン投与は、経口、注射(筋肉内、皮内、皮下)によるもの、穿刺によるもの、経皮、または鼻腔内であってよい。いくつかの最近の臨床治験は、一般的な粘膜の免疫系により取り込まれるように、粘膜表面を介してワクチンを送達し、それにより注射の必要性を回避することを目的としてきた
大部分のワクチンは、患者が疾患を罹患する前に、将来の保護を助けるために投与される。しかし、いくつかのワクチンは、患者が既に疾患を罹患した後で投与される。天然痘への暴露の後に投与されるワクチンは、疾患からの何らかの保護を提供するか、疾患の重篤度を軽減し得ることが報告される。
大部分のワクチンは、注射により投与される。なぜならば、それらは、腸を通しては確実に吸収されるわけではないからである。弱毒化生ポリオ、ロタウイルス、一部の腸チフス、および一部のコレラのワクチンは、腸において免疫を生じさせるために、経口で投与される。ワクチン接種は、持続する効果を提供するが、一方で、それは、通常、発達するために数週間を要し、好適な免疫応答を開始することができる免疫系を必要とする。
ワクチン型
いくつかの異なるワクチンの型が存在する。各々の型は、あなた方の免疫系に、特定の種類の病原性微生物-およびそれらが引き起こす重大な疾患と戦うための方法を教示するように設計される。科学者たちがワクチンを作製する場合、彼らは、以下を考慮する:あなた方の免疫系が病原菌に対して応答する方法、誰が病原性微生物に対してワクチン接種される必要があるか、ワクチンを作製するための最良の技術またはアプローチ。多くのこれらの要因に基づいて、科学者たちは、彼らが作製するであろうワクチンの型を決定する。いくつかの主なワクチンの型が存在する:例えば、生-弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニット、組み換え、多糖、および結合型(conjugate)ワクチン、トキソイドワクチン。
最も関連性があるワクチンの型は、下により詳細に記載される:
●生-弱毒化ワクチン:生ワクチンは、疾患を引き起こす病原性微生物の弱められた(または弱毒化された)形態を用いる。これらのワクチンは、それらが予防を助ける天然の感染にとても似ているので、強力かつ長期持続する免疫応答を作り出す。大部分の生ワクチンのわずか1つまたは2つの用量が、病原性微生物およびそれが引き起こす疾患に対する一生の保護を与えることができる。しかし、生ワクチンはまた、いくつかの限定要因を有する。例えば:それらは、少量の弱められた生きたウイルスを含むので、一部の人々、例えば、弱められた免疫、長期の健康問題を有する人々、または臓器移植を有した人々は、それらを投与される前に、彼らの医療提供者に相談すべきである。それらは、保冷されている必要があるので、輸送に向いていない。すなわち、それらは、冷蔵庫に対して限定されたアクセスを有する国においては用いることができない。生ワクチンは、以下に対して保護を提供するために用いられる:麻疹、流行性耳下腺炎、風疹(MMR複合ワクチン)、ロタウイルス、天然痘、水痘(chickenpox)、黄熱病、鼻用インフルエンザワクチン;
●不活化ワクチン:不活化ワクチンは、疾患を引き起こす病原性微生物の殺傷されたバージョンを用いる。不活化ワクチンは、通常、生ワクチンほど強力な免疫(保護)を提供しない。疾患に対して進行中の免疫を得るためには、経時的にいくつかの用量が必要となり得る。不活化ワクチンは、A型肝炎、インフルエンザ(注射(shot)のみ)、ポリオ(注射(shot)のみ)、狂犬病に対して保護するために用いられる。
●サブユニット、組み換え、多糖、および結合型ワクチン:これらのワクチンは、病原性微生物の特定のピース(そのタンパク質、糖またはカプシド(病原性微生物の周囲のケーシング)など)を用いる。これらのワクチンは、病原性微生物の特定のピースのみを用いるので、病原性微生物の重要な部分を標的とした非常に強力な免疫応答を付与することができる。それらはまた、弱められた免疫系および長期の健康問題を有する人々を含む、それらを必要とするほぼ全ての人に対して用いることができる。これらのワクチンの1つの限定要因は、疾患に対する進行中の保護を得るために、追加免疫ショットが必要となり得るということである。これらのワクチンは、Hib(インフルエンザ菌b型)疾患、B型肝炎、HPV(ヒトパピローマウイルス)、百日咳(DTaP混合ワクチンの一部)、肺炎球菌性疾患、髄膜炎菌性疾患、帯状疱疹(shingles)に対して保護するために用いられる。
●トキソイドワクチン:トキソイドワクチンが、疾患を引き起こす病原性微生物により作られたトキシン(有害な生成物)を用いる。それらは、病原性微生物自体の代わりに、疾患を引き起こす病原性微生物の部分に対して、免疫を作り出す。このことは、 免疫応答が、病原性微生物全体の代わりにトキシンを標的とすることを意味する。いくつかの他の型のワクチンのように、疾患に対する進行中の保護を得るために、追加免疫ショットが必要となる場合がある。トキソイドワクチンは、ジフテリア、破傷風に対して保護するために用いられる。
●DNAプラスミドワクチン:目的の病原体からのタンパク質をコードする遺伝子を運搬する、プラスミドと称されるDNAの小さな環状のピースを含む。DNAプラスミドワクチンのための製造プロセスは、よく確立されており、新興または再興の感染性疾患に対処するための実験的ワクチンを素早く開発することが可能である。NIAID’s Vaccine Research Centerは、2003年におけるSARSコロナウイルス(SARS-CoV)、2005年におけるH5N1トリインフルエンザ、2009年におけるH1N1パンデミック インフルエンザ、および2016年におけるジカウイルスを含む、いくつかのウイルス性疾患の脅威に対処するために、大流行の間に、候補のDNAワクチンを開発してきた。ワクチン中に含められるべきウイルス遺伝子の選択から、ヒトにおける臨床研究の開始までの時間は、SARS-CoVの際の20か月から、ジカウイルスの際の3か月より若干長くまで、短縮された。
●mRNAワクチン:DNAとタンパク質との間の中間体であるメッセンジャーRNA(mRNA)に基づくワクチンであって、それもまた開発されているところである。最近の技術の進歩により、mRNAの不安定性、およびそれを細胞中に送達する困難の問題はほぼ克服され、いくつかのmRNAワクチンはより早期の結果を、勇気づけてきた。例えば、NIAIDにより支援される研究者は、単一の用量の後でマウスおよびサルをジカウイルス感染に対して保護する、実験的なmRNAワクチンを開発した。
●組み換えベクターワクチン(プラットフォームベースのワクチン):DNAまたはmRNAを細胞に直接的に送達するのではなく、いくつかのワクチンは、遺伝材料を細胞中に導入するためのベクター、またはキャリアとして、無害なウイルスまたは細菌を用いる。いくつかのかかる組み換えベクターワクチンが、狂犬病およびジステンパーを含む感染性疾患から動物を保護するために承認される。コレラの獣医用ワクチンの多くは、1980年代においてNIAIDの研究者により開発された、病原体の遺伝子材料を送達するためにポックスウイルスの弱められたバージョンを用いる技術に基づく。現在、NIAIDにより支援された科学者は、ヒトをHIV、ジカウイルスおよびエボラウイルスなどのウイルスから保護するための、組み換えベクターによるワクチンを開発および評価している。
しかし、ワクチン接種は、ワクチン接種された身体において、例えば、ワクチン不全により、重篤な臨床的危機をもたらし得る。典型的には、ワクチン不全は、生物が、疾患に対してワクチン接種を受けているにもかかわらず、当該疾患を罹患する際に暗示される。一次ワクチン不全は、生物の免疫系が、最初にワクチン接種された場合に抗体を産生しない場合に起こる。ワクチンは、いくつかのシリーズが投与されて、免疫応答を産生することに失敗した場合に、失敗し得る。用語「ワクチン不全」は、必ずしも、ワクチンに欠陥があることを暗示しない。大部分のワクチン不全は、免疫応答における個々のバリエーションからのものであるが、また、例えば、自己免疫疾患の患者の免疫抑制処置下において免疫抑制された身体においても起こる。
歴史的に、用語「接種(inoculation)」は、「ワクチン接種(vaccination)」と交換可能に用いられた。しかし、当該用語は、同義語ではない。ワクチン接種は、より一般的に用いられる用語であり、元々は、(ウイルス)疾患を有する身体(例えば牛痘に罹患したウシ)から採取された試料の比較的「安全な」注射からなる。接種は、おそらくはほぼ疾患自体と同じくらい古い施術であり、天然痘罹患者の膿疱または痂皮から採取された痘瘡ウイルスの、一般的には対象の上腕における、皮膚の表層中への注射である。しばしば、接種は、「腕から腕へ」、または、より有効性は低いが、「痂皮から腕へ」行われた。接種は、しばしば、患者の天然痘への感染を引き起こし、一部の場合においては、感染は重篤な場合へと変わった。
本発明の一側面において、ワクチン接種という用語は、好ましくは、用語「接種」の意味もまた含むことを意図される。しかし、しばしば疑わしい接種の信頼性および安全性の側面に起因して、用語「ワクチン接種」は、好ましくは、「接種」を含まないことを意図する。
ワクチン、すなわち、それぞれのワクチンによるワクチン接種は、先進国における複数の感染性疾患の有病率の多大な低下をもたらしてきた。多様な疾患に暴露された者の死亡率または罹患率に対するワクチン接種/ワクチンの有効性に関する先の研究は、死亡率のほぼ100％の低下、および暴露率の約90％の低下を示した。
しかし、増大中の反ワクチン運動により、最先進国においてすら、特定のワクチン予防可能な疾患の復活が見られてきている。例えば、近年、麻疹症例の数が増大し続けていることから、麻疹ウイルスは、現在、米国においてその消失状態を失っている。結果として、以前には「絶滅した」とみなされていた感染性疾患すら、現在再び、免疫抑制状態における身体を有する対象を脅かし得る。
結果として、感染に対する予防的手段、好ましくはワクチン接種は、自己免疫疾患を有する対象であって、免疫抑制剤により処置される傾向があるか、または既に免疫抑制剤による処置を受けている者のために高度に望ましい。しかし、上および/または下において概略されるように、ワクチン接種は、ワクチン接種された身体の適切な免疫応答を必要とし、したがって、一般に、それぞれの免疫抑制処置の開始に十分に先立って、および/またはそれぞれの免疫抑制処置の終了の十分に後に、行われることが推奨される。通常、ワクチン接種と免疫抑制処置の開始および/または終了との間に、少なくとも6週間～数か月の長さを有するギャップまたは間隔を保持することが、安全域を有するために適用される。
残念ながら、特定の自己免疫障害の重篤度および予測不能性が、重大な大流行を課し得ること、基本的に任意の対象に対する任意の時間における疾患の活性の再燃(flare)または再発、ならびに前記自己免疫障害のほぼ慢性型の性質が、数年または数十年にすらわたる長期の(持続的でないとしても)免疫抑制処置を必要とすることに起因して、安全域として意図される前記ギャップまたは間隔を保持することは、処置およびワクチン接種を必要とする対象、ならびに処置する医師の両方にとって、主要な課題を提示する。
発明の詳細な説明
過去20年にわたり、多発性硬化症(MS)を含むがこれに限定されない自己免疫疾患を有する患者のための処置オプションが、常に、多数の高度に有効な有効成分(API)として、増え、見出され、開発され、および/または販売を承認されてきた。かかるAPIの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:注射可能な/モノクローナル抗体、例えばナタリズマブ、オクレリズマブおよびアレムツズマブ、および経口/小分子、例えばフマル酸ジメチル、フィンゴリモド、テリフルノミドおよびクラドリビン錠剤。上で名前を挙げたAPIの全ての作用機序は、リンパ球および/またはリンパ球部分集団に対するそれらの効果に基づくと考えられており、この効果として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:例えばリンパ球またはその部分集団の枯渇および/またはアポトーシスにより、例えばリンパ球またはそのサブタイプの隔離による体内のリンパ球の遊走を阻害することにより、循環するリンパ球の数を減少させること、またはリンパ球またはそのサブタイプの他の機能的な調節。
しかし、リンパ球は、免疫系の非常に実質的な部分であるので、循環するリンパ球および/またはそれらのサブタイプの数の減少は、例えば感染および/またはかかる感染に対するワクチンに対して免疫応答を開始させる身体の能力に影響を及ぼすと考えられている。したがって、類似の作用機序を有する前記APIおよび他のAPIについての有害事象を追跡することは、一般に、新規(de novo)感染により、または進行中の感染の悪化、またはさらには潜在型および/または慢性型の感染の再活性化により引き起こされる、感染に関連する有害事象の増大を示す。感染を得るリスクを低下させるため、既存の潜在型感染の大流行を予防するため、または既存の進行中の感染の悪化を防ぐための、明白な選択肢のうちの1つとして、ワクチン接種戦略および免疫化のようなワクチン接種のための戦略が挙げられる。
しかし、感染および感染に対するワクチン接種/免疫化はいずれも、疾患自体に起因するMS患者を含む免疫無防備状態の患者において、および特に上で名前を挙げられたAPIによる免疫抑制処置を含むがこれらに限定されない免疫抑制処置下にあるMS患者において、特に問題となると考えられているため、感染の取り扱い、およびワクチン接種/免疫化を介するそれらの予防は、前記免疫無防備状態の患者にとって高いリスクと関連すると考えられる。特に、多数の理論的にワクチン予防可能な感染性疾患は、この点に関して重要である。なぜならば、感染患者についての感染自体または予後不良のリスクが、MS自体および/またはその治療により増大するからである。かかる理論的にワクチン予防可能な感染性疾患の例として、これらに限定されないが、B型肝炎ウイルス(HBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、麻疹、流行性耳下腺炎、および風疹(MMR)、A型肝炎、B型肝炎、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、髄膜炎菌、および/またはインフルエンザが挙げられる。
しかしまた、ワクチンに対する反応は、免疫療法、特にリンパ球枯渇免疫療法を受けているMS患者においては、損なわれることが示されている。例えば、末梢でB細胞を枯渇させた患者であって、オクレリズマブにより処置された者は、臨床的に関連性があるワクチンに対して、著しく弱められた体液性応答のみを開始させた。特に、オクレリズマブを投与されている患者におけるワクチン接種に対する体液性免疫応答は、プラセボと比較して著しく低下した。同様に、23価の肺炎球菌の多糖ワクチンに対する応答は、≧12株に対する正の応答を開始した患者がより少なかったことから、実質的に損なわれた。
アレムツズマブにより治療中のMS患者におけるワクチン接種は、リコール抗原(破傷風、ジフテリア、ポリオ)により十分なワクチン接種保護を達成した。しかし、それと比較して、肺炎球菌の多糖ワクチンによるワクチン接種の後で、応答は、最適以下の高い個々の変動性を示した。
フィンゴリモド処置中のMS患者のワクチン接種の有効性は、プラセボで処置された患者と比較して低下し、なおフィンゴリモドの中断中、およびその2か月後までに限定される場合がある。ナタリズマブ処置は、臨床的に関連性がある程度において、一次または二次免疫化に対する応答に影響を及ぼすとは考えられないが、一方、H1N1インフルエンザワクチンに対する応答は、同様に著しく低下し、グラチラマー酢酸塩により見出されるものも同じであった。
クラドリビンは、既知の免疫抑制剤である(ATC-コードL01BB04およびL04AA40)。このことを考慮して、以前には、この剤による処置の間にワクチンを投与することは、適切であるとは考えられていなかった。主要な規制当局(例えば、FDA、EMA)によれば、免疫抑制された患者における感染性の合併症およびそれらの続発症に対する用心として、ワクチンの投与は、クラドリビンによる処置の間を避けなければならない。また、かかる枠地の投与は、予想外の有害な反応をもたらす場合がある。クラドリビンの免疫抑制性の特性を考慮すると、この製品により処置された患者は、いずれにせよ、適切または有効な免疫応答を開始するとは予測されないであろう。
クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))は、安全かつ有効な、多発性硬化症(MS)の処置、および特に、好ましくは成人における、再発寛解型MS(RRMS)および活性な二次進行型MS(SPMS)を含む多発性硬化症(MS)の再発性形態の処置を提供する。その安全性プロフィールのために、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の使用は、一般に、MSの処置を適応症とする代替薬に対して不適切な応答を有した患者、またはこれを耐容することができない患者に対して推奨される。さらに、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))は、好ましくは、臨床的なまたはイメージングによる特徴により定義されるような、高度に活性な再発性の多発性硬化症(MS)を有する成人患者の処置を適応症とする。クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の推奨される累積用量は、好ましくは、体重1kgあたり2年にわたり3.5mgであり、好ましくは、1年あたり1.75mg/kgの1つの処置経過として投与される。各々の処置経過は、好ましくは、1つは好ましくはそれぞれの処置年の第1月の開始における、1つは好ましくは第2月の開始における、2つの処置週からなる。各々の処置週は、好ましくは4日または5日からなり、ここで、患者は、好ましくは10mgまたは20mg(1錠または2錠)を、好ましくは単一の日用量として、好ましくは体重に依存して投与される。好ましくは、2つの処置経過の完了の後で、第3年および/または第4年においては、さらなるクラドリビン処置は必要とされない(セクション5.1を参照)。第4年の後の治療の再開は、公式には研究されていないが、明らかに、特定の状況による選択肢を残す。独自の投与レジメンに起因して、独自の薬量学、基本的に2年の定義された処置の長さ、および処置スキームの2年をはるかに超えて4年まで、およびおそらくはそれを超えて、持続する有効性は、医師に、処置下における感染および/または日和見感染のリスク管理に関する特定の課題を提示する。より具体的には、医師は、かかる感染および/または日和見感染により脅かされると考えられる患者において、特に、感染の大流行が高い時間において、例えばインフルエンザのシーズンにおいて、およびことさらには、現在のCOVID-19パンデミックなどの新型の感染が世界中に拡散している時間においては、経口クラドリビンによる処置を開始することを躊躇する傾向がある。
しかし、現実のまたは潜在的な免疫抑制処置のセッティングにおける感染に対する最も好ましい保護戦略であるワクチン接種/免疫化ですら、処置する医師に、免疫系の複雑性に起因する顕著な課題を提供し、これが、特に、MSなどの自己免疫障害を罹患する潜在的な免疫抑制処置および/または潜在的に免疫無防備状態の対象に関して、ワクチンにより媒介される保護を複雑な免疫学的課題とする。
MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)についての欧州製品概要(The European Summary of Product Characteristics:EU SmPC)は、MAVENCLADによる処置は、能動的ワクチン感染のリスクのために、生または弱毒化生ワクチンによるワクチン接種の後4～6週間以内には開始すべきではないことを述べている。生または弱毒化生ワクチンによるワクチン接種は、クラドリビン処置の間およびその後は、患者の白血球カウントが正常限度内にない限り、避けるべきである。. この点に関して、MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)のラベル情報(EU SmPC)は、以下を述べている(抜粋):
●MAVENCLADは、臨床的なまたはイメージングによる特徴により定義されるような高度に活性な再発性の多発性硬化症(MS)を有する成人患者の処置を適用症とする。
●生または弱毒化生ワクチン
〇MAVENCLADによる処置は、能動的ワクチン感染のリスクのために、生または弱毒化生ワクチンによるワクチン接種の後4～6週間以内には開始すべきではない。生または弱毒化生ワクチンによるワクチン接種は、患者の白血球カウントが正常限度内にない限り、クラドリビン処置の間およびその後は、避けるべきである。
さらなるワクチン情報は、以下を述べている(推奨として):
〇クラドリビン錠剤は、弱毒化または生ワクチンによるワクチン接種の後4～6週間以内には開始すべきではない。
〇弱毒化生ワクチンの任意の使用は、クラドリビン錠剤による処置の間は、回避すべきである。使用者は、可能な限り、リンパ球/白血球が正常に戻るまで待つべきである。
〇不活化成分ワクチン接種が患者にとって必須である場合、医師は、リンパ球レベルが正常範囲内に戻るのを待つべきである。
〇特定の複数用量ワクチン接種について、医師は、ワクチンの第1の用量を、クラドリビン錠剤による処置開始の4～6週間前に投与することを考慮してもよい。その後のワクチン用量は、クラドリビン錠剤の開始の後に、リンパ球カウントが回復してから、より遅い日付に投与されるべきである。
さらに、Giovannoni(Giovannoni G. Cladribine to treat relapsing forms of multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2017;14:874-87.(https://doi.org/10.1007/s13311-017-0573-4))によると、RMSを有する、持続的な免疫抑制治療(維持療法)を受けている患者において、生または弱毒化生ワクチンの使用は、禁忌である。クラドリビン錠剤は、非常に短い処置経過の中で投与され、生または弱毒化生ワクチンの使用は、処置の間、およびその後、患者の白血球カウントが正常限度内ではない限りは、
は回避すべきである。
アメリカ神経学会(The American Academy of Neurology)は、MS免疫化パネル診療ガイドライン会議(Immunization Panel of the MS Council for Clinical Practice Guidelines)と共同して、免疫化およびMSに関するエビデンスおよび勧告のまとめを公開した。勧告は、以下を述べている:
●「MAVENCLAD(登録商標)による処置に先立って4～6週間以内には、生または弱毒化生ワクチンを投与されるべきではない。MAVENCLADの処置の間、および、健康管理者により、当人の免疫系がもはや弱められていないと教示されるまでは、これらの型のワクチンを投与されるべきではない」。
●「生および生-弱毒化ワクチンは、一般に、MSを有する、疾患修飾治療(DMT)を受ける人々については推奨されない」。
しかし、クラドリビン錠剤で処置された多発性硬化症(MS)患者は、CLARITY研究の間に、ワクチン(大部分はインフルエンザウイルスに対するもの)を投与された。ワクチンの投与に関連する有害事象(AE)は、これらの対象においては報告されなかった。
さらに、本発明者らは、MAGNIFY研究に登録された患者からの血液試料の小規模な遡及研究において、クラドリビン錠剤で処置された患者における、再発性MSのためのクラドリビン処置の前およびその間の多様な時点における、ワクチン接種後抗体力価、例えば、季節性インフルエンザ(血球凝集阻害[HAI]≧40)および水痘帯状疱疹ウイルス(VZV;≧100IU/L))に対するものが、臨床的に受け入れられる抗体保有率の限度を超えて残るというエビデンスを、新たに見出した。加えて、本発明者らは、詳細な血液試料分析において、この知見が、特定のリンパ球サブタイプの新たに見出された一時的な挙動、およびそれらの免疫学的環境に対するそれらの影響により引き起こされた、一般原理の結果であり、したがって、それは、全てのワクチンおよび/またはワクチン型ではなくとも、広範なワクチンおよび/またはワクチン型に適用可能であると考えられるというエビデンスを、新たに見出した。EUおよび世界中の80を超える複数の国において、MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)は、再発性多発性硬化症(MS)、好ましくは臨床的なまたはイメージングによる特徴により定義されるような高度に活性な再発性の多発性硬化症(MS)を有する成人患者の処置を適応症とする。MAVENCLAD(登録商標)の推奨される累積用量は、体重1kgあたり2年にわたり3.5mgであり、1年あたり1.75mg/kgの1つの処置経過として投与される。USにおいては、MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン)錠剤は、成人における再発寛解型疾患および活性な二次進行型疾患を含むべき多発性硬化症(MS)の再発性形態の処置を適応症とする。MAVENCLADは、約1年の間隔を空けた2つの処置経過において投与され、ここで、MAVENCLADの推奨される累積投与量は、体重1kgあたり3.5mgであり、経口で、2つの年ごとの処置経過(処置経過1つあたり1.75mg/kg)に分けて、好ましくは以下のように投与される:
第1年の処置経過:
第1のサイクル(第1月):任意の時間に始まる。
第2のサイクル(第2月):最後の用量の23～27日後に始まる(第1のサイクルを開始した第1か月後)。
第2年の処置経過:
第1のサイクル(第1月):第1の経過を開始した約1年後であって、最後の用量の少なくとも43週間後に始まる。
第2のサイクル(第2月):最後の用量の23～27日後に始まる(第1のサイクルを開始した約1か月後)。
各々の処置サイクルは、連続する4日または5日からなる;サイクル投与量を、1錠または2錠として、1日1回、連続する4日または5日にわたり投与する。
クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤によるMSの処置のこのことに関して、本発明者らは、驚くべきことに、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤に関して上/下において記載されるような前記処置、好ましくは前記処置レジメンに関して、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤の作用機序が、前記第1年の処置経過および前記第2年の処置経過の両方において、低いリンパ球絶対数(ALC)により示されるような重篤なリンパ球減少症(lymphocytopenia)までの期間の中央値の延長に関連付けられるという事実にもかかわらず、基本的に任意の時間において、好ましくは、上および/または下においてより詳細に記載されるような第1年の処置経過および/または第2年の処置経過を含む前記処置の間の任意の時間において、多様なワクチン接種を安全におよび/または効果的に行うことができることを見出した。さらに、このことが、特に驚くべきことに、第2年の処置経過について真であることが見出された。なぜならば、前記第2年の処置経過の開始において、全てではなくとも大部分の症例において、ALCは正常レベルに戻らず、したがって、リンパ球減少症のグレードは、さらなる、および延長されたALCの低下により示されるように、前記第2年の処置経過のより長い期間の間、さらにより顕著であるからである。驚くべきことに、前記MS処置下においてワクチン接種を受けていない患者の血液試料の詳細な分析の結果、ならびに前記MS処置のすぐ前および前記MS処置の間に、ワクチン接種された患者(好ましくは前記第1年の処置経過および/または前記第2年の処置経過の間のワクチン接種を含む)の血液試料の詳細な分析はいずれも、明らかに、先に考えられていたものとは反対に、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤による処置下におけるワクチン接種に対する免疫応答は、好ましくは、例えば低ALC値が安全および/または有効なワクチン接種についての低い確率を予測するという意味においては、ALCレベルとは相関しないか、またはこれと顕著には相関しないことを示す。これと反対に、前記第1年の処置経過を開始する直前および/または前記第2年の処置経過を開始する直前に患者にワクチン接種すること、前記第1年の処置経過の間に患者にワクチン接種すること、ならびに/あるいは前記第2年の処置経過の間にワクチン接種すること(好ましくは、前記第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)および/または第2のサイクル(第2月)の間にワクチン接種することを含み、および好ましくは、前記第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)および/または第2のサイクル(第2月)の間にワクチン接種することを含む)は、好ましくは、本明細書において提示されるデータにより、特に、ワクチン接種が行われるべき時間において、グレード0～グレード3のリンパ球減少症、より好ましくはグレード1～グレード3のリンパ球減少症、および特にグレード1～グレード2のリンパ球減少症またはグレード2～グレード3のリンパ球減少症を有する患者について、安全および/または有効であると示される。このことは、生ワクチン、弱毒化生ワクチン、および非生ワクチンからなる群より選択される4つのワクチン、好ましくは本明細書において記載されるようなワクチンに対して好ましい。前記第1年および/または第2年の処置経過「を開始する直前に」ワクチン接種することとは、好ましくは、前記第1年および/または第2年の処置経過を開始する前、4週間未満、より好ましくは3週間未満、さらにより好ましくは2週間未満、および特に1週間未満に、患者にワクチン接種すること、特に、前記第1年および/または第2年の処置経過を開始する3週間、2週間、および/または1週間前に、前記患者にワクチン接種すること(好ましくは、前記第1年および/または第2年の処置経過を開始する前の最後の日に前記患者にワクチン接種することを含む)を意味する。前記第1年の処置経過の間に患者にワクチン接種することとは、好ましくは、前記第1年の処置経過における前記第1のサイクル(第1月)の、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤が前記患者に投与される第1の日と、前記第1年の処置経過の最後の日との間の、全ての時間において、前記患者にワクチン接種することを意味する。典型的には、前記第1年の処置経過の前記最後の日はまた、前記第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)の開始の前の日である。前記第2年の処置経過の間に患者にワクチン接種することとは、好ましくは、前記第2年の処置経過における前記第1のサイクル(第1月)の、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤が前記患者に投与される、第1の日と、前記第2年の処置経過の最後の日との間の、全ての時間において、前記患者にワクチン接種することを意味する。典型的には、前記第2年の処置経過の前記最後の日は、好ましくは、前記第2年の処置経過第1のサイクル(第1月)の開始から、約1年間の間隔を空ける、好ましくは45～55週間の間隔を空ける、より好ましくは47～53週間の間隔を空ける、および特に48～52週間の間隔を空ける。前記第1年および/または第2年の処置経過の間に患者にワクチン接種することは、グレード0～グレード3のリンパ球減少症、より好ましくはグレード1～グレード3のリンパ球減少症、および特にグレード1～グレード2のリンパ球減少症またはグレード2～グレード3のリンパ球減少症を有する患者において、好ましい。驚くべきことに、本発明者らは、先に議論されていたこととは反対に、好ましくは、リンパ球絶対数(ALC)の最下点において、ALCの最下点の直前、および/またはALCの緩やかな回復が起こる、より長い期間の間に、ワクチン接種に対する免疫応答の低下は存在しないか、または少なくとも顕著な低下は存在しないことを見出した。典型的には、第1年の経過および/または第2年の処置経過の間の患者におけるALCは、前記第1年の処置経過および/または第2年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から7～9週間以内の、前記ALCの急な低下または少なくとも比較的急な低下により低下し、次いで、前記第1年の処置経過および/または第2年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から数えて、第12～16週(例えば、CLARITY研究において)、第10～14週または第8～14週の間、例えば第9～12週の間、第8～10週の間、または第9～11週の間に、前記ALC最下点に到達する。前記ALC最下点の後、次いで、典型的には、非常に低いALCの回復が起こり、およびしたがって、前記第1年の処置経過および/または第2年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から数えて、第10～36週、より好ましくは第9～24週または第8～24週の、非常に低いALCレベルの期間が起こる。以前には、前記第10～36週の期間または前記第9～24週の期間の間にワクチン接種することは、推奨されなかった。なぜならば、これらの期間の間の安全および/または有効なワクチン接種は可能ではないと考えられたからである。しかし、本発明により、好ましくは、前記第8～36週の期間または前記第9～24週の期間の間に(好ましくは、それぞれ前記第1年の処置経過および/または第2年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から数えて)、実際に患者をワクチン接種することが推奨される。なぜならば、好ましくは本明細書において記載されるようなワクチンによる、安全および/または有効なワクチン接種が可能であることが、新たに見出されたからである。驚くべきことに、本発明者らは、免疫応答能または実質的な免疫応答を生じる能力が低下している期間が存在する場合、クラドリビン、経口クラドリビン、クラドリビン錠剤による処置下にあることが考慮されるべき、特別なリスクプロフィールを有する患者については、それは、好ましくは、それぞれ前記第1年の処置経過および/または第2年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から数えて、4～9週間、好ましくは5～9週間、より好ましくは5～8週間、さらにより好ましくは5～7週間、および特に6～8または6～7週間の期間であることが適切である場合があることを、新たに見出した。
したがって、好ましくは、以下から選択される1つ以上のオプションを含む、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤による実際の、または計画された処置に関して、任意の時点において、好ましくワクチン接種することが推奨される:
i)前記第1年および/または第2年の処置経過を開始する直前に、患者にワクチン接種すること、好ましくは、上および/または下において記載されるような前記第1年および/または第2年の処置経過の直前に患者にワクチン接種すること、および特に、好ましくは上記および/または下記のような前記第1年の処置経過を開始する直前に、患者にワクチン接種すること;
ii)前記第1年の処置経過の中で患者にワクチン接種すること、および/または前記第2年の処置経過の中で患者にワクチン接種すること、これは好ましくは、前記第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)および/または第2のサイクル(第2月)の中でワクチン接種することを含み、および好ましくは、好ましくは上記および/または下記のような前記第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)および/または第2のサイクル(第2月)の中でワクチン接種することを含む;
iii)以下:
a)第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日と、
b)前記第1年の処置または前記第2年の処置経過の第2のサイクル(第2月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される最後の日から5～11か月、好ましくは4～10か月、より好ましくは4～8か月または3か月～の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること;
iv)以下:
a)第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日と、
b)前記第1年の処置経過の第2のサイクル(第2月)におけるクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される最後の日から5～11か月、好ましくは4～10か月、より好ましくは4～8か月または3か月～の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること;
v)以下:
a)第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日と、
b)前記第2年の処置経過の第2のサイクル(第2月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される最後の日から5～11か月、好ましくは4～10か月、より好ましくは4～8か月または3か月～の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること;
vi)以下:
a)第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日から2～3か月の期間の終了と、
b)第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日から4～8か月、好ましくは5～7か月、より好ましくは5～6か月、さらに好ましくは6か月の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること;
vii)以下
a)第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日と、
b)第1年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日から2～5か月、好ましくは2～3か月の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること;
viii)以下
a)第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日から2～3か月の期間の終了と、
b)第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日から4～8か月、好ましくは5～7か月、より好ましくは5～6か月、さらに好ましくは6か月の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること;
ix)以下:
a)第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日と、
b)第2年の処置経過の第1のサイクル(第1月)における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される第1の日から2～5か月、好ましくは2～3か月の期間の終了と
の間の任意の時点において、患者にワクチン接種すること。
好ましくは、以下:
α)前記第1年の処置の第2のサイクル(第2月)の時間、
β)前記第2年の処置の第2のサイクル(第2月)の時間、
γ)前記第1年の処置の第2のサイクル(第2月)の時間、およびその後1、2週間または3週間、好ましくはその後1週間または2週間、
ならびに/あるいは
δ)前記第2年の処置の第2のサイクル(第2月)の時間、およびその後1、2週間または3週間、好ましくはその後1週間または2週間
から選択される期間を除いて、
好ましくは上記および/または下記のような、およびより好ましくはオプションii)、iii)、iv)またはv)から選択されるオプションのうちの1つ以上において記載されるような、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤による実際の処置に関して、任意の時点においてワクチン接種することが、推奨される。
あるいは、:
A)好ましくは前記第1年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から数えて、4～9週間、好ましくは5～9週間、より好ましくは5～8週間、さらにより好ましくは5～7週間、および特に6～8または6～7週間の期間を除く、ならびに/あるいは
B)好ましくは前記第2年の処置経過のそれぞれの第1のサイクル(第1月)の開始(すなわち、第1日)から数えて、4～9週間、好ましくは5～9週間、より好ましくは5～8週間、さらにより好ましくは5～7週間、および特に6～8または6～7週間の期間を除く、
好ましくは上記および/または下記のような、およびより好ましくはオプションii)、iii)、iv)またはv)から選択されるオプションのうちの1つ以上において記載されるような、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤による実際の処置に関して、任意の時点においてワクチン接種することが、推奨される。
上に示される推奨は、生ワクチンおよび/または非生ワクチンからなる群より選択されるワクチンを用いてワクチン接種/患者にワクチン接種することについて好ましい。より好ましくは、それらは、生ワクチン、弱毒化生ワクチンおよび/または非生ワクチンからなる群より選択される。
上に示される推奨は、弱毒化生ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるワクチンを用いて、ワクチン接種/患者にワクチン接種することについて、より好ましい。
この点において好ましいのは、インフルエンザワクチンおよび/または水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、好ましくはインフルエンザワクチンおよび/または水痘帯状疱疹ウイルス本明細書において記載されるようなワクチンである。
この点に関してまた好ましいのは、(抗)コロナワクチン、(抗)COVID-19ワクチン、(抗)SARS-COVID-19ワクチンおよび/または(抗)SARS-CoV-2ワクチン、より好ましくは、(抗)SARS-CoV-2ワクチンおよび/または(抗)COVID-19ワクチン、および好ましくはそれらの変異体に対するワクチンである。
水痘帯状疱疹ウイルスワクチンに関して好ましいのは、Zostavax(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)などの生ワクチンまたは生-弱毒化ワクチンであり、これは、50歳以上の人々において、帯状疱疹(herpes zoster)ウイルス(帯状疱疹(shingles))を予防するために用いることができる。この点に関してまた好ましいのは、非生水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)ワクチン(好ましくは活化VZVワクチンおよび組み換えVZVワクチンを含むがこれらに限定されない)、例えばShingrix(登録商標)またはShingrix(Pro)(登録商標)である。
帯状疱疹(herpes zoster)は、小児において水痘(chickenpox)を引き起こすものと同じウイルス(水痘)により引き起こされる。このウイルスが、成人において再び活性になった場合、それは、帯状疱疹(herpes zoster/shingles)を引き起こし得る。Zostavax(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)は、帯状疱疹(shingles)を予防することを補助する、好ましくは不活化または組み換えVZVワクチンとしての生ワクチン、例えばShingrix(登録商標)であり、またはShingrix(Pro)(登録商標)でもよい。
帯状疱疹(herpes zoster:HZ)は、しばしば、感覚ニューロンおよび自律神経系ニューロンにおける潜伏性水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の再活性化の後で起こる。HZの発生率は、50～59歳における6～8症例/1000人/年から、70歳における＞11症例/1000/1000人/年まで変化する。HZの重篤度およびその合併症はまた、年齢とともに増大し、これは、潜伏性VZVの再活性化を予防すること、および再活性化されたウイルスの増殖を予防することにおいて重要であると考えられる、VZV特異的T細胞媒介性免疫(CMI)の、年齢関連性の低下に緊密に対応している。HZワクチンは、VZV特異的メモリーT細胞を追加免疫し、それらの低下を、HZに対する保護のために必要とされる現在では未知の閾値より下に低下することを予防する考えられる。
弱毒化生VZVワクチン(Zostavax, Merck Sharpe & Dohme Corp、ここではこの後、帯状疱疹生ワクチン[ZVL]として言及される)は、≧50歳の個体において、HZを予防することができる。しかし、ZVLは、いくつかの限定要因を有する。臨床治験は、HZに対するワクチンの有効性は、50～59歳の成人において70％であり、60～69歳の人々における64％から、≧80歳の人々における18％まで、年齢と共に低下することを示す。さらに、HZに対するZVLの有効性は、ワクチン接種の1年後における62％から、ワクチン接種後5年目の約40％まで、経時的に低下する。
組み換え糖タンパク質E(gE)サブユニットワクチン(HZ/su)は、より優れたワクチンに対するまだ満たされていない医学的必要性を克服するために開発された。HZ/suは、組み換えVZV gEおよびAS01Bアジュバント系からなる。gEは、VZV感染細胞において発現される最も豊富な糖タンパク質であり、中和抗体およびCD4 T細胞応答の両方を誘導するため、ワクチン抗原として選択された。AS01Bは、キラヤ(Quillaja saponaria Molina)、フラクション21(QS-21;GSKによりAgenus Inc.(Delaware、米国企業)の完全子会社であるAntigenics LLCからライセンスされる)および3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピッドA(MPL)を含む。AS01Bは、自然免疫応答の局所性および一過性の活性化を刺激し、抗原提示樹状細胞の動員および活性化をもたらす。QS-21は、動物モデルにおいて、一過性の局所サイトカイン応答、ならびに筋肉および流入領域リンパ節における樹状細胞およびマクロファージの活性化を誘導するアジュバントである。4型toll様受容体アゴニストMPLは、QS-21と協同して、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)の産生を通して、共投与された抗原に対する免疫応答を増強する。
第I相および第II相治験は、単一のHZ/suの用量が、実質的な体積性免疫およびCMIの応答を誘発し、これは、第2の用量の後でさらに増大することを示した。
うえで示される処置レジメン、ワクチン接種レジメンおよび推奨は、好ましくは患者において、および特に、ワクチン接種が行われる時間、またはワクチン接種が行われるべき時間において、グレード0～グレード3のリンパ球減少症、より好ましくはグレード1～グレード3のリンパ球減少症、および特にグレード1～グレード2のリンパ球減少症またはグレード2～グレード3のリンパ球減少症を有する患者において、さらにより好ましくは、＞30歳、＞40歳、＞50歳、＞60歳、または＞70歳、好ましくは＞50歳、＞60歳または＞70歳の、および特に＞50歳の患者において、好ましくは安全および/または有効であり、好ましくは本明細書において記載されるように安全および/または有効である。
さらに好ましい処置の方法、ワクチン接種の方法、および/または処置下におけるワクチン接種の方法は、セクション[1]～セクション[36]から選択されるセクション、好ましくはそれに関連するか、および/またはそれに直接隣接するサブセクションのうちの1つ以上において記載される。
本発明の根底にある機序におけるさらなる背景および見識は、好ましくは下で記載される。
ワクチン応答およびエフェクター機構
ワクチンは、複製する病原体を迅速に制御するか、またはそれらの毒性成分を不活化することができる、エフェクター機構(細胞または分子)を誘導することが見出される。初期の保護の有効性は、主に、B細胞により産生される免疫エフェクターである、病原体またはトキシンに結合することができる抗原特異的抗体の誘導により付与される。長期の保護は、保護的閾値より高いワクチン抗体の持続、および/または迅速かつ有効な再活性化が可能な免疫メモリーの維持を必要とする。抗原特異的抗体は、多くの疾患に対してワクチンにより誘導される保護を付与するものとして、公式に示されている。現在のワクチンの効力におけるB細胞の主な役割は、T細胞応答の重要性を覆い隠すべきではない。大部分の抗原およびワクチンは、B細胞(体液性免疫)およびT細胞応答(細胞性免疫)を誘発する。
CD4+T細胞は、大部分の抗体応答のために必要とされ、抗体は、細胞内病原体に対するT細胞応答に対して、著しい影響を及ぼす。T細胞は、高アフィニティー抗体および免疫記憶の誘導のために必須である。細胞傷害性CD8+Tリンパ球は、感染細胞を認識してこれを殺傷するか、または特異的な抗ウイルス性サイトカインを分泌することにより感染性の剤の拡散を限定するであろう、さらなるエフェクターである。CD4+Tヘルパー細胞(Th)は、B細胞およびCD8応答の作製および維持の支援を提供し、サイトカイン産生による保護に寄与する(例:IFN-ガンマを発現するTH1細胞)。他のさらなるThサブタイプエフェクター細胞は、強力なB細胞活性化、および抗体分泌細胞またはTH17細胞における分化を支援する、濾胞性Th細胞(Tfh)である。
ワクチンの性質は、誘発された免疫エフェクターの型であって保護的活性を媒介するものに対して直接的な影響を及ぼす。
T依存的応答(トキソイド、タンパク質、不活化または弱毒化生ウイルス性ワクチンにより引き起こされる)の特徴は、より高いアフィニティーの抗体および免疫記憶を誘導することである。加えて、弱毒化生ワクチン/ベクターは、通常、CD8細胞傷害性T細胞を生じる。大部分の現在のワクチンは、ワクチン抗体の誘導を通してそれらの保護効力を媒介するが、一方、ワクチンにより誘導されたCD4+T細胞は、マクロファージ活性化およびマイコバクテリウム結核の制御に寄与する。現在のワクチンは、主に、高度に特異的なIgG血清抗体の誘導を通して保護を媒介する。生ワクチンは、血清IgA、および粘膜表面におけるウイルスの排出(shedding)を限定することに役立つ分泌型IgAレベルを誘導する。T細胞が、BCGで免疫化された乳幼児において、または帯状疱疹で免疫化された成人において、BCGのための主要なエフェクターであるという、決定的なエビデンスが存在する。ワクチンにより誘導されるT細胞が他のワクチンにより付与される保護に寄与するという、間接的なエビデンスが存在する。
自然免疫およびワクチン接種
組織において、または注射の部位において、病原体に暴露された場合、未成熟な樹状細胞は、成熟しそこでBおよびT細胞応答の誘導が行われることになる二次的なリンパ節へと遊走する。ワクチン応答の誘導における成熟DC(DC=樹状細胞)の中心的役割は、ワクチン抗原またはアジュバントを通して、炎症作用を誘発するために十分な危険シグナルを提供することである。DC、単球および好中球は、病原体に遭遇した場合に潜在的な危険を感知して、活性化される、パターン認識受容体(例えばToll様受容体、TLR)を発現する。それらは、細胞表面タンパク質の発現を調節し、炎症促進性サイトカインおよびケモカインを産生する。炎症性の環境は、単球のマクロファージへの分化およびDCの成熟を駆動する。危険シグナルの不在下においては、DCは未成熟なままであり、ナイーブな細胞と接触した場合、CD4+細胞は、エフェクター細胞には分化しない。生ワクチンは、TLRを介して、時間的および空間的に、自然免疫系を最も効率的に誘発する。非生ワクチン(例えば、タンパク質、複合糖質、不活化された微生物)は、なお病原体認識受容体を含み得るが、しかし、ワクチンにより誘導される活性化は、注射の部位により限定されたままとなる。活性化の後で、DCは、それらのホーミング受容体を変更し、BおよびT細胞反応が起こる流入領域リンパ節へと遊走する。
一次AB応答
タンパク質抗原に対する応答において、それらの表面免疫グロブリンによりこの抗原に結合することができるB細胞は、活発な活性化を経験する。初期の抗原暴露は、濾胞外(extrafollicular)応答を誘発し、ここで、B細胞が、迅速にプラズマ細胞に分化し、これは、低アフィニティー抗体(IgM+/-IgGアイソタイプ)を産生し、これは、免疫化の後数日以内に、血清中の低Ig力価の迅速な出現をもらたす。抗原を担持するDCにより活性化された抗原特異的Tヘルパー細胞は、濾胞性DCへと向かう抗原特異的B細胞の遊走を引き起こし、胚中心(GC)反応を開始させる。GCにおいて、B細胞は、濾胞性Tヘルパー(Tfh)細胞からのさらなるシグナルを受容し、強力なクローン増殖、およびIgMからIgG、IgAまたはIgEへの変更を経る。B細胞は、胚中心において増殖するため、IgGの抗体力価は、ピーク値まで増大し、通常、免疫化の4週間後において到達する。これらのプラズマ細胞の短い生涯は、抗体力価の迅速な低下をもたらす。2つの初回用量の間の最短で3週間の間隔は、干渉なしでの連続的なAg特異的な初回応答の波の発生を可能にする。
二次AB応答
二次免疫応答において、抗原に対する追加免疫暴露は、免疫記憶を再活性化し、IgG力価の迅速な増大をもたらす。短命なプラズマ細胞は、ピークレベルを、骨髄における生存適所に到達した長命なプラズマ細胞が抗原特異的な抗体を産生し続けるまで、数週間にわたり維持し、これは次いで、よりゆっくりとした動態学により低下する。初回と追加免疫との間の最短で4か月間の間隔は、メモリーB細胞のアフィニティー成熟、およびしたがってより高い二次応答を可能にする。この一般的なパターンは、生ワクチンにより誘発される、延長された期間にわたる長期IgG抗体には適用されない場合がある。
ワクチン誘導性B細胞メモリー
メモリーB細胞は、T依存的ワクチンに対する初回応答の間に生じる。それらは、抗原の不在下において持続し、抗原に対する再暴露は、抗体を産生するプラズマ細胞へのそれらの分化を駆動する。この再活性化は迅速であり、追加免疫応答が、初回応答の間に生じた抗体よりも抗原に対してより高いアフィニティーを有するより高い力価の抗体への、迅速な増大により特徴づけられるように、T細胞の補助を必要としない。
加えて、欧州および北米において、最近、ピーク年齢特異的なMSの有病率の、40歳から約60歳へのシフトが存在しており、高齢のMSの集団は、著しい身体障害と関連し得る。免疫系の生物学的な加齢、または免疫老化は、遺伝的および環境的要因の両方により影響を受け、感染と戦い、免疫学的記憶を発達させる能力の低下を伴う。リンパ球レベルもまた、典型的には、MSを有する高齢の患者においては、より若い患者と比較して低く、リンパ球の機能をさらに低下させる疾患修飾薬(DMD)の使用は、潜在的に、高齢の患者を、慢性感染および悪性腫瘍のより大きなリスクに晒し得る。28，000人を超えるMSを有する患者における13のカテゴリーの免疫修飾薬を含む臨床研究のメタ分析は、DMDの有効性は、年齢とともに低下することを示唆した。クリプトコッカス髄膜炎などの日和見感染は、いくつかのDMDでは一般的であり、このリスクは、患者の年齢と共に増大する。水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の再活性化についてのリスクは、高齢者の間でより高く、DMDの使用は、ウイルスの再活性化のリスクを、MSを有する高齢の患者の間でさらに増大し得る。特に中枢神経系(CNS)における、低いリンパ球レベルもまた、進行性多巣性白質脳症(PML)についてのリスクの増大に関連し、加齢は、このリスクに寄与すると考えられる。これらの知見を考慮すると、MSを有する高齢・対・若年の患者に対するDMDの免疫学的影響を理解することは重要である。
クラドリビン、特にクラドリビン錠剤は、MSの病態形成において中心的役割を果たす循環TおよびBリンパ球の優先的な減少を引き起こすことが知られている。その作用機序と一致して、2年の処置にわたるクラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者の約90％において、リンパ球減少症(lymphopenia)(グレード≧1)が報告されている。第3相CLARITYおよびCLARITY拡大治験およびPREMIEREレジストリーからのプールされたデータの分析は、クラドリビン錠剤3.5mg/kgによる処置が、ALCの一過性の低下、ならびにCD19+B、CD4+TおよびCD8+Tリンパ球サブセットの枯渇をもたらすことを示した。この後、最下点の週内に回復相が続き、リンパ球レベルは、徐々に正常または閾値レベルに到達する。リンパ球サブセットの選択的かつ一過性の低下により、クラドリビンは、より長い無処置期間を促進するような一部の方法において、免疫性をリセットすると考えられる。
本明細書における実験セクションにおいて、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者により経験されるリンパ球減少症の性質に対する、年齢(≦50歳vs.＞50歳)の影響をさらに探索し特徴づける第3相臨床データの事後分析が、安全性の分析を組み込んで、提供される。
免疫系は、免疫老化に起因して、老化の間に著しいリモデリングを経験するので、MSを有する高齢の患者に対するDMDの影響および有効性は、知られていない。この事後の探索による分析からの結果は、クラドリビン錠剤によるグレード≧3のリンパ球減少症の発生率は、MSを有するより若年およびより高齢の両方の患者において、それほど異なるものではないことを示す。クラドリビン錠剤は、ALCおよび/またはリンパ球サブセットに対して、より高齢およびより若年の患者において、2年の処置の間に著しく異なる影響を有しなかったが、ALCは、両方の処置年における投与の後の週において低下し、患者の年齢にほぼ非依存的に、徐々に正常レベルまで増大した。グレード≧3のリンパ球減少症の全体的な発生率、およびグレード≦1/2のリンパ球減少症に回復するまでの時間もまた、2つの年齢群の間で著しくは異ならなかった。
インターフェロン、フマル酸ジメチル(DMF)およびアレムツズマブなどのDMDで処置されたMS患者において、ALCおよびリンパ球サブセットの低下が観察されてきた。DMFで処置された、MSを有する2470人の患者の、組み込まれた分析において、DMFで処置された患者の2.2％において、6か月以上続くグレード≧3のリンパ球減少症が観察された。抗CD52モノクローナル抗体であるアレムツズマブの点滴の後で、リンパ球サブセットの枯渇が観察され、ここで、ALC、CD19+B、CD4+T、およびCD8+Tリンパ球のほぼ完全な枯渇が観察された。しかし、アレムツズマブ点滴の後のLLN範囲までの回復は、8か月(Bリンパ球)から3年近く(Tリンパ球)を要し得る。リンパ球減少症(lymphopenia)は、クラドリビン錠剤の、その作用機序に起因する、期待される効果である。しかし、クラドリビン錠剤による枯渇の後のALCおよびリンパ球サブセット(CD19+BおよびCD4+T)の回復は、最下点のすぐ後で起こり、処置年2における最後の用量の30～43週間以内に正常レベルに達した;CD8+Tリンパ球は、LLNよりも下には低下しなかった。この事後分析からの結果は、ALCおよびリンパ球サブセットのレベルの両方において、年齢に関係なく、類似の傾向を示し、両方の年齢群において、正常レベルへの回復は、研究年の終了により起こった。
MSの病態形成は、自己反応性免疫細胞、主にCNS中に浸潤するTおよびBリンパ球により駆動されることが見出された。したがって、MS治療において利用される多様なDMDは、免疫調節またはリンパ球枯渇をもたらす。高齢者におけるDMDの潜在的リスクは、JCウイルス(JCV)により引き起こされるPMLなどの日和見感染についてのリスクである。MSを有する患者の多国籍コホートにおいて、JCVの血清有病率は、＜30歳の患者における49.5％から60歳を超える患者における66.5％へと増大した。MSを有する患者であって50歳を超える者は、フィンゴリモドおよびフマル酸ジメチルなどのDMDによる処置の後でPMLを発症するリスクがより高いことが報告されている。MSを有するより高齢の患者の間で、ナタリズマブによる処置は、より早期のPMLの発症に関連する;免疫老化およびナタリズマブにより誘導されるTリンパ球レパトワの制限のさらなる効果は、この増大したリスクに寄与した。単剤治療経口コホート(中央値＝約36歳)におけるクラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者の先の事後分析は、感染の頻度の増大が、グレード≧3のリンパ球減少症の期間の間に観察された;グレード3/4リンパ球減少症を有する患者において起きる感染性イベントの型は、これらの期間の外側で起きるものと異ならなかった。しかし、感染の発生率および型は、患者の年齢により分析されなかった。本研究は、グレード≧3のリンパ球減少症を報告した、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者の間の、ウイルスおよび細菌感染のTEAEの発生率および性質を、患者の年齢により探求する。これらのTEAEの発生率は、一般に、グレード≧3のリンパ球減少症を有するより若年の患者とより高齢の患者との間で類似した。これらのTEAEの大部分(＞50％)は、いずれの年齢群においても温和～中程度の重篤度であったが、一方で、＞50歳の群においては、重篤なTEAEが報告された。グレード≧3のリンパ球減少症を有するより高齢の患者の間で、より高い頻度の気管支炎、帯状疱疹(herpes zoster)、気道感染および肺炎が、報告された;この群はまた、第1年のグレード≧3のリンパ球減少症のエピソードの間に起こった、TEAEのより高い発生率を有した。＞50歳の群において観察されたヘルペス再活性化のより高い発生率は、患者の年齢の増大に伴ってウイルスの再活性化が報告された先の研究と一致する。まとめると、この事後分析からの結果は、クラドリビン錠剤による処置は、TEAEに対して年齢に依存した影響を有し、それにより、TEAEは、MSを有するより高齢の患者においてわずかにより高く、MSを有するより若年の患者において僅かにより低くなるが、それでも、老化している免疫系を有する患者の間でのその使用もまた支持することを示す。
本分析は、いくつかの限定要因を有した。第1に、分析は、その事後的性質により限定された。第2に、＞50歳の群においては、≦50歳の群と比較して、患者がより少なかった。最後に、循環するリンパ球は、総リンパ球集団の一部を反映するのみであり、およびしたがって、CNS中で起こる変化を、部分的に飲み反映する。クラドリビンはは、血液脳関門を越えてCNSに侵入することができることが報告されているが、一方、CNS常在のリンパ球に対するクラドリビン錠剤の影響は、今日まで完全に明らかになっていない。
クラドリビン錠剤3.5mg/kgの第3相研究(CLARITY、CLARITY拡大およびORACLE-MS)ならびにPREMIEREレジストリからのデータのこの事後分析は、クラドリビン錠剤は、より高齢の患者・対・より若年の患者において、2年間の処置の間に、ALCおよびリンパ球サブセットに対して、比較的小さいが異なる影響を有したことを示す。さらに、クラドリビン錠剤によりグレード≧3のリンパ球減少症を報告した患者の間でのウイルスおよび細菌感染のTEAEの発生率は、より高齢の群において、わずかにより高かった。しかし、これらの結果はなお、MSを有するより若年およびより高齢の患者の両方における、クラドリビン錠剤3.5mg/kgの使用を強力に支持する。
COVID-19パンデミックは、全世界の正常な社会経済生活に対して前例のない混乱を引き起こした。2020年6月末の時点で、全世界で1000万を超える症例が生じ、約500，000人の死者を伴った(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019)。疾患は、新規の動物由来感染症コロナウイルス、SARS-CoV-2により引き起こされ、これは、気道、およびまた脳などの組織の細胞上に発現されるアンギオテンシン変換酵素受容体2型を介して細胞に感染する。
提案されたCOVID-19の発症機構の2つの観察は、多発性硬化症(MS)を有する患者の処置に関連し得る。以前のSARSおよびMERSの大流行の原因となったコロナウイルスは、天然のインターフェロン(IFN)応答を抑制することが示された。COVID-19の最も重篤な形態を有する患者からのエビデンスはまた、IFNにより刺激される遺伝子発現の顕著な下方調節を示す(Park and Iwasaki, 2020)。加えて、リンパ球減少症は、COVID-19を有する患者において非常に一般的に観察される(Guan et al., 2020;Huang et al., 2020)。重篤なリンパ球減少症は、入院時により高いリンパ球カウントを有する患者と比較して、より不良な予後に関連づけられてきた(Onder et al., 2020;Zhou et al., 2020)。
これらの観察は、適切である。なぜならば、組み換えIFNベータは、20歳を超えた場合についてのMSの再発性形態の処置について承認されており(Jakimovski et al., 2018)、多くの、より最近承認された剤は、リンパ球絶対数(ALC)またはリンパ球の特定のサブセットのいずれかを減少させるからである(Reich et al., 2018)。最近のデータは、疾患修飾薬により処置されているか否かにかかわらず、MSを有する患者におけるCOVID-19の重篤度に関する何らかの再保証を提供する(Louapre et al., 2020;Sormani, 2020)。しかし、より多くのデータが必要とされる。
ここで、本発明者らは、Merck KGaA Global Patient Safety Database内で、MSクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))で処置された患者において生じるCOVID-19の症例について報告する。かかる自発的なファーマコビジランスのデータは不完全である場合があるが(Hughes et al., 2020)、それらは、MSを有する患者において生じるCOVID-19についての国内および国際的レジストリから現れる情報に対して、個々の薬物についての追加のコレスポンデンスレベルの詳細を提供することができる(Louapre et al., 2020;Sormani, 2020)。
6月29日の時点で、再発性MSを有する約19，000人の患者が、クラドリビン錠剤で処置されている。この日付において、安全性データベース中に、COVID-19が確認されているかまたは疑われる46人の患者が存在した。患者の年齢は、35人の患者について入手可能であり、22～67歳の範囲であった。26人の女性、12人の男性、および性別が報告されていない8人の患者が存在した。症例は、確認用診断試験が陽性であるものと報告された場合、確認されたとおり定義した。確認用試験が行われも報告されもしなかった場合は、症例は、疑われるものとして記載した。COVID-19のためのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験技術による偽陰性率についてよく考証された問題に起因して(Woloshin et al., 2020)、世界保健機構の診断基準に一致した疑い例は、陰性PCR試験が報告された場合であっても、本発明者らの分析において含めた。症例は、それらが入院の判断基準を満たしたか、生命を脅かすものと考えられるか、または医学的に顕著である場合に、重大であると指定された。通常のファーマコビジランスの実務を踏まえて、予後を、回復した、回復中、回復していない、致死、または報告されていないものとして分類した。
合計46例のうち、18例を確認した。3例において、確認は、COVID-19症状の発症の後の時点における、陽性の免疫グロブリンG試験の報告を含んだ。確認された症例のうちの4つは、重篤であるものとして分類された(3例においては入院が必要であり、医師が、1例を「医学的に顕著」として分類して報告したため)。疑わしいCOVID-19の症例のうち、2つは、重篤であるものとして分類された(1つは入院のため、および1つは医師が「医学的に顕著」として分類したため)。
疑われるかまたは確認されたCOVID-19を有する患者の大多数は、温和～中程度の呼吸器症状を有した。2つの確認された症例は、いかなるCOVID-19症状も経験したとは報告されなかった。症例のうちのいずれも(疑われるかまたは確認されたもののいずれも)、人工呼吸を受けておらず、死者はなかった。他の臓器系の関連性のある関与についての徴候は存在せず、特に、虚血性の合併症は報告されなかった。
クラドリビン錠剤は、処置の第1年および第2年の開始における短い投与期間の間に服用される。各々の投与期間は、1か月間により分けられた(5日間までの)2つの処置週からなる。ALC最下点は、起きるか、またはより正確には、各々の処置年の開始の後の第2～3月において始まり、好ましくは1～3か月間にわたり低いままであり、その後、年の残りの間に、カウントは、徐々に増大する。したがって、クラドリビン、経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤により処置された多くの患者について、ALC最下点は、むしろ、第4～6月、または第5～6月において起こることが見出される。このことは、好ましくは、処置の第1年および/または第2年について真である。第1年における中央値ALCは、正常下限(LLN)より上であり続ける。第2年において、中央値ALCは、800細胞/mLより上であり続け、処置年の終了の前にLLNより上まで回復する(Giovannoni et al., 2010)。クラドリビン錠剤の最後の用量からCOVID-19の発症までの時間は、21人/46人の患者について入手可能であり、180日間(すなわち、最後の用量の後約6か月間;範囲3～559日)の中央値によるものであった。2人の患者が、第1年または第2年の処置週の間にCOVID-19の発症を経験し、第2の処置週は、症状が消散するまで遅らせた。第2年を開始する少し前にCOVID-19の発症を経験した別の患者もまた、症状が消散するまで処置を遅延された。
COVID-19パンデミックの間の他の状態における免疫抑制薬の使用を踏まえて(Russell et al., 2020)、本発明者らのデータは、クラドリビン錠剤で処置され、COVID-19を得る、MSを有する患者が、より高い重篤な予後のリスクを有するとは示唆しない。
有利なことに、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤は、好ましくは体液性免疫系、自然免疫系および/または適応免疫系を含むがこれらに限定されない免疫系の生物学に対して、独自の効果を有すると考えられることが見出され、これは、感染性障害の管理において、および特に感染性障害からの保護のための手段としてのワクチン接種の管理において、驚異的に有利なリスク/利益プロフィールを可能にする。
驚くべきことに、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤は、好ましくは適応(BおよびT細胞)および/または自然免疫系(NK細胞、骨髄細胞)を含むがこれらに限定されない、体液性および細胞性のワクチン接種応答を駆動する免疫系の生物学に対して、さらなる独自の効果を有すると考えられることが見出された。
さらにより驚くべきことに、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤は、適応免疫系の生物学に対して、独自の効果を有すると考えられることが見出された。自然免疫系は、より低い影響を受ける。クラドリビンは、CD19+B細胞サブタイプおよびCD4+、CD8+T細胞サブタイプの時間的パターンに、非常に特異的な方法において影響を及ぼす。独自の細胞サブタイプ特異的な枯渇および再増殖パターンは、感染性障害の管理において、および特にワクチン接種の管理において、驚異的に有利なリスク/利益プロフィールを可能にする。
より具体的には、本発明者らは、有利に、臨床治験(CLARITY、ORACLE、事後分析)から得られた血液試料中で観察されるリンパ球細胞数の時間的パターンによれば、第1年の処置サイクルの最後の用量の2～4か月後(第1のクラドリビン用量の4～6か月後)に始まり、かつ次の処置サイクル(例えば、第2年における処置サイクル)の4～6週間前に終了する期間を含む、改善された時間枠は、ワクチン接種のために有利に適切であると考えられることを見出した。第2年について同様に、本発明者らは、仮の免疫化枠は、好ましくは、最後の用量の2～4か月後(第1のクラドリビン用量の4～6か月後)に始まるが、不確定に、または、任意のその後のまたはさらなる疾患修飾処置が開始される4～6週間前まで、継続することを見出した。しかし、本発明のコアは、感染予防、および特にワクチン接種および/または免疫化を介する感染予防のためのタイムラインおよび機会に関して、さらにはるかにより自由および/または柔軟なアプローチを提供する。
さらにより具体的には、本発明者らは、有利に、臨床試験(CLARITYおよびORACLE分析ならびにMAGNIFY第4相研究)から得られた血液試料中で観察されるリンパ球細胞数の時間的パターンによれば、第1年における処置サイクルの最後の用量の1～2か月(第1のクラドリビン用量の3～5か月または好ましくは3～4か月後)に始まり、かつ次の処置サイクルの4～6週間前に終了する期間を含む、改善された時間枠は、ワクチン接種のために有利に適切であると考えられることを見出した。第2年について同様に、本発明者らは、仮の免疫化枠は、好ましくは、最後の用量の1～2か月後(第1のクラドリビン用量の3～5か月または好ましくは3～4か月後)に始まるが、不確定に、または、任意のさらなる疾患修飾処置が開始される4～6週間前まで継続することを見出した。しかし、本発明のコアは、感染予防、および特にワクチン接種および/または免疫化を介する感染予防のためのタイムラインおよび機会に関して、さらにはるかにより自由および/または柔軟なアプローチを提供する。
さらにより具体的には、本発明者らは、有利に、臨床試験(CLARITYおよびORACLE分析ならびにMAGNIFY第4相研究)から得られた血液試料中で観察されるリンパ球細胞数の時間的パターンによれば、第1年における処置サイクルの最後の用量の0～4週間、好ましくは1～3週間、および特に1週間、2週間または3週間後(第1のクラドリビン用量の5～10週間、好ましくは6～10週間および6～8週間後)に始まり、かつ、好ましくは次の処置サイクルの0～4週間、好ましくは1～3週間、および特に0週間、1週間、2週間または3週間前に終了する期間を含む、改善された時間枠は、ワクチン接種のために有利に適切であると考えられることを見出した。第2年について同様に、本発明者らは、仮の免疫化枠は、好ましくは、第1年における処置サイクルの最後の用量の0～4週間、好ましくは1～3週間、および特に1週間、2週間または3週間後(第1のクラドリビン用量の5～10週間、好ましくは6～10週間および6～8週間後)に始まるが、好ましくは、不確定に、または、任意のその後のまたはさらなる疾患修飾処置が開始される0～4週間、好ましくは1～3週間、および特に0週間、1週間、2週間または3週間前まで継続することを見出した。しかし、本発明のコアは、感染予防、および特にワクチン接種および/または免疫化を介する感染予防のためのタイムラインおよび機会に関して、さらにはるかにより自由および/または柔軟なアプローチを提供する。
初期の、および持続する体液性ワクチン応答におけるB細胞の中心的役割-例えば、新たな抗原に対して免疫応答を誘発させること、ならびにIgMからIgGおよび粘膜IgAへの免疫グロブリンクラスの切り替えに関して-本発明者らが見出したクラドリビン錠剤のサイクルの適用の後のB細胞サブセットカウントの動態学は、考慮のために重要である。MAGNIFY-MS研究からの血液試料に対して行われた、本発明者らの深層免疫表現型決定は、例えばB細胞部分集団の動態学に対する、より多くの情報およびこれらについてのより多くの見識を提供してきた。これは、ワクチンのタイミングおよび使用についての推奨のための、より広範な理論的根拠を提供する。
本発明者らの進行中のMAGNIFY-MS第4相バイオマーカーのサブ研究の血液試料において、BおよびT細胞サブタイプならびに免疫グロブリンが分析されてきた。これは、2年間の研究の期間の残りの部分にわたり、長期的に分析されるであろう。1年の結果は、完全に分析され、本発明者らが見出した細胞数の時間的パターンを、表AおよびBにおいて示す。全てのB細胞サブタイプは、クラドリビン処置が始まった2か月後において(特に、第2月における最後のクラドリビン用量の後で)早期の最下点を有し、メモリーB細胞を例外として、全ての他のB細胞サブタイプは、直後に再増殖し始め、3か月において既に増大した数を示す。興味深いことに、移行期の(transitional)およびBregの数は、3か月において既に正に増大した値に回復し(+35％、+216％)、レベルは、第6月(+19％、+202％)～12か月まで(+23％、+75％)高いままである。ナイーブB細胞数は、第3月(-69％)および第6月(-35％)において、完全な回復まで持続的な再増殖を示し、第12月において、わずかな数の増大すら達成される(+32％)。メモリーB細胞カウントは、血液区画においてより持続的な低下を示すが、リンパ系組織における数は、クラドリビンマーモセット研究において示されるとおり、より影響を受けない場合がある。また、免疫グロブリン数は、クラドリビン処置の後で多様な時点において減少しない。このことは、組織の短命または長命なプラズマ細胞は、クラドリビンの標的ではないことを示唆している。総CD4+およびCD8+T細胞は、中程度の枯渇を示し、第6月において最下点に達し(-60％、-50％)、第1月においてマイナーな効果を有した(それぞれ30％および20％)。興味深いことに、セントラルおよびエフェクターメモリーT細胞ならびに/またはTH1およびTH17 T細胞もまた、第3月において中程度の減少を示し(それぞれ-56％および-37％)、この時点からさらに再増殖する。
興味深いことに、自然免疫系は、より影響を受けない。NK細胞のみが、第1～2月において中程度の減少を示し、次いで正常数まで再増殖する。
これらのデータは、新たな抗原に対する、早期の、および持続する免疫応答を起こすため、または応答をリコールするために重要な、十分なB細胞が、総リンパ球カウントから予測されるよりもさらにはるかにより早い時点において利用可能であるという考えを支持する。末梢区画における(すなわち、血液中の)B細胞回復の、患者間の変動性の、個々の患者におけるワクチン接種の有効性についての関連性は、もしあるとしても、まだ決定されていないが、あまり関連性はないと考えられる。中枢区画におけるB細胞の動力学は、より均一であるということは、よく考え得ることである。この可変性の回復の結果は、以下の知見により、さらに緩和されるべきである:(i)十分な危険シグナルを提供することによるワクチン応答の誘導に対して中心的な自然免疫細胞は、クラドリビンによりあまり影響を受けない、(ii)クラドリビンは、CD4+およびCD8+T細胞の中程度の枯渇しか誘導しない、(iii)B細胞は、即時免疫応答について、より関連性が低い、ならびに(iv)メモリーB細胞は、免疫応答プロセスの後期において役割を果たすことになる。これらのデータは、図2および2において詳述される。
有利なことに、これらの知見は、クラドリビン処置に関して、はるかにより高いワクチン接種の適用性、および、クラドリビンによる処置に関して、いつワクチン接種するかについて、はるかにより大きな柔軟性を可能にする。
クラドリビン錠剤の臨床治験プログラムにおいて、総感染の発生率(患者100人あたり1年あたり(PY)、クラドリビン24.9イベントに対して、プラセボ27.1イベント)および重大な感染(0.8に対して0.9/100PY)は、プラセボ下におけるものより頻繁ではなかった。
ワクチン予防可能な疾患の中で、帯状疱疹(herpes zoster)は、クラドリビンを投与されている場合に、より頻繁に発生した(0.83エピソードに対して、プラセボにおいて0.2エピソード、100PYあたり)。発生率は、グレード0～2のリンパ球減少症を有するもの(0.73/100PY)と比較して、グレード3～4のリンパ球減少症を有するクラドリビンで処置された患者においてより高かった(4.5/100PY)。大部分の帯状疱疹(herpes zoster)のエピソードは、治療の開始の1～3年後に起こった。全身性の、重篤なまたは汎発性の帯状疱疹(herpes zoster)のエピソードは、今日まで報告されていない。
他のワクチン予防可能な疾患は、プラセボに対して任意の異なる発生率を示さなかった、インフルエンザに限定された(リンパ球減少症グレード0～2を有する100PYあたり、2.75に対して2.69症例;およびリンパ球減少症グレード3～4を有する100PYあたり、3.35に対して2.69)。
しかしまた、保健当局は、全ての必要とされるワクチン接種および/または免疫化は、一般に、クラドリビン錠剤による処置を始める十分に前に適用されるべきであるという、勧告を提供した。P細胞枯渇抗体治療からのデータから経口クラドリビンを対して直接的に推定することはできないが、クラドリビン治療を始める少なくとも4～6週間前のワクチン接種スキームの完了が、現在のところ、一般に、推奨される。特に、ワクチンによる能動的感染の高いリスクに起因して、生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンによるワクチン接種または免疫化は、クラドリビン錠剤による処置を始める少なくとも4～6週間前には完了すべきである。同様に、生ワクチンまたは生-弱毒化ワクチンが考慮される場合は特に、
クラドリビン処置の後では、リンパ球カウントが正常範囲より低い限りにおいては、ワクチン接種は回避すべきである。
驚くべきことに、クラドリビンにより誘導されるリンパ球の枯渇は、特に選択的であり、リンパ球の異なるサブタイプに、独自の、かつ他の免疫抑制剤またはAPIとは非常に異なる様式において、特に、枯渇作用の開始、枯渇されるリンパ球の量、それぞれのリンパ球サブタイプの枯渇の期間、それぞれのリンパ球サブタイプの経時的なリバウンドまたは増加、前記リバウンドまたは増加のタイミングなどに関して、影響を及ぼすことが見出された。結果として、ワクチン接種、免疫化および/または感染に対する免疫応答を開始させることを担当する免疫系の部分に対する、クラドリビン処置の潜在的に負の影響は、驚異的に低いことが見出された。
これまでの一般的な推奨とは対照的に、驚くべきことに、自己免疫障害を罹患する対象を、処置する必要があると考えられる任意の時間において、クラドリビン処置、好ましくはクラドリビン錠剤の処置、より好ましくは世界中の75を超える国において保健当局により承認されるようなクラドリビン錠剤の処置に供することができ、それにもかかわらず、感染、好ましくはウイルスおよび/または細菌感染に対して、かかるワクチン接種および/または免疫化が必要または望ましいと考えられる任意の時間において、安全にワクチン接種および/または免疫化することができることことが見出された。任意の時間は、クラドリビン処置を始める直前、クラドリビン処置の間、好ましくは、実際にクラドリビンまたはクラドリビン錠剤が対象に投与される処置期間の間の数か月の限定された量の間、ならびに、典型的には、クラドリビン処置期間の後のクラドリビンフリー期間の数か月の間の両方を含むが、これらに限定さない。クラドリビンフリー期間は、クラドリビン、好ましくはクラドリビン錠剤について保健当局により承認されているとおり、好ましくは2つの処置経過または処置サイクルを含む、約2年の処置相の最大の部分を埋めている。
さらにより驚くべきことに、このようにしてクラドリビンで処置された対象、好ましくはクラドリビン錠剤で処置された対象は、それにもかかわらず、好ましくは、少なくとも有意義な様式または程度、好ましくは少なくとも十分な様式または程度まで、好ましくは保健当局により承認され推奨される2年の処置相またはサイクルの間の全ての時間または少なくともほぼ全ての時間において、ワクチン接種、免疫化および/または感染に対する免疫応答を開始させることができることが見出された。このことに関して、少なくとも有意義な様式または程度とは、好ましくは、クラドリビン処置下においてワクチン接種された対象、好ましくは本明細書において記載されるようなクラドリビン処置下においてワクチン接種された対象が、血清陽性の判断基準である40以上の血球凝集阻害[HAI]([HAI]≧40)、および/またはそれぞれの関連性がある抗体力価、例えば水痘帯状疱疹ウイルス力価(VZV;≧100IU/L))の少なくとも2倍の増大、好ましくは少なくとも4倍の増大を満たすことが示されたことを意味する。
したがって、本発明の好ましい側面は、以下に関する:
[1]それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(a)任意に、1つ以上の処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
(b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
(c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ならびに
(d)任意に、1つ以上の処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
を含み、
ただし、前記方法は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過を含み、および
ただしさらに、前記患者ごとに固定された用量は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過の全てにおいて、ほぼ同じであり、
それにより、前記患者を前記自己免疫障害に対して処置し、および前記患者が前記感染を得るリスクを限定する。
したがって、好ましいものは、それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(a)好ましくはクラドリビンを投与しないこと、
(b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
(c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、好ましくは、クラドリビンのその後の投与の前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に3週間未満の時間枠の中で、好ましくは下に示されるようなステップd)に従って、前記患者にワクチン接種すること:
(d)1つ以上の処置経過、好ましくは1つまたは2つの処置経過、および特に2つの処置経過の間に、クラドリビンを投与することであって、これは、クラドリビン、好ましくはクラドリビン錠剤を、その患者に、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与することを含む、
を含み、
ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択され、および好ましくは、処置経過ごとに約1.75mg/kgであり、好ましくは、
ただし、前記方法は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過、好ましくは2つの処置経過を含み、ならびに
ただしさらに、前記患者ごとに固定された用量は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過の全てにおいて、ほぼ同じであり、
それにより、前記患者を前記自己免疫障害に対して処置し、および前記患者が前記感染を得るリスクを限定する。
感染を得るリスクがあるものと同定された患者に、クラドリビンを経口で投与することを含む第1の処置経過の開始の前にワクチン接種することは、好ましくは、第1の処置経過の開始の前の4週間未満、3週間未満または2週間未満において、行われる。このことは、前記患者の同定が、本発明によるクラドリビン処置の開始の前に行われる場合には、前記同定が、(計画されるかまたは必要とされる)第1の処置経過の開始の少し前に行われる場合には特に、有利である。
代替的に好ましいのは、それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(a)1つの処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
(b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
(c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ここで、ワクチン接種は、好ましくは、前記処置経過の第1月の間に、および/または前記処置経過の終了の後、4週間未満以内に、行われ、ならびに
(d)1つ以上の処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
を含み、
ただし、前記方法は、クラドリビンが投与される2つ以上の処置経過を含み、および好ましくは、
ただしさらに、前記患者ごとに固定された用量は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過の全てにおいて、ほぼ同じであり、
それにより、前記患者を前記自己免疫障害に対して処置し、および前記患者が前記感染を得るリスクを限定する。
それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(a)任意に、1つ以上の処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、前記患者の体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、前記患者の体重1kgあたり1.0mg/kg～3.0mgの範囲から選択される、
(b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
(c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、および
(d)任意に、1つ以上の処置経過の間に、前記患者に、クラドリビンを、前記患者ごと、前記患者の体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、体重1kgあたり1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
を含み、
ただし、前記方法は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過、より好ましくは少なくとも2つの処置経過、例えば、2、3、4または5つの処置経過、および特に2つの処置経過を含み、ならびに
好ましくはただしさらに、前記患者ごとに固定された用量は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置経過の全てにおいて、ほぼ同じであり、
それにより、前記患者を前記自己免疫障害に対して処置し、および前記患者が前記感染を得るリスクを限定する。好ましくは、第1の処置経過と第2のまたはその後の処置経過との間に、少なくとも9か月、好ましくは9～18か月の、および特に約10か月のクラドリビンフリー期間が存在する。好ましくは、前記処置経過の各々における前記固定された用量は、体重1kgあたり約1.75mgである。好ましくは、各々の処置経過または処置サイクルは、約2か月からなり、好ましくは本明細書において記載されるような、好ましくはクラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤が投与される「処置月」として言及される。好ましくは、前記月または処置月の各々は、1つの処置週を含み、ここで、前記処置週は、好ましくは、それぞれの月または処置月の開始から始まる。好ましくは、各々の処置週は、4日または5日(処置日)からなり、ここで、患者は、好ましくは、クラドリビン処置を受け、好ましくは独立して、1日ごとに、10mg/日または20mg/日から選択される。好ましくは、10mg/日または20mg/日は、経口投与形態、好ましくは固体の経口投与形態として、および特に各々10mgのクラドリビンを含む錠剤として、投与される。
より好ましくは、第1の処置経過と第2の処置経過との間に、および好ましくはまた、任意のその後の処置経過のうちの各々2つの間に、少なくとも9か月、好ましくは9～18か月の、および特に約10か月のクラドリビンフリー期間が存在する。好ましくは、前記処置経過の各々における前記固定された用量は、体重1kgあたり約1.75mgである。好ましくは、各々の処置経過は、約2か月からなる。
[2]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、ステップ(a)中の各々の処置経過の長さは、独立して、約1か月～約3か月から選択され、および/またはここで、ステップ(d)中の各々の処置経過の長さは、独立して、約1か月～約3か月から選択される。
特に好ましくは、各々の処置経過の長さは、約2か月、好ましくは2か月である。
[3]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、
i)ここで、方法クラドリビンが投与される2つ以上の処置経過を含み、各々の経過は、約1か月～約3か月の長さを有し、
ii)ここで、前記2つ以上の処置経過の各々は、前記患者にクラドリビンが投与されない期間により分けられ、ならびに
iii)ここで、前記患者にクラドリビンが投与されない期間の各々は、少なくとも9か月の長さを有する。
[4]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にクラドリビンが投与されない期間のうちの少なくとも1つは、9～18か月の長さを有する。好ましくは、第1の処置経過と第2のまたはその後の処置経過との間に、少なくとも9か月、好ましくは9～18か月の、および特に約10か月のクラドリビンフリー期間が存在する。より好ましくは、(第1の)処置経過とその後の処置経過との間に、少なくとも9か月、好ましくは9～18か月の、および特に約10か月のクラドリビンフリー期間が存在する。
好ましくは、前記患者にクラドリビンが投与されない期間はまた、「クラドリビンフリー期間」または「クラドリビンフリー期間」としても言及される。好ましくは、処置経過の後でありかつ次の処置経過の前である各々のクラドリビンフリー期間は、約10か月、好ましくは10か月の長さを有する。しかし、処置経過とその後の10か月または約10か月のクラドリビンフリー期間の後の対象の医学的状態が、次の処置経過を可能としない場合には、そのクラドリビンフリー期間を、例えば、12か月まで、14か月まで、16か月まで、またはさらには18か月まで延長することにより、次の処置経過を遅らせることができる。
[5]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、以下:
(a)1つまたは2つの処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
(b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
(c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ならびに
(d)0または1つの処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される。この方法によれば、前記患者にワクチン接種することは、好ましくは、最後の処置経過のクラドリビンの最後の経口投与により設定され、かつ、その後の処置経過内の第2の処置月の開始により終了する、時間枠の中で行われる。あるいは好ましくは、前記患者にワクチン接種することは、好ましくは、最後の処置経過の終了の後、4週間未満、3週間未満、および特に2週間未満の時間枠の中で、またはその後の処置経過の第1の処置月または第2の処置月の開始の前、4週間未満、3週間未満、および特に2週間未満の時間枠の中で、行われる、
を含む、前記方法。
好ましくは、各々の処置経過は、本明細書において記載されるようなクラドリビンフリー期間、好ましくは少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間、より好ましくは9～18か月のクラドリビンフリー期間、より好ましくは9～16か月のクラドリビンフリー期間、および特に好ましくは9～14か月のクラドリビンフリー期間により、次の処置経過から分けられる。より好ましくは、各々の処置経過は、10～18か月、より好ましくは10～16か月、さらにより好ましくは10～14か月、および特に10～12か月のクラドリビンフリー期間により、次の処置経過から分けられる。
[6]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、以下:
(a)0または1つの処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
(b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
(c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ならびに
(d)1つまたは2つの処置経過の間に、患者に、クラドリビンを、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、経口で投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
を含む、前記方法。
ステップ(b)および/または(c)の前に処置経過が存在しない場合、クラドリビンを経口で投与することを含む第1の処置経過の開始の前に前記患者にワクチン接種することは、好ましくは、第1の処置経過、好ましくは本明細書において記載されるようなクラドリビンの投与を含む処置経過の開始の前の、4週間未満、3週間未満、2週間未満または1週間未満において行われる。このことは、前記患者の同定が、本発明によるクラドリビン処置または本明細書において記載されるような処置方法の開始の前に行われた場合には、有利である。ステップ(b)および/または(c)の前に処置経過が存在しない場合、クラドリビンを経口で投与することを含む第1の処置経過の開始の前に前記患者にワクチン接種することは、好ましくは、第1の処置経過の開始の前の、4週間未満、3週間未満または2週間未満において行われる。このことは、前記患者の同定が、本発明による本発明者らのクラドリビン処置の開始の前に行われた場合に、有利である。
ステップ(a)の間にクラドリビンが1回投与される場合、前記患者にワクチン接種することは、好ましくは、最後の処置経過のクラドリビンの最後の経口投与により設定され、かつ、その後の処置経過内の第2の処置月の開始により終了する、時間枠の中で行われる。あるいは好ましくは、前記患者にワクチン接種することは、好ましくは、最後の処置経過の終了の後、4週間未満、3週間未満、および特に2週間未満の時間枠の中で、またはその後の処置経過の第1の処置月または第2の処置月の開始の前、4週間未満、3週間未満、および特に2週間未満の時間枠の中で、行われる。
[7]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にクラドリビンが投与される処置経過は、前記患者にクラドリビンが投与されない少なくとも9か月により、互いに分けられる。好ましくは、前記処置経過は、前記患者にクラドリビンが投与されない9～18か月、好ましくは9～16か月、より好ましくは9～14か月、および特に9～12か月により、互いに分けられる。より好ましくは、前記処置経過は、前記患者にクラドリビンが投与されない10～18か月、好ましくは10～16か月、より好ましくは10～14か月、および特に10～12か月により、互いに分けられる。
[8]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、
i)ステップ(b)による感染を得るリスクがある患者を同定すること、および/または
ii)ステップ(c)による前記患者にワクチン接種すること
は、
a)クラドリビンが前記患者に経口で投与される処置経過の前の約4週間の時間枠の中
の任意の時間、および/または
b)クラドリビンがそのような前記患者に経口で投与される処置経過の後の約4週間の時間枠の中
の任意の時間において、行われる。
[9]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記方法は、クラドリビンが前記患者に経口で投与される少なくとも2つの処置経過をを含み、およびここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置経過の前の約4週間の中、またはクラドリビンが前記患者に経口で投与される最後の処置経過の後約4週間の中の、任意の時間において行われる。
[10]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記方法は、クラドリビンが前記患者に経口で投与される少なくとも2つの処置経過を含み、およびここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置経過の開始の約2週間前に始まり、かつクラドリビンが前記患者に経口で投与される最後の処置経過の終了の後約2週間以内に終了する、時間枠の中の、任意の時間において行われる、前記方法。
[11]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、
i)ステップ(b)による感染を得るリスクがある患者を同定すること、および/または
ii)ステップ(c)による前記患者にワクチン接種すること
は、
a)クラドリビンが前記患者に経口で投与される処置経過の前の約1週間または2週間の時間枠の中で、任意の時間において、および/または
b)クラドリビンがそのように前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置経過の開始から始まる約4または約5週間の時間枠の中で、任意の時間において
行われる、
前記方法。
[12]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、
i)クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置経過の開始により始まり、かつ
ii)クラドリビンが前記患者に経口で投与される最後の処置経過の終了により終了する
時間枠の中で、任意の時間において行われる、
前記方法。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種すること、好ましくはステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、本明細書において記載されるような処置経過の第1の処置月の中で、本明細書において記載されるような前記処置経過の第2月の中で、および/または本明細書において記載されるような前記処置経過の後のクラドリビンフリー期間の中で、行われる。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種すること、好ましくはステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、本明細書において記載されるような処置経過の第1の処置月の中で、本明細書において記載されるような前記処置経過の第2月の中で、および/または本明細書において記載されるような前記処置経過の後のクラドリビンフリー期間の中で、行われる。前記患者にワクチン接種することが、本明細書において記載されるような前記処置経過の後のクラドリビンフリー期間の中で行われる場合、それは、好ましくは、前記クラドリビンフリー期間の初めの9か月、好ましくは前記クラドリビンフリー期間初めの6か月、より好ましくは前記クラドリビンフリー期間の初めの4か月、および特に前記クラドリビンフリー期間初めの3か月の中で行われる。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種すること、好ましくはステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、本明細書において記載されるような処置経過の第1の処置月の中で、本明細書において記載されるような前記処置経過の第2月の中で、および/または本明細書において記載されるような前記処置経過の後のクラドリビンフリー期間の中で、行われる。前記患者にワクチン接種することが、本明細書において記載されるような前記処置経過の後のクラドリビンフリー期間の中で行われる場合、それは、好ましくは、前記クラドリビンフリー期間の最後の6か月、好ましくは前記クラドリビンフリー期間の初めの4か月、より好ましくは前記クラドリビンフリー期間の初めの2か月の中で、および特に前記クラドリビンフリー期間の最後の月において、行われる。
[13]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記方法は、クラドリビンが前記患者に経口で投与される2つの処置経過を含み、およびここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置経過の開始の約2週間前に始まり、かつ、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第2の処置経過の終了の約2週間後以内に終了する時間枠の中の、任意の時間において行われる。
[14]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される2つの隣接する処置経過の開始により設定される時間枠の中で、それぞれの対象の血液中で決定された、最も低いB細胞カウントの、約4週間前および/または約4週間後を除く、上および/または下のセクションのうちの1つ以上において特定されるような任意の時間において行われる。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種すること、好ましくはステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される2つの隣接する処置経過の開始により設定される時間枠の中で、それぞれの対象の血液中で決定された、最も低いB細胞カウントの約2週間前および/または約2週間後を除く、上および/または下のセクションのうちの1つ以上において特定されるような任意の時間において行われる。
[15]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種すること、好ましくはステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置経過の開始の5～13週間または6～14週間後の期間を除く、上および/または下のセクションのうちの1つ以上において特定されるような任意の時間において行われる。
[16]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種、好ましくはステップ(c)において記載されるような前記ワクチン接種は、好ましくはワクチンの1つより多くの用量が投与される場合には、好ましくは異なる日に投与される1～6つの別々の用量において、前記患者にワクチンを投与することを含む。
[17]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種、好ましくはステップ(c)において記載されるような前記ワクチン接種は、前記患者に、2～6つの別々の用量において、ワクチンを投与することを含み、ここで、前記2～6つの別々の用量は、約1～12週間、好ましくは1～8週間、さらに好ましくは1～6週間、および特に2～4週間の時間枠の中で、異なる日に患者に投与される。
[17b]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種、好ましくはステップ(c)において記載されるような前記ワクチン接種は、前記患者に、2～6つの別々の用量、好ましくは2～5つの別々の用量、より好ましくは2～4つの別々の用量、および特に2つまたは3つの別々の用量において、ワクチンを投与することを含み、ここで、各々の前記別々の用量は、好ましくは、約1～12週間、好ましくは1～8週間、さらに好ましくは1～6週間、および特に2～4週間の時間枠の中で、異なる日において患者に投与される。
[18]それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、以下:
a)前記対象に、約2か月の処置経過の中で、クラドリビンを経口で投与すること、この処置経過において、1.0mg/kg～3.0mg/kgから選択される患者ごとに固定されたクラドリビンの用量が前記患者に経口で投与され、ここで、前記処置経過の後に、前記患者にクラドリビンが投与されない、少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間が続く、ならびに
b)前記対象を、前記感染に対して、
i)クラドリビンが前記患者に経口で投与される前記約2か月の処置経過の前、4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に始まり、かつ、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置経過における第2の処置月の開始により終了する、および/または
ii)クラドリビンが経口で患者に投与される前記処置経過におおける第2の処置月の終了により始まり、かつ、その処置経過の直後の少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間の終了により終了する、
時間枠の中で、ワクチン接種または免疫化すること、
を含む。
[19]それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、以下:
a)クラドリビンが前記対象に患者ごとおよび処置経過ごとに固定された用量において経口で投与される、各々が約2か月の長さの少なくとも2つの処置経過、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kg、好ましくは1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置経過の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、少なくとも1つのワクチン接種期間、
を含み、
ここで、前記ワクチン接種期間は、
i)前記処置経過の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に、
ii)前記処置経過の第1週または第2週以内に、および/または
iii)クラドリビンが前記対象に経口で投与される前記処置経過の終了により設定され、かつ、その後の少なくとも9か月のクラドリビンが前記対象に投与されないクラドリビンフリー期間の終了により終了する時間枠により、
始まり、
このクラドリビンフリー期間は、好ましくは、前記処置経過の直後である。
好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、以下:
a)クラドリビンが、前記対象に、患者ごとにおよび処置期間ごとに固定された用量において、経口で投与される、少なくとも2つの各々が約2か月の長さの処置期間、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kg、好ましくは1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置期間の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、少なくとも1つのワクチン接種期間、好ましくは1つまたは2つのワクチン接種期間、
を含み、
ここで、前記ワクチン接種期間は、
i)前記処置期間の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に、
ii)前記処置期間の第1、第2、第3または第4週の中、好ましくは、第1～4週、1～3週、2～4週、2～4週または3～4週の中で、および/または
iii)クラドリビンが経口で前記対象に投与される前記処置期間の終了により設定され、かつ、その後の少なくとも9か月のクラドリビンが前記対象に投与されないクラドリビンフリー期間の終了により終了する、時間枠により、
始まり、
このクラドリビンフリー期間は、好ましくは、前記処置期間の直後である。
[20]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、
a)クラドリビンが前記対象に患者ごとおよび処置経過ごとに固定された用量において経口で投与される、各々が約2か月の長さ2つの処置経過、ここで、前記固定された用量は、1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置経過の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月、好ましくは少なくとも10か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、1つまたは2つのワクチン接種期間、
を含み、
ここで、前記ワクチン接種期間の各々は、
i)前記処置経過の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満、
ii)前記処置経過の第1週または第2週の中で、および/または
iii)クラドリビンが前記対象に経口で投与される前記処置経過の終了により設定され、かつ、その後の少なくとも9カ月または好ましくは10か月のクラドリビンが前記対象投与されないクラドリビンフリー期間の終了により終了する、時間枠の中の任意の時間において、
始まり、
好ましくは、前記クラドリビンフリー期間は、前記処置経過の直後である。
[21]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、
a)クラドリビンが前記対象に患者ごとおよび処置経過ごとに固定された用量において経口で投与される、各々が約2か月の長さ2つの処置経過、ここで、前記固定された用量は、1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置経過の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月、好ましくは少なくとも10か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、1つまたは2つのワクチン接種期間、
を含み、
ここで、各々の前記ワクチン接種期間は、互いに独立して、
i)前記処置経過の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に始まり、かつ、前記処置経過の開始の6週間、好ましくは4週間、および特に2週間後に終了する、
または、
ii)前記処置経過の終了と共に始まるか、前記処置経過の終了の1週間後に始まるか、もしくは前記処置経過の終了の2週間後に始まる。
[21b]好ましくは、前記患者ごと、および処置経過ごとに固定された用量は、少なくとも2つの処置経過、好ましくは少なくとも2つの隣接する処置経過において、同じであるか、またはほぼ同じである。好ましくは、前記固定された用量は、患者ごと、前記患者の体重ごと、および処置経過ごとに固定される。
[22]好ましくは上記および/または下記のような、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、前記対象は、
i)記処置経過を開始する2週間前に始まり、かつ前記処置経過の開始の4週間後に終了する、時間枠の中で、1回以上、好ましくは1回または2回、ワクチン接種され、
および/または
ii)前記処置経過の終了により始まり、かつ前記処置経過の終了の2週間、3週間または4週間後に終了する、時間枠の中で、1回以上、好ましくは1回または2回、ワクチン接種される。
[23b]上および/または下のセクションのうちの1つ以上による方法であって、ここで、各々の処置経過は、2つの処置月からなる。好ましくは、前記処置月の各々は、1つの処置週を含み、ここで、前記処置週は、好ましくは、それぞれの処置月の開始時に始まる。
[23]上および/または下のセクションのうちの1つ以上による方法であって、ここで、各々の処置経過は、2つの処置月からなり、ここで、各々の処置月は、1つの処置週を含み、ここで、前記処置週は、好ましくは、それぞれの処置月の開始時に始まる。
[24]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、各々の処置週は、4日または5日(処置日)からなり、ここで、患者は、好ましくは、クラドリビン処置を受け、好ましくは独立して、1日ごとに、10mg/日または20mg/日から選択される。
[25]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、
i)ワクチン接種期間は、2週間～4週間を含み、
ii)1つ以上のワクチン接種は、好ましくは、前記ワクチン接種期間の第1週および/または最後の週のうちに、前記対象に投与され、ならびに/あるいは
iii)少なくとも1つのワクチン接種は、前記第1週の第1，2、3、5、6または7日のうちの1つ、および/または前記最後の週の第1，2、3、5、6または7日のうちの1つにおいて、前記対象に投与される。
[26]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、ワクチン接種または免疫化されるべき前記対象は、前記ワクチン接種期間の開始時または接種期間中に、リンパ球減少症グレード≧1、リンパ球減少症グレード≧2、またはリンパ球減少症(グレード≧3)を有する。
[26b]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、1つ以上のワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような、および特に上および/または下において記載されるようなワクチンでワクチン接種され、当該ワクチンは、生ワクチンおよび/または非生ワクチンからなる群より選択される。より好ましくは、それらは、生ワクチン、生-弱毒化ワクチンおよび/または非生ワクチンからなる群より選択される。
[26c]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、生-弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、1つ以上のワクチンでワクチン接種される。
[27]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、1つ以上のワクチンでワクチン接種される。
[27b]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、1つ以上のワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような、および特に上および/または下において記載されるようなワクチンでワクチン接種され、これらは、生ワクチンおよび/または生-弱毒化ワクチン、および/またはそれらの組み合わせではない。
[28]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記感染は、好ましくは、肝炎、好ましくはA型肝炎および/またはB型肝炎、より好ましくはB型肝炎、水痘帯状疱疹(varicella zoster)(帯状疱疹(shingles))、または、未暴露の場合には:水痘、麻疹、インフルエンザ、ポリオウイルス、肺炎球菌性肺炎、ジフテリア、破傷風、百日咳、ヒトパピローマウイルス(HPV)および他のパピローマウイルス関連疾患、(現在ではワクチンが利用可能となったため)covid-19、ならびに年齢、旅行もしくは地理的な暴露関連リスク、または他の要因に基づいて推奨される免疫化スケジュールによる任意の他のウイルス性疾患からなる群より選択される、ウイルス感染である。
[29]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記感染は、好ましくは炭疽、コレラ、ジフテリア、インフルエンザ菌、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ペスト、肺炎球菌疾患、肺炎球菌、破傷風、結核、およびチフスからなる群より選択される、細菌感染である。
[30]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種は、炭疽予防ワクチン、コレラ予防ワクチン、ジフテリア予防ワクチン、インフルエンザ菌予防ワクチン、髄膜炎菌性髄膜炎予防ワクチン、百日咳予防ワクチン、ペスト予防ワクチン、肺炎球菌疾患予防ワクチン、肺炎球菌予防ワクチン、破傷風予防ワクチン、結核予防ワクチン、腸チフス予防ワクチンからなる群より選択されるワクチンにより行われる。
[31]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)、好ましくは多発性硬化症(MS)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)からなる群より選択される。
[32]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)である。
[33]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、自己免疫障害は、多発性硬化症(RMS)、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)および原発性進行性多発性硬化症(PPMS)の再発性形態からなる群より選択される、1つ以上の適応症を含む、多発性硬化症(MS)である。
[34]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、該方法は、以下:
クラドリビンを、1つ以上の処置経過の中で、経口で、患者に、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量において、投与すること、ここで、前記固定された用量は、約1.0mg/kg～約3.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、前記患者におけるクラドリビンの有効量または生体利用可能量が、約0.5mg/kg～約1.6mg/kg、好ましくは0.8+/-0.2mg/kgの範囲から選択される、患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量である様式において、前記患者にクラドリビンが投与される
を含む。
[35]本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者における前記クラドリビンの患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量における約0.3mg/kg～約2.0mg/kgの範囲の有効量または生体利用可能量は、前記患者において、約30％～約100％、好ましくは約40％～50％からなる範囲から選択されるクラドリビンのバイオアベイラビリティーを提供する経口投与形態を投与することにより達成される。
前記患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量は、好ましくは、前記処置経過のうちの少なくとも2つにおいて、同じであるか、またはほぼ同じである。前記患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量は、より好ましくは、前記処置経過の全てにおいて、同じであるか、またはほぼ同じである。さらにより好ましくは、前記患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量は、好ましくは、それぞれの患者の前記処置経過の全てにおいて同じであるか、それぞれの患者の前記処置経過の全てにおいてほぼ同じである。特に好ましくは、前記患者ごと、体重ごと、および処置経過ごとに固定された用量は、好ましくは、全ての患者の前記処置経過の全てにおいて同じであるか、または全ての患者の前記処置経過の全てにおいてほぼ同じである。好ましくは、この点における「ほぼ同じ」とは、患者ごと、および/または処置経過ごとの、前記固定された用量のプラス/マイナス15％、好ましくは前記固定された用量のプラス/マイナス10％、および特に前記固定された用量のプラス/マイナス5％の、交換可能性を意味する。
[36]請求項1～35のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、処置されるべき自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)、二次進行型MS(SPMS)および一次進行型MS(PPMS)であり、処置されるべきその対象は、高疾患活性(high disease activity:HDA)、好ましくは、HDA1、HDA2、HDA3またはHDA4により定義されるような高疾患活性を有する。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、処置されるべき対象は、＞30歳、＞40歳、＞50歳、＞60歳、または＞70歳、好ましくは＞50歳、＞60歳、または＞70歳、および特に＞50歳である。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者に前記ワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～10週間、6～11週間、5～13週間または6～14週間の期間を除く、任意の時間において行われる。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者に前記ワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～9週間、6～10週間、5～12週間または6～13週間の期間を除く、任意の時間において行われる。
有利なことに、本発明に関して、クラドリビン処置、好ましくはクラドリビン錠剤処置の間およびこの後の対象のワクチン接種は、好ましくは、患者の白血球カウントが正常限度内ではないが、好ましくは、グレード4のリンパ球減少症よりも正常レベルにより近い、より好ましくは、グレード3のリンパ球減少症よりも正常レベルにより近い、および特にグレード2のリンパ球減少症と同等である場合においてすら推奨され、ワクチン接種は、好ましくは、クラドリビン治療まで6週間未満、および特にクラドリビン治療の開始まで4週間未満に投与することができる。この点において好適であると考えられるワクチンの型は、好ましくは、生-弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
したがって、本発明の主題は、好ましくは、自己免疫障害、および特に多発性硬化症を、クラドリビン、好ましくは本明細書において定義されるようなクラドリビン錠剤を投与することにより処置する方法であって、該方法は、白血球カウントは正常限度内ではないが、好ましくはグレード4のリンパ球減少症よりも正常レベルにより近い、より好ましくはグレード3のリンパ球減少症よりも正常により近い、および特にグレード2のリンパ球減少症と同等である場合において、患者における前記クラドリビン処置、好ましくはクラドリビン錠剤処置の間およびこの後の対象のワクチン接種を含み、ここで、前記ワクチン接種は、好ましくはまた、クラドリビン治療の開始まで6週間未満、および特にクラドリビン治療の開始まで4週間未満において、投与される。この点において好適であると考えられるワクチンの型は、好ましくは、生-弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
したがって、本発明の主題は、特に好ましくは、自己免疫障害、および特に多発性硬化症を、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特に好ましくは本明細書において定義されるようなクラドリビン錠剤を投与することにより処置する方法であって、該方法は、グレード1～2のリンパ球減少症、グレード1～3のリンパ球減少症またはグレード1～4のリンパ球減少症を有する患者における、より好ましくはグレード2～3のリンパ球減少症またはグレード2～4のリンパ球減少症を有する患者における、前記クラドリビン処置、好ましくは経口クラドリビン処置、および特にクラドリビン錠剤処置の間およびこの後の、対象のワクチン接種を含む。好ましくは、前記ワクチン接種はまた、クラドリビン治療の開始までの前の、6週間未満、好ましくは4週間未満、より好ましくは2週間未満、および特に1週間未満に投与され、好ましくは、第1の処置経過の開始、第2の処置経過および/または各々のその後の処置経過に適用可能である。この点において好適であると考えられるワクチンの型は、好ましくは、生-弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))についてのUSPIによれば、推奨されるクラドリビンの累積投与量は、体重1kgあたり約3.5mgであり、経口で、2つの年ごとの処置経過に分けて投与される(体重1kgあたり処置経過あたり約1.75mg)(表1を参照)。各々の処置経過は、2つの処置サイクルに分けられる:
第1の処置経過の投与
第1の経過/第1のサイクル:任意の時間に始まる。
第1の経過/第2のサイクル:第1の経過/第1のサイクルの最後の用量の23～27日後に投与する。
第2の処置経過の投与
第2の経過/第1のサイクル:第1の経過/第2のサイクルの最後の用量の少なくとも43週間後に投与する。
第2の経過/第2のサイクル:第2の経過/第1のサイクルの最後の用量の23～27日後に投与する。
表10:各々の処置経過におけるサイクルごとの患者の体重によるMavencladの用量
好ましくは、サイクル投与量は、1錠または2錠1日1回として、連続する4日または5日にわたり投与される。
したがって、本発明に関して、好ましいのは、それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、以下:
a)2つのほぼ1年ごとの処置経過に分けられる、体重1kgあたり約3.5mgの累積される投与量において、クラドリビンを経口で投与すること、ここで、各々のほぼ1年ごとの処置経過において、体重1kgあたり処置経過あたり約1.75mgが投与され、およびここで、各々の処置経過は、2つの処置サイクルに分けられ、各々のサイクルは、好ましくは、クラドリビンが経口投与される連続する4日または5日からなる、
を含み、
ここで、前記
i)第1の経過/第1のサイクル:経口クラドリビン投与は、任意の時間において始めることができ、
ii)第1の経過/第2のサイクル:経口クラドリビン投与は、第1の経過/第1のサイクルにおいて投与された最後の用量の23～27日後に始められ、
iii)第2の経過/第1のサイクル:経口クラドリビン投与は、第1の経過/第2のサイクルの最後の用量の少なくとも43週間後に始められ、および
iv)第2の経過/第2のサイクル:経口クラドリビン投与は、第2の経過/第1のサイクルにおいて投与された最後の用量の23～27日後に始められ、および
b)ここで、前記対象は、
-第1の経過/第1のサイクルの4週間前に始まり、かつ
-第2の経過/第2のサイクルの開始により終了する、
第1の時間枠の中でワクチン接種されるか、および/または
前記対象は、
-第2の経過/第2のサイクルの終了により始まり、かつ
-第2年の終了(好ましくは第1の経過/第1のサイクルの開始の96～104週間後)により終了する、
第2の時間枠の中でワクチン接種される。
さらに好ましいのは、それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、前記方法は、以下:
a)2つのほぼ1年ごとの処置経過に分けられる、体重1kgあたり約3.5mgの累積される投与量において、クラドリビンを経口で投与すること、ここで、各々のほぼ1年ごとの処置経過において、体重1kgあたり処置経過あたり約1.75mgが投与され、およびここで、各々の処置経過は、2つの処置サイクルに分けられ、各々のサイクルは、好ましくは、クラドリビンが経口投与される連続する4日または5日からなる、
を含み、
ここで、前記
i)第1の経過/第1のサイクル:経口クラドリビン投与は、任意の時間に始めることができ、
ii)第1の経過/第2のサイクル:経口クラドリビン投与は、第1の経過/第1のサイクルにおいて投与された最後の用量の23～27日後に始められ、
iii)第2の経過/第1のサイクル:経口クラドリビン投与は、第1の経過/第2のサイクルの最後の用量の少なくとも43週間後に始められ、および
iv)第2の経過/第2のサイクル:経口クラドリビン投与は、第2の経過/第1のサイクルにおいて投与された最後の用量の23～27日後に始められ、および
b)ここで、前記対象は、
1)第1の時間枠:
-第1の経過/第1のサイクルの前の4週間未満に始まり、かつ
-第1の経過/第2のサイクルの開始により終了する、
の中で、
2)第2の時間枠:
-2～3週間に始まり、かつ第1の経過/第2のサイクルの終了の4～6週間後に終了する、
の中で、
3)第3の時間枠:
-第2の経過/第1のサイクルの前の4週間未満に始まり、かつ
-第2の経過/第2のサイクルの開始により終了する、
の中で、
および/または
4)第4の時間枠:
-第2の経過/第2のサイクルの終了の2～3週間後に始まり、4～6週間後に終了する
の中で、ワクチン接種される。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者に前記ワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～10週間、6～11週間、5～13週間または6～14週間の期間を除く、任意の時間において行われる。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種は、前記患者に、異なる日に投与される1～6つの別々の用量において、ワクチンを投与することを含む。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種が、前記患者に、2～6つの別々の用量において、ワクチンを投与することを含み、ここで、前記2～6つの別々の用量は、約1～12週間、好ましくは1～8週間、さらに好ましくは1～6週間、および特に2～4週間の時間枠の中で、異なる日に患者に投与される。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、ワクチン接種または免疫化されるべき前記対象は、前記ワクチン接種期間の開始時または接種期間中に、リンパ球減少症グレード≧1、リンパ球減少症グレード≧2、またはリンパ球減少症(グレード≧3)を有する。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、生-弱毒化ワクチン、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、1つ以上のワクチンでワクチン接種される。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、1つ以上のワクチンでワクチン接種される。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記対象は、1つ以上のワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような、および特に上および/または下において記載されるようなワクチンでワクチン接種され、これらは、生ワクチンおよび/または生-弱毒化ワクチン、および/またはそれらの組み合わせではない。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記感染は、好ましくは、肝炎、好ましくはA型肝炎および/またはB型肝炎、より好ましくはB型肝炎、水痘帯状疱疹(varicella zoster)(帯状疱疹(shingles))、または、未暴露の場合には:水痘、麻疹、インフルエンザ、ポリオウイルス、肺炎球菌性肺炎、ジフテリア、破傷風、百日咳、ヒトパピローマウイルス(HPV)および他のパピローマウイルス関連疾患、(現在ではワクチンが利用可能となったため)covid-19、ならびに年齢、旅行もしくは地理的な暴露関連リスク、または他の要因に基づいて推奨される免疫化スケジュールによる任意の他のウイルス性疾患からなる群より選択される、ウイルス感染である。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記感染は、好ましくは炭疽、コレラ、ジフテリア、インフルエンザ菌、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ペスト、肺炎球菌疾患、肺炎球菌、破傷風、結核、およびチフスからなる群より選択される、細菌感染である。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種は、炭疽予防ワクチン、コレラ予防ワクチン、ジフテリア予防ワクチン、インフルエンザ菌予防ワクチン、髄膜炎菌性髄膜炎予防ワクチン、百日咳予防ワクチン、ペスト予防ワクチン、肺炎球菌疾患予防ワクチン、肺炎球菌予防ワクチン、破傷風予防ワクチン、結核予防ワクチン、腸チフス予防ワクチンからなる群より選択されるワクチンにより行われる。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)、好ましくは多発性硬化症(MS)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)からなる群より選択される。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)である。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、自己免疫障害は、多発性硬化症(RMS)、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)および原発性進行性多発性硬化症(PPMS)の再発性形態からなる群より選択される、1つ以上の適応症を含む、多発性硬化症(MS)である。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、処置されるべき対象は、＞30歳、＞40歳、＞50歳、＞60歳、または＞70歳、好ましくは＞50歳、＞60歳または＞70歳、および特に＞50歳である。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記患者に前記ワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～10週間、6～11週間、5～13週間または6～14週間の期間を除く、任意の時間において行われる。
本発明による使用のために、以下のワクチン型および/またはワクチンプラットフォームが、一般に、好ましく、弱毒化生ウイルス、組み換えウイルスベクターによるワクチン、好ましくは標的病原体抗原をin vivoで発現するようにバイオ操作(bioengineered)されたもの、不活化または殺傷されたウイルス、タンパク質サブユニットワクチン、ウイルス様粒子(VLP)、および核酸ベースの(DNAまたはmRNA)ワクチンからなる群より選択される。
本明細書において記載されるような、ならびに特に上および/または下で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチン接種は、水痘帯状疱疹(varicella zoster)(帯状疱疹(shingles))、水痘帯状疱疹、インフルエンザ、SARS-CoV-2/COVID-19、またはこれらの組み合わせおよび/または変異体に対するものである。
経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))のEMA SmPCを考慮して、特に好ましいのは、それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(a)約2年の処置期間、すなわち、2つの処置年の間に、前記患者に、前記患者の体重1キログラムあたり3.5mg、好ましくは+/-0.5mgのクラドリビンの累積用量を経口投与すること、ここで、前記クラドリビンは、前記患者の体重ごとおよび処置年ごとに1.75mg、好ましくは+/-0.25mgの1つの処置経過として、前記患者に経口で投与され、ここで、各々の処置経過は、1つはそれぞれの処置年の第1月の開始において、1つは第2月の開始において、2つの処置週を含み、およびここで、各々の処置週は、前記患者が約10mgまたは約20mgのクラドリビンを日用量として経口投与される、4日または5日を含む;
抗ウイルス性ワクチンおよび抗細菌性ワクチンからなる群より選択される、1つ以上のワクチンで、
(b1)前記患者に、前記第1の処置年の間、および/または前記第1の処置年の開始前の2週間の間に、少なくとも1回、ワクチン接種すること、
ならびに/あるいは、
(b2)前記患者に、前記第2の処置年の間、および/または第2の処置年の開始前の2週間の間に、少なくとも1回、ワクチン接種すること
を含む。
好ましくは、前記自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)、好ましくは多発性硬化症(MS)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)からなる群より選択され、および特に、好ましくは高疾患活性(HDA)患者、さらにより好ましくは本明細書において定義されるようなHDA患者における、多発性硬化症(MS)、MSの再発性形態(RMS)、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、および二次進行型多発性硬化症(SPMS)からなる群より選択される。
[45]したがって、特に好ましいのは、それを必要とする患者において、好ましくは上記および/または下記のような自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
(i1)前記患者に、前記患者の体重(mg/kg)1キログラムあたり3.5mg、好ましくは+/-0.5mgのクラドリビンの累積投与量を、経口投与すること、ここで、
(i2)前記累積投与量は、前記患者の体重1キログラムあたり、および処置経過ごとに、1.75mg、好ましくは+/-0.25mgのクラドリビンの、2つの年ごとの処置経過に分けられ、ここで、
(i3)各々の処置経過は、2つの処置サイクルに分けられ、ここで、
(i4)各々の処置サイクルの投与量は、約10mgまたは約20mg/日であり、前記体重に依存して、連続する4日または5日にわたり、毎日、経口投与され、および好ましくは、前記処置サイクルの投与量は、それぞれの処置サイクルの第1週の中で投与され、ここで、
(ii1)第1の処置経過/第1の処置サイクルは、任意の時間に始めることができ、および
(ii2)第1の処置経過/第2の処置サイクル、または第1の処置経過/第2の処置サイクルの用量は、次いで、好ましくはセクション(i4)において記載されるように、前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの最後の用量の約23～27日後に投与される、
(iii1)前記患者に、第2の処置経過/第1の処置サイクル、または第2の処置経過/第1の処置サイクルの用量を、第1の処置経過/第2の処置サイクルの最後の用量の少なくとも43週間後に、好ましくはセクション(i4)において記載されるように、経口投与すること、および
(iii2)前記患者に、第2の処置経過/第1の処置サイクルの最後の用量の約23～27日後の第2の処置経過/第2の処置サイクルを、好ましくはセクション(i4)において記載されるように、経口投与すること、ならびに
(iv)前記患者に、好ましくは、
(iv1)第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第1の処置経過の終了との間、または前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間の中で、少なくとも1回
ならびに/あるいは
iv2)第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第2の処置経過の終了との間、または前記第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間の中で、少なくとも1回、
抗ウイルス性ワクチンおよび抗細菌性ワクチンからなる群より選択される、1つ以上のワクチンで、
ワクチン接種すること
を含む。
[46]本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種することは、
(iv1)第1の処置年/第1の処置経過の開始と第1の処置年の終了との間に、または前記第1の処置年/処置経過の開始の前の週の中で、少なくとも1回、
および/または
iv2)第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第2の処置経過の終了との間に、前記第2の処置経過/第1の処置経過の開始の前の週の中で、少なくとも1回、
行われる。
[47]本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種することは、
(iv1)第1の処置年/第1の処置経過の開始と終了前記第1の処置年の第10月または第11月との間に、および/または2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、前記第1の処置年/第1の処置経過の開始の前に、少なくとも1回;
および/または
iv2)第2の処置年/第1の処置経過の開始と前記第2の処置年の終了との間に少なくとも1回、好ましくは、第2の処置年/第1の処置経過の開始と前記第2の処置年の第7月、第8月、第9月または第10月の終了との間に、および/または2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、第2の処置年/第1の処置経過の開始の前に、少なくとも1回、
行われる。
[48]本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種することは、
(iv1)前記第1の処置年のうちの1か月以上において(ここで、1か月以上は、前記第1の処置年の第1月、および前記第1の処置年の第3～12月、好ましくは第3～11月、および特に第4～10月から選択される)、および/または、2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、前記第1の処置年/第1の処置経過の開始の前に、少なくとも1回、好ましくは1回または2回;
ならびに/あるいは
(iv2)前記第1の処置年のうちの1か月以上において(ここで、月は、前記第1の処置年の第1月、および前記第2の処置年の第3～12月、好ましくは第3～11月、より好ましくは第4～10月、および特に第4～18月から選択される)、および/または、2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、第2の処置年/第1の処置経過の開始の前に、少なくとも1回、好ましくは1回または2回、
行われる。
[49]本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種することは、
(iv1)前記第1の処置年のうちの1か月以上において(ここで、1か月以上は、前記第1の処置年の第1月、前記第1の処置年の第3月、および前記第1の処置年の第4～12月、好ましくは第5～11月、および特に第6～10月から選択される)、
および/または2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、前記第1の処置年/第1の処置サイクルの開始の前に、
少なくとも1回、好ましくは1回または2回;
ならびに/あるいは
(iv2)前記第1の処置年のうちの1か月以上において(ここで、月は、前記第1の処置年の第1月、前記第1の処置年の第3月、および前記第2の処置年の第4～12月、好ましくは第5～11月、および特に第6～10月から選択される)、および/または2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、第2の処置年/第1の処置経過の開始の前に、少なくとも1回、好ましくは1回または2回、
行われる。
[50]本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種することは、
第1の処置年の第6週～第52週の間、好ましくは第1の処置年の第8週～第52週の間、より好ましくは第1の処置年の第9週～第52週の間、さらにより好ましくは第1の処置年の第10週～第48週の間、および特に第1の処置年の第12週～第42週の間に、少なくとも1回、行われる。
[51]本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような、および特に[48]において記載されるような方法であって、ここで、前記患者にワクチン接種することは、
第2の処置年の第6週～第52週の間、好ましくは第2の処置年の第8週～第52週の間、より好ましくは第2の処置年の第9週～第52週の間、さらにより好ましくは第2の処置年第10週～第48週の間、および特に第2の処置年の第12週～第42週の間に、少なくとも1回、
および/または2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、第2の処置年/第1の処置経過の開始の前に、行われる。
本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、前記第1の処置年の、および/または前記第2の処置年の、第1～5週の中、好ましくは第1～4週の中、より好ましくは第2～4週の中、および特に第1～2週、第2～3週または第3～4週の中で、行われる。
本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、好ましくは、前記第1の処置年の、および/または前記第2の処置年の、第6～18週、好ましくは第6～16週、より好ましくは第7～15週および特に第8～12週、特に第7～9週、第9～12週または第13～15週の中で、行われる。
好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に上記のような方法であって、ここで、前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、前記第1の処置年および/または前記第2の処置年における前記第1の処置経過、すなわち、前記処置年の第2週または第3週、または好ましくは第3週または第4週における、クラドリビンの最後の経口用量の後の、1週間または2週間の中で、行われる。
好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に上記のような方法であって、ここで、前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、前記第1の処置年および/または前記第2の処置年における前記第2の処置経過、すなわち、前記処置年の第3週または第4週における、クラドリビンの最後の経口用量の後の、1週間または2週間の中で、行われる。
さらにより好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に上記のような方法であって、ここで、前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、前記第1の処置年における前記第1の処置経過、すなわち、前記第1の処置年の第2週または第3週における、クラドリビンの最後の経口用量の後の、1週間または2週間の中で、行われる。前記週の中で、前記患者は、好ましくは、前記ワクチンの1つ以上のショット、好ましくは前記ワクチンの1ショットを投与される。
さらにより好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に上記のような方法であって、ここで、前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、前記第1の処置年における前記第2の処置経過、すなわち、前記第1の処置年の第3週または第4週における、クラドリビンの最後の経口用量の後の、1週間または2週間の中で、行われる。前記週の中で、前記患者は、好ましくは、前記ワクチンの1つ以上のショット、好ましくは前記ワクチンの1ショットを投与される。好ましくは、同じことが、第2の処置年についても真である。
本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記患者は、前記ワクチンの1つより多くのショット、例えば、前記ワクチンの2つまたは3つのショットを投与されるべきであり、次いで、前記ワクチンの最初のショットは、好ましくは、本明細書において概略されるような、および特にすぐ上で概略されるような週の中で投与される。前記患者が、前記ワクチンの2つ以上のショット、好ましくは前記ワクチンの2つのショットを投与されるべき場合、前記2つまたは3つのショットののうちの第2のものは、好ましくは、前記(第1または第2、好ましくは第1の)処置年の、第6～16週、より好ましくは第7～14週、さらにより好ましくは第8～12週、および特に第9～11週の中で、投与される。特に好ましくは、前記2つ以上のワクチンショットのうちの第2のものは、好ましくは、前記ワクチン接種の前記第1のショットの投与の日の、7～15週間、より好ましくは7～12週間、および特に7週間、8週間または9週間後に、投与され、この第1のショットは、好ましくは、上記のように投与され、および特に好ましくは、それぞれの処置年においてクラドリビンが経口で投与される第1の日から数えて、第1～4週のうちの1つにおいて、投与される。あるいは、前記2つ以上のワクチンショットのうちの第2のものは、好ましくは、前記ワクチン接種の前記第1のショットの投与の日の、5～12週間、より好ましくは6～10週間、および特に6週間、7週間または8週間後に、投与され、この第1のショットは、好ましくは、上記のように投与され、および特に好ましくは、それぞれの処置年においてクラドリビンが経口で投与される第1の日から数えて、第2～5週のうちの1つにおいて、および特に第2，3または4週のうちの1つにおいて、投与される。このことは、少なくとも2回投与されるべきワクチンについて、より好ましくは2回、好ましくは2つの別々のショットとして、投与されるべきワクチンについて、好ましく、これは、好ましくは、少なくとも2週間～8か月まで、好ましくは少なくとも3週間～6か月まで、および特に少なくとも4週間～約6か月までの期間により、別々に投与される。好ましくは、前記2つの別々のショットは、好ましくは、3～9週間、好ましくは約4～8週間、例えば約4週間または約8週間のいずれかにより、または4～7か月、好ましくは5～6か月、例えば約6か月により、分けられる。
本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、
i)前記患者は、前記ワクチンの1つより多い用量またはショット、好ましくは前記ワクチンの2つまたは3つの用量またはショットを投与されるべきであり、
ii)前記ワクチンのある(a)第1の用量またはショット、あるいはその(the)第1の用量またはショットは、好ましくは、請求項54～58のうちのいずれか一項に記載されるように投与され、および
iii)前記1つより多くの用量またはショットのある(a)第2の用量またはショット、あるいはその(the)第2の用量またはショットは、前記第1の用量またはショットの少なくとも1～8週間後、好ましくは前記第1の用量またはショットの約1週間、約2週間、約4週間または約4～6か月後に投与される。
本明細書において記載されるような、および特に上で記載されるような方法であって、ここで、前記ワクチンの2以上の用量またはショットのうちの第2の1つは、前記ワクチン接種の前記第1の用量またはショットの投与の日の、7～15週間、好ましくは7～12週間、および特に7週間、8週間または9週間後に投与され、この第1の用量またはショットは、好ましくは、本明細書において記載されるように、および特に上記のように投与され、および特に好ましくは、それぞれの処置経過においてクラドリビンが経口で投与される第1の日から数えて、第1～4週の1つにおいて、第1～2週のうちの1つにおいて、第2～3週のうちの1つにおいて、第2～4週のうちの1つにおいて、または第3～4週のうちの1つにおいて、投与される。
通常は2回(すなわち、2つの別々のショットとして)投与されるべきであるかかるワクチンとして、抗水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、または短時間作用(short)水痘帯状疱疹ワクチン、および(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、用語「(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルス」または(抗)帯状疱疹(herpes zoster)」および「(抗)水痘帯状疱疹ウイルス」または「(抗)水痘帯状疱疹」は、それぞれ同義語としてみなされるべきである。好ましい(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチンとして、生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、不活性(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい例として、Zostavax(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)および不活化または組み換えVZVワクチン、例えばShingrix(登録商標)またはShingrix(Pro)(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。不活化または組み換えVZVワクチン、例えばShingrix(登録商標)またはShingrix(Pro)(登録商標)が、この点に関して特に好ましい。しかし、前記ワクチンにより達成されるかまたは達成可能な免疫化を最適化するために、ワクチン接種を繰り返すこと、すなわち同じワクチン第2の(またはその後の)ショットを投与することは、非常に一般的である。このことは、(抗)インフルエンザインフルエンザワクチンなどの単回使用を意図されるワクチン、および繰り返し使用を意図されるワクチン、例えば前記ワクチンの1回の繰り返し使用、または前記ワクチンの2つの別々のショットとしての使用(それが(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチンについて典型的であるからである)の両方について真である。。好ましくは、生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチンおよび/または弱毒化生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチンは、1回のみ、好ましくは1ショットとして投与される。このことは、典型的には、Zostavax(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)について真である。しかしまた、その場合においては、前記ワクチンにより達成されるかまたは達成可能な免疫化を最適化するために、ワクチン接種を繰り返すこと、すなわち、同じワクチンの第2の(またはさらなるその後の)ショットを投与することが可能である。
上記の方法において、第1の処置年に関して示される、患者にワクチン接種することおよび/または前記ワクチンを用いることについての全ての推奨およびタイムラインは、好ましくは、第2の処置年について、および適用可能である場合には任意のその後の処置年についても真であり続ける。
疾患、好ましくはウイルス性疾患であって、対象、好ましくは患者、およびより好ましくはそれを必要とする患者が、本発明に関して、それに対してワクチン接種することができ、好ましくはそれに対するワクチンが存在する障害、特にウイルス性障害とみなすことができるものとして、好ましくは、下記の障害のうちの1つ以上が挙げられるが、好ましくは、下記の障害、好ましくは下記のウイルス性障害に限定されない:
コレラ、デング、ジフテリア、A型肝炎、B型肝炎、E型肝炎、インフルエンザ菌b型(Hib)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、インフルエンザ、日本脳炎、マラリア、麻疹、髄膜炎菌性髄膜炎、流行性耳下腺炎、百日咳、肺炎球菌疾患、灰白髄炎、狂犬病、ロタウイルス、風疹、破傷風、ダニ媒介脳炎、結核、腸チフス、水痘および/または黄熱病。
COVID-19および/またはその変異体に対するワクチンは、本発明による使用のために高度に望ましい。COVID-19ウイルス(SARS-COV-2)に対して向けられたいくつかのワクチンが、現在利用可能であり、さらにいくつかは、開発中であり、保健当局の承認が近い。実際の、および/または候補のアプローチとして、ウイルスタンパク質、特に、受容体結合を媒介する表面膜スパイクタンパク質を含むサブユニットワクチン、宿主細胞がウイルス抗原、すなわちスパイクタンパク質またはその免疫原性部分を産生することを可能にする核酸ベースのワクチン;および生弱毒化ワクチン、不活化ワクチンまたはウイルスベクターワクチンなどの微生物全体(whole-microbe)によるアプローチが挙げられる。
本発明による使用のために好ましいワクチン、好ましくは抗ウイルスワクチンとして、下記のワクチンのうちの1つ以上が挙げられるが、好ましくは、下記のワクチンに限定されない:
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、AfluriaまたはAfluria(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluarix四価またはFluarix四価(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Flublok四価またはFlublok四価(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、FluvirinまたはFluvirin(Pro)、
B型肝炎成人ワクチン、例えば、Engerix-B、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、FlublokまたはFlublok(Pro)、
帯状疱疹生ワクチン, 例えば、ZostavaxまたはZostavax(Pro)、
ヒトパピローマウイルスワクチン、例えば、Gardasil 9またはGardasil 9(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Flucelvax四価またはFlucelvax 四価(Pro)、
帯状疱疹ワクチン、不活化、例えば、ShingrixまたはShingrix(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、生、三価、例えば、FluMistまたはFluMist(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluzone、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluzone高用量またはFluzone 高用量(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluad or Fluad(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、生、三価、例えば、FluMist四価、
黄熱病ワクチン、例えば、StamarilまたはStamaril(Pro)、
天然痘ワクチン、例えば、ACAM2000またはACAM2000(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Afluria四価またはAfluria 四価(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Agriflu、
麻疹ウイルスワクチン、例えば、Attenuvax、
ヒトパピローマウイルスワクチン、例えば、CervarixまたはCervarix(Pro)、
天然痘ワクチン、例えば、Dryvax、
B型肝炎小児ワクチン、例えば、Engerix-B小児用、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、FluarixまたはFluarix(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Flucelvax、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、FluLavalまたはFluLaval(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、FluLaval保存剤フリー、四価、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、FluLaval四価またはFluLaval四価(Pro)、
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluzone高用量、四価。
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluzone皮内、四価。
インフルエンザウイルスワクチン、不活化、例えば、Fluzone四価またはFluzone四価(Pro)、
A型肝炎成人ワクチン、例えば、HavrixまたはHavrix(Pro)、
A型肝炎小児ワクチン、例えば、Havrix小児用、
狂犬病ワクチン、ヒト二倍体細胞、例えば、Imovax RabiesまたはImovax Rabies(Pro)、
ポリオウイルスワクチン、不活化、例えば、IpolまたはIpol(Pro)、
日本脳炎ワクチンsa14-14-2、不活化、例えば、IxiaroまたはIxiaro(Pro)、
風疹 ウイルスワクチン、例えば、Meruvax II、
流行性耳下腺炎ウイルスワクチン、例えば、Mumpsvax、
狂犬病ワクチン、ニワトリ胚細胞精製、例えば、RabAvertまたはRabAvert(Pro)、
B型肝炎成人ワクチン、例えば、Recombivax HB成人用、
B型肝炎成人ワクチン、例えば、Recombivax HB透析処方、
B型肝炎小児ワクチン、例えば、Recombivax HB小児/少年用、
ロタウイルスワクチン、例えば、RotarixまたはRotarix(Pro)、
ロタウイルスワクチン、例えば、RotaTeqまたはRotaTeq(Pro)、
A型肝炎成人ワクチン、例えば、VaqtaまたはVaqta(Pro)、
A型肝炎小児ワクチン、例えば、Vaqta小児用、
水痘 ウイルスワクチン、例えば、VarivaxまたはVarivax(Pro)、
および/または
黄熱病ワクチン、例えば、YF-VaxまたはYF-Vax(Pro)。
疾患、好ましくは細菌性疾患であって、対象、好ましくは患者、およびより好ましくはそれを必要とする患者が、本発明に関して、それに対してワクチン接種することができ、好ましくはそれに対するワクチンが存在する障害、特にウイルス性障害とみなすことができるものとして、好ましくは、下記の障害のうちの1つ以上が挙げられるが、好ましくは、下記の障害、好ましくは下記の細菌性障害に限定されない:
炭疽(予防)、コレラ(予防)、ジフテリア(予防)、インフルエンザ菌(予防)、髄膜炎、髄膜炎菌、髄膜炎菌性髄膜炎(予防)、百日咳(予防)、ペスト(予防)、肺炎球菌疾患(予防)、連鎖球菌、肺炎(予防)、破傷風(予防)、結核(予防)、および/または腸チフス(Prophylaxis)。
本発明による使用のために好ましいワクチン、好ましくはは抗細菌性ワクチンとして、下記のワクチンのうちの1つ以上が挙げられるが、好ましくは、下記のワクチンに限定されない:
肺炎球菌の23-多価ワクチン、例えば、Pneumovax 23またはPneumovax 23(Pro)、
肺炎球菌の13価ワクチン、例えば、Prevnar 13またはPrevnar 13(Pro)、
髄膜炎菌結合型ワクチン、例えば、MenactraまたはMenactra(Pro)、
ヘモフィルスb結合型(prp-t)ワクチン、例えば、ActHIBまたはActHIB(Pro)、
髄膜炎菌B群ワクチン、例えば、BexseroまたはBexsero(Pro)、
炭疽ワクチン沈降型(adsorbed)、例えば、BiothraxまたはBiothrax(Pro)、
ヘモフィルスb結合型(prp-t)ワクチン、例えば、HiberixまたはHiberix(Pro)、
ヘモフィルスb結合型(prp-omp)ワクチン、例えば、Liquid PedvaxHIBまたはLiquid PedvaxHIB(Pro)、
ヘモフィルスb結合型(prp-t)ワクチン/髄膜炎菌結合型ワクチン、例えば、MenHibrix、
髄膜炎菌多糖ワクチン、例えば、Menomune A/C/Y/W-135、
髄膜炎菌結合型ワクチン、例えば、MenveoまたはMenveo(Pro)、
肺炎球菌の7価ワクチン、例えば、PrevnarまたはPrevnar(Pro)、
破傷風トキソイド、例えば、Te Anatoxal Berna、
破傷風トキソイド、例えば、破傷風トキソイド沈降型、
髄膜炎菌B群ワクチン、例えば、TrumenbaまたはTrumenba(Pro)
腸チフスワクチン、不活化、例えば、Typhim ViまたはTyphim Vi(Pro)
コレラワクチン、生、例えば、VaxchoraまたはVaxchora(Pro)、および/または
腸チフスワクチン、生、例えば、Vivotif Berna。
本発明に関してワクチンとしての使用のために特に好ましいのは、不活化および/または組み換え帯状疱疹(herpes zoster)ワクチンまたは水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは、欧州医薬品庁(European Medicines Agency:EMA)製品番号EMEA/H/C/004336を有するものであり、ここで、活性物質は、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含み、国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有し、これに対して、治療領域(MeSH)は、帯状疱疹(herpes zoster)を含み、および/またはこれに対して、解剖学的治療化学(Anatomical therapeutic chemical:ATC)コードは、J07BK03である。このワクチンは、商品名SHINGRIX(登録商標)下において公知である。好ましくは、前記不活化および/または組み換え帯状疱疹(herpes zoster)ワクチンまたは水痘帯状疱疹ワクチンは、好ましくは例えば前記患者の上腕の筋肉中への注射により、前記患者に投与される前に、好ましくは、例えば医師または看護師により一緒に混合されるべき、粉末および懸濁液として利用可能である。ワクチン接種は、この点に関して、好ましくは、好ましくは約3週間～約8か月の間隔を空けて、好ましくは約4週間～約6か月の間隔を空けて投与される、2つの別々のワクチン接種、2つの別々の注射または2つの別々のショットを含む。典型的には、この点に関して、2つの別々のワクチン接種、2つの別々のショットまたは2つの別々の注射は、
(i)約3～5週間または約1か月の間隔を空けて、
(ii)約8～10週間または約2か月の間隔を空けて、
(iii)約24～28週間または約6か月の間隔を空けて、または
(iv)約4～28週間の間隔を空けて、約6～26週間の間隔を空けて、または約8週間～25週間の間隔を空けて、または基本的に6か月までのの間隔を空けて、
前記患者または対象に投与される。
したがって、この点に関して所望されるかまたは必要とされる場合、第2のワクチン接種、用量、注射またはショットは、3～10週間より遅い間隔を空けて投与することができるが、好ましくは、第1のワクチン接種、用量、注射またはショットの後6か月以内に投与することができる。その免疫系が正しく機能しない人々であって、免疫抑制治療下にあるか、および/または本発明の処置の方法に従って処置されるかまたはこれにより処置されるべきであり、およびしたがってより短いワクチン接種スケジュールから利益を受けるであろう人々は、第1の用量の1～2か月後に、好ましくは本明細書において概略されるようなワクチン接種期間の中で、第2の用量を有することができる。このことは、不活化または組み換え帯状疱疹ワクチン、帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン、水痘帯状疱疹ワクチンおよび/またはVZVワクチン、特に、前記対象または患者のための最適な保護または免疫を達成するために、一般に前記対象または前記患者に2回投与されるようなワクチンに関して、特に好ましい。投与は、典型的には、2つの別々のワクチン接種、2つの別々の注射または2つの別々のショットにより、好ましくは当該分野において公知であるように、および特に本明細書において記載されるように、行われる。かかるワクチンの好ましい例は、組み換えのアジュバント添加帯状疱疹ワクチン、例えば、商品名SHINGRIX(登録商標)下において市販されているものである。かかるワクチンは、好ましくは帯状疱疹(herpes zoster/shingles)の予防、より好ましくは50歳以上の成人における帯状疱疹(herpes zoster/shingles)の予防を適応症とする。かかるワクチンはまた、本発明によるワクチンとしての使用のために好ましい。前記ワクチンの2つの用量は、好ましくは、注射を介して、好ましくは筋肉内で、および好ましくは以下のスケジュールに従って、投与される:
本明細書において記載されるワクチン接種期間の中の、好ましくは本明細書において記載される初期のワクチン接種期間の中の、任意の時間における第1の用量;
その後に、
a)第1の用量より後の1～6か月の任意の時間において、または
b)第1の用量より後の2～6か月任意の時間において、
好ましくは本明細書において記載されるより遅くのワクチン接種期間の中で、
投与される第2の用量。
組み換えのアジュバント添加帯状疱疹ワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)は、好ましくは本発明の方法に従って用いられる場合、VZV特異的な免疫応答を追加免疫することが示され、この追加免疫は、それが、前記対象または患者を、前記水痘帯状疱疹および/または帯状疱疹(herpes zoster)疾患に対して保護する機構であると考えられる。
また本発明に関してワクチンとしての使用のために特に好ましいのは、帯状疱疹生ワクチンであり、これは、好ましくは、弱毒化生ウイルスワクチン、例えばZOSTAVAX(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)であり、および好ましくは、帯状疱疹(herpes zoster/shingles)の予防を適応症とし、より好ましくは50歳以上の個人における帯状疱疹(herpes zoster/shingles)の予防を適応症とする。帯状疱疹生ワクチン、例えばZOSTAVAX(登録商標)は、好ましくは、生の弱毒化された水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)株、例えば生の弱毒化された水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)のOka/Merck株の、凍結乾燥製剤である。ZOSTAVAX(登録商標)は、指示されるとおりに再構成された場合、皮下投与のための無菌の懸濁液となる。典型的には、かかる帯状疱疹生ワクチンは、単回投与のためのものであり、したがって、それは、典型的には、本発明により、対象または患者に、1回のみ投与される(すなわち、単回用量として)。しかし、主治医により、1回、繰り返し投与が推奨または処方され得る。いかなる場合においても、それは、典型的には、好ましくは前記対象または患者の上腕の三角筋の領域において、皮下投与される。帯状疱疹(shingles)または帯状疱疹(zoster)として一般に知られる帯状疱疹(HZ)は、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の再活性化の顕性化であり、これは、一次感染として、水痘(chickenpox/varicella)を生じる。初期感染に続いて、ウイルスは、後根または脳(cranial)の感覚神経節において、それが再活性化して帯状疱疹を生じるまで潜伏性であり続ける。帯状疱疹(zoster)は、皮節性の分布を有する一側性の有痛の水疱性の皮疹により特徴づけられる。帯状疱疹(zoster)および/または帯状疱疹(shingles)を発症するリスクは、VZV特異的免疫の低下に関連すると考えられる。(抗)帯状疱疹ウイルスワクチン(または(抗)帯状疱疹ワクチン)、(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン(または(抗)水痘帯状疱疹ワクチン)、好ましくは帯状疱疹生ワクチン、および特にZOSTAVAX(登録商標)は、VZV特異的免疫を追加免疫することが示され、これは、それが帯状疱疹およびその合併症に対して保護する基上であると考えられる。通常、疾患または治療に起因して免疫欠損または免疫抑制されている個体に、帯状疱疹生ワクチン、例えば、ZOSTAVAX(登録商標)を投与することは推奨されない。なぜならば、重大なまたは致死性の汎発性ワクチン株水痘帯状疱疹ウイルス疾患が起こり得るからである。免疫欠損または免疫抑制の原因として、原発性または後天的な免疫欠損状態、AIDSまたは他のヒト免疫欠損ウイルスによる感染の臨床症状、白血病、リンパ腫、または骨髄もしくはリンパ系を冒す他の悪性新生物、および免疫抑制治療が挙げられ得るが、これらに限定されない。しかし、本発明に関して、このことは、異なると考えられる。なぜならば、本発明の根底にある結果は、明らかに、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(例えば、MAVENCLAD(登録商標))と、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(例えば、MAVENCLAD(登録商標))で処置された、好ましくは本明細書において記載されるように、および/または承認されたラベル、好ましくは承認されたEMAおよび/またはFDAのラベルにおいて記載されるように処置された対象または患者の免疫系との、驚異的に有利な相互作用に起因して、予測される、および/または先行技術において記載されるよりも抑制されていないことを示すからである。したがって、本発明の根底にある結果は、明らかに、
全てのワクチンおよび/またはワクチンの型ではなくとも、いくつかのワクチンおよび/またはワクチンの型が、本明細書において詳細に記載されるようなクラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(例えば、MAVENCLAD(登録商標))による自己免疫障害の処置に関して、安全に、および/または効果的に、対象または患者に投与することができるというエビデンスである。
好適な(抗)インフルエンザ(ウイルス)ワクチンとして、以下が挙げられる:
Mutagripは、製造プロセスの間に用いられる、卵白アルブミンなどの卵の、ならびにネオマイシン、ホルムアルデヒドおよびオクトキシノール-9の痕跡を含み得る(スペイン語のラベルによれば)。このワクチンは、スペインからの対象-70056800227010005＆70056800227010013において用いられる。
四価の不活化インフルエンザワクチン(VaxigripTetra(商標))
VaxigripTetra(商標)(IIV4;Sanofi Pasteur)は、欧州において2016年に≧3歳の個体について承認された、四価のスプリットビリオンインフルエンザワクチンである。IIV4は、三価のスプリットビリオンインフルエンザワクチン(Vaxigrip(登録商標))のよく確立された記録の上に構築されている。カバーされる領域:この文献の総説は、四価のインフルエンザワクチンを開発するための理論的根拠を要約し、IIV4の免疫原性、安全性および耐容性を支持する第III相臨床治験の結果を議論する。専門的解説:IIV4は、免疫原性であり、良好に耐容される。第2のB株を三価のスプリットビリオンインフルエンザワクチンに追加することは、さらなる株についての優れた免疫応答を提供するが、3つの他の株についての免疫応答を低下させることはなく、または、安全性プロフィールに負の影響を及ぼすことはない。共循環するB型インフルエンザ系統に対して、より広い保護を提供することにより、IIV4は、インフルエンザ関連の罹患率および死亡率を、三価のワクチンにより達成されるものを超えて、さらに低下させるための潜在能力を有する。
Vagigrip tetraは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸2ナトリウム二水和物、リン酸二水素カリウム、および注射用水のバッファー溶液を含む。卵(卵白アルブミン、ニワトリタンパク質)、ネオマイシン、ホルムアルデヒド、またはオクトキシノール-9などのいくつかの構成成分が、非常に少量に存在し得る。このワクチンは、対象-70056800221620002、70056800221620004、70056800221620006(全てフィンランドから)において用いられる。
Alfuria quad-AFLURIA四価の単一の0.5mLの用量は、塩化ナトリウム(4.1mg)、一塩基性リン酸ナトリウム(80mcg)、二塩基性リン酸ナトリウム(300mcg)、一塩基性リン酸カリウム(20mcg)、塩化カリウム(20mcg)、および塩化カルシウム(0.5mcg)を含む。製造プロセスから、各0.5mLの用量はまた、タウロデオキシコール酸ナトリウム(≦10ppm)、卵白アルブミン(＜1mcg)、スクロース(＜10mcg)、硫酸ネオマイシン(≦81.8ナノグラム[ng])、ポリミキシンB(≦14ng)、ベータ-プロピオラクトン(≦1.5ng)およびヒドロコルチゾン(≦0.56ng)の残量を含む。このワクチンは、対象-70056800221220003(オーストラリアから)において用いられる。
三価の不活化インフルエンザウイルスワクチンおよび四価の不活化インフルエンザワクチンワクチンは、本発明による使用のための好ましい(抗)インフルエンザ(ウイルス)ワクチンである。
本発明に関してワクチンとしての使用のために特に好ましいのは、四価のインフルエンザワクチン(スプリットビリオン、不活化)であり、ワクチン中に含まれる2つのA型インフルエンザウイルスサブタイプおよび2つのB型インフルエンザウイルスの型により引き起こされる、インフルエンザ疾患の予防を適応症とする。四価のインフルエンザワクチン(スプリットビリオン、不活化)は、対象または患者をインフルエンザ(flu)に対して保護するために投与されるワクチンである。四価のインフルエンザワクチン(スプリットビリオン、不活化)、または類似の型のワクチンは、ワクチン中に含まれる2つのA型インフルエンザウイルスサブタイプおよび2つのB型インフルエンザウイルスの型により引き起こされるインフルエンザ疾患の予防を適応症とする。典型的には、かかるインフルエンザワクチンは、1年に1回、好ましくはインフルエンザシーズンの前またはその間にのみ、投与される。好ましくは、インフルエンザワクチンは、1年に1回、またはインフルエンザシーズンに関連して投与されるが、好ましくは、本発明のワクチン接種期間により投与される。
しかし、かかるインフルエンザワクチンはまた、例えば前記ワクチンにより達成されるかまたは達成可能な免疫化を追加免疫するかまたはこれを最適化するために、1年に1回より多く、またはインフルエンザシーズンごとに、好ましくは2回または3回、より好ましくは2回、投与することができる。かかるワクチンが2回投与されるべきである場合、第1の用量は、好ましくは、本明細書において記載されるワクチン接種期間の中の、好ましくは本明細書において記載される初期のワクチン接種期間の中の、任意の時間において投与され、その後、前記第1の投与の後1～3週間以内、好ましくは同じ初期のワクチン接種期間の1～3週間以内、または第1の用量より後の4週間～3か月後以内、好ましくは、本明細書において記載されるような、後の、またはその後のワクチン接種期間の中で、第2の用量が投与される。
本発明に関してワクチンとしての使用のために特に好ましいのは、以下を含むがこれらに限定されない(抗)コロナワクチン、(抗)COVID-19ワクチン、(抗)SARS-COVID-19ワクチン、および/または(抗)SARS-CoV-2ワクチンである:
mRNA技術に基づくワクチン、例えば:
mRNA-1273(Moderna/NIAIDワクチン)、
BNT162b2(Pfizer/BioNTechワクチン);
ベクターベースのワクチン、好ましくはアデノウイルス/ベクターベースのワクチン、例えば:
Ad26.COV2.S(Johnson & Johnson/Janssen Pharmaceuticalsワクチン)、
AZD1222(ChAdOx1-S)(AstraZeneca/オックスフォード大学ワクチン)、
Gam-COVID-Vac/Sputnik V(Gamaleya Institute)、
Ad5-nCoV(CanSino Biologics);
ウイルス様粒子(VLP)ベースのワクチン、例えば:
CVnCoV(CureVac)、
CoVLP(Medicago);
DNAベースのワクチン、例えば:
INO-4800(Inovio Pharmaceuticals/International Vaccine Institute);
タンパク質ベースのワクチン、例えば:
ZF2001(Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical)、好ましくはアジュバント添加、
NVX-CoV2373(Novavax)、好ましくはアジュバント添加;
不活化ウイルスベースの or Dead Virusベースのワクチン、例えば:
Covaxin/BBV152(Bharat Biotech/Indian Council of Medical Research(ICMR)/National Institute for Virology(NIV)、
CoronaVac(Sinovac)、
Sinopharm/Wuhan Institute of Biological Products,
BBIBP-CorV(Sinopharm/Beijing Institute of Biological Products);
など。
同じことが、好ましくは、さらなる(抗)コロナワクチン、(抗)COVID-19ワクチン、(抗)SARS-COVID-19ワクチンおよび/または(抗)SARS-CoV-2ワクチンに対して適用される。
mRNA-1273(Moderna/NIAIDワクチン)およびBNT162b2(Pfizer/BioNTechワクチン)などのmRNA技術に基づくワクチン、ならびに/またはZF2001(Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical)(好ましくはアジュバント添加)、およびNVX-CoV2373(Novavax)(好ましくはアジュバント添加)などのタンパク質ベースのワクチンが、特に好ましい。
帯状疱疹(herpes zoster)感染および/または帯状疱疹(shingles)を含むがこれらに限定されない、水痘帯状疱疹ウイルス感染は、多発性硬化症(MS)、MSの再発性形態(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患を罹患する患者であって、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤で処置されるか、またはこれで処置される予定である者について同定されたリスクである。したがって、水痘帯状疱疹ウイルスについて抗体陰性である患者のワクチン接種は、生-弱毒化または生ワクチンについては、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤による処置の開始の、少なくとも4～6週間前に、ならびに非生ワクチンについてはMavenclad処置の間に推奨される。
しかし、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤による処置に関して、特にEMA SmPCおよび/またはFDA USPIにより承認されるようなクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))の薬量学に関して、患者にワクチン接種するための、より高い柔軟性および/またはより多い選択肢についての、高い必要性が存在する。驚くべきことに、および有利なことに、SmPCおよび/またはUSPIによるクラドリビン錠剤による患者の処置の影響を研究することにより、前記患者の免疫系に対するクラドリビン錠剤による前記処置の影響は、元々予測されていたものとは異なり、すなわち、前記処置内の時点に依存して、より重篤でなく、強力でないことが、新たに見出された。さらにより驚くべきことにおよび有利なことに、クラドリビン錠剤による処置に関して、ワクチン接種を、はるかにより自由に取り扱うことができることが、新たに見出された。
したがって、本発明の主題は、クラドリビン錠剤による処置に関して、好ましくは現在のワクチン接種または免疫化のガイドラインを考慮して、患者にワクチン接種するための改善されたオプションを提供することである。
好ましい対象、したがって、クラドリビン錠剤による処置に関して、好ましくは現在のワクチン接種または免疫化のガイドライン、ならびにUSPIおよび/またはSmPCにおいてクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))について記載されるようなクラドリビン錠剤の薬量学を考慮して、患者に、(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチンまたは(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン(集合的に「VZV-ワクチン」)によりワクチン接種するための、改善されたオプションを提供することである。
この点に関して好ましいVZV-ワクチンは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質E、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)を含む。
したがって、本発明の好ましい主題は、クラドリビン錠剤処置に関して、患者にワクチン接種する方法であって、ここで、ワクチンは、クラドリビン錠剤処置の間の任意の時間において、少なくとも1回、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))についてのUSPIおよび/またはSmPCにより、好ましくは本明細書においてさらに定義および/または記載されるように、前記患者に投与される。さらにより好ましいのは、前記帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)で、患者にワクチン接種する方法であって、ここで、前記ワクチンは、2回、前記患者に投与され、およびここで、前記患者への前記ワクチンの第1の投与は、クラドリビン錠剤処置の間の任意の時間において、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))についてのUSPIおよび/またはSmPCにより、好ましくは本明細書においてさらに定義および/または記載されるように行われ、前記ワクチンの第2の投与は、前記ワクチンの第1の投与の約1か月、約2か月後、または前記ワクチンの第1の投与の後2～6か月以内に行われる。
さらにより好ましいのは、前記帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)で、患者にワクチン接種する方法であって、ここで、前記ワクチンは、2回、前記患者に投与され、およびここで、前記患者への前記ワクチンの第1の投与は、クラドリビン錠剤処置の開始の第1～4週、および好ましくは第2～4週後に、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))についてのUSPIおよび/またはSmPCにより、好ましくは本明細書においてさらに定義および/または記載されるように行われ、前記ワクチンの第2の投与は、
a)クラドリビン錠剤の開始の第8～14週および好ましくは第10～12週後において、処置クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))についてのUSPIおよび/またはSmPCにより、好ましくは本明細書においてさらに定義および/または記載されるように行われるか、または
b)前記患者への前記ワクチンの第1の投与の後の、第6月まで遅らせることができる。
クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置に関して、
患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の前またはこの処置の間に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者を、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間の間の任意の時点において、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、
安全におよび/または効果的にワクチン接種することが、有利に可能であることを、新たに見出した。
好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(European Health Authority:EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。好ましくは、クラドリビンによる患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。
加えて、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置に関して、
患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者を、
以下に示される好ましい期間において、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間に、すなわち:
a)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の第1の用量の後で(または、そこから数えて)、第2～4週(例えば、ワクチンの第1の用量またはワクチンの唯一の用量)において、および/または第10～12週(例えば、ワクチンの第2の用量またはあるいは唯一の用量)において、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の開始の前に、またはこの開始時に、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、
安全におよび/または効果的にワクチン接種することが、有利に可能であることを、新たに見出し、
ここで、ワクチンの第2の用量の投与を、ワクチンの第1の用量の後第6月まで遅らせることが可能である。
好ましくは、これは、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第1の処置年および/または第2の処置年に関して、適用可能である。好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。好ましくは、クラドリビンによる患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。
好ましくは、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置に関して、
患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者を、
以下に示される好ましい期間において、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間に、すなわち:
a)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の第1の用量の後で(または、そこから数えて)、第2～4週(ワクチンの第1の用量)において、第10～12週(ワクチンの第2の用量)において、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の開始の前に、またはこの開始時に、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、
安全におよび/または効果的にワクチン接種することが、有利に可能であり、
ここで、前記ワクチンの第2の用量の投与は、ワクチンの第1の用量の後第6月まで遅らせることができる。
好ましくは、これは、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第1の処置年および/または第2の処置年に関して、適用可能である。好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。好ましくは、クラドリビンによる患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。
あるいは、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置に関して、
患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の前またはこの処置の間に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者を、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤((MAVENCLAD(登録商標))の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除く、好ましくは、
a)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が必要とする2年間の第1の処置年における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除く、
および/または
b)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第2の処置年における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除く、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間の間の任意の時点において、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、
安全におよび/または効果的にワクチン接種することが、有利に可能である。
好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。好ましくは、クラドリビンによる患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。
したがって、上の知見による処置の方法は、本発明の好ましい主題である。
したがって、好ましいのは、以下である:
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、クラドリビン錠剤による前記処置の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの処置年1および/または処置年2の間の任意の時点において、1回または2回、水痘帯状疱疹ワクチンによるワクチン接種に関して本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、前記患者へのクラドリビン錠剤の第1の投与から計算して1年の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの処置年1の間の任意の時点において、1回または2回、水痘帯状疱疹ワクチンによるワクチン接種に関して本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、前記患者へのクラドリビン錠剤の第1の投与から計算して1年の間の任意の時点において、1回または2回、水痘帯状疱疹ワクチンによるワクチン接種に関して本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、この1年は、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの処置年1である、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、2回、水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
ここで、前記患者は、第1の用量前記クラドリビン錠剤の投与の後、第2～4週において1回(第1の用量)、および第10～12週において(第2の用量)、前記水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種され、ここで前記ワクチン接種の前記第2の用量の投与は、前記ワクチン接種の前記第1の用量の後の第6月まで遅らせることが可能である
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、2回、非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
ここで、前記患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者は、前記非生水痘帯状疱疹ワクチンで、前記クラドリビン錠剤の第1の投与の後、第2～4週において1回(第1の用量)、および(第2の用量)第10～12週において、ワクチン接種され、ここで前記ワクチン接種の前記第2の用量の投与は、前記ワクチン接種の前記第1の用量の後の第6月まで遅らせることが可能である、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、2回、非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
ここで、前記患者、好ましくは第1のワクチン接種の前および/またはクラドリビン錠剤の第1の投与の前に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者は、前記クラドリビン錠剤の第1の投与の後(または前記クラドリビン錠剤の第1の投与から計算して)第2～4週において1回(第1の用量)、および第10～12週において1回(第2の用量)、前記非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種され、ここで前記ワクチン接種の前記第2の用量の投与は、前記ワクチン接種の前記第1の用量の後の第6月まで遅らせることが可能である、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、クラドリビン錠剤の第1の用量を前記患者に投与した後の初めの3か月、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちのそれぞれの処置年(処置年1および/または処置年2)における、クラドリビン錠剤の第1の用量を前記患者に投与した後の初めの3か月を除く、クラドリビン錠剤による前記処置の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの処置年1および/または処置年2の間の任意の時点において、1回または2回、水痘帯状疱疹ワクチンによるワクチン接種に関して本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、クラドリビン錠剤の第1の用量を前記患者に投与した後の初めの3か月、好ましくは第1の処置年(処置年1)、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第1の処置年(処置年1)における、クラドリビン錠剤の第1の用量を前記患者に投与した後の初めの3か月を除く、前記患者へのクラドリビン錠剤の第1の投与から計算して1年の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの処置年2の間の任意の時点において、1回または2回、水痘帯状疱疹ワクチンによるワクチン接種に関して本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含む、前記方法。
好ましくは上記および/または下記のような処置の方法であって、
a)好ましくは本明細書において記載されるような、および特にMavenclad(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるようなクラドリビン錠剤で、患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、クラドリビン錠剤の第1の用量を前記患者に投与した後の初めの3か月、好ましくは第2の処置年(処置年2)、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第2の処置年(処置年2)における、クラドリビン錠剤の第1の用量を前記患者に投与した後の初めの3か月を除く、前記患者へのクラドリビン錠剤の第1の投与から計算して1年の間の任意の時点において、1回または2回、水痘帯状疱疹ワクチンによるワクチン接種に関して本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること(この1年は、好ましくはクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの処置年1である)、
を含む、前記方法。
前記クラドリビン錠剤の第1の投与とは、好ましくは、クラドリビン錠剤による前記処置、好ましくは本明細書において記載されるようなクラドリビン錠剤による前記処置が通常必要とする2年間のうちの、第1の処置年(処置年1、もしくは第1の処置経過)および/または第2の処置年(処置年2、もしくは第2の処置経過)における、クラドリビン錠剤の第1の投与を指す。
好ましくは、前記患者をクラドリビン錠剤で処置することは、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。
好ましくは本明細書において記載されるような、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であって、前記方法は、さらに以下:
前記患者に、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の前またはこの処置の間に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間の間の任意の時点において、
水痘帯状疱疹ワクチンで、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含む。
好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(European Health Authority:EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。
好ましくは本明細書において記載されるような、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であって、前記方法は、さらに以下:
前記患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間に、下に示される期間において、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の開始の前に、またはこの開始時に、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
すなわち:
a)前記患者に、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の第1の用量の後で(または、そこから数えて)、第2～4週において(好ましくはワクチンの第1の用量またはワクチンの唯一の用量で)および/または第10～12週において(好ましくはワクチンの第2の用量またはあるいは唯一の用量で)、ワクチン接種すること、
を含み、
ここで、ワクチンの第2の用量の投与は、ワクチンの第1の用量の後第6月まで遅らせることが可能である。
好ましくは、これは、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第1の処置年および/または第2の処置年に関して、適用可能である。好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(European Health Authority:EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である
好ましくは本明細書において記載されるような、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であって、前記方法は、さらに以下:
前記患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間に、下に示される期間において、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の開始の前に、またはこの開始時に、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
a)前記患者に、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の第1の用量の後で(または、そこから数えて)、第2～4週(ワクチンの第1の用量)において、第10～12週(ワクチンの第2の用量)において、ワクチン接種すること、
を含み、
ここで、前記ワクチンの第2の用量の投与は、ワクチンの第1の用量の後第6月まで遅らせることが可能である。
好ましくは、これは、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第1の処置年および/または第2の処置年に関して、適用可能である。好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(European Health Authority:EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。
好ましくは本明細書において記載されるような、クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であって、前記方法は、さらに以下:
前記患者、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者、より好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の前またはこの処置の間に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置の間の任意の時点において、好ましくはクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間の間の、
クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤((MAVENCLAD(登録商標))の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除く、好ましくは、
a)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が必要とする2年間の第1の処置年における、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除く、
および/または
b)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による前記処置が通常必要とする2年間のうちの第2の処置年におけるクラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除く、
任意の時点において、
水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは非生水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含む。
好ましくは、前記クラドリビン、好ましくは経口クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置は、本明細書において記載されるように、および特にクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について欧州保健当局(European Health Authority:EMA)により承認されたSmPCおよび/または米国食品医薬品局(FDA)により承認されたUSPIにおいて記載されるように行われ、それらの開示は、好ましくは2020年11月のものとしてのSmPCおよび/またはUSPIの状態により、本願中に参考として援用される)。好適な水痘帯状疱疹ワクチンは、当該分野において公知である。好ましい水痘帯状疱疹ワクチンは、本明細書において記載される。これに関して特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。
要旨:
本発明の特に好ましい対象は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であり、該方法は、さらに以下:
患者、好ましくは前記処置および/または前記ワクチン接種の前に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること
a)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の直前に、好ましくは前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の開始のすぐ1週間または2週間前に、行われる、
および/または
b)ここで、前記ワクチン接種することは、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の間の任意の時間において、好ましくは本明細書において記載されるような前記クラドリビンによる前記患者の処置の間の任意の時間において、行われる、
を含む。
好ましくは、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。この点に関して好ましいのは、生の弱毒化水痘帯状疱疹ウイルスを含むワクチン、例えば、ZOSTAVAX(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)である。このワクチンは、前記クラドリビン錠剤による処置の前の使用のためにより好ましい。この点に関して、好ましくは前記クラドリビン錠剤による処置の前およびこの処置の間の両方に、特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。
本発明の特に好ましい対象は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であり、該方法は、さらに以下:
患者、好ましくは前記処置および/または前記ワクチン接種の前に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
a)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の直前に、好ましくは前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の開始のすぐ1週間または2週間前に、行われる、
および/または
b)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤の第1の用量の後の、第2～4週(好ましくは前記ワクチンの第1の用量により)および第10～12週(好ましくは前記ワクチンの第2の用量により)において、行われる、
を含み、
ここで、サドルバッグの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの第1の用量の6か月後まで、遅らせることが可能である。
本発明の特に好ましい対象は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であり、該方法は、さらに以下:
患者、好ましくは前記処置および/または前記ワクチン接種の前に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含み、
a)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の直前に、好ましくは前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の開始のすぐ1週間または2週間前に、行われるか、
あるいは、
b)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤の第1の用量の後の、第2～4週(好ましくは前記ワクチンの第1の用量により)および第10～12週(好ましくは前記ワクチンの第2の用量により)において行われ、ここで、サドルバッグの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの第1の用量の6か月後まで、遅らせることが可能である、
あるいは、
c)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤の第1の用量の後の、第12～14週(好ましくは前記ワクチンの第1の用量により)および第20～22週(好ましくは前記ワクチンの第2の用量により)において行われ、ここで、サドルバッグの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの第1の用量の6か月後まで、遅らせることが可能である。
好ましくは、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。この点に関して好ましいのは、生の弱毒化水痘帯状疱疹ウイルスを含むワクチン、例えば、ZOSTAVAX(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)である。このワクチンは、前記クラドリビン錠剤による処置の前の使用のためにより好ましい。この点に関して、好ましくは前記クラドリビン錠剤による処置の前およびこの処置の間の両方に、特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。
本発明の特に好ましい対象は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による患者の処置のための方法であり、該方法は、さらに以下:
患者、好ましくは前記処置および/または前記ワクチン接種の前に水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である患者に、水痘帯状疱疹ワクチン、好ましくは本明細書において記載されるような水痘帯状疱疹ワクチンで、ワクチン接種すること、
を含み、
a)ここで、前記ワクチン接種は、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の直前に、好ましくは前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の開始のすぐ1週間または2週間前に、行われる、
および/または
b)ここで、前記ワクチン接種することは、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置の間の任意の時間において、好ましくは本明細書において記載されるような前記クラドリビンによる前記患者の処置の間の任意の時間において、前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除いて、好ましくは前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与した後の初めの3か月を除いて、行われる。
好ましくは、前記クラドリビン錠剤による前記患者の処置は、本明細書において記載されるような自己免疫障害の処置であり、および特に多発性硬化症(MS)、好ましくはMSの再発性形態(RMS)、より好ましくは再発寛解型MS(RRMS)および/または二次進行型MS(SPMS)の処置である。この点に関して好ましいのは、生の弱毒化水痘帯状疱疹ウイルスを含むワクチン、例えば、ZOSTAVAX(登録商標)(帯状疱疹生ワクチン)である。このワクチンは、前記クラドリビン錠剤による処置の前の使用のためにより好ましい。この点に関して、好ましくは前記クラドリビン錠剤による処置の前およびこの処置の間の両方に、特に好ましいのは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含むワクチン、好ましくは国際一般名称(INN)または一般名称「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン」または「帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン(組み換え、アジュバント添加)」を有するワクチン、例えば、SHINGRIX(登録商標)である。
したがって、このましくは、以下である:
[85]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、第2～4週において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第10～12週において、ワクチン接種され、これらの週は、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、好ましくは前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、ここで、前記ワクチンの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの前記第1の用量の投与の後6か月まで遅らせることが可能である、
を含む。
[85b]また好ましいのは、好ましくは、上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、第12～14週において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第20～22週において、ワクチン接種され、これらの週は、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、好ましくは前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、ここで、前記ワクチンの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの前記第1の用量の投与の後6か月まで遅らせることが可能である、
を含む。
[86]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、第2～4週において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第10～12週において、ワクチン接種され、これらの週は、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、好ましくは前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、ここで、前記ワクチンの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの前記第1の用量の投与の後6か月まで遅らせることが可能である、
を含む。
[86b]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、第12～14週において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第20～22週において、ワクチン接種され、これらの週は、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、好ましくは前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数え、ここで、前記ワクチンの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの前記第1の用量の投与の後6か月まで遅らせることが可能である、
を含む。
[87]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、好ましくは前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第1月において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第3～8月および好ましくは第3～6月において、ワクチン接種され、およびここで、前記ワクチンの前記第1の用量および前記ワクチンの前記第2の用量は、好ましくは、互いに1～7か月の間隔を空けて、より好ましくは互いに2～6か月の間隔を空けて、および特に互いに2～3か月または3～6か月の間隔を空けて、投与される、
を含む。
[88]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、好ましくは第1の用量および第2の用量を、互いに2～6か月の間隔を空けて、および好ましくは互いに約2か月または約3か月の間隔を空けて投与することにより、2回、ワクチン接種され、ここで、前記ワクチンの前記第1の用量は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、好ましくは、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第4～10月において、および特に第5～8月において、投与される、
を含む。
[89]好ましくは上記および/または下記のような、および特にセクション[85]において記載されるような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、ここで、前記患者は、前記非生水痘帯状疱疹ワクチンによる前記ワクチン接種の前に、および/または前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される前に、水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性, 好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である。
[90]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で、前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンでワクチン接種すること、ここで、前記少なくとも1つのワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、好ましくは約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第3～8月の中、および特に第3～6月の中で行われる、
を含む。
[91]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、
b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前または1週間もしくは2週間後のいずれかに行われ、および任意に、
ここで、少なくとも1つのその後のワクチン接種が、第1のワクチン接種が行われた2～4週間または3～10週間後に行われる.
を含む。
[92]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、
b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間または2週間、または1～4週間、好ましくは2～4週間前、および特に前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間、2週間もしくは3週間、または3週間もしくは4週間後のいずれかに行われ、および任意に、
ここで、少なくとも1つのその後のワクチン接種が、第1のワクチン接種が行われた2～8か月または2～6か月後に行われる、
を含む。
[93]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、
b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前、または前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1～4週間、好ましくは2～4週間後に行われ、および特に1週間もしくは2週間、2週間もしくは3週間、または3週間もしくは4週間後、および任意に、
ここで、少なくとも1つのその後のワクチン接種が、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過において、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、好ましくは前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第2～12月、好ましくは第2～10月、および特に第3～9月の中で、行われる、
を含む。
[94]好ましくは上記および/または下記のような、および特にセクション[90]～[93]のうちの1つ以上による、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、ここで、前記ワクチンは、以下:
a)(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン、不活化(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、不活化および/または組み換え(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、ならびに不活化および/または組み換え(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチンからなる群より選択される;
b)mRNAベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、ベクターベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、アデノウイルス/ベクターベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、ウイルス様粒子(VLP)ベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、DNAベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、タンパク質ベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、不活化ウイルスベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、および死ウイルスベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチンからなる群より選択される;
ならびに/あるいは
c)一価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、二価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、三価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、四価(抗)インフルエンザウイルスワクチンおよび多価(抗)インフルエンザウイルスワクチンからなる群より選択される、(抗)インフルエンザウイルスワクチンからなる;
からなる群より選択される。
[95]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、ここで、前記ワクチンは、(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、好ましくは、上/下において記載されるような、および特にセクション[94]において記載されるような(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチンであり;
b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間または2週間、または1～4週間、好ましくは2～4週間前、および特に前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間または2週間、2週間または3週間、または3週間または4週間後のいずれかにおいて行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
b2)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日、好ましくは約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過における、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間、2週間もしくは3週間、または3週間もしくは4週間後に行われる;
および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
ならびに/あるいは
b3)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、好ましくは約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過における、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、3～11か月、好ましくは4～10か月、および特に3～6または4～8か月後に行われる;
および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
を含む。
[96]好ましくは上記および/または下記のような、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、前記方法は、以下:
a)好ましくは上記および/または下記のような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で前記患者を処置すること、ならびに
b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは1回または2回ワクチンで、ワクチン接種すること、ここで、前記ワクチンは、(抗)インフルエンザウイルスワクチン、好ましくは、上および/または下において記載されるような、および特にセクション[94]において記載されるような、(抗)インフルエンザウイルスワクチンであり;
b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前、または前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1～4週間、好ましくは2～4週間後に行われ、および特に1週間もしくは2週間、2週間もしくは3週間、または3週間もしくは4週間後、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の、1～6週間、好ましくは2～5週間、および特に1～2または3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
b2)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1～5週間、好ましくは1～4週間、および特に2～3または3～4週間後に行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の、1～6週間、好ましくは2～5週間、および特に1～2または3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
ならびに/あるいは
b3)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、3～11か月、好ましくは4～10か月、および特に3～6または4～8か月後に行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の、2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
を含む。
好ましくは、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される前記日とは、約1年間のそれぞれの処置期間、それぞれの処置年または(年ごとの)処置経過における、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日を意味する。
[97]好ましくは上記および/または下記のような、および特にセクション[84]～[96]のうちの1つ以上による、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、ここで、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される前記日は、
a)クラドリビン処置、好ましくは上および/または下において記載されるような、および特にMAVENCLAD(登録商標)のUSPIまたはEU SmPCにおいて記載されるような、クラドリビン処置に関して、第1の処置年(処置年1、もしくは第1の処置経過)の第1の日、
ならびに/あるいは
b)好ましくは先行する請求項のうちの1つ以上において記載されるようなクラドリビン処置に関して、第2の処置年(処置年2、もしくは第2の処置経過)の第1の日
である。
[98]好ましくは上記および/または下記のような、および特にセクション[85]～[97]のうちの1つ以上による、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、ここで、上記の方法において、第1の処置経過、第1の処置年および/または処置年1に関して提供される、患者にワクチン接種することおよび/または前記ワクチンを用いることについての全ての推奨およびタイムラインは、好ましくは、それぞれ、第2の処置経過、第2の処置年および/または処置年2について、および、適用可能である場合、任意のその後の処置経過、または処置年についてもまた真である。
[99]好ましくは上記および/または下記のような、および特にセクション[85]～[98]のうちの1つ以上による、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、ここで、前記2つの年ごとの処置経過、好ましくは前記第1の処置経過および/または前記第2の処置経過の各々は、好ましくは独立して、各々の処置経過について選択される、約1年間の、好ましくは約12か月の、より好ましくは46～54週間の、より好ましくは48～53週間の、および特に約48週間または約52週間の、長さを有する。
[100]好ましくは上記および/または下記のような、および特にセクション[85]～[99]のうちの1つ以上による、それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、ここで、
i)自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)、好ましくは多発性硬化症(MS)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)からなる群より選択され、ならびに好ましくは多発性硬化症(MS)であり、より好ましくは多発性硬化症は、多発性硬化症(RMS)、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)および原発性進行性多発性硬化症(PPMS)の再発性形態からなる群より選択される;
ii)対象または患者は、高疾患活性(HDA)を有する;および/または
iii)ここで、対象または患者は、30歳を超えるか、40歳を超えるか、50歳を超えるか、60歳を超えるか、または70歳を超え、好ましくは、30歳～40歳である。
好ましくは本明細書において用いられるような、用語「高疾患活性」または略語「HDA」は、当該分野において公知であり、理解されている。しかし、本発明に関して用いられるような用語「高疾患活性」または略語「HDA」は、好ましくは、対象、好ましくはヒト対象、より好ましくは、本明細書において定義されるような自己免疫障害を罹患する、および好ましくは本明細書において定義されるような多発性硬化症(MS)を罹患する、ならびに特にMSの再発性形態(RMS)および再発寛解型MS(RRMS)を罹患する、患者であって、平均より高い疾患の負荷(load)または負荷量(burden)を罹患する者を定義する。どのようにして「HDA」を特徴づけることができるかの好適な定義を、開発し、好ましくはクラドリビン、より好ましくはクラドリビン錠剤について、および特にMavenclad(登録商標)についてのラベルの記載において、上で示されるものの高活性疾患形態のために、用いられるために、このことが、自己免疫障害の分野における使用のための他の治療剤について、例えばフィンゴリモドおよびナタリズマブについて行われたのと類似の様式において、好ましくはこれらを参照としての一種として、開発した。
しかし、特定の理由のために、HDA(高疾患活性)に関する1つの正確な定義を確実に適用することは、可能ではなかった。この理由のために、本発明者らは、国の保健当局に相談し、MSにおいて最近承認された他のDMDの文書(European Public Assessment Reports[EPARs])を見直し、MSの臨床専門家のアドバイスを求め、このことは、3つのさらなるHDAの定義の開発をもたらした:
HDA1:
〇(a)前年において、DMD治療を受けつつ、少なくとも1回の再発、および少なくとも1つのT1 Gd+病変または9つのT2病変を有した対象、または
〇(b)前年において2回以上の再発(対象の病歴における任意の時間においてDMDの以前の使用はなし、または以前のDMD治療の長さが1年未満である)および少なくとも1つのT1 Gd+病変を有した対象。
HDA2:
〇前年において2つ以上の再発を有した対象(以前の処置状態にかかわらない)。
HDA3:
〇前年において2つ以上の再発(以前の処置状態にかかわらない)、かつ、少なくとも1つのT1 Gd+病変または9つのT2病変を有した対象。
HDA4:
〇(a)前年において、DMD治療を受けつつ、少なくとも1回の再発、および少なくとも1つのT1 Gd+病変または9つのT2病変を有した対象、または
〇(b)前年において2つ以上の再発を有した対象(以前のt状態にかかわらない)。
まとめると、HDA2、HDA4およびHDA4を有する対象におけるクラドリビン3.5mg/kgの有効性は、大部分は、集団全体において観察される有効性を支持した(HDA1は異なったことに注意する)。
なおHDA1は、高疾患活性の患者を選択することにおいては、それほど有効ではない。
HDA4はEMAのラベルにおいて示されていることに注意されたい。
これらの知見は、再発性MSを有する約19，000人の患者が、クラドリビン錠剤で処置されてきたという事実により、さらに増強される。これらのうち、安全性データベース中に、COVID-19が確認されたかまたはこれが疑われる46人の患者が存在する。患者の年齢は、35人の患者について入手可能であり、22～67歳の範囲であった。26人の女性、12人の男性、および8人の性別が報告されていない患者が存在した。症例は、確証的な診断試験が陽性であると報告した場合、確認されたものとして定義された。確証的試験が行われていないまたは報告されていない場合、症例は、疑われるものとして記載された。COVID-19のためのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験技術による偽陰性率についてよく考証された問題に起因して(Woloshin et al., 2020)、世界保健機構の診断基準に一致した疑い例は、陰性PCR試験が報告された場合であっても、本発明者らの分析において含めた。症例は、それらが入院の判断基準を満たしたか、生命を脅かすものと考えられるか、または医学的に顕著である場合に、重大であると指定された。通常のファーマコビジランスの実務を踏まえて、予後を、回復した、回復中、回復していない、致死、または報告されていないものとして分類した。
46の総症例のうち、18例を確認した。3例において、確認は、COVID-19症状の発症の後の時点における、陽性の免疫グロブリンG試験の報告を含んだ。確認された症例のうちの4つは、重篤であるものとして分類された(3例においては入院が必要であり、医師が、1例を「医学的に顕著」として分類して報告したため)。疑わしいCOVID-19の症例のうち、2つは、重篤であるものとして分類された(1つは入院のため、および1つは医師が「医学的に顕著」として分類したため)。
疑われるかまたは確認されたCOVID-19を有する患者の大多数は、温和～中程度の呼吸器症状を有した。2つの確認された症例は、いかなるCOVID-19症状も経験したとは報告されなかった。症例のうちのいずれも(疑われるかまたは確認されたもののいずれも)、人工呼吸を受けておらず、死者はなかった。他の臓器系の関連性のある関与についての徴候は存在せず、特に、虚血性の合併症は報告されなかった。
患者が、IgG試験を介してCOVID-19の陽性の確認を有することができたことを考慮することは、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の免疫低下期の間に、患者が十分なIgG応答を開始させることができたことを示唆する。
定義
本発明によれば、「感染を得るリスクがある患者を同定する」ステップは、当業者にとって慣用的なステップであり、当業者は、好ましくは一般的な医学における、免疫学の分野および/または自己免疫障害の分野における、熟練の医師を含むがこれに限定されない。特に好ましくは、前記「感染を得るリスクがある患者の同定」とは、主治医の裁量の範囲内にあり、主治医は、例えば、抗体および/またはIgの力価を決定することを含む、標準的な検査手法を使用してもよい。
用語「mg/kg」は、本明細書において用いられる場合、好ましくは、「体重1キログラムあたりのミリグラム」を意味する。.
より好ましくは、用語「mg/kg」は、本明細書において用いられる場合、より好ましくはクラドリビンが患者に経口投与される固定された用量に関して用いられる場合、用語「mg/kg」は、好ましくは、前記患者の「体重1キログラムあたり」の(経口で)投与されるクラドリビンの「ミリグラム」を意味する。
「総用量」または「累積用量」は、好ましくは、処置の間に投与されたクラドリビンの総用量、すなわち、1日用量を加算することにより計算される処置の終わりに達する用量を言う。例えば、5日間の、1日当たりクラドリビン0.7mg/kgの処置に対応するクラドリビンの総用量は、3.5mg/kgであり、または、5日間の、1日当たりクラドリビン0.35mg/kgの処置に対応するクラドリビンの総用量は、1.7mg/kgである。
「総有効用量」または「累積有効用量」は、好ましくは、所定の投与期間後のクラドリビンの生物学的利用可能用量、すなわち、生物学的利用能係数によって減少した1日用量を加算することにより計算される処置の終わりに達する生物学的利用可能用量を言う。例えば、クラドリビンの生物学的利用能が約40％である場合、5日間の、1日当たりクラドリビン0.7mg/kgの処置に対応するクラドリビンの総有効用量は1.4mg/kgであり、または、クラドリビンの生物学的利用能が約40％である場合、5日間の、1日当たりクラドリビン0.35mg/kgの処置に対応するクラドリビンの総有効用量は0.7mg/kgである。
典型的には、本発明に関して用いられるクラドリビンの、またはクラドリビン処方物の、バイオアベイラビリティーは、約20％～約90％、好ましくは約25％～約80％、より好ましくは約30％～約70％、さらにより好ましくは約35％～約60％、および特に約40％～約50％、例えば、約35％、約40％、約45％、約50％、または約55％である。特に好ましくは、クラドリビン錠剤からのバイオアベイラビリティーは、好ましくは、好ましくは本発明による方法および/または処置スキームにおいて用いられるべきクラドリビン含有処方物、好ましくはクラドリビン含有経口処方物中の、活性成分クラドリビン(2-CdA)の総含有量に基づいて、45％+/-25％、より好ましくは45％+/-20％、さらにより好ましくは45％+/-15％、さらにより好ましくは45％+/-10％、および特に45％+/-5％である。
用語「バイオアベイラビリティー」とは、錠剤を含むがこれに限定されない医薬投与形態に関して本明細書において用いられる場合、当該分野において公知であり、理解されている。また、前記バイオアベイラビリティーの確実な決定のための方法および/または手法は、当該分野において公知であり、理解され、記載される。これらの既知の方法および/または手法は、典型的には、FDAおよび/またはEMA、ならびにその他などの保健当局により要求される程度まで、適正製造基準(Good Manufacturing Practice:GMP)の要件および/または臨床試験実施基準(Good Clinical Practice:GCP)の要件に即している。
しかし、バイオアベイラビリティーは、好ましくは、以下の方法を用いて評価することができる:
従来法で全身の循環に到達する用量の画分として定義されるバイオアベイラビリティーは、1時間のIV点滴として投与される単一の10mgのMavencladの錠剤および3mgのクラドリビン(ロイスタチン1mg/mL)の経口投与の後で、多発性硬化症を有する患者における、無作為化された2期間の2連続(two-sequence)の交差研究において評価されてきた。当該研究においては、検証されたLC/MS/MS法を用いてクラドリビン血漿濃度を測定した。バイオアベイラビリティーは、非線形混合効果モデリング(ソフトウェアNONMEMバージョンVI[より高次のバージョンも適用するであろう])により、それを、ロジット変形(logit transform)の形態において(それを0～1の範囲内にあるものとして限定する)、多様な条件(例えば、給餌/絶食)においてMavencladを用いる、変化する期間の、いくつかの研究を併合することにおいて開発された、統合された薬物動態学的モデルにおけるパラメーターとして組み込むことにより、推定されてきた(RM Savic 2017(DOI 10.1007/s40262-017-0516-6)を参照)。このモデリングは、薬物投与に関連する食物摂取量などのいくつかの共変数を考慮する。パラメーターの推定値に加えて、その正確さおよび対象間の偏差もまた、薬物-統計学的モデルにおいて含められ、計算された。連続的なモデル開発、改良および検証の後で、Mavencladの10mg錠剤の投与の後のクラドリビンのバイオアベイラビリティーは、より好ましくは7.03％および/または22.3％の分散(ロジットスケールにおいて)の正確性で、45.6％であると、好ましくは約45.6％であると、推定されてきた。
しかしまた、例えば、本明細書によりその全体において参考として援用される「Population Pharmacokinetics of Cladribine in Patients with Multiple Sclerosis」、Radojka M. Savic, Ana M. Novakovic, Marianne Ekblom, Alain Munafo & Mats O. Karlsson;Clinical Pharmacokinetics volume 56, pages1245-1253 (2017)、および/または「The Clinical Pharmacology of Cladribine Tablets for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis」、Robert Hermann, Mats O. Karlsson, Ana M. Novakovic, Nadia Terranova, Markus Fluck & Alain Munafo;Clinical Pharmacokinetics volume 58, pages283-297 (2019)において記載されるように、他の方法および方法論を、首尾よく適用することもできる。
より具体的には、例えば、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))について承認されたラベルに従う使用のために、およびクラドリビン錠剤についての約45％のバイオアベイラビリティーを考慮して、好ましくはクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の投与により患者の身体において到達すべき推奨される累積有効用量は、好ましくは、2年間にわたり、体重1kgあたり約1.58mgであり(以前に概略された投与された錠剤の約45％のバイオアベイラビリティーに基づいて、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標)を体重1kgあたり約3.5mgの量において投与することにより達成されるものとして)、好ましくは、1年あたり、体重1kgあたり0.79mgの1つの処置経過として投与される(以前に概略された投与された錠剤の約45％のバイオアベイラビリティーに基づいて、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))を、体重1kgあたり約1.75mgの量において投与することにより達成されるものとして)。承認されたラベルにより、各々の処置経過は、好ましくは、1つは好ましくは第1月の開始時における、および1つは好ましくはそれぞれの処置年の第2月の開始時における、2つの処置週からなる。各々の処置週は、好ましくは、4日または5日からなり、ここで、患者は、好ましくは単一の日用量として、好ましくは体重に依存して、好ましくは10mgまたは20mg(1錠または2錠)を投与される。
「USPI」として省略される用語「米国添付文書(United States Prescribing Information)」は、当該分野において公知であり、理解されている。好ましくは、USPIは、保健当局により了承された用途、好ましくは米国食品医薬品局(Federal Drug Agency)により了承された用途、好ましくはより具体的には、米国食品医薬品局マーケティング部門により了承された薬物の用途を列記する。それは、ヘルスケア専門家に用途についての情報を提供し、米国内での新たな薬物または医薬の市販許可(Marketing Authorisation:MA)の適用の固有の部分である。好ましくは、欧州連合においてUSPIに相当するものは、欧州製品概要(SmPC)である。
本発明に関するUSPIへの参照は、好ましくは、商品名MAVENCLAD(登録商標)、Mavenclad(登録商標)、または単にMavenclad下において市販される経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤のUSPIを参照する。好ましくは、クラドリビン錠剤に関する本発明に関するUSPIへの参照は、2020年に有効であるクラドリビン錠剤/MAVENCLAD(登録商標)のUSPIへの参照を意味する。好ましくは、クラドリビン錠剤/MAVENCLAD(登録商標)のUSPIへの参照は、感染に対する免疫化および/またはワクチン接種、好ましくは本発明に関して本明細書において記載されるような感染に対する免疫化および/またはワクチン接種に関する内容を除く、そのUSPIの全内容を含む。好ましくは、本発明は、好ましくは前記感染に対する免疫化および/またはワクチン接種に関するUSPIの内容に対して、有利に改善された処置の方法を提供する。特に好ましくは、USPIへの参照は、前記USPIにおいて示される処置スキームまたはスケジュールおよび/または薬量学を含む。
「EU SmPC」または「SmPC」として省略される用語「欧州製品概要」は、当該分野において公知であり、理解されている。好ましくは、それは、医薬の特性および公式に承認されたその使用の条件を記載する文書を指す。製品概要は、ヘルスケア専門家のための、当該医薬を安全かつ有効に使用する方法についての情報の基礎を形成する。より具体的には、SmPCは、好ましくは、保健当局により了承された用途、好ましくは欧州保健当局(または複数の当局)により了承された用途、好ましくはより具体的には、欧州欧州医薬品庁(EMA)マーケティング部門により了承された薬物の用途を列記する。それは、ヘルスケア専門家に用途についての情報を提供し、欧州連合内での新たな薬物または医薬の市販許可(MA)の適用の固有の部分である。好ましくは、米国においてSmPCに相当するものは、「米国添付文書」または略号「USPI」である。
本発明に関するEU SmPCまたは好ましくはSmPCへの参照は、好ましくは、商品名MAVENCLAD(登録商標)、Mavenclad(登録商標)、または単にMavenclad下において市販される経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤のEU SmPCまたは好ましくはSmPCを参照する。好ましくは、クラドリビン錠剤に関する本発明に関するEU SmPCまたは好ましくはSmPCへの参照は、2020年に有効であるクラドリビン錠剤/MAVENCLAD(登録商標)のEU SmPCまたは好ましくはSmPCへの参照を意味する。好ましくは、クラドリビン錠剤/MAVENCLAD(登録商標)のEU SmPCまたは好ましくはSmPCへの参照は、感染に対する免疫化および/またはワクチン接種、好ましくは本発明に関して本明細書において記載されるような感染に対する免疫化および/またはワクチン接種に関する内容を除く、そのEU SmPCまたは好ましくはSmPCの全内容を含む。好ましくは、本発明は、好ましくは、前記感染に対する免疫化および/またはワクチン接種に関するEU SmPCまたは好ましくはSmPCの内容に対して、有利に改善された処置の方法を提供する。特に好ましくは、EU SmPCまたは好ましくはSmPCへの参照は、前記EU SmPCまたは好ましくはSmPCにおいて示される処置スキームまたはスケジュールおよび/または薬量学を含む。
別段に明示的に特定されない場合、用語「ワクチン接種すること」および「免疫化すること」は、好ましくは、本発明に関して、交換可能に用いられる。
別段に明示的に特定されない場合、用語「ワクチン接種」および「免疫化」は、好ましくは、本発明に関して、交換可能に用いられる。
「1週」は、好ましくは、約5日、約6日、または約7日の期間を言う。
「1か月」は、好ましくは、約28日、約29日、約30日、または約31日の期間を言う。
用語「処置」は、当該分野において公知であり、理解されている。特定の内容において、当該用語は、好ましくはまた、「誘導処置」および少なくとも「維持処置」の逐次連続(sequential succession)を意味するか、またはこれを含み得る。この特定の文脈において、処置は、「誘導処置」および約1回、または約2回または約3回の維持処置を含んでもよい。
典型的には、本発明による処置は、約2年(約24か月)または約3年(約36か月)または約4年(約48か月)、好ましくは約2年のものである。
好ましくは、本発明による処置は、約2年(約24か月)または約3年(約36か月)または約4年(約48か月)、好ましくは約2年(約24か月)のものである。本発明による処置が、約2年(約24か月)のものである場合、それは、好ましくは、2つの処置期間または2つの処置経過を含む。本発明による処置が約3年(約36か月)または約4年(約48か月)のものである場合、それは、好ましくは、3つの処置期間/処置経過または4つの処置期間/処置経過を含む。
好ましくは、本発明による処置期間または処置経過は、1か月、2か月または3か月を含み、ここで、クラドリビンまたは好ましくはクラドリビン錠剤が、対象、好ましくはそれを必要とする対象に投与される。好ましくは、本発明による処置期間または処置経過は、2か月を含み、ここで、クラドリビン、好ましくはクラドリビン錠剤が、前記対象に投与される。特に好ましくは、各々の処置経過は、1つは好ましくは前記処置経過の第1月の開始時における、および1週は好ましくは前記処置経過の第2月の開始時における、2つの処置週からなる。好ましくは、同じことが、処置期間についても真である。なぜならば、それらの用語は、好ましくは本発明に関して交換可能であるからである。
好ましくは、各々の前記処置週は、4日または5日を含み、これらにおいて、本明細書において記載されるような体重1kgあたりのmgのクラドリビンの投与量を達成するために、対象が、クラドリビン、好ましくはクラドリビン錠剤を、好ましくは患者の体重に依存して10または20mgの日用量において投与される。
「クラドリビンフリー期間」とは、好ましくは、対象または患者にクラドリビンが投与されない期間である。クラドリビンフリー期間の間、患者は、いかなる投与からもフリーであっても、またはプラセボのピルもしくは別の薬物を投与されてもよい。クラドリビンフリー期間は、好ましくは、少なくとも9か月または少なくとも10か月、および好ましくは約10か月まで、12か月まで、14か月まで、16か月まで、または約18か月まで続く。例えば、クラドリビンフリー期間は、約9～約12か月、約10か月～約14か月、約10か月～約14か月、または約10か月～約18か月、例えば約9か月、約10か月、約11か月、約12か月、約12か月、約14か月、約16か月または約18か月続くが、典型的には、約10か月、約14か月または約18か月のものである。特に好ましくは、クラドリビンフリー期間は、約10か月続く。これは、さらなる処置期間が続くべき場合には、特に好ましい。前記クラドリビンフリー期間に続くべき処置期間がない場合には、それは、好ましくは、主に、任意の長さまたは期間のものであってよい。
本発明に関する範囲内において、疾患の発症の後の病態の発生の減弱化、軽減、低下または減少を含むがこれらに限定されない有益な効果は、1つ以上の「処置」の後、1つ以上の「処置期間」または「処置経過」の後、1つ以上の「処置年」の後、または1つ以上のクラドリビンフリー期間の間に、観察され得る。
「一日投与量」は、好ましくは、各投与日に患者に経口投与されるクラドリビンの総用量を言う。1日用量は、例えば1日1回、1日2回、または1日3回などの1日当たり単回または複数回の投与によって達せられる。
好ましくは、単回または複数回の用量として個体に投与される投薬量は、薬物動態学的特性、患者の状態および特徴(性別、年齢、体重、健康状態、大きさ)、症状の程度、併用処置、処置の頻度、ならびに所望の効果を含む様々な要因に応じて変化する。
MSに罹患している患者は、例えば、SchumacherまたはPoser基準に従って、臨床的に確定したまたは検査的に確定したMSを有すると定義され得る(Schumacherら、1965年、ANN. NY Acad. Sci. 1965;122:552-568;Poserら, 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31)。
「再発」は、好ましくは、短期間、典型的には数日、場合によっては数時間または実に数分という短い期間に起こる神経学的問題を伴う。これらの発作は、疾患の初期には、運動、感覚、視覚、または協調の問題を伴うことが多い。その後、膀胱、腸、性、および認知の問題を示すことがある。場合によっては、発作の発症は、数週間にわたって発生じる。典型的なMSの再発は、神経学的欠損の進行とともに、悪化の期間を伴い、次いで、患者がより良くもならないがより悪くもならない安定期、続いて回復期間を伴う。回復は、通常、数週間以内に始まる。
本発明に従った処置の「有効性」は、好ましくは、本発明に従った使用に反応した疾患過程における変化に基づいて測定することができる。例えば、MS処置の有効性は、RRMSにおける再発の頻度、および、MRI技術などの方法を用いて検出される通りのCNSにおける新たな病変の有無によって測定することができる(Millerら、1996, Neurology, 47(Suppl4):S217;Evansら、1997, Ann. Neurology, 41:125-132)。
好ましくは、(炎症が活発な領域を表すと考えられる)MRI T1ガドリニウム増強病変の減少および/または抑制の観察は、1次有効性変数を与える。2次有効性変数には、好ましくは、MRI T1増強脳病変の体積、MRI T1増強病変数、(疾患の総負荷、すなわち脱髄、グリオーシス、炎症および軸索損失を表すと考えられる)MRI T2病変の体積、(脱髄および軸索損失を主に表すと考えられる)MRI T1増強低強度(hypointense)病変の体積、MS進行までの期間、増悪の頻度および重症度、ならびに増悪までの期間、総合障害度尺度スコアおよびスクリプス神経学的症状評価尺度(SNRS)スコアが含まれる(Sipeら、1984, Neurology, 34, 1368-1372)。多発性硬化症の早期かつ正確な診断の方法および疾患進行を追跡する方法は、Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328に記載されている。
MS患者の障害の程度は、例えば、Kurtzke総合障害度尺度(EDSS)スコア(Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452)によって測定することができる。典型的には、EDSSスコアの減少は疾患の改善に対応し、逆に、EDSSスコアの増加は疾患の悪化に対応する。
クラドリビン(2-CdA)
2-CdAおよびその薬理学的に許容し得る塩は、本発明の実施に用いることができる。
クラドリビンは、経口投与に適した任意の医薬製剤に製剤化することができる。2-CdAの代表的な経口製剤は、(国際公開第96/19230号;国際公開第96/19229号;米国特許第6，194，395号;米国特許第US5，506，214号;国際公開第2004/087100号;国際公開第2004/087101号)に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。経口製剤のための成分の例は下記に示されている。
2-CdAを調製するためのプロセスは、当該技術分野においてよく知られている。例えば、2-CdAの調製は、(欧州特許出願公開第173，059号明細書;国際公開第04/028462号;米国特許第5，208，327号;国際公開第00/64918号)およびRobinsら、J.Chem. Soc. 1984, 106: 6379に記載されている。代替的には、2-CdAの医薬製剤は、オハイオ州ベッドフォードのBedford Laboratoriesから購入することができる。
クラドリビンの経口投与は、カプセル、錠剤、経口懸濁液、またはシロップの形態であってもよい。錠剤またはカプセルは、クラドリビン約3～500mgを含有していてもよい。好ましくは、これらは、クラドリビン約3～約10mgを含有していてもよく、より好ましくは約3、約5または約10mgのクラドリビンを含有していてもよい。カプセルは、ゼラチンカプセルであってもよく、上記に示された量のクラドリビンに加えて、少量、例えば5重量％未満のステアリン酸マグネシウムまたは他の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、典型的な糖衣を伴って、前記量の化合物、および、ゼラチン溶液、水中のデンプンペースト、水中のポリビニルアルコールなどであってもよい結合剤を含有していてもよい。
好ましくは、用語「クラドリビン」とは、本発明に関して用いられる場合、別段に明示的に定義されない限り、好ましくは、「経口クラドリビン」、すなわち、本発明により経口投与されるべき活性成分であるクラドリビンを意味する。好ましくは、本発明により経口投与されるべきクラドリビンは、カプセル、例えばクラドリビン溶液を充填したカプセル、クラドリビン粉末を充填したカプセル、クラドリビンを含有する錠剤、および特にクラドリビン-シクロデキストリン複合体を含有する錠剤(これは、Mavenclad(登録商標)の名称下において市販される)などの、経口投与形態の形態において投与される。
組成物
組成物は、ミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香料、アジュバントなどの、1種以上の薬学的に許容し得る追加成分をさらに含んでいてもよい。
組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。例えば、経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤(binding agent)、充填剤、滑沢剤、崩壊剤および湿潤剤を含むがこれらに限定されない、従来の賦形剤を含有していてもよい。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。充填剤としては、乳糖、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、バレイショデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない)。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従ってコーティングされていてもよい。
組成物はまた、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、およびエリキシルを含むがこれらに限定されない、液体製剤であってもよい。組成物はまた、使用前に水または他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として製剤化されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体および防腐剤を含むがこれらに限定されない、添加剤を含有していてもよい。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用油脂が含まれるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、およびアカシアが含まれるが、これらに限定されない。非水性媒体としては、食用油、アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤としては、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。
特に好ましくは、本発明による使用のための前記クラドリビンまたは経口クラドリビンは、クラドリビン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびクラドリビン-2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン-複合体の混合物の形態において10mgのクラドリビンを含む錠剤として、経口投与されるべきであり、ここで、クラドリビンの2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに対する重量比は、約1:10～約1:16、好ましくは1:13～1:15である。
錠剤の形態における好ましい経口投与形態は、下に直接的に記載される:
本発明による経口での使用のためのクラドリビンの好ましい組成物は、10mgのクラドリビン(2-CdA)を含む錠剤であり、これは、好ましくはクラドリビン-シクロデキストリン複合体としてヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、および賦形剤を、下で表11において示される量において含む:
表11:
*クラドリビンは、WO 2004/087101(その開示はその全体において本明細書中に参考として援用される)において記載されるように別々のプロセスにおいて、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンと共に複合体化され、凍結乾燥される。
しかしまた、好ましくはそのクラドリビン-シクロデキストリン複合体を含み、および好ましくは同じまたは非常に類似のバイオアベイラビリティーを有する類似の組成物を、本発明により好ましく用いることができる。
別段に明示的に定義されない場合、活性成分、有効成分(API)、医薬の名称、またはその国際一般名称(INN)は、好ましくは、その全てのプロドラッグ、塩および溶媒和物、特に、臨床的観点から機能的に等価であるものおよび/または好適な代替であると考えられるものを含む。
別段に明示的に定義されない場合、ヒト、人類、ヒト患者または患者という用語は、好ましくは、本明細書において交換可能であるものとして、または同義語として用いられる。
別段に明示的に定義されない場合、ヒト(人類)、ヒト患者または(単に)患者という用語は、好ましくは、本明細書において交換可能であるものとして、または同義語として用いられる。
本発明により特に好ましいのは、本明細書において記載されるような主題であって、ここで、2つ以上の好ましい、より好ましいおよび/または特に好ましい態様、側面および/または主題の特徴は、1つの態様、側面および/または主題中に組み合わされる。好ましくは、本発明により、好ましい主題または態様は、他の好ましい主題または態様と組み合わせることができる;より好ましい主題または態様は、他のより好ましくないか、またはさらにより好ましい主題もしくは態様と組み合わせることができ、特に好ましい対象または態様は、他の単に好ましいかまたは単にさらにより好ましい主題または態様と組み合わせることができる、など。
好ましくは、保健当局により承認されたラベル/マーケティング規制当局における言葉遣いを順守して、用語「処置期間」とは、本明細書において、クラドリビン、好ましくはクラドリビン錠剤、より好ましくは(Mavenclad(登録商標))が、対象、好ましくはヒト対象、より好ましくは患者、および特にそれを必要とする患者に投与される時間枠について用いられる場合、また用語「処置経過」および/または「処置サイクル」と交換可能であってよい。したがって、用語「処置期間」、「処置経過」および/または「処置サイクル」は、好ましくは、本発明に関して交換可能に用いられる。同じことが、好ましくは、用語「処置期間」、「処置経過」および/または「処置サイクル」についてもまた真である。好ましくは、別段に明示的に定義されない場合、用語「処置期間」、「処置経過」および/または「処置サイクル」はまた、本発明により、それぞれ「期間」、「経過」および/または「サイクル」の省略された形態において用いることができる、しかし、USPIと一致して、用語「第1のサイクル」は、好ましくは、「第1年の処置経過」および/または「第2年の処置経過」における「第1月」を意味する;同様に、用語「第2のサイクル」は、好ましくは、「第1年の処置経過」および/または「第2年の処置経過」における「第2月」を意味する。
しかし、本明細書において記載される処置方法において、クラドリビンの投与、好ましくは経口クラドリビンの投与、および特にクラドリビン錠剤(例えば、Mavenclad)の投与が、EU SmPC/証明された欧州ラベルにおいて記載されるような薬量学に従って、またはこれと実質的に一致して行われる場合に、その開始時において前記クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が投与される、2つ以上の約1年の長さの期間(また、約12か月、46～54週間、48～52週間、48週間または52週間などとして言及される)は、好ましくは、「処置年」または「処置年」、例えば「第1の処置年」、「第2の処置年」または「その後の処置年」として言及される。同様に、このことに関して、その月において、クラドリビン、経口クラドリビンおよびクラドリビン錠剤が患者に投与される、「処置年」の開始時における、その月の各々、好ましくは2か月の各々は、好ましくは、「処置経過」または「処置経過」、例えば「第1の処置経過」、「第2の処置経過」または「その後の処置経過」として言及される。
それとは対照的に、本明細書において記載される処置方法において、クラドリビンの投与、好ましくは経口クラドリビンの投与、および特にクラドリビン錠剤(例えば、Mavenclad)の投与が、USPI/証明されたUSラベルにおいて記載されるような薬量学に従って、またはこれと実質的に一致して行われる場合に、その開始時において前記クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が投与される、2つ以上の約1年の長さの期間(また、約12か月、46～54週間、48～52週間、48週間または52週間などとして言及される)は、好ましくは、「処置経過」または「処置経過」、例えば「第1の処置経過」、「第2の処置経過」または「その後の処置経過」として言及される。同様に、このことに関して、「処置経過」の開始時における、約1か月の長さの期間の各々、好ましくは2つの約1か月の長さの期間の各々(この約1か月の長さの期間において、クラドリビン、経口クラドリビンおよびクラドリビン錠剤が患者に投与される)は、好ましくは、「処置サイクル」または「処置サイクル」、例えば「第1の処置サイクル」、「第2の処置サイクル」または「その後の処置サイクル」として言及される。
別段に明示的に定義されない場合、用語「弱毒化生(attenuated live)ワクチン」、「生弱毒化(live attenuated)ワクチン」および/または「生-弱毒化ワクチン」は、好ましくは、本明細書において交換可能であるものとして、または同義語として用いられる。
数、数値、範囲および/または量に関して本明細書において使用される通りの「約」という用語は、好ましくは、「およそ」および/または「ほぼ」を意味することが意図されている。それらの用語の意味は、当該技術分野でよく知られており、好ましくは、それぞれの数、数値、範囲、および/または量の、プラス/マイナス15％、特にプラス/マイナス10％の分散、偏差、および/または変動を含む。
いずれの場合においても、数、数値、範囲および/または量に関して本明細書において使用される通りの「約」という用語は、好ましくは、「およそ」および/または「ほぼ」を意味することが意図されている。それらの用語の意味は、当該技術分野でよく知られており、好ましくは、それぞれの数、数値、範囲、および/または量の、少なくともプラス/マイナス5％の分散、偏差、および/または変動を含む。
好ましくは、本明細書において下で言及される任意の範囲は、この範囲の上限と下限の間の全ての値および部分値を含む。
好ましくは、本発明に関して、用語「(抗)帯状疱疹ウイルス」または(抗)帯状疱疹」および「(抗)水痘帯状疱疹ウイルス」または「(抗)水痘帯状疱疹」は、それぞれ、同義語としてみなされるべきである。
本明細書において使用される通りの「障害」および「疾患」という用語の意味は、当該技術分野でよく知られており、理解されている。本発明の文脈においては、それらは好ましくは同義語として使用され、したがって、本明細書において使用される文脈がそうでないことを強く示唆しない限り、好ましくは交換可能である。
処置処方計画、投薬スケジュールおよび臨床試験デザインを含むがこれらに限定されない医学的文脈において、患者、医療スタッフおよび/または医師による利便性および/または簡易性、ならびに結果等の信頼性および/または再現性のために、用語「週」/「1週」、「月」/「1か月」および/または「年」/「1年」は、グレゴリオ暦の定義からわずかに逸脱して使用することができる。例えば、前記医学的文脈において、1月はしばしば28日とみなされ、1年はしばしば48週とみなされる。
したがって、本発明の文脈において、用語「週」または「1週」は、好ましくは約5、約6または約7日の期間、より好ましくは約7日の期間をいう。
医学的文脈においては、用語「月」または「1か月」は、好ましくは約28、約29、約30または約31日の期間、より好ましくは約28、約30または約31日の期間をいう。
医学的文脈において、用語「年」または「1年」は、好ましくは、約12か月の期間、または約48、約50、もしくは約52週の期間、より好ましくは約12か月、または約48もしくは約52週の期間をいう。
本発明による、クラドリビン、特にクラドリビン錠剤により自己免疫疾患を処置し、それにより、自己免疫疾患を有する患者にとって重大な感染のリスクを本発明による改善されたワクチン投与オプションにより軽減するための、驚異的に有利な投与レジメンは、実験セクションの例3において報告される、クラドリビン、および特にクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))処置下において起きた多数の感染症例、特にCOVID 19症例の大部分の正の治療成績により、さらに確認され、これらの症例は、患者の免疫系が、クラドリビン/クラドリビン錠剤処置により、前記感染の結果としてより悪いまたはより重篤な予後をもたらすであろうように損なわれるという、いかなるシグナルも示さない。
以下、本発明を例によりさらに詳細に説明する。本発明は、好ましくは、特許請求された範囲全体にわたって実施することができ、ここに示された例に限定されない。
さらに、下記実施例は、当業者が例示によって本発明をよりよく理解するのを助けるために示されている。例は、特許請求の範囲によって付与される保護の範囲を限定することを意図していない。例において定義されたプロセス、化合物、組成物および/または使用について例示された特徴、特性および利点は、例において具体的に記載および/または定義されていないが特許請求の範囲において定義されたものの範囲に該当する、他のプロセス、化合物、組成物および/または使用に割り当てられてもよい。
したがって、下記実施例は、本発明をさらに詳細に記載するが、本発明およびその特許請求される範囲を限定しない。
図面の説明
MAVENCLADで処置された患者であって、疑われるかまたは確認されたCOVID-19を得た者のデータセット(2020年6月29日時点)。 MAGNIFY-MSの第IV相臨床治験において追跡された、クラドリビン処置経過の第1年の間のB細胞サブタイプおよび免疫グロブリンの進化(evolution)。 MAGNIFY-MSの第IV相臨床治験において追跡された、クラドリビン処置経過の第1年の間のT細胞サブタイプ、免疫グロブリンおよびNK細胞サブタイプの進化。
本発明によるMavencladによる処置下における患者のためのSHINGRIX(登録商標)ワクチン接種スケジュールの図示。 本発明によるMavencladによる処置下における患者のためのSHINGRIX(登録商標)ワクチン接種スケジュールの図示。 本発明によるMavencladによる処置下における患者のためのSHINGRIX(登録商標)ワクチン接種スケジュールの図示。
例4の患者スペイン2およびスペイン3についての血液ALCの結果の要旨。 例4の患者カナダ1およびスペイン1についての血液ALCの結果の要旨。 例4の患者フィンランド1およびフランス1についての血液ALCの結果の要旨。
例4の患者オーストラリア1およびフィンランド2についての血液ALCの結果の要旨。 例4の患者ドイツ1およびUK2についての血液ALCの結果の要旨。 例4の患者UK1およびフランス2についての血液ALCの結果の要旨。
例4の患者カナダVZVおよびフィンランドVZVについての血液ALCの結果の要旨。 例4の患者オーストラリアVZVについての血液ALCの結果の要旨。 例4において議論される8人のインフルエンザ/1人のShingrix処置された患者の抗体力価およびALCの結果の要旨。
2018～2021年において一般に用いられたかまたはもちいられるべき、典型的なインフルエンザワクチン組成物。 MAVENCLAD(登録商標)で処置されたMS患者におけるCOVID-19ワクチン接種のタイミング:最後のMAVENCLAD(登録商標)処置からCOVID-19ワクチン接種までの時間(n＝32)。 MAVENCLAD(登録商標)で処置されたMS患者におけるCOVID-19ワクチン接種の後の追跡調査:COVID-19ワクチン接種追跡調査時間(n＝32)。
高有効性IMD処置によるワクチン接種後COV-2 IgGの抗体力価、バイオリンプロット。 高有効性IMD処置によるワクチン接種後COV-2 IgGの抗体力価、ボックスプロット。 高有効性IMD処置によるCOVID-19ワクチン接種後のIgGの抗体力価、バイオリンプロット。
高有効性IMD処置によるCOVID-19ワクチン接種後のIgGの抗体力価、ボックスプロット。 B細胞メモリー応答の生成。メモリーB細胞は、T依存的抗原に対する応答において(1)、胚中心(GC)反応の間に(2)、プラズマ細胞と並行して生成される。GCのそれらの出口において、これらのB細胞は、抗体を分泌するプラズマ細胞には分化せず、メモリーB細胞に分化し(3)、これは、血液を通して(4)脾臓および節の濾胞外領域へと(5)一過性に遊走する。それらは、それらの特異的抗原に再暴露されるまで休止細胞としてそこに存続する(6)。二次抗原暴露において、メモリーB細胞は、容易に増殖して、プラズマ細胞へと分化し(7)、追加免疫の後数日間以内に、血清中で検出され得る大量の高アフィニティー抗体を分泌する(8)。Ag:抗原;BM:骨髄;FDC:濾胞性樹状細胞;IgG:免疫グロブリンG;Th:T-ヘルパー。
2020年に有効であるクラドリビン錠剤/MAVENCLAD(登録商標)のEU SmPCまたは好ましくはSmPCによるワクチン接種スケジュールと比較した、本発明によるMAVENCLAD(登録商標)による処置下における患者のSHINGRIX(登録商標)ワクチン接種スケジュールの図示(群1および群2)。略号:EP＝エンドポイント、EoT＝処置の終了、SmPC＝欧州製品概要、w＝週。
実験セクション
例1
承認されたラベルに従って(クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))は、体重1kgあたり2年間で3.5mgとして投与され、1年あたり1.75mg/kgの1つの処置経過として投与され、各々の処置経過は、1つは第1月の開始時における、および1つはそれぞれの処置年の第2月の開始時における、2つの処置週からなり、各々の処置週は、4日または5日からなり、これらの日において、患者は、単一の日用量として、体重に依存して、10mgまたは20mg(1錠または2錠)を投与される)、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))で2年にわたり処置され、および好ましくはインフルエンザワクチンまたは帯状疱疹(shingles)ワクチンから選択されるワクチンでワクチン接種された、12人の対象からのリンパ球カウント。
対象からの血液試料は、基線(すなわち、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))処置の開始の直前)において、および異なる時点において、すなわち、第1月、第2月、第3月、第6月および第12月において、採取した。
血液試料の分析は、以下の結果を示した;
基線の全ての試料を、開始点であるもの、すなわち、基線において0％の相違と定義した。本発明者らは、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))による処置下における潜在的なワクチン応答、好ましくはBおよびT細胞依存的ワクチン応答に関心があったため、本発明者らは、主に、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))による処置および/またはワクチン接種の、B細胞、ABおよびT細胞エフェクター細胞に対する影響を考慮した。加えて、IgGおよびIgMのレベルについての基線(0％)からの偏差もまた、特定の時点において得た。
以下の結果が得られた:
表12:リンパ球サブセット(B細胞)および免疫グロブリン(IgG＆IgM)
表13:T細胞(CD4＆CD8)
表12は、B細胞サブセットを示す。
CD19+の総B細胞数は、処置第1月において急勾配において低下し、処置第2月の間またはその終了に向かって最下点に達する;CD19+B細胞の、それぞれ-76％および-90％までの低下を参照。しかし、第3、6および12月において(これらは第1のクラドリビンフリー期間の部分である)、CD19+B細胞は、それぞれ-76％、-57％および-11％まで増大する。しかし、特定のB細胞サブタイプの挙動は、それらと比較して、強力に異なる。例えば、移行期B細胞は、処置第1月および処置第2月において、-61％を超えては低下せず、第3月以降は、基線より高い。より具体的には、第1の処置期間の後のクラドリビンフリー期間の第10月において、移行期B細胞レベルは、第3月(すなわち、クラドリビンフリー期間の第1月)において+35％、第6月(すなわち、クラドリビンフリー期間の第4月)において+19％、および第12月(すなわち、第10月のクラドリビンフリー期間の最後の月、およびしたがってまた処置年2のクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))処置期間の開始前の最後の月)において+23％である。より劇的、かつさらにより早いのは、ナイーブB細胞に対する第1のクラドリビン処置期間の影響であり、処置月1および処置月においてそれぞれ-79％および-92％まで低下し、その後の第10月のクラドリビンフリー期間の間に、急激に、すなわち-69％(クラドリビンフリー期間の第3月/第1月)、-35％(クラドリビンフリー期間の第6月/第4月)および+35％(第12月/クラドリビンフリー期間の第10月)まで増大した。AB産生プラズマ細胞に発達するメモリーB細胞は、処置第2月においてカウントの最下点に達し(-93％)、第12月まで持続する血液コンパートメントの低下を示すが(-89％)、全ての時点(第1、2、3、6および12月)において、測定されたIgG免疫グロブリンレベルが、基線に匹敵することに留意することは重要である。IgMレベルは、第12月において僅かのみ低下したが、なお正常範囲内であり、このことは、体液性応答、およびさらにはリコール応答が、クラドリビン処置の後で誘発され得ることを示唆している。
B細胞および抗体は、初期および持続する体液性ワクチン応答において、中心的役割を果たすので、本発明者らの知見は、クラドリビン処置の後のナイーブおよび移行期B細胞の早い回復プロフィールに起因して、ほとんどの時点において、ワクチン接種応答(濾胞外および胚中心の応答)が誘発され得、抗体力価の低下は、第2月に予測される可能性が高いというエビデンスを支持する。同じことは、第2の処置年についても真である。なぜならば、クラドリビン処置の後の総リンパ球の長期的プロフィールは、2年にわたり、すなわち、処置年1および処置年2、好ましくはクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))についての承認されたラベルにおいて示されるような処置年1および処置年2にわたり、非常に類似のパターンを示すからである。
ワクチン応答の誘導にとって中心的であるのは、自然免疫細胞(クラドリビンによりあまりまたは全く影響を受けない)であり、免疫系を活性化し、T細胞ヘルパー細胞(これらは、全ての時点において、クラドリビンにより、中程度にのみ影響を受ける)と一緒に、首尾よい胚中心(GC)反応を駆動するために、危険シグナルを提供する。驚くべきことにまた、T細胞の部分集団は、好ましくは、クラドリビンによる処置期間により、非常に珍しい様式において影響を受ける。またクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))による処置により部分的に枯渇するにもかかわらず、それらは、B細胞と比較して非常に異なる時間依存的挙動を示し、クラドリビン処置の開始から初めの5か月にわたりわずかのみ低下し、処置の開始後の第6月付近でわずかな最下点、および第12月におけるクラドリビンフリー期間の終了に向かいゆっくりと増加した。しかし、T細胞の集団は、好ましくは処置年1および処置年2の両方において、好ましくは-50％～-60％を超えては低下しないので、活性化された抗原特異的Tヘルパー細胞が、特定のB細胞を濾胞性樹状細胞(DC)に向かって遊走させ、それにより、好ましくは胚中心(GC)反応を開始させることを可能にするために、十分なT細胞活性が存在する。胚中心において、B細胞は、好ましくは、濾胞性Tヘルパー細胞(Tfh)からのさらなるシグナル伝達を受け、強力なクローン増殖を経て、抗体産生をIgMの表現型からIgG、IgAまたはIgEの表現型に切り替える。B細胞は、肺中心において増殖するので、IgG抗体の力価は、ピーク値まで増大し、これは、通常、ワクチン接種/免疫化の約4週間後に到達される。
時間依存的なBおよびT細胞集団の特定のサブタイプのレベルに対する、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))の選択的な影響の結果として、ワクチン接種または免疫化は、基本的に全ての時点において、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))処置の開始の直前、または2年間のクラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))による処置スケジュールの終了の直後、または好ましくはまた、初めの12か月/第1の処置年の中で、可能であると考えられる(おそらくは第2の処置月の中で、およびおそらくはまたはその月の前または後の2日間、好ましくは第2の処置月の後の2日間にワクチン接種した場合に、免疫応答の有効性または質がわずかに低下するので、好ましくはいずれも患者の安全性の観点から)。しかし、クラドリビン錠剤(Mavenclad(登録商標))による処置下においてワクチン接種に対する免疫応答が僅かに低下する場合があるとしても、このことは、目的の抗体力価を決定することにより、ならびに/あるいは第1のワクチン接種の後の好適な時間枠の中で、例えば、第1のワクチン接種の後、1～6週間以内、好ましくは3～6週間、または1～4週間、および特に2週間または3週間以内に、再ワクチン接種することおよび/または第2の用量を投与することにより、容易に取り組むことがでできる。一般に、2回の初回用量の間の最短で2週間または3週間の間隔が、干渉を伴わない、AgまたはAb特異的な初回応答の連続的な波の発生を可能にするために、十分であると考えられる。任意にまた、1つ以上のワクチン接種および/または1つ以上の再ワクチン接種の後で、追加免疫を投与することができる。
例2:
これは、組み込まれた安全性分析において、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者により経験されるリンパ球減少症の性質に対する、年齢(≦50歳vs.＞50歳)の影響をさらに探求し、これを特徴づけることを目的とした、事後分析である
方法
治験の設計
CLARITYおよびORACLE-MSは、それぞれ、RRMSおよび第1の臨床脱髄イベント(first clinical demyelination event:FCDE)を有する患者における、第3相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の、96週間のクラドリビン錠剤研究であった。これらの研究についての詳細は、先に公開されている;簡単に述べると、CLARITYおよびORACLE-MS研究はいずれも、クラドリビン錠剤3.5mg/kg(2年にわたる累積投与量)の有効性および安全性を、プラセボに対して評価した。この用量レジメンについて、クラドリビン10mgの錠剤を、第1年の第1週および第5週の第1日に開始して、2週間にわたり、0.875mg/kg/週において、連続する4～5日にわたり、投与した;これに、第2年における2つの処置週が続いた(研究の開始からそれぞれ第48および52週において、または好ましくは研究の開始から第49および53週において;1年は、好ましくは48週間からなると定義され、1/各々の週は、4週間または28日からなると定義される)。CLARITY拡大版(Extension)は、CLARITYを完了した適格な患者であって、次いで、プラセボまたはさらなるクラドリビン錠剤3.5mg/kg処置に対して再無作為化された者において、クラドリビン錠剤3.5mg/kgの長期の安全性および有効性をプラセボに対して調べる、120週間の研究であった。PREMIEREレジストリは、クラドリビン錠剤の第3相研究に参加した患者の長期観察的な安全性の研究であった。
事後分析
この事後分析は、基線における、およびプラセボまたはクラドリビン錠剤(3.5mg/kg;2年にわたる累積用量)による処置の後の、リンパ球絶対数(ALC)に対する、および特定のBおよびTリンパ球のサブセットのレベルに対する、年齢(≦50および＞50歳)の影響を試験するために行われた。分析期間は、クラドリビン錠剤3.5mg/kgによる処置の第0～288週であり、分析集団は、クラドリビン錠剤3.5mg/kg単剤治療経口コホート(MSの第3相CLARITY、CLARITY拡大版、およびORACLE-MS研究の安全性集団、ならびにPREMIEREレジストリにおける長期追跡調査)であった。評価は、グレード≧3のリンパ球減少症の発生率および重篤度を含んだ;グレード≧3のリンパ球減少症の重篤度は、NCI CTCAE v3.0毒性グレード分け系に基づいて、ALCレベル＜500細胞/μLとして定義した。グレード≧3のリンパ球減少症からグレード≦2(ALC≧500細胞/μL)へ、およびグレード≦1(ALC≧800細胞/μL)へ回復するまでの時間もまた、評価した。加えて、リンパ球サブセット、主にCD19+B、CD4+TおよびCD8+Tリンパ球のレベルに対するクラドリビン錠剤3.5mg/kgの効果を測定した。全ての評価は、各々の基線の年齢群(≦50歳および＞50歳)について行った。
両方の年齢群におけるグレード≧3のリンパ球減少症のエピソードを有した患者の中で、ウイルスおよび細菌感染の処置創発性有害事象(TEAE)の発生率を決定した。TEAEは、クラドリビン錠剤処置の第1年(第0～48週)または第2年(第48～96週)において別々に、ならびに、グレード≧3のリンパ球減少症の前、その間、およびその後の期間により、評価した。リンパ球減少症の前、その間、およびその後に用いられる定義は、以下のとおりである:前(第1のリンパ球減少症グレード≧3の開始日の前)、間(第1のリンパ球減少症の開始日において、またはその後、最後のリンパ球減少症の最後日まで及びこれを含む)、および後(最後のリンパ球減少症の終了日の後)。TEAEの発生率は、基本語(Preferred Term:PT)によりまとめられ、MedDRA辞書バージョン20.0.に従ってコードされる。全ての分析は、統計学的分析ソフトウェア(SAS(登録商標))、バージョン9.4以降を用いて行った。
結果
患者
合計で1564人の患者を、この事後分析において含めた。これらのうち、1379人は≦50歳であり(プラセボ:N＝566;クラドリビン錠剤3.5mg/kg:N＝813)、185人は＞50歳であった(プラセボ:N＝75;クラドリビン錠剤3.5mg/kg:N＝110)。年齢群の間の基線データは、一般に、よくバランスが取れていたが、＞50歳の群は、≦50歳の群と比較して、より高い比率の女性(73.6～76％vs.65.3～64.8％)、より長い疾患の期間(平均約14.4vs.7.9歳)、より大きな比率の、基線において1回の再発を有する患者(52.7～69.3％vs.37.5～44.9％)、および、より高い基線における総合障害度評価尺度(EDSS)(平均約3.5vs.2.4)を有した(図1)。
2年の活性なクラドリビン錠剤3.5mg/kgによる処置の間のALCの変化
クラドリビン錠剤による処置の後、いずれの年齢群についても、ALCについての第1年の最下点は、第9週(これは、第1年の投与が完了した4週間後である)において起こり、真の最下点は、研究の開始から55週目において起こった(第2年における投与の完了の3週間後)(図1)。Age≦50歳および＞50歳の群についての第9週における中央値(範囲)ALCは、1.05(0.2～6.7)×109細胞/Lおよび0.9(0.3～2.5)×109細胞/Lであり、これは、それぞれ、基線から43.5％および52.4％の減少に相当した。≧50歳の群において、ALCは、研究年の終了(第48週;表14)までに正常範囲(＞1.02×109細胞/L)まで回復した。≧50歳および＞50歳の群についての、第2年についての中央値[範囲]は、0.83[0.2～2.8]×109細胞/Lおよび0.79[0.1～1.7]×109細胞/Lであり、これは、それぞれ、基線から55.4％および58.2％の低下に相当する。この後、ALCは、第2の研究年の終了時には(第96週)正常範囲内まで徐々に回復した。
クラドリビン錠剤3.5mg/kgのリンパ球サブセットに対する効果
いずれの処置年においても、クラドリビン錠剤による処置の後で、両方の年齢群において、リンパ球サブセット(CD19+B、CD4+TおよびCD8+T)の各々のレベルの低下が観察された;リンパ球レベルは、対応する処置年の終了までに、正常範囲まで回復した。
CD19+Bリンパ球:いずれの年齢群についても、クラドリビン錠剤による処置の後で、CD19+Bリンパ球レベルについての真の最下点は、第9週(第1年における第2の用量から4週間)において起こり、正常下限(LLN)より低かった。≧50歳および＞50歳の群についての中央値(範囲)は、20[4～239]および13.0[2～121]細胞/μLであり、これは、それぞれ、基線から90.2％および93.8％の低下に相当する。CD19+B細胞は、第36週までに正常範囲まで回復した。
CD4+Tリンパ球:CD4+Tリンパ球についての真の最下点は、≧50歳および＞50歳の群について、それぞれ、第2年の投与の後で、第60週(第2年における第2の用量から8週間)および第72週(第2年における第2の用量から20週間)において起こり、いずれの年齢群についても、LLNより低かった。≧50歳および＞50歳の群についての中央値(範囲)は、281[29～980]および250[68～944]細胞/μLであり、これは、それぞれ、基線から66.4％および73.7％の低下に相当する。中央値レベルは、第96週(研究の第2年の終了)までに正常範囲まで回復した。
CD8+Tリンパ球:≦50歳の群についての真の最下点は、第2年の投与の後で、第72週(第2年における第2の用量の20週間後)において起こった;中央値[範囲]は、232.5[43～1212]細胞/μLであり、これは、基線から41.8％の低下に相当し、第96週(研究の第2年の終了)まで正常範囲中に留まった。＞50歳の群について、クラドリビン錠剤による処置の後で、CD8+Tリンパ球レベルについての真の最下点は、LLNより低く、第9週において起こり(中央値[範囲]:191[86～731]細胞/μL、基線から43.4％の低下に相当)、第13週までに正常範囲まで回復した。
リンパ球減少症の重篤度
クラドリビン錠剤3.5mg/kgによる処置は、両方の処置年において、≧50歳および＞50歳の群において類似の割合において、グレード≧3のリンパ球減少症と関連付けられた。処置年1において、≧50歳および＞50歳の群において、それぞれ、患者の8.3％および10.0％において、グレード≧3のリンパ球減少症が報告された;第2年において、これは、18.7％および20.0％まで増加した。グレード4のリンパ球減少症のエピソードは、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者の間では第1年においては報告されなかった;第2年においては、それは、2人(0.3％)の≦50歳の患者において、および1人(1.0％)の＞50歳の患者において報告された。
グレード≧3のリンパ球減少症から回復するまでの時間
第0～96週の間に、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者の間のグレード≧3のリンパ球減少症の発生率は、両方の年齢群において類似していた(≧50歳:205/813[25.2％];＞50歳:30/110[27.2％])。患者1人あたりのグレード≧3のリンパ球減少症からグレード≦2への回復のエピソードの平均(SD)数はまた、2つの年齢群の間で類似していた(≧50歳:1.6[1.1];＞50歳:1.9[1.0])。第1のグレード≧3のリンパ球減少症からグレード≦2までの回復までの時間の中央値(範囲)は、≧50歳および＞50歳の群において、それぞれ、1.18(範囲:0.2～22.3)月および1.54(範囲:0.2～29.9)月であった。同様に、患者1人あたりのグレード≧3のリンパ球減少症からグレード≦1への回復のエピソードの平均(SD)数は、≧50歳および＞50歳の群において、それぞれ、1.2(0.5)および1.3(0.5)であった。第1のグレード≧3のリンパ球減少症からグレード≦1への回復までの時間の中央値(範囲)は、≧50歳および＞50歳の群において、それぞれ、5.49(範囲:0.2～88.4)月および6.06(範囲:0.2～46.5)月であった。
年齢、処置、およびリンパ球減少症の状況による、細菌およびウイルス感染
ウイルスおよび細菌感染のTEAEの発生率を、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者であって、グレード≧3のリンパ球減少症を報告した者の間で分析した(≧50歳:N＝205;＞50歳:N＝309)。処置年1および2(第0～96週)におけるこれらの患者の間での全体的なウイルスおよび細菌感染のTEAEの発生率は、一般に、2つの年齢群の間で類似していた:≧50歳:105/205(51.2％)vs.＞50歳:17/30(56.7％)。両方の年齢群の間で、グレード≧3のリンパ球減少症を有する患者の≧5％において最も一般的に報告されるTEAEは、
ウイルス性上気道感染、上気道感染、およびインフルエンザであった。気管支炎(10％vs.5.9％)、帯状疱疹(herpes zoster)(13.3％vs.3.4％)、気道感染(6.7％vs.1.5％)および肺炎(6.7％vs.1.0％)のより高い発生率(＞50歳vs.≦50)が、＞50歳の群におけるグレード≧3のリンパ球減少症を有する患者の間で注目された。≦50歳の群において、クラドリビン錠剤3.5mg/kgを投与された患者のうちの103人(50.2％)により、TEAEが報告され、それらの全ては、温和～中程度の重篤度であった。＞50歳の群において、クラドリビン錠剤3.5mg/kgを投与された患者のうちの16人(53.3％)が、温和～中程度の強度であるTEAEを報告し、1人(3.3％)の患者は、肺炎および気管支炎のTEAEを報告し、これらのうちの両方が重篤な強度であった。
いずれの年齢群においても、TEAEは、リンパ球減少症のエピソードに関して同様に分布した。しかし、＞50歳の群において、より多くのウイルスおよび細菌感染のTEAEが、第1年のグレード≧3のリンパ球減少症のエピソードの間に報告された(≧50歳:21.5％;＞50歳:30％)。いずれの年齢群においても、リンパ球減少症の期間の間に、ほとんどが温和～中程度の重篤度の上気道感染が、一般に報告された。
考察
免疫系は、免疫老化に起因して、加齢の間に顕著なリモデリングを経るため、MSを有するより高齢の患者に対するDMDの影響および有効性は、知られていない。この事後探索的分析からの結果は、クラドリビン錠剤によるグレード≧3のリンパ球減少症の発生率は、MSを有するより若年およびより高齢の患者の両方において、それほど異ならなかったことを示す。さらに、クラドリビン錠剤は、処置の2年間の間に、より高齢およびより若年の患者において、ALCおよび/またはリンパの球サブセットに対して、著しく異なる影響を有しなかった。ALCは、患者の年齢にほぼ非依存的に、両方の処置年における投与の後の週において減少し、正常レベルまで徐々に増加した。グレード≧3のリンパ球減少症の全体的な発生率、およびグレード≦1/2のリンパ球減少症まで回復するまでの時間もまた、2つの年齢群の間で著しくは異ならなかった。
ALCおよびリンパ球サブセットの減少は、インターフェロン、フマル酸ジメチル(DMF)およびアレムツズマブなどのDMDで処置されたMS患者において、観察されてきた。DMFで処置された2470人のMSを有する患者の統合分析において、6か月以上持続するグレード≧3のリンパ球減少症は、DMFで処置された患者の2.2％において観察された。リンパ球サブセットの枯渇は、抗CD52モノクローナル抗体であるアレムツズマブの点滴の後で観察され、ここで、ALC、CD19+B、CD4+T、およびCD8+Tリンパ球のほぼ完全な枯渇が観察された。しかし、アレムツズマブ点滴の後のLLN範囲までの回復は、8か月(Bリンパ球)から3年近く(Tリンパ球)までを要し得る。リンパ球減少症は、クラドリビン錠剤の、その作用機序に起因して予測される効果である。しかし、クラドリビン錠剤による枯渇の後のALCおよびリンパ球サブセット(CD19+BおよびCD4+T)の回復は、最下点のすぐあとに起こり、処置年2における最後の用量の30～43週間以内に正常レベルに達した;CD8+Tリンパ球は、LLNより下には低下しなかった。この事後分析からの結果は、ALCおよびリンパ球サブセットのレベルの両方において、年齢にかかわらず、類似の傾向を示し、正常レベルまでの回復は、両方の年齢群において、研究年の終了までに起こった。
MSの病態形成は、自己反応性免疫細胞、主にCNS中に浸潤するTおよびBリンパ球により駆動されることが見出される。したがって、MS治療において利用される多様なDMDは、免疫調節またはリンパ球枯渇をもたらす。高齢者におけるDMDの潜在的リスクは、JCウイルス(JCV)により引き起こされるPMLなどの日和見感染についてのリスクである。MSを有する患者の多国籍コホートにおいて、JCVの血清有病率は、＜30歳の患者における49.5％から60歳を超える患者における66.5％へと増大した。MSを有する患者であって50歳を超える者は、フィンゴリモドおよびフマル酸ジメチルなどのDMDによる処置の後でPMLを発症するリスクがより高いことが報告されている。MSを有するより高齢の患者の間で、ナタリズマブによる処置は、より早期のPMLの発症に関連付けられる;免疫老化とナタリズマブにより誘導されるTリンパ球レパトワの制限とのの付加的効果は、このリスクの増大に起因した。以前の単剤治療経口コホートにおけるクラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者の事後分析において(年齢中央値:約36歳)、グレード≧3のリンパ球減少症の期間の間に、感染の頻度の増大が観察された;グレード3/4のリンパ球減少症を有する患者において起こる感染イベントの型は、これらの期間の外で起こるものと異ならなかった。しかし、感染の発生率および型は、患者の年齢によっては分析されなかった。今回の研究は、クラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置された患者であってグレード≧3のリンパ球減少症を報告した者の間の、ウイルスおよび細菌感染のTEAEの発生率および性質を、患者の年齢により探求する。これらのTEAEの発生率は、一般に、グレード≧3のリンパ球減少症を有する、より若年およびより高齢の患者の間で、類似した。これらのTEAEの大多数(＞50％)は、両方の年齢群において温和～中程度の重篤度であったが、一方で、＞50歳の群において重篤なTEAEが報告された。より高い頻度の気管支炎、帯状疱疹(herpes zoster)、気道感染および肺炎が、グレード≧3のリンパ球減少症を有するより高齢の患者の間で報告された;この群はまた、第1年のグレード≧3のリンパ球減少症のエピソードの間に起きた、これらのTEAEのより高い発生率を有した。＞50歳の群において観察されたヘルペス再活性化のより高い発生率は、患者の年齢の増大に伴うウイルスの再活性化が報告された先の研究と一致した。まとめると、この事後分析からの結果は、クラドリビン錠剤による処置は、TEAEに対して年齢依存的な影響を有ことを示し、それにより、TEAEは、MSを有するより高齢の患者において僅かにより高く、MSを有するより若年の患者において僅かにより低いが、それにもかかわらず、老化する免疫系を有する患者の間でのその使用を支持する。
今回の分析は、いくつかの限定要因を有した。第1に、分析は、その事後的な性質により限定された。第2に、＞50歳の群において、≦50歳の群と比較して、より少ない患者が存在した。最後に、循環するリンパ球は、総リンパ球集団の一部を反映するのみであり、およびしたがって、CNS中で起こる変化を、部分的に飲み反映する。クラドリビンはは、血液脳関門を越えてCNSに侵入することができることが報告されているが、一方、CNS常在のリンパ球に対するクラドリビン錠剤の影響は、今日まで完全に明らかになっていない。
結論
クラドリビン錠剤3.5mg/kgの第3相研究(CLARITY、CLARITY拡大およびORACLE-MS)ならびにPREMIEREレジストリからのデータのこの事後分析は、クラドリビン錠剤は、より高齢の患者・対・より若年の患者において、2年間の処置の間に、ALCおよびリンパ球サブセットに対して、比較的小さいが異なる影響を有したことを示す。さらに、クラドリビン錠剤によりグレード≧3のリンパ球減少症を報告した患者の間でのウイルスおよび細菌感染のTEAEの発生率は、より高齢の群において、わずかにより高かった。しかし、これらの結果はなお、MSを有するより若年およびより高齢の患者の両方におけるクラドリビン錠剤3.5mg/kgの使用を、強力に支持する
例3
COVID-19症例報告
本発明者らは、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置を経験している患者における、46の確認されたかまたは疑われるCOVID-19の症例について報告する。Giovannoniらによる症例報告のまとめ「Updated Post-Approval Safety of Cladribine Tablets in the Treatment of Multiple Sclerosis, with Particular Reference to Respiratory Viral Infections」(症例報告のまとめ1)における46人の患者はまた、MAGNIFY-MSおよびCLARIFY-MSからの、COVID-19が確認された3人の患者を含み、これはまた、Karan、RoyおよびAlexandriによる症例報告のまとめ「Clinical Outcomes in Patients with COVID-19 Infection During Phase IV Studies of Cladribine Tablets for Treatment of Multiple Sclerosis」(症例報告のまとめ2)においても報告される。
報告されたデータ:
症例報告のまとめ1
詳細は、確認された(N＝18)および疑われる(N＝28)症例のまとめを含み、以下を報告する:
●重篤度(医学的に顕著な[確認された症例n＝1;疑われた症例n＝1]、または入院を必要とする[確認された症例n＝3;疑われた症例n＝1]として定義される)
●予後:
〇回復済(確認された症例n＝8;疑われた症例n＝6)、
〇回復中(確認された症例n＝2;疑われた症例n＝5)
〇回復(resolve)していない(確認された症例n＝1)
〇報告されていない(確認された症例n＝7;疑われた症例n＝17)
●クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の最後の用量からCOVID-19の発症までの時間の中央値(180日間、範囲3～559日間)が、46人の患者のうちの21人(7人が確認され;14人が疑われた)についてのこれらのデータの入手可能性に基づいて、報告される。
入手可能である限りのより詳細なデータについては、最も完全なデータを有する患者の部分に関する図1および表14を参照されたい。
COVID-19の発症時における年齢は、ポスターにおいて報告された35人/46人の患者について記録されている(中央値41歳;最少:22年、最高:67歳)。第1のクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の日付は、患者のうちの31人/46人について保持され、最も最近の処置の経過を開始した日付は、23人/46人の患者について保持される。データベースはまた、9人/46人の患者についての最も最近のリンパ球カウントを、4人/9人の患者についての最も最近のリンパ球カウントの日付と共に保持する(中央値0.7G/L;最少:0.24、最高:1.2)。最も最近のクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の経過から、COVID-19の発症までの正確な日数における時間は、20人/46人の患者について既知であり、3人の患者については、回復の日付も既知である。
本発明者らは、症例が確認されたものであるかまたは疑われるものであるかについて報告するが、本発明者らは、COVID-19の確認(すなわち、PCRまたは抗体試験)の詳細は提供しない。本発明者らは、何らかのレベルのIgG応答を必要とするであろう陽性の抗体試験を有した患者の数についてのデータを有しない(表14)。
表14.抗体により確認されたCOVID-19を有する患者(2020年6月29日時点)
a.図1において含まれる患者
F、女性;M、男性;N、なし;NR、報告されず
これは、陽性のPCR試験を有し、その後、PCR試験は陰性となったIgG試験が陽性であった、オランダからの患者を含む(図1および表14)。この患者はまた、最も最近のクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の経過とCOVID-19の発症との間の時間(104日間)、ならびに最も最近のクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の経過とCOVID-19の発症との間に測定されたリンパ球カウント(0.87G/L)についてのデータを有する。
患者がIgG試験を介してCOVID-19の陽性の確認を有することができたことを考慮すると、これらのデータは、患者が、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の免疫低下期の間に、十分なIgG応答を開始させることができたことを示唆する。
症例報告のまとめ2
詳細は、3人の患者の各々の性別、年齢、関連性がある病歴、最も最近の障害スコア(EDSS)、およびクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置を開始する前のリンパ球カウントを含む。クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))の最後の用量とCOVID-19の発症との間の時間は、3人の患者の各々について、月数において提供される。グラフ表示から、患者のうちの2人/3人は、第2年のクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置経過を投与された後にCOVID-19を発症し、患者3は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による処置の第2年を開始する前にCOVID-19を発症していることが、明らかである。疾患の経過は、3人の患者の各々について、症状の重篤度、COVID-19の確認状況、入院の要件および回復状況に関して報告される。
第IV相研究のCLARIFY-MSおよびMAGNIFY-MSからの3人の患者の各々についての全体的な予後に付言して、記録上のデータは、COVID-19の症状の程度および性質ならびに付随する疾患および薬物療法に関する一部の詳細を含む(表15)。
表15.CLARIFY-MSまたはMAGNIFY-MSにおけるクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置された患者であって、COVID-19を得た者における、人口統計学、病歴およびCOVID-19の経過
AB、抗生物質;BL、基線;DVT、深部静脈血栓症;EBV、エプスタイン・バーウイルス;EDSS、総合障害度評価尺度;
HTN、高血圧;inj、注射;iv、静脈内;M2/6/12/14、第2/6/12/14月;SAE、重大な有害事象;Uns v、スケジュールされていない来院;Y1/2 treat.、MAVENCLADによる第1/2処置年の開始
基線のリンパ球レベルに加えて、患者1および2は、研究スケジュールにより、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による第1年の処置の後の、第2、6および12月において行われたリンパ球カウントについての値を有する。患者1は、第14月(クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による第2年の処置の後)のリンパ球レベルを有する。患者2は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による第2年の処置の最後の用量の1か月後である2020年3月に行われた、スケジュールされていないリンパ球カウントを有する。患者1および2はいずれも、おそらくは関連性がある有害事象の報告を有する(患者1:2018年10月、2018年12月および2019年10月における喘息性気管支炎;2019年10月における狭心症。患者2:2019年1月における頻脈症;2020年1月における左側の腺の腫脹およびおそらくはエプスタイン・バーウイルスの再活性化)。患者3は、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による第2年の処置をまだ開始しておらず、したがって、研究スケジュールにより、クラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))による第1年の処置の後の、第2月および第6月において、リンパ球カウントを有する。患者3について、COVID-19は別として、他の有害事象または関連性がある付随疾患および薬物療法は、報告されていない。
例4
ワクチン接種研究:
再発性MSについての(MAGNIFY研究)、15人のクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置された患者における、第1年および第2年におけるクラドリビン処置の前、その間、およびその後の多様な時点における、ワクチン接種後の抗体力価は、季節性インフルエンザおよび水痘帯状疱疹ウイルスワクチンに対して保護的な免疫を提供するためのレベルに留まった。MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)は、臨床的なまたはイメージングによる特徴により定義されるような高度に活性な再発性の多発性硬化症(MS)を有する成人患者の処置を適応症とする。MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)の推奨される累積用量は、体重1kgあたり2年間で3.5mgであり、1年あたり1.75mg/kgの1つの処置経過として投与される。
MAVENCLAD(登録商標)(クラドリビン錠剤)についての欧州製品概要(EU SmPC)は、MAVENCLAD(登録商標)による処置は、活性ワクチン感染のリスクのために、生または弱毒化生ワクチンによるワクチン接種の後4～6週間以内には開始すべきではないことを述べる。生または弱毒化生ワクチンによるワクチン接種は、患者の白血球カウントが正常限度内にない限り、クラドリビン処置の間およびその後は、避けるべきである。
CTが、再発性MSを有する患者において、ワクチン接種に対する抗体応答に影響を及ぼすか否かを決定するためには、利用可能なデータが欠如しているMerckの内部データ検索は、以下の情報を検索した。
クラドリビン錠剤によるCLARITY臨床治験の間に、数人のMS患者は、プラセボ対照期間の間にクラドリビン錠剤3.5mg/kgで処置されつつ、ワクチンを投与された(データは、表1において示す)。これらの患者に投与された最も頻繁なワクチンは、インフルエンザウイルスワクチンおよび破傷風ワクチンであった。クラドリビン投与に関するワクチン接種のタイミングについての情報は、入手可能ではなかった。クラドリビン錠剤で処置された患者におけるワクチンの投与と関連するAEの報告は存在しなかった。
表15.CLARITY研究の間にクラドリビン処置群において投与されたワクチン-治療企図解析対象集団(Intention-to-treat (ITT) population)。
*インフルエンザワクチン、破傷風ワクチン、Imudon(細菌ライセートの混合物)、ダニ媒介脳炎(TBE)ワクチン、TBEウイルス抗原、B型肝炎ワクチン、肝炎ワクチン、ジフテリアワクチン、百日咳ワクチン、破傷風ワクチン、灰白髄炎ワクチン、脳炎ワクチン、風疹ウイルスを含む。
MAGNIFY研究において登録された患者からの血液試料の小規模な遡及的研究において、多様な時点(その前、その間、またはその後)において、再発性MSのためにクラドリビン錠剤で処置された患者におけるワクチン接種後の抗体力価は、季節性インフルエンザ(血球凝集阻害[HAI]≧40)および水痘帯状疱疹ウイルス(VZV;≧100IU/L))に対して、抗体保有率の限度より高いままであった。再発性多発性硬化症(RMS)のために、クラドリビン錠剤で処置された患者において、季節性インフルエンザおよび水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)ワクチン接種に対する抗体応答を調べるために(CT;2年にわたり3.5mg/kg)。リンパ球絶対数(ALC)、B細胞サブセットカウントおよび免疫グロブリン(IgGおよびIgM)レベルを、研究において長期的に測定し、ワクチン接種応答と関連付けた時点を、図において表す。
MAGNIFY-MS研究(NCT03364036)の間に、再発性MSを有する15人の患者であってCTにより処置され、標準的なケアとして季節性インフルエンザ(n＝12)またはVZVのワクチン接種(n＝1:Shingrix、n＝2:Zostavax)を投与された者から収集した血液試料を、遡及的に分析した。2つの対照血液試料(CTを開始する前の基線試料、ワクチン接種の直前に入手可能な最も近接した試料)および2つのワクチン接種後血液試料(ワクチン接種の後に入手可能な最も近接した試料)を、試験した。季節性インフルエンザおよびVZVワクチンに対する定量的な抗体力価を、それぞれ、血球凝集阻害(HAI)アッセイおよび酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。ワクチン接種の前および後の多様な時点におけるALC(リンパ球絶対数)および末梢血免疫細胞の長期的評価を、ワクチン接種された患者において分析した。絶対的な細胞カウントおよび基線からの変化の％を評価し、免疫グロブリンGおよびM(IgGおよびIgM)を報告した。
VZVワクチン:VZVワクチンを投与されている患者からのワクチン接種後の試料において(表2:Shingrix:70056800222530003またはZostavax:70056800221620004, 70056800221260001)、抗体力価は、試験された全ての時点において保護的な力価のレベルよりも高く(≧100IU/L)、MAVENCLAD(登録商標)処置全体にわたり維持された。MAVENCLAD(登録商標)の第1の処置経過の後の、800細胞/mlまでのリンパ球の減少にもかかわらず、VZV力価は、Shingrixの症例においては6か月まで維持された。クラドリビンにより誘導されるグレード2およびグレード1のリンパ球減少症ならびに低い成熟B細胞カウントにもかかわらず、Zostavax処置について、血清陽性は4.5または5.25か月にわたり維持された(図15)。
インフルエンザ:クラドリビン錠剤の第1年または第2年の間に、A型およびB型インフルエンザに対してワクチン接種された患者からのワクチン接種後の血液試料において、抗体力価は、ワクチン中に存在する全ての株について、抗体保有率の限度より高かった(HAI≧40)。全てのワクチン接種されたMAGNIFY患者は、ワクチン接種の時間(クラドリビン処置の第1年および第2年における)、リンパ球カウントまたはB細胞サブタイプ(例:CD19+およびCD20+成熟B細胞)カウントにかかわらず、免疫応答を開始させることができた(図15)。異なるインフルエンザ株でワクチン接種された全ての患者のワクチン接種後データは、92～100％の抗体保有率を示す。A型インフルエンザ株(H1N1/H3N2)およびB型インフルエンザ株(ビクトリア)は、ワクチン接種後の抗体力価の4倍の増大において、11％、13％および8％を示す。全ての株において、17～67％の率において、AB力価の2倍の変化が観察された。
表16:
8人のインフルエンザ/1人のShingrixで処置された患者の抗体力価およびALCの結果の要旨(図15)
CT処置の第1年または第2年の間にA型およびB型インフルエンザに対してワクチン接種された全ての患者は、ワクチン接種後の試料において、ワクチン接種の時点およびリンパ球絶対数の差異にかかわらず、投与されたワクチン中に存在する全ての株にわたり、≧40の抗体保有率力価を保持した。ワクチン接種後力価において少なくとも1株に対して≧4倍および≧2倍の増大を有する、以前に血清陽性であった患者(HAI≧40)の比率は、それぞれ、37.5％(3/8)および87.5％(7/8)であった。分析された8人の患者について、ワクチン接種に近接する利用可能な時点において採取された試料において、抗体の効果を総リンパ球カウントと比較した。ワクチン接種の時点におけるALCカウントは、グレード3、2、1～正常レベルの広範な重篤度範囲をカバーするものからであった。Shingrixで処置された患者について、ワクチン接種後の抗体力価は、基線またはMAVENCLAD(登録商標)処置の後の第3月および第6月の全ての時点において、40倍増大した(力価＞4748IU/L)。
結論において、この小規模遡及的研究において、再発性MSのためにCTで処置された患者におけるワクチン接種後抗体力価は、ワクチン接種が、クラドリビン処置の前または後の多様な時点において行われたという事実にもかかわらず、季節性インフルエンザおよびShingrixワクチンに対して、保護的な免疫を提供するレベルに留まった。
ワクチン接種例の一部の詳細な記載:
イムノフェノタイピングの結果
本発明者らはまた、クラドリビン処置および潜在的ワクチン接種応答に関連する、根底にある免疫学的変化をよりよく理解するために、単一のワクチン接種された患者をより詳細に観察した(図15)。本発明者らは、主に、ワクチン接種の時点に関する潜在的最下点値を定義するために、血液中のALC、CD20+成熟B細胞およびメモリーB細胞カウントに、ならびに本発明者らがワクチン接種応答を検出することができるか否かを見るために、短命な形質芽球およびCD38brightプラズマ細胞の数に注目した。
最も興味深いことに、本発明者らは、3人の患者(図15:患者70056800222530003、70056800221620004、70056800227010005)において、ワクチン接種応答の指標である短命なプラズマ細胞およびCD38brightプラズマ細胞の一過性の増加を観察した。Finke et al 2012において総説されているとおり、血液中でのPBの出現は、ワクチン接種の後一過性である-第7日におけるPB応答の規模は、第28日における抗体力価についての予測因子である。
活性化されたB細胞は、増殖し、免疫化の後で、抗体産生細胞、短命および長命なプラズマ細胞(SLPCおよびLLPC)、およびメモリーB細胞(Bmem)へと分化する。SLPCは、脾臓の赤色髄およびリンパ節の髄質索などの濾胞外部位において見出され、一方、LLPCは、骨髄(BM)および消化管関連リンパ組織(GALT)などの他の臓器に位置し、ここでそれらは長期の時間にわたり抗体を産生する。
ウイルス感染またはワクチン接種に関する表現型および起源の形質芽球は何か、および、プラズマ細胞は長命な免疫の予測因子となり得るか？ いくつかの研究は、クチン接種されたかまたは感染した個体の血液中でのB細胞サブタイプの動態学および表現型の変化を分析した(Finke 2012において総説される)。形質芽球(PB)への分化は、最も一般的には、表面マーカーCD19、CD20、CD27、CD38およびCD138ならびに細胞内マーカーKi-67によりモニタリングされる。急性形質芽球(acute plasmablast)という用語は、感染＆ワクチン接種の後で免疫応答の急性期により出現するCD19lowCD20-CD27highCD38highCD138+/-細胞に関連づけるため。および定常状態の形質芽球からそれらを分化させるために、多様な論文において用いられた。血中の急性のPB出現のタイミングは、免疫化または感染の後に著しく一致する:弱毒化黄熱病株YF-17D、不活化インフルエンザワクチン、破傷風ワクチンによるワクチン接種の後、および呼吸器多核体ウイルスまたはデングウイルスによる感染の後に、毎日試料採取したヒトPBMCによる、フローサイトメトリー分析またはex vivoで行われたELISPOTは、形質芽球数は、一貫して第6または7日においてピークに達することを示した。応答は、したがって、用いられたアジュバントに非依存的、かつ免疫化の経路に非依存的であると考えられる。血中のPBの出現は、ワクチン接種後一過性であり(Odendahl et al., 2005;Lee et al., 2011)、一方、応答の期間は、天然の感染の後のウイルスの残留性に依存する。
抗レトロウイルス処置を受けているHIV感染者であって、H1N1ワクチンでワクチン接種され、応答者および非応答者の群にグループ化することができたものによる最近の研究は、第7日におけるPB応答は、記憶の確立について、および第28日における特異的抗体力価についての予測因子であることを示した。研究は、PBおよびメモリー集団の誘導は、B細胞がIL-21受容体を上方調節する能力と相関し、これは、応答者群と非応答者群とにおいて異なることをさらに示した(Pallikkuth et al., 2011)。初期のPB応答がより後期の免疫についての予測因子となり得ることのこれらの一連のエビデンスを前提として、繰り返される感染の間に誘発することができるB細胞のサブセットを特異的に作製するために、所与の抗原およびアジュバントに関して、形質芽球の起源を理解することは、重要である。扁桃腺からのヒトのナイーブおよびメモリーB細胞による初期のin vitro実験は、CD40Lによる非特異的な活性化の後で、IL-2およびIL-10の存在下において、メモリーB細胞は、ナイーブB細胞よりも早くかつ効率的に形質芽球へと分化することを示した(Arpin et al., 1997)。単一の形質芽球およびメモリーB細胞のIgシークエンシングを、破傷風ワクチン接種に関するそれらの関係を分析するために用いる、より最近の研究は、所与のメモリーB細胞前駆体は、形質芽球およびメモリー細胞を同時に生じることができることを示した(Frolich et al., 2010)。
全てのこれらのデータは、感染または免疫化の6～7日後において血中を循環するPB(急性PB)が、メモリーB細胞由来であることを示す。少なくともウイルス感染に関する初回および追加免疫の免疫化の後の、急性PBの出現の類似のタイミングは、メモリーB細胞が、いずれのシナリオにおいても、かかるPBのソースであり得ることを示唆する。
本発明者らは、ワクチン接種された患者をもカバーする本発明者らのMAGNIFYサブ研究における2つのプラズマ細胞集団を研究するために、以下のプラズマ細胞マーカーを用いた:
●短命なプラズマ細胞:CD45bright、SSClow、CD3-、CD14-、CD56-、CD19dim、CD20-/dim、CD27bright
●CD38brightプラズマ細胞:CD45bright、SSClow、CD3-、CD14-、CD56-、CD19dim、CD20-、CD38brigh
インフルエンザ処置されたMAGNIFY患者(図15):
患者70056800227010005:この患者に、第1のMAVENCLAD(登録商標)の経過の3カ月半(3.5M)後にワクチン接種した。2つのインフルエンザ株に対して力価の≧4倍の上昇が観察され、他の2株については、力価は保護的なレベルに維持された(すなわち、＜40ではない)。ALCおよびCD20+成熟B細胞の数(図3)はいずれも、ワクチン接種の時点において最下点レベル付近であった。ワクチン接種の時点におけるALCは、グレード2であった(600細胞/ml)ことが、第3月の時点の終了時に測定された。第6月(M6)において、絶対的リンパ球レベルは、900細胞/mLまで増加した。
CD20+B細胞がワクチン接種の2週間前の第3月(M3)において-72％の減少に達した(65細胞/mL)という事実にもかかわらず、ワクチン接種後のさらに4.5か月にわたり、力価の増大および維持が観察された。CD20+B細胞は、第6月において細胞を増加させ(135細胞/ml)第12月(M12)において正常レベルに達する(230細胞/ml)。
ウイルス感染またはワクチン接種後のPB/PCの増加を記載するFinke(2012)と一致。CD38brightプラズマ細胞は、ワクチン接種の2週間後に、3.3倍増加し(第2月(M2)における822細胞/mlから第3月(M3)の終わりにおける2716細胞/mlへ)、カウントは、その後減少する。短命なPC(CD27bright)は、3.3倍増加する(クラドリビン処置後、ワクチン接種の2週間後の、第2月(M2)における831細胞/mlから第3月(M3)の終わりにおける2762細胞/mlへ)。IgG免疫グロブリンレベルは、Mavenclad処置の後の任意の時点において、影響を受けなかった。
患者70056800222520001:この第4月(M4)においてインフルエンザワクチンでワクチン接種された患者は、患者70056800227010005による以前の知見を確認する。2つのインフルエンザ株に対して力価の≧2倍の上昇が観察され、他の2株においては、力価は保護的なレベルに維持された(すなわち、＜40ではない)。ALCカウントは、ワクチン接種時点において最下点レベルに近く、したがって、第2月において測定された600細胞/mLより低かったはずである。ワクチン接種の時点におけるこれらの低いレベルにもかかわらず、抗体応答は、保護的であった。本発明者らは、CD20+成熟B細胞についての第3月および第4月のカウントデータを欠損しているので、本発明者らは、MAGNIFY研究における第2～3月付近において記載されたCD20+B細胞の最下点のみしか記述することができない。-80％のメモリーB細胞の減少が、MAVENCLAD(登録商標)処置の後の第6月においてもなお観察されたにもかかわらず、IgGレベルは影響を受けなかった。
患者:70056800222010002:この患者に、第2年のMAVENCLAD(登録商標)処置経過を開始した33日後にワクチン接種した。1つのインフルエンザ株に対して、力価の≧4倍の上昇が観察された。他の3株について、力価は、保護的なレベルに維持された(すなわち、＜40ではない)。ワクチン接種の1か月後の第14月における絶対的リンパ球レベルは、700細胞/mlであった。
まとめると:
●全てのMAGNIFY患者は、第1年の処置経過(Y1)/第2年の処置経過(Y2)におけるワクチン接種の時間、またはリンパ球カウントにかかわらず、応答を開始させることができた。
●水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)ワクチンを投与されている患者からのワクチン接種後の試料において、抗体力価は、試験された全ての時点において保護的な力価のレベルより高かった(≧100IU/L)。
●クラドリビン錠剤の第1年または第2年の間に、A型およびB型インフルエンザに対してワクチン接種された患者からのワクチン接種後の血液試料において、抗体力価は、ワクチン中に存在する全ての株について、抗体保有率の限度より高かった(HAI≧40)。
前記ワクチン接種研究の全ての患者に関する詳細は、下の表において示す:
＃):拡大パネル:
Scr:スクリーニング;End:治験の終了(2年);IgG:免疫グロブリンG;IgM:免疫グロブリンM;ALC:およそのリンパ球カウント;TC:T-細胞;Cent. mem. TC:セントラルメモリーT-細胞;Eff mem TC:エフェクターメモリーT-細胞;Treg:調節性T細胞;Term. diff.エフェクターTC:高分化型エフェクターT-細胞;NKC:ナチュラルキラー細胞;LLOQ:定量の下限
全てのリンパ球細胞値は、[細胞/μL]におけるものである。
1:第0月の血液は、第1のMavenclad用量の6日前までに回収した。
2:ALC測定の日付は、他の測定とは7日間まで異なっていてもよい。
*ワクチン接種されたインフルエンザ株
例5:
あなたのMS患者における、COVID-19ワクチン接種の推奨、ならびに持続的なDMD/IMDの有効性および安全性のための機会
MS患者は、典型的には、1つ以上の免疫調節薬(IMD)または疾患修飾薬(DMD)で処置され、これらは、MSなどの自己免疫障害における現在の至適基準である。IMDは、好ましくは、DMDの分野内の薬物のサブグループを表す(前記IMDが有効性を提供する作用機序により)にもかかわらず、IMDおよびDMDは、しばしば、同義語として用いられる。しかし、本発明の文脈において、用語「IMD」と「DMD」とは、好ましくは交換可能に用いられる。
MSを有する患者のための以前のCOVID-19ワクチン接種ガイドライン推奨:
MS患者についてのワクチン接種制限は存在しない
- 未処置、
- IFN-βで処置済、
- グラチラマー酢酸塩で処置済、
- IV免疫グロブリンで処置済、または
- ナタリズマブで処置済。
DMDによる処置は、最後のワクチン接種から十分に間隔を空けて、すなわち、例えば、以下のDMDについて投与された最後/第2のCOVID-19ワクチン用量の少なくとも1か月後に、開始する:
- アレムツズマブ
- MAVENCLAD(登録商標)
- オクレリズマブ、および
- リツキシマブ。
表16:PfizerのBNT162b2-COVID-19ワクチン接種を受けた多発性硬化症を有する患者の臨床的および人口統計学的変数
*データカットオフの日付において、435人のみが、第2のワクチン用量を投与された;109人の患者は、21日の用量間の間隔を完了しなかった;3人の患者は、第1のワクチン用量の後にSARS-COV-2により感染し、8人の患者は、急性のMSの再発を経験し、彼らの第2のワクチン用量は、延期された。
表17:PfizerのBNT162b2-COVID-19ワクチン接種を受けた多発性硬化症を有する患者の臨床的および人口統計学的変数
*データカットオフの日付において、435人のみが、第2のワクチン用量を投与された;109人の患者は、21日の用量間の間隔を完了しなかった;3人の患者は、第1のワクチン用量の後にSARS-COV-2により感染し、8人の患者は、急性のMSの再発を経験し、彼らの第2のワクチン用量は、延期された。
表18:PfizerのBNT162b2-COVID-19ワクチン接種を受けた多発性硬化症を有する患者の臨床的および人口統計学的変数
*データカットオフの日付において、435人のみが、第2のワクチン用量を投与された;109人の患者は、21日の用量間の間隔を完了しなかった;3人の患者は、第1のワクチン用量の後にSARS-COV-2により感染し、8人の患者は、急性のMSの再発を経験し、彼らの第2のワクチン用量は、延期された。
表19:BNT162b2 COVID-19ワクチン接種の後のMS患者における有害事象
*データカットオフの日付において、435人のみが、第2のワクチン用量を投与された;109人の患者は、21日の用量間の間隔を完了しなかった;3人の患者は、第1のワクチン用量の後にSARS-COV-2により感染し、8人の患者は、急性のMSの再発を経験し、彼らの第2のワクチン用量は、延期された。
表20:BNT162b2 COVID-19ワクチン接種の後のMS関連有害事象
*データカットオフの日付において、435人のみが、第2のワクチン用量を投与された;109人の患者は、21日の用量間の間隔を完了しなかった;3人の患者は、第1のワクチン用量の後にSARS-COV-2により感染し、8人の患者は、急性のMSの再発を経験し、彼らの第2のワクチン用量は、延期された。
結果はまた、図17および18においても提示される。

Claims (100)

  1. それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:
    (a)任意に、1つ以上の処置期間の間に、患者に、経口で、患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
    (b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
    (c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ならびに
    (d)任意に、1つ以上の処置期間の間に、患者に、経口で、患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
    を含み、
    ただし、前記方法は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置期間を含み、および
    ただし、さらに、前記患者1人あたりの固定された用量は、クラドリビンが投与される1つ以上の処置期間の全てにおいてほぼ同じであり、
    それにより、前記患者を前記自己免疫障害に対して処置し、および前記患者が前記感染を得るリスクを限定する、
    前記方法。
  2. ステップ(a)内の各々の処置期間の長さが、独立して、約1か月～約3か月から選択され、および/またはここで、ステップ(d)内の各々の処置期間の長さが、独立して、約1か月～約3か月から選択される、
    請求項1に記載の方法。
  3. 請求項1または2に記載の方法であって、
    i)ここで、方法は、クラドリビンが投与される、各々が約1か月～約3か月の長さを有する、2つ以上の処置期間を含む、
    ii)ここで、前記2つ以上の処置期間の各々は、前記患者にクラドリビンが投与されない期間により分けられる、および
    iii)ここで、前記患者にクラドリビンが投与されない期間の各々は、少なくとも9か月の長さを有する、
    前記方法。
  4. 前記患者にクラドリビンが投与されない期間のうちの少なくとも1つが、9～18か月の長さを有する、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 請求項1～4のいずれか一項に記載の方法であって、以下:
    (a)1つまたは2つの処置期間の間に、患者に、経口で、患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
    (b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
    (c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ならびに
    (d)0または1つの処置期間の間に、患者に、経口で、患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
    を含む、前記方法。
  6. 請求項1～5のいずれか一項に記載の方法であって、以下:
    (a)0または1つの処置期間の間に、患者に、経口で、患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
    (b)感染を得るリスクがある患者を同定すること、
    (c)感染を得るリスクがある患者に、該感染に対するワクチンでワクチン接種すること、ならびに
    (d)1つまたは2つの処置期間の間に、患者に、経口で、患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kgの範囲から選択される、
    を含む、前記方法。
  7. 前記患者にクラドリビンが投与される処置期間が、前記患者にクラドリビンが投与されない少なくとも9か月により、互いに分けられる、請求項5または請求項6に記載の方法。
  8. 請求項1～7のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、
    i)ステップ(b)による感染を得るリスクがある患者を同定すること、および/または
    ii)ステップ(c)による前記患者にワクチン接種すること
    は、
    a)クラドリビンが前記患者に経口で投与される処置期間の前の約4週間の時間枠の中で、および/または
    b)クラドリビンが前記患者に経口で投与される処置期間の後の約4週間の時間枠の中で、
    行われる、前記方法。
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の方法であって、
    前記方法は、クラドリビンが前記患者に経口で投与される少なくとも2つの処置期間を含み、
    およびここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置期間の前の約4週間以内に行われるか、または、クラドリビンが前記患者に経口で投与される最後の処置期間の後の約4週間以内に行われる、
    前記方法。
  10. 請求項1～9のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、前記方法は、クラドリビンが前記患者に経口で投与される少なくとも2つの処置期間を含み、
    およびここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置期間の開始の約2週間前に開始する時間枠の中で行われ、かつ、クラドリビンが前記患者に経口で投与される最後の処置期間の終了の後の約2週間以内に終了する、前記方法。
  11. 請求項1～10のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、
    i)ステップ(b)による感染を得るリスクがある患者を同定すること、および/または
    ii)ステップ(c)による前記患者にワクチン接種すること
    は、
    a)クラドリビンが前記患者に経口で投与される処置期間の前の約1週間または2週間の時間枠の中で、および/または
    b)クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間の開始から始まる約4または約5週間の時間枠の中で
    行われる、
    前記方法。
  12. 請求項1～11のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することは、
    i)クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置期間の開始により始まり、かつ
    ii)クラドリビンが前記患者に経口で投与される最後の処置期間の終了と共に終了する
    時間枠の中で行われる、
    前記方法。
  13. 請求項1～12のいずれか一項に記載の方法であって、
    前記方法は、クラドリビンが前記患者に経口で投与される2つの処置期間を含み、
    およびここで、ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第1の処置期間の開始の約2週間前に始まり、クラドリビンが前記患者に経口で投与される第2の処置期間の終了の後約2週間以内に終了する時間枠の中で行われる、
    前記方法。
  14. ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与される2つの隣接する処置期間の開始により設定される時間枠の間にそれぞれの対象の血液において決定された最も低いB細胞カウントの約4週間前および/または約4週間後を除く、請求項9、10、11または12のいずれか一項において特定されるような任意の時間において行われる、請求項9～12のいずれか一項に記載の方法。
  15. ステップ(c)による前記患者にワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間の開始の後、5～10週間、6～11週間、5～13週間または6～14週間の期間を除く、請求項9～12のいずれか一項において特定されるような任意の時間において行われる、請求項9～13のいずれか一項に記載の方法。
  16. ステップ(c)における前記ワクチン接種が、前記患者に、異なる日に投与される1～6つの別々の用量において、ワクチンを投与することを含む、請求項1～15のいずれか一項に記載の方法。
  17. ステップ(c)における前記ワクチン接種が、前記患者に、2～6つの別々の用量において、ワクチンを投与することを含み、ここで、前記2～6つの別々の用量は、約1～12週間、好ましくは1～6週間、および特に2～4週間の時間枠の中の異なる日に、患者に投与される、請求項1～16のいずれか一項に記載の方法。
  18. それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、以下:
    a)前記対象に、約2か月の処置期間内に、クラドリビンを経口で投与すること、この処置期間において、1.0mg/kg～3.0mg/kgから選択される患者ごとに固定されたクラドリビンの用量が、前記患者に経口で投与され、ここで、前記処置期間の後に、前記患者にクラドリビンが投与されない少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間が続く、ならびに
    b)前記対象を、
    i)前記約2か月のクラドリビンが前記患者に経口で投与される処置期間の前、4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に始まり、かつ、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間における第2の処置月の開始により終了する、および/または
    ii)クラドリビンが経口で患者に投与される前記処置期間における第2の処置月の終了により始まり、かつ、その処置期間の直後の少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間の終了により終了する、
    時間枠の中で、前記感染に対して、ワクチン接種または免疫化すること、
    を含む、前記方法。
  19. それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、以下:
    a)クラドリビンが、前記対象に、患者ごとにおよび処置期間ごとに固定された用量において、経口で投与される、少なくとも2つの各々が約2か月の長さの処置期間、ここで、前記固定された用量は、1.0mg/kg～3.0mg/kg、好ましくは1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置期間の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
    b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、少なくとも1つのワクチン接種期間、
    を含み、
    ここで、前記ワクチン接種期間は、
    i)前記処置期間の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に、
    ii)前記処置期間の第1週または第2週内に、および/または
    iii)クラドリビンが前記対象に経口で投与される前記処置期間の終了により設定され、かつ、その後の、クラドリビンが前記対象に投与されない、少なくとも9か月のクラドリビンフリー期間の終了により終了する、時間枠により、
    始まり、
    このクラドリビンフリー期間は、好ましくは前記処置期間の直後である、
    前記方法。
  20. それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、以下:
    a)クラドリビンが、前記対象に、患者ごとにおよび処置期間ごとに固定された用量において、経口で投与される、各々が約2か月の長さの2つの処置期間、ここで、前記固定された用量は、1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置期間の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月、好ましくは少なくとも10か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
    b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、1つまたは2つのワクチン接種期間、
    を含み、
    ここで、前記ワクチン接種期間の各々は、好ましくは互いに独立して選択される、
    i)前記処置期間の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満、
    ii)前記処置期間の第1週または第2週内、および/または
    iii)クラドリビンが前記対象に経口で投与される前記処置期間の終了により設定される時間枠の中の任意の時間において、かつ、その後の少なくとも9または好ましくは10か月のクラドリビンが前記対象に投与されないクラドリビンフリー期間の終了時までに、
    始まり、
    好ましくは前記クラドリビンフリー期間は、前記処置期間の直後である、
    前記方法。
  21. それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置し、感染のリスクを軽減する方法であって、以下:
    a)クラドリビンが、前記対象に、患者ごとにおよび処置期間ごとに固定された用量において、経口で投与される、各々が約2か月の長さの2つの処置期間、ここで、前記固定された用量は、1.5mg/kg～2.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、各々の処置期間の後に、クラドリビンが前記対象に投与されない少なくとも9か月、好ましくは少なくとも10か月のクラドリビンフリー期間が続くべきである、ならびに、
    b)前記対象が、1回以上、前記感染に対してワクチン接種されるかまたは免疫化される、4週間まで、好ましくは2週間までの、1つまたは2つのワクチン接種期間、
    を含み、
    ここで、各々の前記ワクチン接種期間は、互いに独立して、
    i)前記処置期間の開始前の4週間未満、好ましくは3週間未満、および特に2週間未満に始まり、かつ、前記処置期間の開始の後、6週間、好ましくは4週間、および特に2週間に終了する、または
    ii)前記処置期間の終了により始まるか、前記処置期間の終了の1週間後に始まるか、または前記処置期間の終了の2週間に始まる、
    前記方法。
  22. 前記対象が、
    i)前記処置期間の開始の2週間前に始まり、かつ、前記処置期間の開始の4週間後に終了する時間枠の中で、1回以上、好ましくは1回または2回、ワクチン接種される、
    および/または
    ii)前記処置期間の終了により始まり、かつ、前記処置期間の終了の2週間、3週間または4週間後に終了する時間枠の中で、1回以上、好ましくは1回または2回、ワクチン接種される、
    請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 各々の処置期間が、2つの処置月からなり、ここで、各々の処置月は、1つの処置週を含み、ここで、前記処置週は、好ましくは、それぞれの処置月の開始時に始まる、請求項1～22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 各々の処置週が、4日または5日からなり、ここで、患者は、好ましくは、好ましくは独立して1日ごとに10mg/日または20mg/日から選択される、クラドリビン処置を受ける、請求項23に記載の方法。
  25. 請求項1～24のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、
    i)ワクチン接種期間が、2週間、4週間または8週間を含み、
    ii)前記ワクチン接種期間の第1週または最後の週の間に、1つ以上のワクチン接種が前記対象に投与される、および/または
    iii)前記第1週の第1日、第2日、第3日、第5日、第6日または第7日のうちの1つにおいて、および/または前記最後の週の第1日、第2日、第3日、第5日、第6日または第7日のうちの1つにおいて、少なくとも1つのワクチン接種が、前記対象に投与される、
    前記方法。
  26. ワクチン接種または免疫化されるべき前記対象が、前記ワクチン接種期間の開始時または接種期間中に、リンパ球減少症グレード≧1、リンパ球減少症グレード≧2、またはリンパ球減少症(グレード≧3)を有する、請求項1～25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記対象が、不活化ワクチン、サブユニットワクチン、組み換えワクチン、多糖ワクチン、結合型ワクチンおよびトキソイドワクチン、および/またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、1つ以上のワクチンでワクチン接種される、請求項1～26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記感染が、好ましくは、肝炎、好ましくはA型肝炎および/またはB型肝炎、より好ましくはB型肝炎、水痘帯状疱疹(varicella zoster)(帯状疱疹(shingles))、または、暴露されていない場合には:水痘、麻疹、インフルエンザ、ポリオウイルス、肺炎球菌性肺炎、ジフテリア、破傷風、百日咳、ヒトパピローマウイルス(HPV)および他のパピローマウイルス関連疾患、(好ましくはワクチンが利用可能になった際には)covid-19、ならびに年齢、旅行もしくは地理的な暴露関連リスク、または他の要因に基づいて推奨される免疫化スケジュールによる任意の他のウイルス性疾患からなる群より選択される、ウイルス感染である、請求項1～27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記感染が、好ましくは炭疽、コレラ、ジフテリア、インフルエンザ菌、髄膜炎菌性髄膜炎、百日咳、ペスト、肺炎球菌疾患、肺炎球菌、破傷風、結核、およびチフスからなる群より選択される、細菌感染である、請求項1～28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ワクチン接種が、炭疽予防ワクチン、コレラ予防ワクチン、ジフテリア予防ワクチン、インフルエンザ菌予防ワクチン、髄膜炎菌性髄膜炎予防ワクチン、百日咳予防ワクチン、ペスト予防ワクチン、肺炎球菌疾患予防ワクチン、肺炎球菌予防ワクチン、破傷風予防ワクチン、結核予防ワクチン、腸チフス予防ワクチンからなる群より選択されるワクチンにより行われる、請求項1～29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 自己免疫障害が、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)、好ましくは多発性硬化症(MS)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)からなる群より選択される、請求項1～30のいずれか一項に記載の方法。
  32. 自己免疫障害が、多発性硬化症(MS)である、請求項1～31のいずれか一項に記載の方法。
  33. 自己免疫障害が、多発性硬化症(RMS)、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)および原発性進行性多発性硬化症(PPMS)の再発性形態からなる群より選択される、1つ以上の適応症を含む、多発性硬化症(MS)である、請求項1～32のいずれか一項に記載の方法。
  34. 1つ以上の処置期間の間に、患者に経口で患者1人あたり、体重あたり、および処置期間あたり、固定された用量において、クラドリビンを投与すること、
    ここで、前記固定された用量は、約1.0mg/kg～約3.0mg/kgの範囲から選択され、およびここで、前記患者に、前記患者におけるクラドリビンの有効量または生体利用可能量が、約0.5mg/kg～約1.6mg/kg、好ましくは0.8+/-0.2mg/kgの範囲から選択される、患者ごと、体重ごと、および処置期間ごとに固定された用量である様式において、クラドリビンが投与される、
    を含む、請求項1～33いずれか一項に記載の方法。
  35. 約0.3mg/kg～約2.0mg/kgの範囲における、患者ごと、体重ごと、および処置期間ごとに固定された用量における、前記患者における前記クラドリビンの有効量または生体利用可能量が、前記患者において、約30％～約100％、好ましくは約40％～50％からなる範囲から選択されるクラドリビンのバイオアベイラビリティーを提供する経口投与形態を投与することにより達成される、
    請求項34に記載の方法。
  36. 処置されるべき自己免疫障害が、多発性硬化症(MS)であり、処置されるべき対象が、高疾患活性(HDA)を有する、請求項1～35のいずれか一項に記載の方法。
  37. 処置されるべき対象が、30歳を超える、40歳を超える、50歳を超える、60歳を超える、または70歳を超える、請求項1～36のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記患者に前記ワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～10週間、6～11週間、5～13週間または6～14週間の期間を除く、任意の時間において行われる、請求項1～37のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記患者に前記ワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、4～9週間、5～9週間、5～8週間、5～7週間、6～8または6～7週間の期間を除く、任意の時間において行われる、請求項1～38のいずれか一項に記載の方法。
  40. 患者が、ワクチン接種が行われる時間、またはワクチン接種が行われるべき時間において、グレード0～グレード3のリンパ球減少症、より好ましくはグレード1～グレード3のリンパ球減少症、および特にグレード1～グレード2のリンパ球減少症またはグレード2～グレード3のリンパ球減少症を有する、請求項1～39のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ワクチン接種が、
    a)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される、好ましくは請求項1～40のいずれか一項に記載の患者に投与される、第1の日と、
    b)クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される、好ましくは請求項1～40のいずれか一項に記載の患者に投与される、最後の日から、5～11か月、好ましくは4～10か月、より好ましくは4～8か月または3か月～の期間の終了と
    の間の任意の時間において、行われるか、または行われるべきであり、
    好ましくはここで、前記クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者に投与される最後の日は、第1の処置経過において、または第2の処置経過において、クラドリビン、経口クラドリビンまたはクラドリビン錠剤が患者投与される最後の日である、
    請求項1～40のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記患者に前記ワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～10週間、6～11週間、5～13週間または6～14週間の期間を除く、任意の時間において行われる、請求項1～41のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記患者に前記ワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、4～9週間、5～9週間、5～8週間、5～7週間、6～8または6～7週間の期間を除く、任意の時間において行われる、請求項1～42のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記患者に前記ワクチン接種することが、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の日において、または、前記処置の開始の日の後、4週間の期間、好ましくは、クラドリビンが前記患者に経口で投与されるそれぞれの処置期間または処置経過の開始の後、5～9週間、5～8週間、5～7週間、6～8または6～7週間の期間の中で、行われる、請求項1～43のいずれか一項に記載の方法。
  45. それを必要とする患者において自己免疫障害を処置するための方法であって、以下:
    (i1)前記患者に、前記患者の体重(mg/kg)1キログラムあたり3.5mg、好ましくは+/-0.5mgのクラドリビンの累積投与量を、経口投与すること、ここで、
    (i2)前記累積投与量は、前記患者の体重1キログラムあたり、および処置経過ごとに、1.75mg、好ましくは+/-0.25mgのクラドリビンの、2つの年ごとの処置経過に分けられ、ここで、
    (i3)各々の処置経過は、2つの処置サイクルに分けられ、ここで、
    (i4)各々の処置サイクルの投与量は、約10mgまたは約20mg/日であり、前記体重に依存して、連続する4日または5日にわたり、毎日、経口投与され、および好ましくは、前記処置サイクルの投与量は、それぞれの処置サイクルの第1週の中で投与され、ここで、
    (ii1)第1の処置経過/第1の処置サイクルは、任意の時間に始めることができ、および
    (ii2)第1の処置経過/第2の処置サイクル、または第1の処置経過/第2の処置サイクルの用量は、次いで、前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの最後の用量の約23～27日後に、好ましくはセクション(i4)において記載されるように、投与される、
    (iii1)前記患者に、第2の処置経過/第1の処置サイクル、または第2の処置経過/第1の処置サイクルの用量を、第1の処置経過/第2の処置サイクルの最後の用量の少なくとも43週間後に、好ましくはセクション(i4)において記載されるように、経口投与すること、および
    (iii2)好ましくはセクション(i4)において記載されるように、第2の処置経過/第1の処置サイクルの最後の用量の約23～27日後の、第2の処置経過/第2の処置サイクル、および
    (iv)前記患者に、好ましくは、
    (iv1)第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第1の処置経過の終了との間、または前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間の中で、少なくとも1回、
    ならびに/あるいは
    (iv2)第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第2の処置経過の終了との間、または前記第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間の中で、少なくとも1回、
    抗ウイルス性ワクチンおよび抗細菌性ワクチンからなる群より選択される1つ以上のワクチンで、
    ワクチン接種すること、
    を含む、前記方法。
  46. 前記患者にワクチン接種することが、
    (iv1)第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第1の処置経過の終了との間、または前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の週の中で、少なくとも1回;
    ならびに/あるいは
    (iv2)第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始と第2の処置経過の終了との間、または前記第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の週の中で、少なくとも1回;
    行われる、
    請求項1～45のいずれか一項に記載、および特に請求項45に記載の方法。
  47. 前記患者にワクチン接種することが、
    (iv1)第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始と前記第1の処置経過の第10月または第11月の終了との間、および/または、前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、少なくとも1回;
    ならびに/あるいは
    (iv2)第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始と前記第2の処置経過の終了との間に少なくとも1回、好ましくは、前記第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始と前記第2の処置経過の第7月、第8月、第9月または第10月の終了との間、および/または、前記第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、少なくとも1回;
    行われる、
    請求項1～46のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記患者にワクチン接種することが、
    (iv1)前記第1の処置経過のうちの1か月以上において、少なくとも1回、好ましくは1回または2回、ここで、1か月以上は、前記第1の処置経過の第1月、および前記第1の処置経過の第3～12月、好ましくは第3～11月、および特に第4～10月、ならびに/または、前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中から選択される;
    ならびに/あるいは
    (iv2)前記第1の処置経過のうちの1か月以上において、少なくとも1回、好ましくは1回または2回、ここで、月は、前記第1の処置経過の第1月、および前記第2の処置経過の第3～12月、好ましくは第3～11月、より好ましくは第4～10月、および特に第4～8月、ならびに/または、第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中から選択される;
    行われる、
    請求項1～47のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記患者にワクチン接種することが、
    (iv1)前記第1の処置経過のうちの1か月以上において、少なくとも1回、好ましくは1回または2回、ここで、1か月以上は、前記第1の処置経過の第1月、前記第1の処置経過の第3月、および前記第1の処置経過の第4～12月、好ましくは第5～11月、および特に第6～10月、ならびに/または、前記第1の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中から選択される;
    ならびに/あるいは
    (iv2)前記第1の処置経過のうちの1か月以上において、少なくとも1回、好ましくは1回または2回、ここで、月は、前記第1の処置経過の第1月、前記第1の処置経過の第3月、および、前記第2の処置経過の第4～12月、好ましくは第5～11月、および特に第6～10月、ならびに/または第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中から選択される;
    行われる、
    請求項1～48のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記患者にワクチン接種することが、
    第1の処置経過の第6週～第52週、好ましくは第1の処置経過の第8週～第52週、より好ましくは第1の処置経過の第9週～第52週、さらにより好ましくは第1の処置経過の第10週～第48週、および特に第1の処置経過の第12週～第42週に、少なくとも1回、
    行われる、
    請求項1～49のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記患者にワクチン接種することが、
    第2の処置経過の第6週～第52週、好ましくは第2の処置経過の第8週～第52週、より好ましくは第2の処置経過の第9週～第52週、さらにより好ましくは第2の処置経過の第10週～第48週、および特に第2の処置経過の第12週～第42週に、少なくとも1回、および/または、
    第2の処置経過/第1の処置サイクルの開始の前の2週間のうちの一方の中、好ましくは最後の週の中で、
    行われる、
    請求項1～50のいずれか一項に記載の、および特に請求項48に記載の方法。
  52. 前記患者にワクチン接種することが、
    第1の処置経過の第6～30週、好ましくは第1の処置経過の第7～28週、より好ましくは第1の処置経過の第8～26週、さらにより好ましくは第1の処置経過の第9～23週、および特に第1の処置経過の第10～22週に、少なくとも1回、
    行われる、
    請求項1～51のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者にワクチン接種することが、
    第2の処置経過の第6～30週、好ましくは第2の処置経過の第7～28週、より好ましくは第2の処置経過の第8～26週、さらにより好ましくは第2の処置経過の第9～23週、および特に第2の処置経過の第10～22週に、少なくとも1回、
    行われる、
    請求項1～52のいずれか一項に記載の、および特に請求項50に記載の方法。
  54. 前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することが、
    前記第1の処置経過の、および/または前記第2の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週の中、より好ましくは、第2～4週の中、および特に第1～2週、第2～3週または第3～4週の中で、
    行われる、
    請求項1～53のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することが、好ましくは、前記第1の処置経過の、および/または前記第2の処置経過の、第6～18週、好ましくは第6～16週、より好ましくは第7～15週、さらにより好ましくは第8～14週、または第10～12週、特に第7～9週、第10～12週または第13～15週の中で、行われる、請求項1～54のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することが、前記第1の処置経過および/または前記第2の処置経過における前記第1の処置サイクルにおいて、すなわち前記処置経過の第2週または第3週において、投与されたクラドリビンの最後の経口用量の後、1週間または2週間以内、好ましくはその直後の1週間または2週間以内に行われる、請求項1～55のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記患者に、少なくとも1回、前記ワクチン接種することは、前記第1の処置経過における前記第1の処置サイクルにおいて、すなわち前記第1の処置経過の第2週または第3週において、投与されたクラドリビンの最後の経口用量の後、1週間または2週間以内、好ましくはその直後の1週間または2週間以内に行われる、請求項1～56のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記患者が、好ましくは、前記ワクチンの1つ以上の用量またはショット、好ましくは前記ワクチンの1用量または1ショット、および特に前記ワクチンの第1の用量またはショット、または第1の用量またはショットを投与される、請求項1～57のいずれか一項に記載の方法。
  59. 請求項1～58のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、
    i)前記患者は、前記ワクチンの1つより多い用量またはショット、好ましくは前記ワクチンの2つまたは3つの用量またはショットを投与されるべきであり、
    ii)前記ワクチンのある(a)第1の用量またはショット、あるいはその(the)第1の用量またはショットは、好ましくは、請求項54～58のうちのいずれか一項の記載に従って投与され、
    iii)前記1つより多くの用量またはショットのある(a)第2の用量またはショット、あるいはその(the)第2の用量またはショットは、前記第1の用量またはショットの少なくとも1～8週間後に投与される、
    前記方法。
  60. 前記ワクチンの前記第2の用量またはショットが、前記第1または第2の処置経過、好ましくは前記第1の処置経過の、第6～16週、より好ましくは第7～14週、さらにより好ましくは第8～13週、および特に第9～11週または第10～12週の中で、投与される、請求項1～59のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ワクチンの2以上の用量またはショットのうちの第2の1つが、前記ワクチン接種の前記第1の用量またはショットの投与の日の、7～15週間、好ましくは7～12週間、および特に7週間、8週間または9週間後に投与され、この第1の用量またはショットは、好ましくは、請求項54～58のうちのいずれか一項の記載に従って投与され、および特に好ましくは、それぞれの処置経過においてクラドリビンが経口で投与される第1の日から数えて、第1～4週のうちの1つ、または第2～3週のうちの1つにおいて、投与される、請求項1～60のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記ワクチンの2以上の用量またはショットのうちの第2の1つが、前記ワクチン接種の前記第1の用量またはショットの投与の日の5～12週間、好ましくは6～10週間、および特に6週間、7週間または8週間後に、投与され、この第1の用量またはショットは、好ましくは、請求項54～58のうちのいずれか一項の記載に従って投与され、および特に好ましくは、それぞれの処置経過においてクラドリビンが経口で投与される第1の日から数えて、第2～5週のうちの1つにおいて、および特に第2，3または4週のうちの1つにおいて、投与される、請求項1～61のいずれか一項に記載の方法。
  63. 請求項1～62のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、少なくとも2回投与されるべきである前記ワクチン、好ましくは2回投与される、より好ましくは2つ以上の別々の用量またはショットとして投与されるべきであるワクチンは、少なくとも2週間～8か月まで、好ましくは少なくとも3週間～6か月まで、および特に少なくとも4週間～約6か月までの期間により、分けられて投与される、前記方法。
  64. 請求項1～63のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種、好ましくは前記2つのワクチン接種および/または前記2つの別々の用量またはショットは、
    3～9週間、好ましくは約4～8週間、例えば約4週間または約8週間のいずれかにより、または
    4～7か月、好ましくは5～6か月、例えば約6か月により、
    分けられる、
    前記方法。
  65. 請求項1～64のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種、好ましくは前記2つのワクチン接種および/または前記2つの別々の用量またはショットは、
    a)3～9週間、好ましくは約4～8週間、例えば約4週間または約8週間のいずれかにより、または
    b)4～7か月、好ましくは5～6か月、例えば約6か月により、
    分けられ、
    および好ましくは、
    i)ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種のうちの初めのもの、好ましくは前記2つのワクチン接種のうちの初めのものおよび/または前記2つの別々の用量またはショットのうちの初めのものは、前記第1の処置経過または前記第2の処置経過の、初めの2週間、初めの3週間、初めの4週間または初めの5週間の中で投与される、あるいは、
    ii)ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種のうちの初めのもの、好ましくは前記2つのワクチン接種のうちの初めのものおよび/または前記2つの別々の用量またはショットのうちの初めのものは、前記第1の処置経過の開始前または前記第2の処置経過の開始前の、最後の2週間、好ましくは最後の週の中で、投与される、
    前記方法。
  66. 前記少なくとも2つの別々のワクチン接種、好ましくは前記2つのワクチン接種および/または前記2つの別々の用量またはショットは、約1～6週間、好ましくは約2～5週間、および特に約3週間または約4週間により、分けられる、請求項1～65のいずれか一項に記載の方法。
  67. 請求項1～66のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種、好ましくは前記2つのワクチン接種および/または前記2つの別々の用量またはショットは、約1～6週間、好ましくは約2～5週間、および特に約3週間または約4週間により、分けられ、
    i)ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種のうちの初めのもの、好ましくは前記2つのワクチン接種のうちの初めのものおよび/または前記2つの別々の用量またはショットのうちの初めのものは、前記第1の処置経過または前記第2の処置経過の、初めの2週間、初めの3週間、初めの4週間または初めの5週間の中で投与される、あるいは、
    ii)ここで、前記少なくとも2つの別々のワクチン接種のうちの初めのもの、好ましくは前記2つのワクチン接種のうちの初めのものおよび/または前記2つの別々の用量またはショットのうちの初めのものは、前記第1の処置経過の開始前または前記第2の処置経過の開始前の、最後の2週間、好ましくは最後の週の中で、投与される、
    前記方法。
  68. 前記患者に、少なくとも1回、ワクチン接種することが、前記患者に、ワクチンで少なくとも2回、および/またはワクチンの2つ以上の別々の用量またはショットを用いて、ワクチン接種することを含み、ここで、前記ワクチンの標的ウイルスまたは標的細菌は、各々の前記ワクチン接種、および/または各々の前記用量またはショットについて、同じである、請求項1～67のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記患者に、少なくとも1回、ワクチン接種することが、前記患者に、少なくとも2回、および/またはワクチンの2つ以上の別々の用量またはショットを用いて、ワクチン接種することを含み、ここで、ワクチンは、各々のワクチン接種について、および/またはワクチンの各々の用量またはショットにおいて、非常に類似しているか、同じであるか、または本質的に同一である、請求項1～68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 請求項1～69のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、2つのワクチン接種が、前記患者に投与され、および
    a)前記2つのワクチン接種のうちの1つのワクチン接種は、
    a1)クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の中で、または
    a2)クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の中で、
    好ましくは請求項1～69のいずれか一項に記載の時間枠により、
    前記患者に投与される、および
    b)1つのワクチン接種は、
    b1)クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の外で、または
    b2)クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の外で、
    好ましくは、それぞれの処置年/それぞれの処置経過の開始の前、1～3週間、より好ましくは1～2週間、および特に1週間以内に、
    投与される、
    前記方法。
  71. 請求項1～70のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、同じワクチンの2つの用量または2つのショットが、前記患者に投与され、および
    a)前記ワクチンの1用量または1ショットは、
    a1)クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の中で、または
    a2)クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の中で、
    好ましくは請求項1～70のいずれか一項に記載の時間枠により、
    前記患者に投与される、および
    b)前記ワクチンの1用量または1ショットは、
    b1)クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の外で、または
    b2)クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の外で、
    好ましくは、それぞれの処置年/それぞれの処置経過の開始の前、1～3週間、より好ましくは1～2週間、および特に1週間以内に、
    投与される、
    前記方法。
  72. 請求項1～71のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、2つのワクチン接種が、前記患者に投与され、およびここで、両方のワクチン接種は、
    a)クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の中で、または
    b)クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の中で、
    好ましくは請求項1～71のいずれか一項に記載の時間枠により、
    前記患者に投与される、
    前記方法。
  73. 請求項1～72のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、同じワクチンの2つの用量または2つのショットが、前記患者に投与され、および
    前記ワクチンの両方の用量またはショットは、
    a1)クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の中で、または
    a2)クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の中で、
    好ましくは請求項1～72のいずれか一項に記載の時間枠により、
    前記患者に投与される、
    前記方法。
  74. 前記患者にワクチン接種することが、前記患者に、ワクチンの2つの別々の用量またはショットを用いて、2回、ワクチン接種することを含み、ここで、ワクチンは、各々のワクチン接種について、およびワクチンの各々の用量またはショットにおいて、非常に類似しているか、同じであるか、または本質的に同一である、請求項1～73のいずれか一項に記載の方法。
  75. 請求項1～74のいずれか一項に記載の、および特に請求項58～74のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、前記ワクチンが、
    a)(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン、不活化(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、不活化および/または組み換え(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、ならびに不活化および/または組み換え(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチンからなる群より選択される、
    ならびに/あるいは
    b)mRNAベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、ベクターベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、アデノウイルス/ベクターベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、ウイルス様粒子(VLP)ベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、DNAベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、タンパク質ベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、不活化ウイルスベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、および死ウイルスベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチンからなる群より選択される、
    前記方法。
  76. 前記ワクチンが、組み換えアジュバント添加帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン、好ましくは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含む、組み換えのアジュバント添加帯状疱疹(herpes zoster)ワクチンであり、および特にSHINGRIX(登録商標)である、請求項1～75のいずれか一項に記載の方法、および特に請求項58～75または59～75のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記ワクチンが、一価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、二価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、三価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、四価(抗)インフルエンザウイルスワクチンおよび多価(抗)インフルエンザウイルスワクチンからなる群より選択される、(抗)インフルエンザウイルスワクチン、である、請求項1～76のいずれか一項に記載の、および特に請求項58～74のいずれか一項に記載の方法。
  78. 請求項1～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項75～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項76に記載の方法であって、ここで、
    1)第1のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週、さらにより好ましくは第2～4週、および特に第2～3週の中で、前記患者に投与され、ならびに、
    2)第2のワクチン接種用量またはショットは、第8～13週、好ましくは第9～12週、より好ましくは第9～11週の中で、および特にクラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の、第10～12週の中で、前記患者に投与される、
    前記方法。
  79. 請求項1～78のいずれか一項に記載の、および特に請求項75～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項76に記載の方法であって、ここで、
    1)第1のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週、さらにより好ましくは第2～4週、および特に第2～3週の中で、前記患者に投与され、ならびに、
    2)第2のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の、第9～12週、好ましくは第10～12週、より好ましくは第9～11週の中、および特に第10～11週の中で、前記患者に投与される、
    前記方法。
  80. 請求項1～79のいずれか一項に記載の、および特に請求項75～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項76に記載の方法であって、ここで、
    1)第1のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週、さらにより好ましくは第2～4週、および特に第2～3週または第3～4週の中で、前記患者に投与され、ならびに、
    2)第2のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年1/第1の処置経過の、第9～30週、好ましくは第12～28週、より好ましくは第13～26週の中、および特に第15～26週の中で、前記患者に投与される、
    前記方法。
  81. 請求項1～80のいずれか一項に記載、および特に請求項75～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項76に記載の方法であって、ここで、
    1)第1のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週、さらにより好ましくは第2～4週、および特に第2～3週または第3～4週の中で、前記患者に投与され、ならびに、
    2)第2のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の、第8～13週、好ましくは第9～12週、より好ましくは第9～11週の中で、および特に第10～12週の中で、前記患者に投与される、
    前記方法。
  82. 請求項1～81のいずれか一項に記載、および特に請求項75～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項76に記載の方法であって、ここで、
    1)第1のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週、さらにより好ましくは第2～4週、および特に第2～3週または第3～4週の中で、前記患者に投与され、ならびに、
    2)第2のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の、第9～12週、好ましくは第10～12週、より好ましくは第9～11週の中、および特に第10～11週または第11～12週の中で、前記患者に投与される、
    前記方法。
  83. 請求項1～82のいずれか一項に記載、および特に請求項75～77のいずれか一項に記載の、および特に請求項76に記載の方法であって、ここで、
    1)第1のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の、第1～5週、好ましくは第1～4週、さらにより好ましくは第2～4週、および特に第2～3週または第3～4週の中で、前記患者に投与され、ならびに、
    2)第2のワクチン接種用量またはショットは、クラドリビンが経口投与される処置年2/第2の処置経過の、第9～30週、好ましくは第12～28週、より好ましくは第13～26週の中、および特に第15～26週の中で、前記患者に投与される、
    前記方法。
  84. 請求項1～83のいずれか一項に記載、および特に請求項58～75、75～83および/または請求項83のいずれか一項に記載の方法であって、
    ここで、前記ワクチンは、組み換えアジュバント添加帯状疱疹(herpes zoster)ワクチン、好ましくは、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖タンパク質Eを含む組み換えアジュバント添加帯状疱疹(herpes zoster)ワクチンであり、および特に、SHINGRIX(登録商標)であり、
    およびここで、前記第1のワクチン接種、前記第1の用量および/または前記第1のショットは、
    i)2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に約4週間または約1か月間の期間により、
    ii)6～11週間、好ましくは7～10週間、および特に約8～9週間または約2か月間の期間により、または
    iii)2～8か月、好ましくは2～7か月、および特に約3～6か月の期間により、
    前記第2のワクチン接種、前記第2の用量および/または前記第2のショットから分けられる、
    前記方法。
  85. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～84のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、第2～4週において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第10～12週において、ワクチン接種され、これらの週は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えたものであり、ここで、前記ワクチンの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの前記第1の用量の投与の後6か月まで遅らせることが可能である、
    を含む、前記方法。
  86. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～85のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、第2～4週において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第10～12週において、ワクチン接種され、これらの週は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えたものであり、ここで、前記ワクチンの前記第2の用量の投与は、前記ワクチンの前記第1の用量の投与の後6か月まで遅らせることが可能である、
    を含む、前記方法。
  87. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～86のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第1月において1回(第1の用量)、および次いで(第2の用量)第3～8月および好ましくは第3～6月において、ワクチン接種され、およびここで、前記ワクチンの前記第1の用量および前記ワクチンの前記第2の用量は、好ましくは、互いに1～7か月の間隔を空けて、より好ましくは互いに2～6か月の間隔を空けて、および特に互いに2～3か月または3～6か月の間隔を空けて、投与される、
    を含む、前記方法。
  88. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～87のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、非生水痘帯状疱疹ワクチン(SHINGRIX(登録商標))でワクチン接種すること、ここで、前記患者は、前記ワクチンで、好ましくは第1の用量および第2の用量を、互いに2～6か月の間隔を空けて、および好ましくは互いに約2か月または約3か月の間隔を空けて投与することにより、2回、ワクチン接種され、ここで、前記ワクチンの前記第1の用量は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第4～10月において、および特に第5～8月において、投与される、
    を含む、前記方法。
  89. 前記患者が、前記非生水痘帯状疱疹ワクチンによる前記ワクチン接種の前に、および/または前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される前に、水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である、好ましくは水痘帯状疱疹ウイルスに対して抗体陰性である、請求項85に記載の方法。
  90. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～89のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンでワクチン接種すること、ここで、前記少なくとも1つのワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第3～8月の中、および特に第3～6月の中で行われる、
    を含む、前記方法。
  91. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～90のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、
    b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前または1週間もしくは2週間後のいずれかに行われ、および任意に、
    ここで、少なくとも1つのその後のワクチン接種が、第1のワクチン接種が行われた2～4週間または3～10週間後に行われる、
    を含む、前記方法。
  92. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～91のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、
    b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前または1週間もしくは2週間後のいずれかに行われ、および任意に、
    ここで、少なくとも1つのその後のワクチン接種は、第1のワクチン接種が行われた2～8か月または2～6か月後に行われる、
    を含む、前記方法。
  93. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～92のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること、ならびに、
    b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、
    b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前または1週間もしくは2週間後のいずれかに行われ、および任意に、
    ここで、少なくとも1つのその後のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与された日から数えて、第2～12月、好ましくは第2～10月、および特に第3～9月の中で、行われる、
    を含む、前記方法。
  94. 前記ワクチンが、以下:
    a)(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、弱毒化生(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチン、不活化(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、不活化および/または組み換え(抗)水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、ならびに不活化および/または組み換え(抗)帯状疱疹(herpes zoster)ウイルスワクチンからなる群より選択される;
    b)mRNAベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、ベクターベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、アデノウイルス/ベクターベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、ウイルス様粒子(VLP)ベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、DNAベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、タンパク質ベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、不活化ウイルスベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、および死ウイルスベースの(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチンからなる群より選択される;
    ならびに/あるいは
    c)一価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、二価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、三価(抗)インフルエンザウイルスワクチン、四価(抗)インフルエンザウイルスワクチンおよび多価(抗)インフルエンザウイルスワクチンからなる群より選択される、(抗)インフルエンザウイルスワクチンからなる;
    からなる群より選択される、
    請求項90～93のいずれか一項に記載の方法。
  95. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～94のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること;ならびに
    b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは少なくとも2回ワクチンで、および特に2回ワクチンで、ワクチン接種すること、ここで、前記ワクチンは、(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチン、好ましくは請求項75および/または請求項94において記載されるような(抗)SARS-CoV-2/COVID-19ウイルスワクチンである;
    b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前または1週間もしくは2週間後のいずれかに行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
    b2)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の1週間または2週間後のいずれかに行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
    ならびに/あるいは
    b3)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、3～11か月、好ましくは4～10か月、および特に3～6または4～8か月後に行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
    を含む、前記方法。
  96. それを必要とする患者における多発性硬化症(MS)の処置のための方法であって、以下:
    a)好ましくは請求項1～95のいずれか一項において記載されるように、前記患者をクラドリビン錠剤(MAVENCLAD(登録商標))で処置すること;ならびに
    b)前記患者に、少なくとも1回ワクチンで、好ましくは1回または2回ワクチンで、ワクチン接種すること、ここで、前記ワクチンは、(抗)インフルエンザウイルスワクチン、好ましくは請求項76および/または請求項94において記載されるような(抗)インフルエンザウイルスワクチンである;
    b1)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1週間もしくは2週間前または1週間もしくは2週間後のいずれかに行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の、1～6週間、好ましくは2～5週間、および特に1～2または3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
    b2)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、1～5週間、好ましくは1～4週間、および特に2～3または3～4週間後に行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の、1～6週間、好ましくは2～5週間、および特に1～2または3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
    ならびに/あるいは
    b3)ここで、第1のワクチン接種は、前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される日の、3～11か月、好ましくは4～10か月、および特に3～6または4～8か月後に行われ、および任意に、第2のワクチン接種は、前記第1のワクチン接種の2～6週間、好ましくは3～5週間、および特に3～4週間後に行われ、任意に、その後、少なくとも3週間、少なくとも6週間または少なくとも12週間後に、1つ以上のその後のワクチン接種が行われる;
    を含む、前記方法。
  97. 前記患者が前記クラドリビン錠剤の第1の用量を投与される前記日が、
    a)クラドリビン処置、好ましくは請求項1～96のいずれか一項に記載のクラドリビン処置に関して、第1の処置年(処置年1、もしくは第1の処置経過)の第1の日、
    および/または
    b)好ましくは請求項1～96のいずれか一項に記載のクラドリビン処置に関して、第2の処置年(処置年2、もしくは第2の処置経過)の第1の日
    である、請求項1～96のいずれか一項に記載、および特に請求項84～96のいずれか一項に記載の方法。
  98. 上記の方法において、第1の処置経過、第1の処置年および/または処置年1に関して提供される、患者にワクチン接種することおよび/または前記ワクチンを用いることについての全ての推奨およびタイムラインが、好ましくは、それぞれ、第2の処置経過、第2の処置年および/または処置年2について、および、適用可能である場合、任意のその後の処置経過、または処置年についてもまた真である、請求項1～97のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記2つの年ごとの処置経過、好ましくは前記第1の処置経過および/または前記第2の処置経過の各々が、好ましくは独立して、各々の処置経過について選択される、約1年間の、好ましくは約12か月の、より好ましくは46～54週間の、より好ましくは48～53週間の、および特に約48週間または約52週間の、長さを有する、請求項1～98のいずれか一項に記載の方法。
  100. 自己免疫障害が、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)、好ましくは多発性硬化症(MS)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)および重症筋無力症(MG)からなる群より選択され、ならびに好ましくは多発性硬化症(MS)であり、より好ましくは多発性硬化症は、多発性硬化症(RMS)、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、二次進行型多発性硬化症(SPMS)および原発性進行性多発性硬化症(PPMS)の再発性形態からなる群より選択され、これは、好ましくは、高疾患活性(HDA)を有し、30歳を超える、40歳を超える、50歳を超える、60歳を超える、または70歳を超える対象または患者におけるものである、請求項1～99のいずれか一項に記載の方法。
JP2023515725A 2020-09-10 2021-09-10 自己免疫障害の処置のための新規の処置レジメン Pending JP2023541877A (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062706795P 2020-09-10 2020-09-10
US62/706,795 2020-09-10
US202062706819P 2020-09-11 2020-09-11
US62/706,819 2020-09-11
US202063198971P 2020-11-25 2020-11-25
US63/198,971 2020-11-25
US202063199265P 2020-12-16 2020-12-16
US63/199,265 2020-12-16
US202163149196P 2021-02-12 2021-02-12
US63/149,196 2021-02-12
US202163175318P 2021-04-15 2021-04-15
US63/175,318 2021-04-15
PCT/EP2021/074928 WO2022053608A1 (en) 2020-09-10 2021-09-10 Novel treatment regimen for the treatment of autoimmune disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023541877A true JP2023541877A (ja) 2023-10-04
JPWO2022053608A5 JPWO2022053608A5 (ja) 2024-09-20

Family

ID=78080246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023515725A Pending JP2023541877A (ja) 2020-09-10 2021-09-10 自己免疫障害の処置のための新規の処置レジメン

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20240226284A1 (ja)
EP (1) EP4210710A1 (ja)
JP (1) JP2023541877A (ja)
KR (1) KR20230066402A (ja)
AU (1) AU2021342333A1 (ja)
BR (1) BR112023003432A2 (ja)
CA (1) CA3194812A1 (ja)
IL (1) IL301246A (ja)
MX (1) MX2023002843A (ja)
WO (1) WO2022053608A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023242285A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Vektor Pharma Tf Gmbh Sublingual formulation of anticancer compound for use in the treatment of autoimmune neurodegenerative diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5310732A (en) 1986-02-03 1994-05-10 The Scripps Research Institute 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis
US5208327A (en) 1991-12-18 1993-05-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Intermediates useful in a synthesis of 2-chloro-2'-deoxyadenosine
US5641757A (en) 1994-12-21 1997-06-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations
PT801571E (pt) 1994-12-22 2002-12-31 Ortho Pharma Corp Formulacoes soluveis de 2-cloro-2'-desoxiadenosina
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
WO2000064918A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Sterrenbeld Biotechnologie North America, Inc. METHOD FOR THE PRODUCTION OF 2-CHLORO-2'-DEOXYADENOSINE (CLADRIBINE) AND ITS 3,5-DI-O-p-TOLUOYL DERIVATIVE
US7572909B2 (en) 2002-09-25 2009-08-11 Brigham Young University Method for the preparation of 2-halo-2′-deoxyadenosine compounds from 2′-deoxyguanosine
EP1608343B1 (en) 2003-03-28 2016-04-27 Ares Trading S.A. Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
DK2272503T3 (da) 2003-03-28 2013-05-21 Ares Trading Sa Orale formuleringer af cladribin
MXPA04010902A (es) * 2004-11-03 2006-05-08 Alvaro Raul Lara Rodriguez Vacuna recombinante a partir de las proteinas ge, gi y gb del virus de varicela zoster como tratamiento y prevencion de esclerosis multiple.
BR112020010282A2 (pt) * 2017-11-24 2020-11-17 Merck Patent Gmbh regime de cladribina para uso no tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla

Also Published As

Publication number Publication date
EP4210710A1 (en) 2023-07-19
IL301246A (en) 2023-05-01
BR112023003432A2 (pt) 2023-03-21
US20240335529A1 (en) 2024-10-10
KR20230066402A (ko) 2023-05-15
AU2021342333A1 (en) 2023-04-06
US20240226284A1 (en) 2024-07-11
MX2023002843A (es) 2023-03-31
WO2022053608A1 (en) 2022-03-17
CA3194812A1 (en) 2022-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7289265B2 (ja) 脂質ナノ粒子ｍＲＮＡワクチン
JP6893177B2 (ja) 少なくとも１つのｍＲＮＡコンストラクトの投与を含むプライムブーストレジメン（ＰＲＩＭＥ−ＢＯＯＳＴ ＲＥＧＩＭＥＮＳ）
US9777045B2 (en) Immunogenic compositions and methods
US20240335529A1 (en) Novel treatment regimen for the treatment of autoimmune disorders
TW201631159A (zh) 手、足及口疫苗及其製備及使用方法
Sekiya et al. Inactivated whole virus particle vaccine with potent immunogenicity and limited IL-6 induction is ideal for influenza
Damodharan et al. A comprehensive overview of vaccines developed for pandemic viral pathogens over the past two decades including those in clinical trials for the current novel SARS-CoV-2
JP2020141703A (ja) 改変インフルエンザヘマグルチニンポリペプチドの修飾
CN116916934A (zh) 用于治疗自身免疫性病症的新型治疗方案
WO2023247774A1 (en) Treatment regimen for autoimmune diseases and inflammatory diseases
US20230121059A1 (en) High dose flu vaccine in pediatric subjects
Jaishwal et al. Revisiting the dimensions of universal vaccine with special focus on COVID-19: Efficacy versus methods of designing
Jiang Recommendations for prevention of influenza A virus in children between three and five years old in China, 2022–2023
WO2024191777A2 (en) Influenza virus immunogenic composition and method using the same
EA041756B1 (ru) ВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ мРНК В ЛИПИДНЫХ НАНОЧАСТИЦАХ
van Assen et al. Annals of Rheumatic Diseases 2011 Mar; 70 (3): 414-422
FISCHER et al. Patent 2697373 Summary

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230405

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240910

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240910

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20240910

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20240910