ME00249B - Oralne formulacije kladribina - Google Patents

Abstract

Obezbeđene su kompozicije kladribina i ciklodesktrina koje su naročito pogodne za oralno davanje kladribina.

Description

Pronalazak se odnosi na kompoziciju koja se sastoji od komleksa kladribin-ciklodekstrin formulisanog u oralni dozni oblik i postupak poboljšanja oralne biodostupnosti kladribina.

Kladribin, je lek osetljiv na kiselinu i ima dole iznetu hemijsku strukturu:

Takođe je poznat kao 2-hloro-2’-deoksiadenozin ili 2-CdA. Kladribin je beo, nehigroskopni, kristalni prah, koji se sastoji od pojedinačnih kristala i kristalnih agregata.

Kladribin je antimetabolit koji ima upotrebu u lečenju limfoproliferativnih poremećaja. Korišćen je za eksperimentalno lečenje leukemije kao što je L1210 i klinički za lekumiju dlakastih ćelija i hronične limfocitne leukemije kao i Waldenstrom~ovu makroglobulinemiju. Takođe je korišćen kao imunosupresivno sredstvo i kao modalitet za lečenje različitih autoimunih stanja uključujući reumaloiđni artritis, inllamatronu bolest creva (npr. Chron-ovu bolest, ulcerozm kolitis) i multiple sklerozu (videti npr. J. Liliemark, Clin. Phannacokinet, 32(2): 120-131, 1997). Takođeje ispitan, ili eksperimentalno ili klinički na primer, kod limfoma, histocitoza Langerhan-ovih ćelija, eritomatoznog lupusa, psorijaze hroničnog plaka, Sezary-ovog sindroma, Bing-Neel-ovog sindroma, povratnog glioma i čvrstih tumora.

Lekovi koji se oralno daju često su poželjniji od onih koji se parenteralno daju iz različitih razloga, najviše zbog pacijentovog pridržavanja ili zbog cene ili terapeutskih razmatranja. Pacijentovo pridržavanje je unapređeno utoliko što oralni dozni oblici ublažavaju višestruke posete obezbeđivaču zdravstvene nege ili neprijatnost injekcija ili produženih vremena infuzija u vezi sa nekim aktivnim lekovima. U vreme povećanih cena zdravstvene nege, smanjena cena u vezi sa oralnim naspram cene parenteralnog davanja dobija na važnosti. Cena parenteralnog davanja je mnogo viša zbog zahteva zdravstvene zaštite profesionalnog davanja kladribina u okolini obezbeđivača zdravstvene nege, koja takođe uključuje sve prateće cene u vezi sa takvim davanjem. Pored toga, u izvesnim slučajevima, terapeutska razmatranja kao što je potreba za sporim oslobađanjem kladribina u produženom vremenskom periodu može biti praktično postignuta jedino oralnim ili transkmukoznim davanjem.

Međutim, do danas, oralno i transmukozno davanje kladribina je bilo praćeno niskom biodostupnošću (videti npr. J. Liliemark et al. J. Clin. OncoL, 10 (10): 1514-1518, 1992) i suboptimalnim interpacijentim varijacijama (videti npr. J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet, 32 (2): 120-131, 1997). Videti takođe, A. Tarasuik, et al. koji beleži slabu apsorpciju i nestabilnost zavisnu od pH (Arch. Imunnol et Therapiae. 42: 13-15, 1994).

-Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi koji se sastoje od cx-( 1 —>4) vezanih D-glukopiranoznih jedinica. Ciklodekstrini sa šest do osam jedinica su imenovani α-, β- i γ-ciklodekstrini, respektivno. Broj jedinica određuje veličinu šupljine u obliku fišeka koja karakteriše ciklodekstrine i u koje može inkludovati lekove da bi se dobio stabilan kompleks. Brojni derivati, α-, β- i γ-ciklodekstrina su poznati u kojima jedna ili više hidroksilnih grupa je/su zamenjene sa etarskim grupama ili drugim radikalima. Prema tome ova jedinjenja su sredstva za kompleksiranje i ranije su korišćena u farmaceutskoj oblasti da bi se dobili inkluzioni kompleksi sa vodo-nerastvornim lekovima i na taj način povećala njihova rastvorljivosti u vodenom medij umu.

Nedavno, Schultz et al., u US Patentu br. 6, 194, 395 BI, su opisali kompleksiranje i rastvaranje kladribina sa ciklodekstrinom. Patent Schultz et. al. primarno se odnosi na probleme nasleđene u prethodno opisanim formulacijma kladribina, naročito za subkutanoznu i intramuskularnu inekciju. Schultz et al. su našli da kladribin ne samo da je značajnije rastvorljiv u vodenom medijum kada je formulisan sa ciklodekstrinom, nego takođe da je stabilniji prema kiselinski katalizovanoj hidrolizi kada se kombinuje sa ciklodekstrinom. Poslednje se smatra naročito korisnim u formulisanju čvrstih oralnih doznih oblika, gde bi jedinjenja normalno podlegla hidrolizi u kiselom pH sadržaja želudca. Schultz et al. nisu opisali bilo koji rad u vezi sa čvrstim oralnim doznim oblikom. Ustvari, oni su samo opisali postupak dobijanja čvrstog doznog oblika, i to postupak topljenja ekstruzijom u kome kladribin i ciklodekstrin su pomešani sa drugim opcionim aditivima i zatim su zagrevani dok se dešava topljenje. Pored toga, široki dozni opsezi od 1 mg do 15 mg kladribina i 100 mg do 500 mg ciklodekstrina dati u patentu ne sugerišu kritičnu do određene količine ciklodekstrina koja je prisutna sa datom količinom kladribina u čvrstom oralnom doznom obliku. Zaista, ovi dozni opsezi uključuju mnogo kombinacija koje mogu biti pogodne kao smeše, ali ne za obrazovanje kompleksa. Na primer, odnos 1 mg kladribina prema 500 mg ciklodekstrina sadrži suviše ciklodekstrina, tako da lek neće lako napustiti kompleks i postići terapeutsku funkciju. Sa druge strane 15 mg kladribina i samo 100 mg ciklodekstrina neće biti dovoljno da kompleksira tu količinu kladribina.

Patent Schultz et. al. sugeriše poboljšanu stabilnost kladribina u oralnim dozim oblicima njegovim spajanjem/kompleksiranjem sa ciklodekstrinima, ali ne sugeriše poboljšanu oralnu biodostupnost leka na taj način; u stvari, patent ne opisuje ili sugeriše postupak za poboljšanje ili maksimiziranje biološke dostupnosti kladribina iz čvrstog oralnog doznog oblika kladribina i ciklodekstrina ili kompozicije specijalno napravljene da to bude.

Mnogo radnika je ispitivalo rastvorljivost specifičnih lekova u vodi koji sadrže različite koncentracije izabranih ciklodekstrina u cilju da bi se pokazala da povećana koncentracija ciklodekstrina povećava rastvorljivost lekova na izabranim temepraturama i nivoima pH, kao što je na primer zabeleženo u patetnu Schultz et. al. Ispitivanja fazne rastvorljivost i su takođe izvedena od različitih radnika u cilju objašnjenja prirode obrazovanja kompleksa, na primer, da li ciklodekstrin i lek obrazuju kompleks 1: 1 ili kompleks 1: 2; vidi na primer, Harada et al. US patent br, 4, 497, 803, koji se odnosi na inkluzini kompleks antibiotika lankacidin-grupe sa ciklodekstrinom i Shinoda et al. US patent br. 4, 478, 995, u vezi sa kiselinskom adicionoin soli (2’-benziloksikarbonil)fenil trans-4-guanidinometilcikloheksankarboksilat sa ciklodekstrinom.

Dok Schultz et al. opisuju kompleks kladribin-ciklodekstrin sa poboljšanom rastvorljivošću u vodi i stabilnošću kladirbina na kiseline, tenhika ne sugeriše kako iskoristiti kompleksiranje u cilju povećanja ili unapređivanja biodostupnosti i interpacijentene varijacije, kada se kompleks daje u čvrstom oralnom doznom obliku ili transmukoznom doznom obliku.

Sada je ustanovljeno da amorfni ciklodesktrin može biti kombinovan sa kladribinom da bi obrazovao naročito poželjan proizvod koji može biti ugrađen u čvrsti oralni dozni oblik. Ovaj proizvod je složeni kompleks kladribin-ciklodesktrin i čvrsti oralni dozni oblik koji ga sadrži poboljšava oralnu biodostupnost i/ili snižava interpacijentnu i/ili intrapacijentnu varijaciju leka.

Prikazani pronalazak obezbeđuje složeni kompleks kladribin-ciklodekstrin koji je bliska amorfna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnnog slobodnog kladribina vezanog sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinskluzioni kompleks i faramceutska kompozicija koja sadrži pomenuti kompleks, formulisana u čvrsti oralni dozni oblik. Prema tome, sam ciklodesktrin je amorfan, inkluzioni kompleks sa kladribinom je amorfan (i poželjno je zasićen sa kladribinom) i slobodni kladribin koji obrazuje neinkluzioni kompleks je amorfan.

Pronalzak takođe obezbeđuje postupak povećavanja ili poboljšavanja oralne biodostupnosti kladribina koja se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja se sastoji od složenog kompleksa kladribin-ciklodekstrin koji je bliska amorfna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksom kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina vezanog sa amorfnim ciklodekstrinom kao neinkluzioni kompleks, formulisane u čvrsti oralni dozi oblik koji maksimizira količinu kladribina u inkluzionom i neinkluzionom kompleksu.

Pronalazak dalje obezbeđuje lečenje stanja koja reaguju na davanje kladribina sisarima davanjem kompozicije prema pronalasku. Takode je obezbeđena upotreba kladribina u pripremanju faramceutskih kompozicija prema pronalasku za davanje u lečenju stanja koja reaguju na kladnbm, i poboljšana oralna biodoslupnosl kladribina.

Dalje, pronalazak obezbeduje postupak za prirpemanje složenog kompleksa kladribin-ciklodekstrin koji se sastoji od stupnjeva:

(i) kombinovanja kladribina i amorfnog ciklodesktrina u vodi na temperaturi od oko 40 do oko 80°C i održavanje pomenute temeprature u toku od oko 6 do oko 24 sata;

(ii) hlađenje rezultujućeg vodenog rastvora na sobnu temepraturu; i

(iii) liofilizacije ohlađenog rastvora da bi se dobio amorfni proizvod.

U još jednom aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja je dobijena postupkom koji se sastoji od stupnjeva:

(i) kombinovanja kladribina i amorfnog ciklodekstrina u vodi na temperaturi od oko 40 do oko 80°C i održavanjem pomenute temperature u toku od oko 6 do oko 24 sata;

(ii) hlađenje rezultujućeg vodenog rastvora na sobnu temperaturu;

(iii) liofilizacija ohlađenog rastvora da bi se dobio amorfni proizvod;

(iv) formulisanje amorfnog proizvoda u čvrsti oralni dozni oblik.

Kompletnije razumevanje pronalaska i mnogo njegovih prednosti će biti lakše razumeti pozivanjem na sledeći detaljni opis i priložene crteže, gde je jedina slika grafički prikaz rezultata ispitivanja fazne rastvorljivosti gde različite molame koncentracije hidroksipropil-β-ciklodesktrina (HPpCD) su uneti u grafik naspram različitih molamih koncentracija kladribina sa (•) koji predstavlja tačke podataka dobijene za kompleksiranje pod uslovima navedenim dole u PRIMERU 2.

Kroz ovaj opis i zahteve primenjivane su sledeće definicije i opšti iskazi.

Patenti, objavljene prijave i naučna literatura na koju se ovđe poziva predstavlja znanje osoba iz struke i oni su ovde uključeni kao reference u njihovoj celovitosti u istom stupnju kako je to specifično i pojedinačno ukazano da su uključeni kao reference. Bilo koje neslaganje između bilo koje ovde citirane reference i ovog specifičnog opisa treba resili u korist poslednjeg. Prema tome, bilo koje nesalganje između definicija reči ili i raža poznatih u tehnici i definicija ili fraza specifično objašnjenih u ovo| prijavi treba resiti u korist poslednjeg.

Izraz 'inkluzioni kompleks’ koji se ovde koristi označava kompleks kladribina sa izabranim ciklodesktrinom u kome hidrofobni deo molekula kladribina (sistem prstena koji sadrži azot) je umetnut u hiđrofobnu šupljinu ciklodekstrinskog molekula. Na njega se često jednostavno poziva kao na ciklodesktrinski kompleks leka.

Izraz ’neinkluzioni kompleks’ odnosi se na kompleks koji nije inkluzioni kompleks; neinkluzioni kompleks je obrazovan primamo vodoničnim vezama hidroksilnih i amino grupa 'slobodnog’ kladribina (tj. kladribina koji nije u inkluzionom kompleksu) za hidroksile sa spoljašnje strane ciklodesktrina (npr. u slučaju hidroksipropil-β-ciklodesktrina, hiđroksipropilne i hidroksilne grupe na glukoznim prstenovima), pre nego što je hidrofobni deo kladribina umetnut u ciklodesktrinsku šupljinu. Ova asocijacija je mnogo labavije vezana nego inkluzioni kompleks.

Ovde korišćeni izrazi ’sadrže’ ili ’obuhvataju’, bilo kao prenosna fraza ili u smislu zahteva, treba interpretirati sa širim značenjem. To jest, izraze treba interpretirati kao sinonime sa frazama’ima bar’ ili 'uključuje bar’. Kada se koristi u kontekstu postupka izraz 'obuhvata’ označava da postupak uključuje bar navedene stupnjeve, ali može uključivati dodatne stupnjeve. Kada se koristi u kontekstu kompozicije, izraz 'obuhvata’ označava da kompozicija uključuje bar navedene karakteristike ili komponente ali takođe moče uključivati dodatne karakteristike i komponente.

Izraz 'suštinski se sastoji’ ili 'obuhvata suštinski’ ima delimično zatvoreno značenje, to jest oni ne dozvoljavaju uključivanje stupnjeva ili karakteristika ili komponenti koje bi suštinski izmenile suštinske karakteristike postupka ili kompozicije; na primer, stupnjevi ili karakteristike ili komponente koje bi značano uticale na željene osobine ovde opisanih kompozicija, tj. postupci ili kompozicije su ograničene na navedene stupnjeve ili materijale i na one koji materijalno ne utiču na osnovne i nove karakteristike pronalaska. Osnovne i nove karakteristike su određenje složenim kompleksom kladribin-ciklodekstrin koji je bliska amofna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodekstrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina koji je u vezi sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinkluzioni kompleks, fonnulisanom u čvrsti oralni dozni oblik, tako da obezbeđi poboljšanu biodostupnost i/ili nižu interpacijentnu i/ili intrapacijentnu varijaciju posle davanja. Suštinsko u pronalasku jc kombinacija amorfne prirode polaznog ciklodekstrina i nivo rastvori)ivosti u vodi koju pokazuje kladribin (oko 5 mg/1 na sobnoj temperaturi) i posledično njegova sposobnost za vezivanje vodoničnom vezom, koja je uzeta kao prednost pod određenim ovde opisanim uslovima i koja daje specijalnu amorfnu smešu jednoobraznu pogodnu za optimiziranje oralne biodostupnosti kladribina.

Izrazi 'sastoji se od’ i 'sadrži' su bliske terminologije i omogućavaju samo inkluziju navedenih stupnjeva ili karakteristika ili komponenti.

Ovde korišćeni oblik jednine, takođe naročito uključuje množinu izraza na koje se odnosi, ukoliko jasno nije naloženo drugačije.

Izraz 'oko' ovde je korišen da označava približno, u oblasti od, grubo ili otprilike. Kad izraz 'oko' je korišćen u konjukciji sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg produžavanjem granica iznad i ispod datih brojčanih vrednosti. Uopšteno izraz 'oko' ili 'približno' je ovde korišćen da modifikuje numeričku vrednost iznad i ispod navedene vrednosti za varijansu od 20%.

Ovde korišećen izraz 'amorfni' a se odnosi na nekristalnu čvrstu supstancu. Sami ovde obuhvaćeni ciklodesktrini su amorfni jer se sastoje od mnoštva pojedinačnih izomera; i njihovi kompleksi sa kladribinom su takođe amorfni. Dalje, mogu biti izabrani uslovi za kompleksiranje (povećana temperatura i produžena vremena kompleksiranja, kao što je ovde opisano) tako da će biti obrazovani superzasićeni kladribinski rastvori. Kad se hlade, zbog amorfne prirode kompleksa i ciklodekstrina, nešto višaka slobodnog kladribina se ne taloži, nego je pre zarobljeno u amorfnom obliku u bliskoj -smeši sa (poželjno zasićenim) amorfnim inkluzionim kompleksom kladribin-ciklodesktrin. Ovaj višak kladribina obrazuje slabo vezanu asocijaciju ili neinkluzioni kompleks sa ciklodesktrinom preko vodonične veze. Ovo zatim dalje povećava količinu kladribina u proizvodu; ovaj dodatni kladribin, zbog toga što je amorfan i zbog toga što je bliskoj smeši sa amorfnim inkluzionim kompleksom očekuje se da je na neki način zasićen od degradacije želudačne kiseline (mada možda nije tako dobro zaštićen kao da je u obliku inkluzionog kompleksa).

Izraz 'zasićeni' kada se koristi zajedno sa kompleksom kladribina u amorfnom ciklodekstrinu označava da je kompleks zasićen sa kladribinom, tj. da kompleks sadrži maksimalnu količinu kladribina koja može biti kompleksirana (u smislu i mkluzionog i neinkluzionog kompleksa) sa datom količinom ciklodekstrina pod uslovima korišemm pri kompleksiranju. Ispitivanja fazne rastvorljivosti mogu biti korišćena za obezbeđivanje ove informacije, stoje kasnije opisano u više detalja. (Uslovi za kompleksiranje su takođe opisani dole u više detalja). Alternativno, do zasićenog kompleksa se može doći empirijski jednostavnim dodavanjem kladribina u vodeni rastvor izabranog ciklodekstrina do prestanka prelaska kladribina u rastvor; na kraju, višak kladribina ukoliko ga ima je uklonjen (ceđenjem ili centri fugi ranjem) i rastvor je liofi liziran da bi se obezbedio suvi zasićeni kompleks.

Izraz ’suštinski’ kao i 'suštinski bez’ označava u okviru 20% tačne izračunate količine, poželjno u okviru 10%, najpoželjine u okviru 5%.

Izraz ’interpacijentna varijabilnost’ odnosi se na varijacije među pacijentima kojima se daje lek. Izraz ’intrapacijentna varjabilnost’ odnosi se na varijacije koje oseti pojedinačni pacijent kada mu se daju doze u različito vreme.

Ovde korišćeni navedeni numerički opseg promenjivih ima nameru da saopšti da pronalazak može biti primenjivan sa promenjivim jednakim bilo kojoj vrednosti u okviru tog opsega. Prema tome, za promenjive koje su nerazdvojivo prekidne, promenjiva može bit jednaka bilo kojoj celobrojnoj vrednosti u numeričkom opsegu, uključujući krajnje tačke opsega. Slično, za promenjive koje su nerazdvojivo kontinualne, promenjiva može biti jednaka bilo kojoj realnoj vrednosti numeričkojg opsega, uključujući krajne tačke opsega. Kao primer, promenjive koje su opisane kao da imaju vrednosti između od 0 i 2 mogu biti 0, 1 ili 2 za promenjive koje su nerazdvojivo prekidne i mogu biti 0. 0, 0. 1, 0. 01, 0. 001 ili bilo koja druga realna vrednost . za promenjive koje su nerazdvojivo kontinualne.

U opisu i zahtevima, oblici jednine uključuju množine označenih stvari ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije. Ovde korišćena reč ’ili’ ukoliko specifično drugačije nije ukazano, je korišćena u ’uključivom’ smislu i ’i/ili’ a ne u isključivom smislu ’ili/ili’.

Tehnički naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju značanje koje je opšte poznato ljudima iz struke na koje prikazani pronalazak računa, osim ukoliko nije drugačije defmisano. Ovde su učinjene reference za različite metodologije i materijale poznate ljudima iz štuke. Standardni radovi na koje se poziva izneti su u opštim principima farmakologije uključujući Goodman and Gilman The Pharmacological Basis of'Therapeutics, 10 th Ed. Mc(ira\v Hill Companies Ine. Nevv York (2001).

Dole su učinjena detaljna pozivanja na specifična izvođenja pronalaska. Dok će pronalazak biti opisivan zajedno sa ovim specifičnim izvođenjima, razume se da nemaju nameru da ograniče pronalazak na ta specifična izvođenja. Nasuprot tome, namera je da se pokriju alternative, modifikacije i ekvivalenti koji mogu biti uključeni u okvir smisla i obima pronalaska def nisanog priloženim zahtevim. U sledećem opisu, brojni specifični detalji su izneti u cilju obezbeđivanja razumevanja prikazanog pronalaska. Prikazani pronalazak može biti primenjivan bez nekih ili svih tih specifičnih detalja. U drugim instancama, dobro-poznati operativni postupci nisu opisivani do detalja u cilju da se nepotrebno ne učini nerazumljivim prikazani pronalazak.

Prikazani pronalazak obezbeđuje kompozicije, kao i postupke za pripremanje i korišćenje farmaceutskih kompozicija, korisnih u postizanju poželjnih farmakokinetičkih osobina. Takve kompozicije potiču od otkrića da rastvori ciklodekstina i kladribina u kojima je kladribin u najvišem termodinamičkom stanju, kada su prisutni na sluzokoži kroz koju se absorbuju su u vezi sa poboljšanom absorpcijom kladirbina što se odražava na veću biodostupnosti i/ili nižoj intrapacijentnu varijaciju.

Postulirano je da, bez želje da se tako ograniči pronalazak, da posle rastvaranja (npr. u kontaktu sa tečnošću, kao što je telesna tečnost), suve kompozicije prema pronalasku obrazuju lokalno zasićeni rastvor kladribina u kome je kladribin u stanju najviše termodinamičke aktivnosti (HTA), na taj način pospešujući apsorpciju. Kladribin ima prilično nisku, mada ne meznačajnu unutrašnju rastvorljivost u vodi; on je u stvari nešto malo rastvoran u vodi. Slobodan kladribin nastao disocijacijom inkluzionog i neinkluzionog kompleksa u zasićenom vodenom kompleksu traži stabilniji nivo aktivnosti apsorbovanjem kroz gastričnu mukozu.

U svetlu prethodnog, očigledno je da za proizvodnju optimalnih farmaceutskih kompozicija, u čvrstom oralnom doznom obliku, ovi doz. ni oblici treba da su formulisani da osobode lokalizovani zasićeni rastvor kladribina, posle kontakta čvrstih oralnih doznih oblika sa telesnom tečnošću na sluzokoži gde je kladribin u svom HTA stanju. Da bi se obezbedio takav zasićeni rastvor in vivo, važno je prvo identifikovati optimalan odnos kladribina prema amorfnom ciklodekstrinu, na koji se ovde poziva kao na IITA odnos, koji se koristu u čvrstom oralnom doznom obliku.

HTA odnos je empirijski određen i identifikuje se kao odnos kladribina prema amorfnom ciklođesktrinu koji odgovara maksimalnoj količini kladribina koja može biti kompleksirana sa datom količinom ciklodekstrina. HTA odnos može biti određen korišćenjem empirijskog postupka kao stoje ispitivanje fazne rastvorljivosti da bi se odredila koncentracija zasićenja kladribina koja može biti rastvorena sa različitim koncentracijama rastvora amorfnog ciklodekstrina. Prema tome, ovaj postupak identifikuje koncentracije pri kojima je obrazovan zasićeni kompleks kladribin-ciklodekstrin. Primećeno je da molami odnos predstavljen tačkom na grafiku fazne rastvorljivosti pokazuje koliko mola amorfnog ciklodekstrina su minimalno potrebni da se održi lek u kompleksu; pod datim uslovima; ovo može zatim biti pretvoreno u maseni odnos. Na primer, ukoliko dijagram fazne rastvorljivosti pokazuje daje 9 mola datog ciklodekstrina potrebno da se održi suštinski sav kladribin u zasićenom kompleksu; zatim množenjem broja mola kladribina njegovom molekulskom težinom i množenjem broja mola ciklodekstrina sa njegovom molekulskom težinom, može se doći do odnosa proizvoda u odgovarajućem optimiziranom težinskom odnosu. Ispitivanja fazne rastvorljivosti takođe obezbeđuju informaciju o prirodi obrazovanog inkluzionog kompleksa kladribin-ciklodekstrin, na primer da li je kompleks 1: 1 kompleks (1 molekul leka kompleksiran sa 1 molekulom ciklodekstrina) ili kompleksom 1: 2 (1 molekul leka kompleksiran sa 2 molekula ciklodekstina).

U saglasnosti sa prikazanim pronalaskom, može se početi korišćenje ili izabranog amorfnog ciklodekstrina, kao što je hidroksipropil-β-ciklodeskstrina (HPβCD) ili hidroksipropil-γ-ciklodesktrina, ili kladribina kao fiksne promenjive kojoj je višak druge dodat da bi se identifikovale različite tačke podataka rastvorljivosti (koje ukazuju na zasićene komplekse kladribin-ciklodekstrin) i nacrtala rezultujuća linija. Tipično, kladribin je dodat u vodeni rastvor koji ima poznatu koncentraciju ciklodekstrina pod empirijski nađenim uslovima podsticanja obrazovanja kompleksa. Generalno, kompleksiranje je izvedeno uz zagrevanje na primer oko 45 tlo 60°C u toku značajnog vremenskog perioda, npr. bar 6-9 sati; veruje se da čak bolji rezultati mogu biti dobijeni zagrevanjem do oko 80°C u toku 24 sata. Višak staloženog kladribina je zatim uklonjen i zatim je merena koncentracija kladribina. Ova koncentracija predstavlja količinu rastvorenog kladribina za datu koncentraciju amorfnog ciklodesktrina. Ovaj postupak je

ponovljen za različite poznate koncentracije ciklodekstrina do dobijanja nekoliko tačaka podataka. Svaka tačka podataka predstavlja koncentraciju kladribina rastvorenog u poznatoj koncentraciji izabranog amorfnog ciklodekstrina. Tačke podataka su zatim unete na grafik da pokažu koncentraciju zasićenja kladribina naspram različitih korišćenih

koncentracija ciklodekstrina. Grafik je dijagram fazne rastvorljivosti koji može biti korišćen za određivanje količine zasićenja kladribina za bilo koji specifičnu koncentraciju ciklodekstrina korišćenu da obrazuje rastvor pod datim skupom uslova za kompleksiranje. Ceniće se da je rastvorljivost u vodi kladribina oko 5 mg/ml na sobnoj temperaturi i biće viša na povišenoj temperaturi. Prema tome, tačke podataka odgovaraju količini kladribina rastvorenoj u vodenom HPβCD ili drugom amorfnom ciklodesktrinu pod izabranim uslovima; kada je kasnije liofiliziran, rastvor daje složeni kompleks kladrbin-ciklodekstrin, a koji je bliska amorfna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina u vezi sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinkluzioni kompleks. Ukloliko su postignuti ravnotežni uslovi u toku kompleksiranja, amorfni kompleks kladribin ciklodekstrin će biti zasićen sa kladribinom.

Covek iz struke će ceniti da koncentracije pri kojima su obrazovani zasićeni kompleksi kladribina sa amorfnim ciklodekstrinom (i prema tome i HTA odnosi takođe) mogu biti identifikovani različitim alternativnim metodologijama. Prema tome, bilo koji postupak poznat u tehnici pogodan da identifikuje ove koncentracije je u okviru obima pronalaska.

Otkriveno je da željene farmakološke osobine (poboljšana biodostupnost i/ili koeficijent varijacije u poređenju sa tradicionalnim prilazima) su u vezi sa inkluzionim kompleksom i neinkluzionim kompleksom kladribina i jciklodeskstrina.

Korišćenjem suštinski amorfnih ciklodesktrina, na primer hidroksipropil-fT ciklodesktrina, hidroksipropil-γ-ciklodesktrina, nasumično metilovanih ciklodesktrina i slično sa kladribinom koji je jedinjenje nešto malo rastvorilo u vodi (sposobno za H-vezivanje preko slobodnog hidroksila i amino grupa), kladribin obezbeđuje povećanu rastvorljivost u rastvorima ovih cikodesktrina. Ne samo da postoji povećana rastvorljivost nego takode i II-vezanih asocijata kladribina sa ciklodesktrinom, odvojeno od stvarnog inkluzionog kompleksnog materijala.

Covek iz struke će znali da dijagram fazne raslvorljivosti za svaki dali polazni odnos koncentracija predstavlja polaznu tačku nečijeg ispitivanja na osnovu koje promenjive (reaktanti, koncentracije, temperature i vreme) mogu biti menjane da potpomognu inkluzioni kompleks i neinkluzone kompleksne asocijacije pospešujući viši ili manji odnos bilo kog tipa u krajnjem proizvodu. Odstupanje od odnosa kladribina prema eiklodesktrinu, temeprature i/ilt razblaženja empirijski je nađeno da pomera ravnotežu naspram obrazovanja kompleksa i zatim je analizirano da pospešuje obrazovanje smeše inkluzionih kompleksa i neinskluzionih kompleksa kladribina i ciklodesktrina u različitim odnosima prema pronalasku.

Prema tome, polazeći od razblaženijih ciklodesktrina (tj. većih zapremina vode nego korišćenih za dijagram analize rastvaranja) logički će se smestiti više kladribina u rastvor izdvajanjem više istog za obrazovanje kompleksa. Posle uparavanja, nešto rastvorenog kladribina će težiti da se veže sa ciklodesktrinom u neinkluzionom kompleksu. Menjanjem početnog razblaženja, neko može pomeriti ravnotežu naspram obrazovanja inkluzionog kompleksa ili neinkluzionog kompleksa. Slično, povećavanjem kompleksacione temeprature, rastvorljivost u vodi kladribina može se povećati dok se smanjuje stabilnost inkluzionog kompleksa, na taj način pospešujući neinkluzioni kompleks. Prema tome, menjanjem

kompleksacione temeprature, može se pomeriti ravnoteža ka obrazovanju inkluzionog kompleksa ili neinkluzionog kompleksa. Na kraju, vreme kompleksiranja može biti menjano u korist obrazovanja smeša inkluzionih kompleksa i neinkluzionog kompleksa kladribina i ciklodesktrina prema pronalasku.

Kao što je dole izneto u primerima, moguće je maksimizirati kladribin u čvrstim amorfnim smešama, forsiranjem dodatnog kladribina u rastvoru (korišćenjem razblaženih rastvora ciklodesktrina, viših temepratura i dužih vremena kompleksiranja, na staje gore ukazano). Kada je rastvor ohlađen, ekstenzivna amorfna priroda ovih ciklodesktrina ne dopušta kristalizaciju količine koja je u višku kladribina preko one koja obrazuje inkluzioni kompleks sa ciklodesktrinima; i posle lioftlizacije sušenja zamrzavanjem, dobijena je amorfna smeša inkluzionog kompleksa kladribin-ciklodesktrin (koja je amorfna) i amorfni slobodni kladribin, slabo vezan sa nekompleksiranim ciklodesktrinom (i čak sa kompleksiranim ciklodesktrinom) vodoničnom vezom, koji je neinkluzioni kompleks.

Kao što je prikazano u PRIMERIMA, ovo može hiti urađeno makuniziranjem rastvaranja podizanjem temeprature (na primer, na oko 50° do 80°C) i mešanjem u toku mnogo sati (do 24 sata) pre sušenja zamrzavanjem. Dobijeni odnosi težina/težina su bili oko 1: 14 i 1: 11. Očigledno optimalni odnos težina/težina pod ovim uslovima datiin kao primeri je viši od ovih, ili oko 1: 14 kladribin: ciklodesktrin. Ukoliko je dodato suviše viška kladribina u kompleksacioni medijum, doćiće do kristalizacije kladribina, koja će dovesti do nešto kristalnog kladribina u proizvodu; ovaj nepoželjni višak kladribina nije u rastvoru i nije vezan H-vezom za amorfni ciklodesktrin i snižava težinski odnos. Prema tome, poželjno je pažljivo kontrolisati količinu viška kladribina preko one koja će obrazovati inkluzioni kompleks do one količine koja će se rastvoriti u rastvoru. Poželjna amorfna smeša amorfnog inkluzinog kompleksa i amorfnog slobodnog kladribina može biti označena kao 'složeni kompleks kladribin-ciklodesktrin’ koji će uključivati oba i inkluzioni i neinkluzioni kompleks/vezan H-vezama. Inkluzioni kompleks je kompleks kladribina umetnut u hidrofobnu šupljinu izabranog amorfnog ciklodesktrina, dok neinkluzioni/H-vezani kompleks je amorfni slobodni kladribin slabo vezan vodoničnom vezom za ciklodekstrin. Procenjuje se da oko dve trećne (60 do 70%) kladribina će biti u neinkluzionom kompleksu, sa preostalom trećinom (30 do 40%) u inkluzionom kompleksu je kada proizvod dobijen prema donjem primeru (17% HPβCD rastvor, 45 do 50°C kompleksaciona temperatura u toku oko 9 sati); povećavanjem procenta korišćenog ciklodesktrina i/ili manipulativne temperature, mogu biti lako dobijeni proizvodi u kojima mnogo viši deo amorfne smeše je u obliku inkluzionog kompleksa. U slučaju reprezentativnog amorfnog ciklodesktrina, hidroksipropil-β-ciklodesktrina (HPβCD), težinski odnos

kladribimciklodekstrin od oko 1: 10 do oko 1: 16 je odgovarajući za uslove date u primeru; očekivano je da je odnos isti za hidroksipropil-γ-eiklodesktrin pod ovim uslovima. Materijal dobijen je karakterisan brzim rastvaranjem kladribina u vodenom medijumu.

Sušenje zamrzavanjem, takođe pozanto kao liofdizacija, sastoji se od tri osnovna stupnja: prvo stupnja zamrzavanja, zatim primarnog stupnja sušenja i na kraju drugog stupnja sušenja. PRIMER 2 dole obezbeduje detalje liofdizacije koja je izvedena na tamo opisanim partijama. Ovaj postupak može biti dalje optimiziran sledeći principe opisane kod X i a o 1 i (Charlie) Tang i Michae!. ). Pikal u Phannaceutica/ Research, Vol. 21, br. 2 februar 2004, 191-200, uključenog ovde kao referenca u svojoj celovitosti i /asmvan|cm na njemu.

Gore opisani postupci zahtevaju amorfne ciklodesktrine pre nego originalne kristalne ciklodesktrine koji imaju realtivno nisku rastvorljivost u vodi, kao što su α-, β- ili γ-ciklodesktrine, 2, 6-dimetil-β-ciklodesktrine i slično, jer ovi ciklodekstrini će omogućiti kristalizaciju kladribina u višku u odnosu na onaj koji obrazuje inkluzioni kompleks i prema tome neće davati željenu amorfnu smešu. Postupak takođe neće biti koristan ukoliko je kladribin visoko hidrofoban/liofilan, jer u takvoj situaciji lek neće imati unutrašnju vodenu rastvorljivost/sposobnost vezivanja H-vezom i neće obezbediti jedinstvenu ovde dobijenu smešu. Međutim, u smislu činjenica, kladribin ima rastvorljivost u vodi od 5 mg/ml na sobnoj temperaturi, tako da će značajna količina leka biti jednostavno rastvoma u vodenoj fazi naročito na višim temepraturama od sobne; takođe kao u slučaju HPβCD, na primer, nešto kladribina će biti vezano vodoničnom vezom za 2-hidroksipropilom i slobodnim OH-grupama glukoze u ciklodesktrinu preko dve hidroksilne funkcije nađene u deoksiadenozinskom delu kladribina.

Ciklodekstrini u okviru obima ovog pronalaska uključuju prirodne ciklodekstrine α-, β-, i γ-ciklodekstrine u kojima su jedna ili više hidroksilnih grupa supstituisane na primer sa alkil, hidroksialkil, karboksialkil, alkilkarbonil, karboksialkoksialkil, alkilkarboniloksialkil,

alkoksikarbonilalkil ili hidroksi- (mono ili polialkoksijalkil grupe; i gde svaki alkil ili alkilen deo poželjno sadrži do šest ugljenika. Mada se uobičajeno poziva kao na pojedinačni entitet, amorfni ciklodesktrin je u stvari smeša mnogo različitih entiteta, s obzirom da grupe supstituenata mogu biti locirane na različitim hidroksidima osnovne ciklodesktrinske strukture. Na kraju ovo dovodi do amorfne prirode ovih ciklodesktrina, koja je zaista dobro poznata. Pored toga ciklodekstrini mogu generalno biti nabavljeni u različitim stepenima supstitucije, na primer od 1 do 14, poželjno od 4 do 7; stepen supstitucije je približno prosečan broj supstituisanih grupa ciklodekstrinskog molekula, na primer, približan broj hidroksipropil grupa u slučaju hidroksipropil-β-ciklodekstrin molekula i sve takve varijacije su u okviru obima ovog pronalaska. Supslituisani ciklodekstrini koji mogu biti korišćeni u pronalasku uključuju polietre, na primer, kao što su opisani u US patentu br. 3, 459, 731. Dalji primeri supstituisanih ciklodekstrina uključuju etre u kojima vodonik jedne ili više ciklodekstrinskih hidroksilnih grupa je zamenjen sa C1-6alkil, hidroksi-C1-6alkil, karboksi-C1-6alkil ili C1-6alkiloksikarbonil-C1-6alkil grupe ili njihovi mešoviti etri. Naročito takvi supstituisani ciklodekstrini su etri u kojima vodonik jedne ili više ciklođekstrinskc hidroksi grupe je zamenjen sa C1-6

alkil, hidroksi-C2-4 i alkil ili karboksi-C1-2 alkil ili određenije sa metil, etil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil, karbometil ili karboksietil. Izraz ’C1-6 alkil’ smatra se da uključuje ravnolančani i razgranati zasićeni ugljovodonični radi kal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma kao što su metil, etil, l-metiletil, 1, 1 -dimetileti 1, propil, 2-metilpropil, butil, pentil, heksil i slično. Drugi ciklodekstrini ovde razmatrani za upotrebu uključuju glikozil-β-ciklodekstrin i maltozil-β-ciklodekstrin. Od naročite koristi u prikazanom pronalasku su nasumično metilovani β-ciklodekstrini i polietri kao što su hidroksipropil-β-ciklodekstrin, hidroksietil-β-ciklodekstrin, hidroksipropil-γ-ciklodekstrin i hidroksietil-γ-ciklodekstrin, kao i sulfobutil etri, naročito β-ciklodekstrin sulfobutil etar. Pored jednostavnnih ciklodesktrina, mogu biti korišćeni i razgranati ciklodekstrini i polimerni ciklodekstrini. Ostali ciklodesktrini su opisani na primer u Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28: 1552-1558 (1980; Yakugyo Jiho br. 6452 (28 Mart 1983); Angeiv. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 344-362 (1980); US patent br. 3, 459, 731 i 4. 535, 152; Evropski patent br. EP 0 149 197A i EP 0 197 571 A; PCT međunarodna objava br. WO 90/12035; i UK patentna objava G13 2, 189, 245.

Druge reference opisuju ciklodekstrine za upotrebu u kompozicijama prema prikazanom pronalasku i koje obezbeđuju uputstvo za dobijanje, prečišćavanje i analizu ciklodekstrina uključujući sledeće: Cyclodextrin Technology by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) u poglavlju Cyclodexstins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry od M: L. Bender et al., Springler-Verlag, Berlin (1978); Advanced in Carohydrate Chemistry, vol. 12, Ed, M. L. Wolfrom, Academic Press, New York u poglavlju ’The Schardinger Dextrins’ od Dexter French, str. 189260; Cyclodextrins and their Inclusion Complexes od J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabuschi Acc. Chem, Research 1982, 45 str. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str. 343-361 (1981); A. P. Croft et al, Tetrahedron, 39, str, 1417-1474 (1983); Irie et al., Pharmaceutical Research, 5, str. 713-716 (1988); Pitha et al., Int.. /. Pharm. 29, 73 (1986); US patent br. 4, 659, 696 i 4, 383, 992; Nemački patent br. DE 3, 118, 218 i DE-3, 317, 064; i Evropski patent br. EP 0 094 157A. Patenti opisuju hidroksialkilovane derivate β- i γ-ciklodekstrina uključuju Pitha US Patent br. 4, 596, 795 i 4, 727, 064, Miiller US patent br. 4, 764, 604 4, 870, 060 i Miiller et al. US patenti br. 6, 407, 079.

Amorfni ciklodekstrini od naročitog interesa za kompleksiranje sa kladribinom uključuju: hiđroksialkil, npr. hidroksietil ili hidroksipropil.

derivate β- i γ-ciklodekstrina; karboksialkil, npr. karboksinietii ili karboksi etil, derivate β- ili γ-ciklodekstirna; β-ciklodekstrin sulfobutil etar; i nasumično metilovan β-ciklodekstrin. 2-Hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HPβCD), 2-hidroksipropil-γ-ciklodekstrin (HPγCD), nasumično metilovan β-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin sulfobutil etar, karboksimetil-β-ciklodekstrin (CMβCD) i karboksimetil-γ-ciklodekstrin (CMγCD) su od naročitog interesa, naročito hidroksipropil-β-ciklodekstrin, i hidroksipropil-γ-ciklodekstrin.

Kompozicije amorfne smeše amorfnog slobodnog kladribina i amorfnog, poželjno zasićenog inkluzionog kompleksa kladribin-ciklodesktrin za upotrebu u prikazanom pronalasku mogu biti pripremljene pod uslovima koji pospešuju obrazovanje kompleksa u tečnoj sredini kao što je ovde opisano i dato kao primer. Rezultujući tečni preparat mogu biti zatim pretvoreni u suvi oblik pogodan za davanje kao čvrsti oralni ili transmukozni dozni oblik.

Čovek iz struke će znati da su različiti prilazi mogući u oblasti pripremanja kompozicija kao što je ovde i opisano. Jedan dostupan postupak koji je ovde dat kao primer uključuje stupnjeve mešanja kladribina u vodenom rastvoru amorfnog ciklodekstrina, odvajanjem nerastvorenog kladribina (npr. ceđenjem ili centri fugiranjem) i liofilizaciju ili sušenje zamrzavanjem zasićenog rastvora da bi se dobila čvrsta amorfna smeša

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu opciono uključivati jedan ili više ekscipijenata ili drugih farmaceutskih inertnih komponenti. Jedna od prednosti pronalaska, međutim je da oblici leka kladribina kao što je ovde opisano, mogu biti pripremljeni sa minimalnom količinom ekscipijenta neophodnom za oblikovanje i proizvodnju određenog oblika kao što je tableta ili flaster. Ekscipijenti mogu biti izabrani od onih koji ne reaguju sa kladribinom, sa ciklodekstrinom ili u obrazovanju kompleksa.

Dozni oblici su opciono formulisani u farmaceutski prihvatljivom sredstvu sa bilo kojim dobro poznatom farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem, sredstvima za vezivanje, lubrikansima, sredstvima za dezintegraciju, skupljačima, sredstvima za korekciju ukusa, sredstvima za bojenje i ekscipijentima (videti Handbook of Phannaceutical Excipients, Mark Dekker Ine., Nevv York and Basel (1998); Lanchman ct al. Eds. The Theory and Practice of lndustrial Phannacv 3rd Ed. (1986); Lieberman et al Eds., Phannaceutical Dosapes Forms, Marcel Dekker Ine., New York i Basel (1989); i The Handbook of Phannaceutical Excipicnts, 3 icl Fd.

American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 200); videti takođe Remington’s Pharmaceulical Sciences 18th Ed., Gennaro, Mark Publishing Co., Easton, PA (1990) i Remington: The Scinece and Practice of Pharmacv, Eippincott, Williams & Wilkins (1995)). Jednostavni čvrsti oralni dozni oblik sastoji se od amorfnog slobodnog kladribina i amorfnog kompleksa kladribin-ciklodekstrin (poželjno zasićenog) kao što je gore opisano, tj. složenog kompleksa kladribin-ciklodeskstrin, komprimovanog sa malom količinom (npr. oko 1% težinski) pogodnog sredstva za vezivanje ili lubrikansa kao što je magnezijum stearat.

U određenom izvođenju, oralna apsorpcija može biti dalje olakšana dodavanjem različitih ekscipijenata i aditiva da se poveća rastvorljivost ili poveća prodiranje modifikovanjem mikrookoline.

Ovde opisani postupci i farmaceutske kompozicije nude nove terapeutske modalitete za lečenje pacijenata kojima je potrebno lečenje kladribinom. Kao što je ovde pokazano, pronalazak rešava probleme slabe biodostupnosti tradicionalno vezane sa oralnim kladribinom.

Kompozcije prema pronalasku su naročito pogodne kao modaliteti za lečenje bilo kojih bolesti koje reaguju na kladribin. Nekoliko stanja bolesti koje reaguju na kladribin su dobro dokumentovane u literaturi (videti infra). Za bilo koje ciljano stanje bolesti, korišćena je efiksana količina složenog kompleksa kladribin-ciklodesktrin, tj. amorfne smeše optimiziranog kompleksa amorfnog zasićenog kladribina - amorfnog ciklodekstrina sa amorfnim slobodnim kladribinom kao što je opisano gore (npr. količina efiksana za lečenje multiple skleroze, reumatoidnog artritisa ili leukemije).

Izraz ’terapeutski efiksana količina’ ili ’efikasna količina’ se koristi da označi lečenje u dozama efikasnim da postignu vidni terapeutski rezultat. Teraputski efikasne doze opisane u literaturi uključuju one za leukemiju dlakastih ćelija (0. 09 mg/kg/dnevno u toku 7 dana), za multiple skelrozu (od oko 0. 04 do oko 1. 0 mg/kg/dnevno (videti US Patent br. 5, 506, 214); za druge bolesti, videti takođe US patent br. 5, 106, 837 (autohemolitička anemija), 5, 310, 732 (zapaljenska bolest creva; 5, 401, 724 (reumatoiđni artitis); 5, 424, 296 (maligna astrocitoma); 5, 5 10, 336 (histiocitoza); 5, 401, 724 (hronična mielogenozna leukemija); i 6, 239, 1 18 (ateroskleroza).

Dalje različite dozne količine i dozni režimi su zabeleženi u literaturi za upotrebu u lečcnju multiple skelro/. e; videti na primer: Romie et al.

Proceedings oj the A. ssociution of American Physicians, Vol. 111, br. i, 3544 (1999); Selby et al., The Canadian Journal of Neurological Science, 25, 295-299 (1998); Tortorella et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2 (12), 1751-1756 (2001); Riče et al. Neurologe, 54, 1145-1155 (2000); i Karlsson et al., British Journal of Haematologv, 116, 538-548 (2002); od kojih su svi uključeni kao referenca u njihovoj celovitosti i na koje se ovde oslanja.

Povrh svega, način davanja terapeutski efikasnih doza koje su uzete u obzir u literaturi treba uzeti u razmatranje. Dok sadašnja kompozicija optimizira biodostupnost kladribina posle oralnog davanja, razume se da čak i optimalna biodostupnost iz oralnog doznog oblika se ne očekuje da se približi biodostupnosti dobijenoj posle intravenskog davanja, naročito u ranijim vremenskim tačkama. Prema tome, često je potrebno povećati dozu sugerisanu za intravensku primenu da bi se stiglo do pogodne doze za inkorporaciju u čvrsti oralni dozni oblik. U sadašnje vreme, predviđeno je da se za lečenje multiple skleroze, daje 10 mg kladribina u sadašnjem složenom kompleksu kladribin-ciklodekstrin u sadašnjem čvrstom doznom obliku jednom dnevno u periodu od pet do sedam dana u prvom mesecu, ponovljeno u drugom periodu od pet do sedam dana drugog meseca, a zatim deset meseci bez tretmana. Alternativno, pacijentu bi bila davana doza od 10 mg kladribina u sadašnjem složenom kompleksu kladribin-ciklodekstrin u sadašnjem čvrstom doznom obliku kao jednom dnevno u periodu od pet do sedam dana mesečno u toku šest meseci, a zatim osamnaest meseci bez tretmana. Za dalje informacije o doziranju, videti takođe U. S: privremenu

patentnu prijavu br_[IVAX0021-β-USA/Referenca advokata br.

033935-011] i US privremenu patentnu prijavu br. _

[IVAX0022-P-USA/ referenca advokata br033935-012], obe pod nazivom ’Cladribine Regimen for Treating Multiple Sclerosis’ obe podnete 25 Marta 2004 i uključene ovde kao referenca u svojoj celovitosti.

Pored toga, čovek iz štuke će znati da terapeutski efiksana količina ovde davanog kladribina može biti smanjena ili povećana finim podešavanjem i/ili davanjem kladribina prema pronalasku sa drugim aktivnim sastojkom. Prema tome pronalazak obezbeduje postupak za prilagodavanje davanja/lečenja prema određenim potrebama specifičnim za sisare kojima sc daju. Terapeutski efikasna količina može biti lako određena, na primer, empirijski polazeći od relativno niske količine i inkrimentima u koracima sa konkurentnim procenjivanjem korisnog efekta.

Kao što je zabeleženo u prethodnom pasusu, davanje klađribina prema ovom pronalasku može biti zajedno sa davanjem jednog ili više dodatnih aktivnih sastojaka za lečenje stanja koja reaguju na kladribin. Dodatni aktivni sastojak će biti na odgovarajući način i u doznim količinama i učestalošću odgovarajućom za dodatni aktivni sastojak i stanje koje se leči. Na primer u lečenju multiple skleroze, drugi korisni lekovi uključuju beta interferon (Rebif®, Betaseron®/Betaferon®, Avonex®), identičan sa proteinom koji se može naći u prirodi u ljudskom telu; glatiramer acetat (Copaxone^), nasumični lanac (polimer) amino kiselina glutaminske kiseline, lizina, alanina i tirozina; natalizuman (Antegren®) monoklonalno antitelo; alemtuzumab (Campath-1H®), humano anti-CD52 monoklonalno antitelo; 4-aminopiridin (takođe pozant kao 4-AP i Fampridin), lek koji blokira kalijumove kanale u neuronima; i amantadin, antivirusno sredstvo koje poboljšava mišićnu kontrolu i smanjenje ukrućenost mišića i korišćen je da ublaži simptome umora kod multiple skleroze, za koju svrhu pemolin (Cylert ) i L-Camitin (biljni proizvod) mogu biti takođe korišćeni. U lečenju leukemije dlakastih ćelija, dodatna aktivna sredstva mogu uključivati alla interferon, pentostatin, fludarabin, rituksiman (anti-CD 20 monoklonalno antitelo) i anti-22 rekombinantni imunotoksin BL 22; drugi dodatni aktivni sastojci mogu biti odgovarajući u drugim tipovima leukemije. U lečenju reumatoidnog artritisa, postoji mnogo drugih aktivnih sastojaka koji mogu biti izabrani. Ovo uključuje tri tipa NSAIDS (nesteroidne anti-inflamatomi lekovi), koji mogu biti: salicilati kao što je aspirin, tradicionalne NSAIDS kao što je ibuprofen i indometacin i COX-2 inhibitore kao što je celecoksib (Celebrex®), rofecoksib (Vioxx®), meloksikam (Miobic®), valdecoksib (Bextra®), lumirakoksib (Prexige®) i etorikoksib (Arcoksia®). Ostali lekovi koji su korisni u lečenju reumatoidnog artritisa mogu biti korišćeni zajedno sa prikazanim pronalaskom uključuju DMARDS, glukokortikoide, modifikatore biološkog odgovora i ne-NSAID analgetike. DMARDS su anti-. reumatski lekovi koji modifikuju bolesti koji uključuju metotreksat, plakuenil, leflunomid (Arava®), sulfasalazin, zlato, penicilamid, ciklosporin, metil ciklofosfamid i azatioprin. Glukokortikosteroidi uključuju deksametazon, prednisolon, triamcinolon i mnogo drugih. Modifikatori biološkog odgovora (koji ponovo uspostavljaju sposobnost borbe protiv bolesti imunog sistema, uključuju etanercept (Enrel®), inhibitor faktora nekroze numora, infliksimab (Remicade®) koji su takođe anti-TNF lekovi, anakinra (Kineret®), selektivni IL-1 blokeri i Humira®, humana monoklonalna antitela koja su drugi anti-TNF lekovi. Ne-NSAID analgetici uključuju acetaminofen kao i narkotične analgetike hidrokodon, oksikodon i propoksifen. Generalno govoreći, ovi lekovi koji rade mehanizmom koji je različit od klađribina su naročito korisni za prateću terapiju sa kompozicijom kladribina koja je ovđe opisana. Ovi lekovi koji su efiksani oralnim i koji su kompatibilni sa sadašnjim kompleksom kladribina u jedničnom doznom obliku mogu biti uključeni u sadašnji dozni oblik; na drugi način, oni mogu biti odvojeno davani u količnama, učestalošću i preko za njih pogodnih načina davanja.

’Lečenje’ kako je ovde korišćeno označava smanjenje, sprečavanje, ometanje razvoja, kontrolisanje, ublažavanje i/ili preokretanje simptoma kod pojedinaca kojima su davana jedinjenja prema pronalasku u poređenju sa simptomima pojedinaca koji nisu bili lečeni prema pronalasku. Praktičari će razumeti da ovde opisani kompleksi, kompozicije, dozni oblici i postupci su korišćeni zajeno da pratećim kontinualnim kliničkim procenama obučenih praktičara (lekara ili veterinara) da bi se zatim odredila terapija. Takve procene će pomoći i informisati u proceni da li povećati, smanjiti ili nastaviti naročitu dozu za lečenje i/ili promeniti način davanja.

Postupci prema prikazanom pronalasku imaju nameru da se koriste kod bilo kog subjekta/pacijenta koji mogu imati koristi od postupaka prema pronalasku. Prema tome, u saglasnosti sa pronaslkom, izraz ’subjekt’ kao i ’pacijent’ uključuju ljude kao i nehumane subjekte, naročito domaće životinje.

Bilo koji pogodni materijali i/ili postupci poznati ljudima iz struke mogu biti korišćeni u izvođenju prikazanog pronalaska. Međutim, opisani su poželjni materijali i postupci. Materijali, reagensi i slično, na koji se poziva referencama u sledećem opisu i primerima, su dobijeni iz komercijalnih izvora, ukoliko nije drugačije zabeleženo.

Sledeći primeri imaju nameru da dalje prikažu izvesna poželjna izvođenja pronalsaka koja nisu ograničena po prirodi. Ljudi iz struke će prepoznati ili biti u stanju da doznaju, koristeći više od rutinskih eksperimenata, brojne ekvivalente ovde opisanih specifičnih supstanci i postupaka.

PRIMERI

PRIMER 1

ISPITIVANJE EAZNE RASTVORLJIVOSTI

Ispitivanje fazne rastvorljivosti je izvedeno kao što sledi. Višak kladribinaje dodat u rastvor ciklodekstrina različitih koncentracija hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPβCD) i omogućeno je kompleksiranje kao što je opisano dole u Primeru 2. Višak nerastvorenog kladribina je uklonjen ceđenjem. Količina kladribina u rastvoru za kompleksiranje je merena da bi se dobile tačke podataka. Ovaj postupak je ponavljan sa različitim poznatim koncentracijama HPβCD ciklodekstrina do dobijanja nekoliko tačaka podataka. Ove tačke podataka su unete u grafik, i svaka tačka podataka predstavlja količinu kladribina koja je rastvorena u vodi sa specifičnim koncentracijama ciklodekstrina. Tačke na liniji dobijenoj od tački podataka predstavljaju odnose za proizvod. Ljudi iz struke će znati da će se isti rezultati dobiti ukolko višak ciklodekstrina se dodaje u rastvor kladribina poznatih koncentracija.

Dobijene molame koncentracije kladribina prema ciklodesktrinu su unete i prikazane grafički. Reprezentativan dijagram fazne rastvorljivosti je pokazan na Slici. Unete linije za kladribin-HPβCD predstavljaju rastvaranje kladribina za testirane uslove, tj. odnos koncentracija kladribina prema koncentraciji ciklodekstrina. Površina iznad svake nacrtane linije predstavlja uslove u kojima je prisutan višak nerastvorog kladribina. Površina ispod svake nacrtane linije predstvalja uslove gde je ciklodesktrin u višku.

Dijagram za kladribin-HPβCD prikazan na Slici je približno linearan; ovo je indikativno za kompleks 1: 1, u kome je jedan molekul leka kompleksiran sa jednim molekulom ciklodekstrina. Slika takođe pokazuje da je dodatni ciklodesktrin potreban za održavanje kladribina u kompleksu. Na primer oko 0. 14 mola HPβCD je potrebna da se održi oko 0. 049 mola kladribina rastvorenog pod izabranim uslovima, koji će na kraju obezbediti amorfnu smešu amorfnog, poželjno, zasićenog inkluzionog kompleksa kladribin-HPβCD i amorfni slobodni kladribin (kao neinskluzioni kompleks). Pod uslovima donjeg PRIMER A 2, značajni deo kladribina u proizvodu može se očekivati da nije u inkluzinom kompleksu, ali pre je u amorfnom obliku slabo vezanom u bliskoj smeši pomoću vodoničnog vezivanja kao neinkluzionog kompleksa.

PRIMER 2

DOBIJANJE KOMPLEKSA KLADRIBIN-CIKLODESKTRIN ZA HUMANA ISPITIVANJA

Kladribin je kompleksiran sa HPβCD sledećim postupkom.

U 825 ml destilovane vode, rastvoreno je 172. 5 g hidroksipropil-β-ciklodesktrina (obrazujući približno 17% rastvor), zatim je dodat kladribin i smeša je mešana na oko 45 do oko 50°C u toku devet sati. Mešanje je nastavljeno u toku dodatnih 6 do 9 sati na sobnoj temperaturi. Bilo koji nerastvoren kladribin je uklonjen ceđenjem i rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi. Obrazovanje amorfne smeše amorfnog kompleksa kladribin-ciklodesktrin i amorfnog slobodnog kladribina, vodeni rastvor kladribin-ciklodesktrin je osušen liofilizacijom pre inkorporacije u čvrsti oralne tablete. Liofilizacioni postupak se sastoji od stupnja zamrzavanja brzo dovđenja rastvora za komplekiranje na oko -40°C do oko -80°C (npr. oko -45°C) približno 2 do 4 sata (poželjno oko 3 do 4 sata), praćeno primamim stupnjem sušenja na oko -25°C u približno 80-90 sati, tipično pod nižim pritiskom i drugim stupnjom sušenja na oko 30°C u toku 15-20 sati.

Proizvod dobijen gore opisanim opštim postupkom može biti analiziran sa HPLC (korišćenjem kolone Hypersil ODS 3 mikrona i mobilne faze zasnovane na acetonitrilu, uz UV detekciju na 264 nm) da bi se našao težinski odnos kladribina prema ciklodekstrinu u krajnjem proizvodu. Pripremanje krajnjeg proizvoda može biti dalje karakterisano postupcima poznatim u tehnici, uključujući na primer pregledanje izgleda, konstatovanje celokupnog sadržaja nečistoće sa HPLC-om, konstatovanje sadržaja vode korišćenjem Karl-Fischer-ov titratora, određivanje profila rastvaranja standardnim postupcima, na primer korišćenjem USP<71 1 >Aparature II opreme i UV detekcije 264 nm, pregledanje sadržaja jednoobraznosti i izvođenjem kvatitativnih testova sa HPLC-analizama aktivnih sastojaka.

Dve partije proizvoda kladribin/ciklodesktrin, FD04 i FD05 su napravljene sledećom opštim postupkom kao što sledi:

Prečišćena voda (825 mi) je prethodno zagrejana na 48°C (ciljani opseg 45°C do 50°C') u staklenom sudu od 1 1 uronjenim u vodeno kupatlo. Zagrejana voda je mekana da bi se postigao kontrolisani centralni vorteks. 2-Hidroksipropil-fUciklodesktrin (172. 50 g) je izmeren i polako dodat u zagrejanu vodu u toku 40 minuta. Rezultujući rastvor je mešan još 10 minuta da bi se osiguralo kompletno rastvaranje ciklodesktrina. Klađribin (12. 00 g za FD04 i 18. 75 g za FD05) je izmeren i dodat u mešani rastvor ciklodesktrina, koji se zamutio pre nego što je postao bistar. Rezultujući bistar rastvor je održavan na 48°C i kontinualno mešan u toku 9 sati. Mešanje je nastavljeno u toku još 7 sati dok je rastvor ohlađen na sobnu temperaturu.

Upotreba veće količine kladribina u preparatu FD05 je bila deo pokušaja da se optimizira postupak; međutim, nađeno je daje početna količina kladribina u tom slučaju bila suviše velika i da je primećen talog na kraju stupnja hlađenja za pratiju FD05. Rastvor je proceđen da bi se uklonio talog. Analiza rezultujućeg proizvoda je otkrila (vrednost iz testa = 87. 2%) da je 16. 35 g kladribina uključeno u ciklodesktrinski kompleks u slučaju FD05. Nije bilo potrebo ceđenje za partiju FD04, ukazujući daje količina korišćena u pripremanju FD04 bila odgovarajuća i da FD05 postupak bi bio optimiziran polazeći sa manjim količinama kladribina (16. 35 g pre nego 18. 75 g) na taj način izbegavajući stupanj ceđenja.

Posle hlađena na sobnoj tempraturi, i u slučaju FD05, ceđenja, rastvori su napunjeni u liofilizacione fiole od 100 ml (20 ml rastvora po fioli), napunjene fiole su delimično zatvorene i liofllizirane. Liofilizacija uključuje zamrzavanje na -45°C u toku oko 200 minuta, primarnu fazu sušenja na -25°C pod pritiskom od 100 mTorr do oko 5. 200 minuta i sekundarnu fazu sušenja na 30°C u toku 1, 080 minuta kao što je dole izneto:

TABELA I

Partije FD04 i FD05 proizvoda kladribin/ciklodesktrin napravljene gore iznetim postupkom su analizirane sa HPLC-om (korišćenjem kolone Hvpersil ODS 3 mikrona i mobilne faze zasnovane na acetonitrilu, uz UV detekciju na 264 nm) i empirijski je nađeno da imaju sledeće karakteristike:

Proizvodi su analizirani sa DSC termogramima, postupkom điffakcije X-zraka da bi se odredio bilo ko; i slobodni kristalni kladribin u liofiliziranom materijalu. Važno je, da uzoci nisu pokazivali prelaz u oblasti 210°C do 230°C, koji je u vezi sa topljenjem kristalnog kaldribina. U oba slučaja nije primećena značajna termalna aktivnost u opsegu 210°C do 230°C, sugerišuei da dobijeni kompleks na kraju liofilizacije nije imao bilo koju značajnu količinu slobodnog kristlnog kladribina, uzimajući u obzir osetljivost analitičkog postupka (do 3% t/t). Ovaj zaključak je podržan nepostojanjem signala za kristalni kladi ibin u difrakcionim tragovima X-zraka u oba kompleksa FD04 i FD05.

Proizvodi su amorfne smeše amorfnog kompleksa kladribin-HPβCD i amorfnog slobodnog kladribina vezanim preko vodonika za ciklodekstrin kao neinkluzionim kompleksom. Dobijeni težinski odnos kladribin: HPβCD je bio oko 1: 14 i 1: 16.

Uopšteno govoreći, amorfne smeše u opsegu ovog pronalaska imaju težinski odnos kladribin: HPβCD od oko 1: 10 do 1: 16.

PRIMER3

DOBI JANJE ORALNIH TABLETA

Tablete su proizvedene korišćenjem partija amorfnih smeša FD04 i FD05 opisanih u primeru 2 za upotrebu u kliničkim ispitivanjima.

Partija NO 120 je proizvedena korišćenjem smeše kladribin-2-HPβCD kompleksa DF05 do veličine partije od 3. 000 tableta i partija NO 126 je proizvedena korišenjem smeše kompleksa kladribin-HPβCD FD04 do partije od 800 tableta. Glavne formulacije za dve parlije su prikazane u TABELI III. Partija N0120 predstavlja tablete od 3. 0 g i partija N0126 predstavlja tablete od 10 mg za kliničko ispitivanje.

PRIMER III

U sledećim tabelama je iznet postupak proizvodnje tableta partije NO 120 i NO 126.

Obe tablete partije NO 120 od 3. 0 mg i partije NO 126 od 10. 0 mg su bile okrugle, sa jednom stranom sa ravno zakošenim ivicama i drugom stranom plitko konveksnom. Partija NO 120 tableta od 3. 0 mg je imala prosečnu težinu od 100 mg, debljinu od 2. 7 mm, trošnost od 0. 2%, čvrstinu od 4 Kp i vreme dezintegracije od 3 minuta. Partija N0126 tableta od 10. 0 mg je imala prosečnu težinu od 198 mg, debljinu od 4. 2 mm, trošnost od 1%, čvrstinu od

2. 8 Kp i vreme dezintegracije od 5 minuta i 42 sekunde.

Partije NO 120 od 3. 0 mg i NO 126 od 10. 0 mg tableta su korišćene u kliničkim ispitivanjima ukratko prikazanim dole u PRIMERU 5.

PRIMER4

KLINIČKA ISPITIVANJA: RELATIVNA BIODOSTUPNOST

Cilj ovog ispitivanja je da proceni realtivnu biodostupnost tri oralne formulacije kaldribina: (1) formulacije zasnovane na ciklodesktrinu prema ovom pronalasku (Tableta 1: kompleks FD05, tj. gore opisana partija tableta br. NO 120); (2) mukoadhezivna formulacija (Tableta 2: koja sadrži 3. 0 mg kladribina, 10 mg Carbopol 71G NF, 22. 2 mg diklacijum fosfata, 64. 3 mg laktoze i 0. 5 mg magnezijum stearata, partija br. NO 121); i tvrde gel kapsule (kapsula koja sadrži 3. 0 mg kladribina, 5. 0 mg Carbopol 974P, 91. 3 mg Avicel PH101, 100. 0 mg Avicel PH102, 0. 2 mg koloidnog silicijum dioksida i 0. 5 mg magnezijum stearata, partija br. RD03030) u poređenju sa

jednim fiksnim subkutanoznim davanjem kladribina (referentna formulacija) kod pacijenata sa MS (mulliple sklerozom).

Ispitivanje je bilo u 2 centra, otvoreno-obeleženo, nasumično, 4-načina prelaženja pojedinačne doze korišćenjem 12 pacijenata sa MS. Pacijenti su primili nasumično tri različite fiksne oralne doze (3. 0 mg) i fiksnu subkutanoznu dozu od 3. 0 mg. Četiri dana tretiranja su odvojena sa intervalom od bar 5 dana bez leka. U svakom periodu tretiranja, uzorci krvi su sakupljani u toku perioda od 24 časa za procenjivanje kladribina u plazmi.

Koncentracija u plazmi kladribina je merena sa HPLC/MS/MS postupkom. Koristeći ovaj postupak, odnos između koncentracije naspram površine maksimuma je nađeno da je linearan u okviru opsega od 100 pg/ml do 50, 000 pg/ml za kladribina. Granica kvantifikacije je 100 pg/ml. Analize uzoraka su izvedene u 16 serija. Nijedna kalibraciona vrednost nije bila izostavljena iz uklapanja u kalibracionu krivu i tačnost svakog uzorka kontrole kvaliteta je ispunjavao GLP standarde.

576 kliničkih uzoraka plazme je analizirano i koncentracione vrednosti kladribina su određene. Rezultati su bili u saglasnosti i ukratko su prikazani dole u tabelama (Tabela V i VI). U ovim tabelama, sledeće definicije su primenjvane: Tmax je vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi; T1/2 je poluživot kladribina u plazmi; Cmax je maksimalna koncentracija kladribina u plazmi; AUCinf je površina ispod krive za izmerene podatke od nule ekstrapolisane do beskonačnosti; AUCt je površina ispod krive za izmerene podatke (od nule do zadnje vremenske tačke); Geom. srednja vrenost je geometrijska srednja vrednost; CV je koeficijent varijacije (relativna standardna devijacija); LL je donja granica; UL je gornja granica.

Odnosi oralnih prema subkutanoznim farmakokinetičkim parametrima i odgovarajući dvostrani 90% intervali pouzdanosti za ispitivanje kladribina

(n=12)

PRIMER 5

KLINIČKA ISPITIVANJA: DOZNI ODGOVOR I APSOLUTNA

BIODOSTUPNOST

Cilj ovog ispitivanja je da proceni sistemsku dostupnost kladribina posle oralnog davanja u dve različite fiksne oralne doze, u poređenju sa jednom fiksnim intravenskim davanjem (referentna formulacija) kod pacijenata sa MS (multiple sklerozom) i za procenjivanje sigurnosti i tolerancije kladribina u ovoj populaciji.

Ovo ispitivanje je bilo u 3 centra, otvoreno obeleženo, nasumično, 4 načina prelaženja pojedinačne doze korišćenjem dvadeset šest pacijenata sa MS. Pacijenti su primili nasumično dve različite oralne doze (3. 0 mg i 10. 0 mg) i fiksne intravenske doze od 3. 0 mg (date kao infuzija od 1 sata). Tri dana tretiranja su odvojena sa intervalom od bar 5 dana bez leka. U svakom periodu tretiranja su sakupljani uzorci krvi u toku perioda od 24 sata za procenjivanje kladribina u plazmi.

Koncentracija u plazmi kladribina je merena sa HPLC/MS/MS postupkom. Koristeći ovaj postupak, odnos između koncentracije naspram površine maksimuma je nađeno da je linearan u okviru opsega pd 100 pg/ml do 50, 000 pg/ml za kladribin. Granica kvantifikacije je 100 pg/ml. Analize uzoraka su izvedene u 16 serija. Osim prve serije (koji treba da se odbaci zbog otkazivanja opreme) sve ostale serije su prihvatljive. Nijedna kalibraciona vrednost nije bila izostavljena iz uklapanja u kalibracionu krivu i tačnost svakog uzorka kontrole kvaliteta je ispunjavala GLP standarde.

858 kliničkih uzoraka plazme je analizirano i određene su vrednosti koncentracije kladribina. Rezultati su bili u saglasnosti i ukratko su prikazani dole u tabelama (Tabela VII do X). U ovim tabelama, sledeće definicije su primenjvane: Tmax je vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi; Ti/2 je poluiživot kladribina u plazmi; Cmax je maksimalna koncentracija kladribina u plazmi; AUCinf je površina ispod krive za merene podatke od nule ekstrapolisane do beskonačnosti; AUCt je površina ispod krive za izmerene podatke (od nule do zadnje vremenske tačke); Geom. srednja vrednost je geometrijska srednja verednost; CV je koeficijent varijacije (relativna standardna devijacija); LL je donja granica; UL je gornja granica; σ2 je srednja vrednost varijanse; σB2 je srednja vrednost varijanse između subjekata; σW2 je srednja vrednost varijanse u okviru subjekata; CVT je ukupni koeficijenat varijacije; i CVw je koeficijenat varijacije u okviru subjekata.

TABELA VII

Kratki prikaz statistike za farmakokinetičke parametre ispitivanja kladribina dobijene u neodvojenim analizama (n=26)

TABELA VIII

Odnosi oralnih prema IV farmakokinetičkim parametrima i odgovarajuća donja granica (LL) zajedno strani 95% interval pouzdanosti za ispitivanje

kladribina (n=26)

TABELA IX

Odnosi i odgovarajući dvostrani intervali 90% pouzdanosti za ispitivanje

kladribina (n=26)

TABELA X

Komponente varijanse za ispitivanje kladribina (n=26)

Gore izneto se smatra samo ilustracijom principa pronaslaka. Dalje, s obzirom da će su brojne modifikacije i promene jasne ljudima iz struke, nije poželjno organičiti pronalazak na tačne konstrukcije i operacije prikazane i opisane, i prema tome sve pogodne modifikacije i ekvivalenti mogu biti korišćeni, u okviru obima pronalaska za koji je zatražena zaštita.

Claims (75)

1.    Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži složeni kompleks kladribin-ciklodesktrin koji je bliska amorfna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina koji je u vezi sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinkluizoni kompleks, formulisanom u čvrsti oralni dozni oblik.

2.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je kompleks zasićen sa kladribinom.

3.    Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin, hidroksipropil-γ-ciklodesktrin, nasumično metilovan β-ciklodesktrin, karboksimetil-β-ciklodesktrin ili sulfobutil-β-ciklodesktrin.

4.    Kompozicija prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin.

5.    Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-γ-ciklodesktrin.

6.    Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što težinski odnos kladribina prema amorfnom ciklodesktrinu je od oko 1: 10 do oko 1: 16.

7.    Kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što amorfni ciklodesktrin j e hidroksipropil-β-ciklodesktrin.

8.    Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu je oko 1: 14.

9.    Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu je oko 1: 11.

10. Kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-γ-ciklodekstrin.

11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačena time, što približni molami odnos kladribina prema amorfnom ciklodesktrinu odgovara tački lociranoj na faznom dijagramu rastvorljivosti za zasićeni kompleks kladribina u različitim koncentracijama ciklodesktrina.

12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačena time, što od oko 30 do 40 procenata težinskih kladribina je u inkluzionom kompleksu (a) i od oko 70 do oko 60 procenata težinskih kladribina je neinkluzioni kompleks (b).

13. Upotreba složenog kompleksa kladribin-ciklodesktrin koji je bliska smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina koji je u vezi sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinkluizoni kompleks, formulisanom u čvrsti oralni dozni oblik za davanje u lečenju simptoma stanja koja reaguju na kladribin

14. Upotreba prema zahtevu 13, što je kompleks zasićen sa kladribinom.

15.    Upotreba prema zahtevima 13 ili 14, što stanje koje odgovara na kladribin je izabrano iz grupe koju čine multiple skleroza, reumatoidni artritis i leukemija.

16.    Upotreba prema zahtevu 15, što stanje koje reaguje na kladribin je multiple skleroza.

17. Upotreba prema zahtevima 13, 14, 15 ili 16, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin, hidroksipropil-γ-ciklodesktrin, nasumično metilovan β-ciklodesktrin, karboksimetil-β-ciklodesktrin ili sulfobutil-β-ciklodesktrin.

18. Upotreba prema bilo kom od zahteva 13 do 17, što je težinski odnos kladribina prema amorfnom ciklodesktrinu od oko 1: 10 do oko 1: 16.

19. Upotreba prema zahtevima 13 do 18, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin.

20. Upotreba prema zahtevu 19, što je težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu oko 1: 14.

21. Upotreba prema zahtevu 19, što je težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu oko 1: 11.

22. Upotreba prema bilo kom zahtevu od 13 do 18, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-γ-ciklodesktrin.

23. Upotreba prema zahtevima 13 do 22, što od oko 30 do 40 procenata težinskih kladribina je u inkluzionom kompleksu (a) i od oko 70 do oko 60 procenata težinskih kladribina je neinkluzioni kompleks (b).

24. Upotreba složenog kompleksa kladribin-ciklodesktrin koji je bliska amorfna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina koji je u vezi sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinkluizoni kompleks, formulisanom u čvrsti oralni dozni oblik za poboljšanje oralne biodostupnosti kladribina.

25. Upotreba prema zahtevu 24, što je kompleks zasićen sa kladribinom.

26.    Upotreba prema zahtevima 24 ili 25, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin,    hidroksipropil-γ-ciklodesktrin, nasumično metilovan β-ciklodesktrin, karboksimetil-β-ciklodesktrin ili sulfobutil-β-ciklodesktrin.

27. Upotreba prema zahtevima 24 do 26, što težinski odnos kladribina prema amorfnom ciklodesktrinu je od oko 1: 10 do oko 1: 16.

28. Upotreba prema bilo kojim zahtevima 24 do 27, naznačen time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin.

29. Upotreba prema zahtevu 28, što težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu je oko 1: 14.

30. Upotreba prema zahtevu 28, što težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu je oko 1: 11.

31. Upotreba prema zahtevima 24 do 27, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-γ-ciklodekstrin.

32. Upotreba prema zahtevima 24 do 31, što od oko 30 do 40 procenata težinskih kladribina je u inkluzionom kompleksu (a) i od oko 70 do oko 60 procenata težinskih kladribina je neinkluzioni kompleks (b).

33. Složeni kompleks kladribin-ciklodesktrin, naznačen time, što je bliska amorfna smeša (a) amorfnog inkluzionog kompleksa kladribina sa amorfnim ciklodesktrinom i (b) amorfnog slobodnog kladribina koji je u vezi sa amorfnim ciklodesktrinom kao neinkluizoni kompleks.

34.    Kompleks prema zahtevu 33, naznačen time, što je zasićen sa kladribinom.

35.    Kompleks prema zahtevima 33 do 34, naznačen time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin, hidroksipropil-γ-ciklodesktrin, nasumično metilovan β-ciklodesktrin, karboksimetil-β-ciklodesktrin ili sulfobutil-β-ciklodesktrin.

36. Kompleks prema zahtevima 33 ili 34, naznačen time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-fUciklodesktrin.

37. Kompleks prema zahtevima 33 ili 34, naznačen time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-γ-ciklodesktrin.

38. Kompleks prema bilo kom od zahteva 33 do 35, naznačen time, što težinski odnos kladribina prema amorfnom ciklodesktrinu je od oko 1: 10 do oko 1: 16.

39. Kompleksprema zahtevu 38, naznačen time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-β-ciklodesktrin.

40. Kompleks prema zahtevu 39, naznačen time, što težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu je oko 1: 14.

41. Kompleks prema zahtevu 39, naznačen time, što težinski odnos kladribina prema hidroksipropil-β-ciklodesktrinu je oko 1: 11.

42. Kompleks prema zahtevu 38, naznačen time, što amorfni ciklodesktrin je hidroksipropil-γ-ciklodekstrin.

43. Kompleks prema zahtevima 33 do 42, naznačen time, što od oko 30 do 40 procenata težinskih kladribina je u inkluzionom kompleksu (a) i od oko 70 do oko 60 procenata težinskih kladribina je neinkluzioni kompleks (b).

44.    Postupak dobijanje složenog kompleksa kladribin-ciklodesktrin, naznačen time, što se sastoji od stupnjeva: (i)    kombinovanja kladribina i amorfnog ciklodekstrina u vodi na temperaturi od oko 40 do oko 80°C i održavanjem pomenute temeprature u toku perioda od oko 6 do oko 24 sata; (ii)    hlađenje rezultujućeg vodenog rastvora na sobnu temepraturu i (iii)    liofilizacija ohlađenog rastvora da bi se dobio amorfni proizvod.

45. Postupak prema zahtevu 44, naznačen time, što se sastoji od stupnja ceđenja posle stupnja (ii).

46. Postupak prema zahtevima 44 ili 45, naznačen time, što stupanj (i) je izvođen na temperaturi od oko 45 do oko 60°C.

47. Postupak prema bilo kom od zahteva 44 do 46, što stupanj (i) je izveden na temperaturi od oko 45 do 50°C.

48. Postupak prema zahtevima 46 ili 47, naznačen time, što stupanj (i) je izveden uz mešanje.

49. Postupak prema zahtevu 48, naznačen time, što stupanj (i) je izvođen u toku perioda od oko 6 do oko 9 sati.

50. Postupak prema bilo kom od zahteva 44 do 49, naznačen time, što stupanj (ii) je izveden u toku vremenskog perioda od oko 6 do oko 9 sati.

51. Postupak prema bilo kom od zahteva 44 do 50, naznačen time, što stupanj (iii) se sastoji od inicijalnog stupnja zamrzavanja u kome je rastvor ohlađen na od oko -40 do oko -80°C i održavan na pomenutoj temperaturi u toku perioda od oko 2 do oko 4 sata.

52. Postupak prema zahtevu 51, naznačen time, što u početnom stupanju zamrzavanja stupnja (iii), rastvor je ohlađen na oko -45°C.

53. Postupak prema bilo kom od zahteva 44 do 52, naznačen time, što 12. 00 težinskih delova kladribina i 172. 50 težinskih delova hidroksipropil-β-ciklodesktrina je uvedeno u stupanj (i).

54. Postupak prema bilo kom od zahteva 44 do 52, naznačen time, što 16. 35 težinskih delova kladribina i 172. 50 težinskih delova hidroksipropil-β-ciklodesktrina je uvedeno u stupanj (i).

55. Postupak prema zahtevima 53 ili 54, naznačen time, što 825 zapreminskih delova vode je uvedeno u stupanj (i).

56. Postupak prema bilo kom od zahteva 44 do 55, naznačen time, što stupanj liofilizacije (iii) se sastoji od: (a)    početnog stupnja zamrzavanja u kome kompleksacioni rastvor je doveden na od oko -40°C do oko -80°C u toku približno 2 do 4 sata; (b)    primami stupanj sušenja na oko -25°C u toku približno 80 do 90 sati; i (c)    sekundarni stupanj sušenja na oko 30°C u toku približno 15 do 20 sati.

57. Postupak prema zahtevu 56, naznačen time, što je stupanj (a) liofilizacije izvođen na oko -45°C u toku približno 3 do 4 sata.

58. Postupak prema zahtevima 56 ili 57, naznačen time, što stupanj (b) liofilizacije je izvođen pod pritiskom od oko 100 mTorr.

59. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što je dobijena postupkom koji se sastoji od stupnjeva: (i)    kombinovanja kladribina i amorfnog ciklodesktrina u vodi na temperaturi od oko 40 do oko 80°C i održavanje pomenute temperature u periodu od oko 6 do oko 24 sata; (ii)    hlađenje rezultujućeg vodenog rastvora da bi se dobio amorfni proizvod; i (iii)    liofilizacija ohlađenog rastvora da bi se dobio amorfni proizvod; i (iv)    formulisanje amorfnog proizvoda u čvrsti oralni dozni oblik.

60. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 59, naznačena time, sto postupak se dalje sastoji od stupnja ceđenja koji prati stupanj (i) ili (ii).

61. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 59 ili 60, naznačena time, što stupanj (i) postupka je izveden na temperaturi od oko 45 do oko 60°C.

62. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 59 do 61, naznačena time, što stupanj (i) postupka je pripremljen na temperaturi od oko 45 do oko 50°C.

63. Farmacutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 61 ili 625, naznačena time, što stupanj (i) postupka je izveden uz mešanje.

64. Farmacutska kompozicija prema zahtevu 63, naznačena time, što stupanj (i) postupka je izveden u toku perioda od oko 6 do oko 9 sati.

65. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 59 do 64, naznačena time, što stupanj (ii) postupka je izveden u toku perioda od oko 6 do oko 9 sati.

66. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 59 do 65, naznačena time, što stupanj (iii) se satoji od početnog stupnja zamrzavanja u kome rastvor je ohlađen na od oko -40 do oko -80°C i održavan na pomenutoj temperaturi u toku vremenskog perioda od oko 2 do oko 4 sata.

67. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 66, naznačena time, što u početnom stanju zamrzavanja stupnja (iii), rastvor je ohlađen na oko -45°C.

68. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 56 do 67, naznačena time, što 12. 00 težinskih delova kladribina i 172. 50 težinskih delova hidroksipropil-β-ciklodesktrina je uneto u stupanj (i) postupka.

69. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 59 do 67, naznačena time, što 16. 35 težinskih delova kladribina i 172. 50 težinskih delova hidroksipropil-β-ciklodesktrina je uneto u stupanj (i) postupka.

70. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 68 ili 69, naznačena time, što 825 zapreminskih delova vode je uvedeno u stupanj (i) postupka.

71. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 59 do 70, naznačena time, šro stupanj (iii) liofilizacije se sastoji od: (a)    početnog stupnja zamrzavanja u kome kompleksacioni rastvor je doveden do od oko -40°C do oko -80°C u toku približno 2 do 4 sata; (b)    primarnog stupanja sušenja na oko -25°C do približno 80 do 90 sati; i (c)    sekundarni stupanj sušenja na oko 30°C u toku približno 15 do 20 sati.

72. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 71, naznačena time, što stupanj (a) liofilizacije je izveden na oko -45°C u toku približno 3 do 4 sata.

73. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 71 ili 72, naznačena time, što stupanj (b) liofilizacije je izveden pod pritiskom od oko 100 mTorr.

74. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 59 do 73, naznačena time, što stepen formulisanja (iv) postupka se sastoji od mešanja kompleksa sa magnezijum stearatom i komprimovanja u tabletu.

75. Farmaceutksa kompozicija prema bilo kom od zahteva 74, naznačena time, što magnezijum stearat je prethodno mešan sa sorbitolom u prahu pre mešanja sa kompleksom.