KR20230066402A - 자가면역 장애의 치료를 위한 신규 치료 용법 - Google Patents
자가면역 장애의 치료를 위한 신규 치료 용법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 자가면역 장애의 치료를 위한 신규 치료 용법에 관한 것이다. 상기 신규 치료 용법은 바람직하게 환자에 대해 유리한 안전성 프로파일 및/또는 높은 삶의 질과 자가면역 장애의 효과적인 치료를 제공한다. 바람직하게, 상기 신규 치료 용법은 감염 위험성으로 위태로운 환자에 대해 유리한 이익-위험 비율을 제공한다.
Description
본 발명은 자가면역 장애의 치료를 위한 신규 치료 용법에 관한 것이다. 상기 신규 치료 용법은 바람직하게 환자에 대해 유리한 안전성 프로파일 및/또는 높은 삶의 질로 자가면역 장애의 효과적인 치료를 제공한다. 바람직하게, 상기 신규 치료 용법은 감염의 위험성으로 위태로운 환자에 대해서 유리한 이익-위험 비율을 제공한다. 이것은 기본적으로 효과적인 치료를 제공하는 자가면역 장애를 치료하기 위한 모든 치료 옵션이 일반적으로 감염성 장애와 관련하여 안전성 우려와 결부되는, 면역억제 성질을 갖는 활성 성분을 포함하므로 특히 중요한 것으로 간주된다.
자가면역 장애, 예컨대 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)의 치료에서, 질환에 걸린 신체의 면역계의 적어도 일부분의 억제가 각 장애의 임상 개선을 야기할 수 있는데, 자가면역 장애는 신체 자체의 면역계의 과활성화의 결과로서 간주되기 때문이다.
따라서, 코르티코스테로이드, 예컨대 예컨대 코르티솔, 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손, 정균제, 예컨대 질소 머스타드 (예, 사이클로포스파미드), 니트로소우레아, 플래티늄 화합물, 항-대사산물제, 예컨대 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캄토푸린, 플루오로우라실 및 클라드리빈, B-세포 및/또는 T-세포 수용체에 대한 항체, 예컨대 오비누투주맙, 리툭시맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙 및 무로모맙, 면역필린에 작용하는 약물, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스 및 에버롤리무스, 및 또한 다른 면역억제성 약물, 예컨대 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 예컨대 인플릭시맙 에타너셉트 및아달리무맙, 및 마이코페놀레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 다양한 직접적으로 또는 간접적으로 면역억제성인 약물이 자가면역 장애의 치료에서 널리 사용된다.
다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)의 분야에서, 가장 널리 사용되는 면역억제성 약물은 주사제 예컨대 나탈리주맙 (Tysabri®), 알렘투주맙 (Lemtrada®), 오크렐리주맙 (Ocrevus®), 리툭시맙 (Rituxan®), 및 글 라티라머아세테이트 (Copaxone®), 및 경구제 예컨대 디메틸 푸마레이트 (Tecfidera®), 핀골리모드 (Gilenya®) 및 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 포함한다.
그러나, 자가면역 질환은 보통 완치되기 보다는, 만성적인 평생 장애이므로, 수십년은 아니지만, 수년 동안 면역억제성 약물의 지속적인 투여가 임상 현실이다. 그 결과로, 그들 부작용은 그에 따라 치료되는 많은 대상체에서 심각한 결과를 초래할 수 있고, 때때로 근본적인 자가면역 질환 그 자체보다도 훨씬 더 심각할 수 있다. 면역억제 치료 하에서, 박테리아, 바이러스들 또는 바이러스 및 관련 병원체, 예컨대 바이로이드, 진균, 또는 원충인지 여부와 독립적으로, 모든 감염 또는 심지어 기회 감염은 대상체에게 심각한 임상 위기를 유발할 수 있다.
활성 성분인 클라드리빈은 일정 혈액암의 치료를 위한 항대사산물제인 유효 성분 (API)으로서 1980년대에 개발되었고, 이후에 모발 세포 백혈병 (HCL)의 치료를 위해 승인되었다. 적응증 HCL에서 이의 작용 기전은 림프구를 포함하여, 치료되는 대상체 생체의 일정 혈액 세포에서 농축될 수 있고, 예를 들어, 아폽토시스를 통해 그들을 고갈시킬 수 있다는 발견을 기반으로 한다. 클라드리빈을 사용한 치료 결과로서, 치료 대상체의 체내에서 림프구의 양이 매우 상당히 감소하게 되어서, 대상체의 면역계에 영향을 미치는데 면역계는 생체가 정상적으로 제공하는 림프구에 대체로 의존하기 때문이다. 따라서, 클라드리빈을 사용한 모발 세포 백혈병의 치료는 예컨대 감염 위험성 증가, 감염 중증도 증가, 및 장기간 악성종에 대한 위험성 증가같은 잠재적인 부작용과 연관된 것으로 알려져 잇다.
이들 문제에도 불구하고, 대상체 신체에 API의 투여로 획득되는 체내 림프구의 감소 및 그에 의한 결과로서 치료된 신체의 면역계의 억제는 우선 반드시 부정적인 것만은 아닌데, 면역계의 감소된 활성이 일정 장애 또는 병태, 예컨대 숙주-이식 거부, 및 일반적인 자가면역 질환 또는 자가면역 장애의 치료에서 유익하기 때문이다. 숙주-이식 거부 및 자가면역 질환의 치료 또는 개선에서, 다양한 면역억제성 약물의 1차 선택 치료 옵션이다.
그러나, 지금까지, 감염, 특히 바이러스 및/또는 박테리아 감염으로 촉발되는 유해 사례와 관련하여 양성 이익-위험 비율을 갖는 면역억제제를 사용하여 자가면역 장애를 치료하기 위한 치료 용법을 위한 높은 의학적 요구가 존재한다.
온혈 동물, 포유동물 및 인간을 포함한, 하나 이상의 숙주 종을 잠재적으로 감염시킬 수 있고, 보다 특히 병리학적으로 감염시킬 수 있는 다수 유형의 박테리아, 특히 다수 유형의 병원성 박테리아가 알려져 있다. 일반적으로, (병리학적) 박테리아에 의한 감염은 종종 유기체의 신체 (즉, 숙주 신체)가 하나 이상의 상기 병원성 박테리아에 의해 침입되고 숙주 신체가 숙주 신체, 또는 이의 일부 또는 장기 내에서 상기 병원성 박테리아의 복제 및 확산을 제어할 수 없거나 또는 충분하게 제어할 수 없어서, 박테리아 질환 또는 또는 장애를 유발하게 될 때, 상기 숙주에서 박테리아 질환 또는 감염성 박테리아 질환을 야기한다.
다른 박테리아는 기회 병원체인 것을 특징으로 하고 면역억제 또는 낭포성 섬유증을 앓고 있는 사람에서 주로 질환을 유발한다. 이들 기회 병원체의 예는 슈도모나스 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) (예컨대 병원-획득 감염, 인공 호흡기-연관 폐렴, 병원에서 기계 환기 호흡 기계를 사용하는 사람들에서 발생되는 일종의 폐 감염, 및 다양한 패혈증 증후군같은 질환 유발), 버크홀데리아 세노세파시아 (Burkholderia cenocepacia), 및 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium) (담수 및 염수, 가정집 먼지 및 토양에서 발견되고, 보통 오직 면역저하되거나 또는 중증 폐 질환이 있는 대상체에서만, 마이코박테리움 아비움-세포내 감염 또는 마이코박테리움 아비움 복합 감염이라고 불리는 인간의 질환을 유발한다.
바람직하게, 박테리아 감염, 질환 또는 장애는 바람직하게 탄저병, 콜레라, 디프테리아, 해모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae), 수막구균성 수막염, 백일해, 페스트, 폐렴구균성 질환, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 파상풍, 결핵 및 발진 티푸스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
온혈 동물, 포유동물 및 인간을 포함한, 하나 이상의 숙주 종을 잠재적으로 감염시킬 수 있고, 보다 특히 병리학적으로 감염시킬 수 있는 다수 유형의 바이러스가 알려져 있다. 일반적으로, 상기 숙주에서, 종종 바이러스 질환 또는 감염성 바이러스 질환을 초래하는 바이러스 감염은 유기체의 신체 (즉, 숙주 신체)가 병원성 바이러스에 의해 침입되고, 감염성 바이러스 미립자 (예컨대, 비리온)가 상기 숙주 또는 대상체의 상기 신체의 감수성 세포에 부착되어 진입할 때 발생된다.
기본 구조적 특징, 예컨대 게놈 유형, 비리온 형상 및 복제 부위는 일반적으로 동일한 과에 속하는 바이러스 종 중에서 동일한 특성을 공유한다:
. 이중-가닥 DNA 과: 3개는 비-외피형 (아데노비리다에, 파필로마비리다에 및 폴리오마비리다에)이고, 2개는 외피형 (헤르페스비리다에 및 폭스비리다에)이다. 모든 비-외피형 과는 20면체 캡시드를 갖는다.
. 부분 이중-가닥 DNA 바이러스: 헤파드나비리다에. 이들 바이러스는 외피형이다.
. 단일-가닥 DNA 파이러스의 1개 과는 인간을 감염시킨다: 파보비리다에. 이들 바이러스는 비-외피형이다.
. 양성 단일-가닥 RNA 과: 3개 비-외피형 (아스트로비리다에, 칼리시비리다에 및 피코르나비리다에) 및 4개 외피형 (코로나비리다에, 플라비비리다에, 레트로비리다에, 및 토가비리다에). 모든 비-외피형 과는 20면체 뉴클레오캡시드를 갖는다.
. 음성 단일-가닥 RNA 과: 아레나비리다에, 부니야 비리다에, 필로비리다에, 오르쏘믹소비리다에, 파라믹소비리다에 및 라브도비리다에. 모두 나선형 뉴클레오캡시드의 외피를 갖는다.
. 이중-가닥 RNA 게놈: 레오비리다에.
. D형 간염 바이러스는 아직 과로 지정되지 않았지만, 인간을 감염시키는 다른 과와 분명하게 구별된다.
. 질환과 연관되지 않은 인간을 감염시키는 것으로 알려진 바이러스: 아넬로비리다에 과 및 데펜도바이러스 속. 이들 두 분류군은 비-외피형 단일-가닥 DNA 바이러스이다.
인간-감염 바이러스 과는 의사 및 의료 미생물학자/바이러스학자를 보조할 수 있는 규칙을 제공한다.
일반적으로, DNA 바이러스는 세포 핵 내에서 복제되지만 RNA 바이러스는 세포질 내에서 복제된다. 이 규칙의 예외가 알려져 있다: 폭스바이러스는 세포질 내에서 복제되고 오르쏘믹소바이러스 및 D형 간염 바이러스 (RNA 바이러스)는 핵 내에서 복제된다.
. 분할 게놈: 부니야비리다에, 오르쏘믹소비리다에, 아레나비리다에, 및 레오비리다에 (약어 BOAR). 모두 RNA 바이러스이다.
절지동물에 의해서만 거의 독점적으로 전파되는 바이러스: 부니야바이러스, 플라비바이러스, 및 토가바이러스. 일부 레오바이러스가 절지동물 매개체로부터 전파된다. 모두 RNA 바이러스이다.
외피형 바이러스 중 1개 과는 위장염을 유발한다 (코로나비리다에). 위장염과 연관된 모든 다른 바이러스는 비-외피형이다.
하기 [표 1]에 제공되는 표는 인간을 포함한 다수 숙주에 영향을 미치는 것으로 알려진 가장 임상적으로 중요한 병원성 바이러스의 일부, 및 일반적으로 개별 바이러스에 기인하는 유형, 과, 예시적인 전파 경로 및 감염/질환을 요약한다. 그러나, 바이러스의 임상적 특징은 동일 과에 속하는 종 중에서 실질적으로 상이할 수 있다.
표 1:
바람직하게, 모든 상기 제공되는 바이러스 및/또는 바이러스 장애는 본 발명에 따른 용도 및/또는 본 발명에 따른 치료 방법의 상황에서 임상적으로 관련된 바이러스 및/또는 바이러스 장애로서 간주되어야 한다. 보다 바람직하게, MS에서, 다수의 백신-예방가능한 감염성 질환은, 감염 위험성 또는 불량한 결과가 MS 그 자체 또는 이의 요법에 의해 증가되므로 관련된다. 이들은 주로 B형 간염 바이러스 (HBV) 및 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV)를 포함한다. 다른 감염 질환은 B형 간염, 홍역, 인플루엔자, 폴리오바이러스, 폐렴구균, 디프테리아, 파상풍, 및 보르데텔라 퍼투시스 (Bordetella pertussis), SARS-COVID-2 및/또는 SARS-COVID-19를 포함할 수 있다. SARS Covid-2 및/또는 SARS-COVID-19에 대한 백신은 현재 이용가능하고, 추가 대안이 곧 이용가능하게 된다.
바이러스 감염 및/또는 최종 질환은 전형적으로 중증 근육 및 관절 통증이 선행되는 발열, 또는 피부 발진 및 림프선 부종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 임상적 증후, 징후 및/또는 증상에 의해 검출될 수 있다. 표준 실험실 조사는 바이러스 감염을 검출하는데 도움이 될 수 있다. 실험실 조사는 또한 바이러스 감염과 연관된 박테리아 감염의 진단에서 유용할 수 있다. 바이러스 감염은 일반적으로 기간이 제한적이고, 선행 기술에 따른 치료는 전형적으로 증상의 감소로 이루어지고, 해열제 및 진통제가 일반적으로 처방된다.
그러나, 잠재적으로 심각하고 유해한 감염 결과에 대항한 대상체의 최선의 보호는 감염 그 자체의 개선의 예방이다. 본 발명의 예방 또는 개선의 가장 유리한 방식은 현재 상기 감염으로 위험에 처한 대상체의 백신접종으로 간주된다.
그러나, 백신접종 같은, 감염에 대한 예방 조치는 일반적으로 각 신체의 적절한 면역 반응을 요구하고, 따라서, 일반적으로 심각한 의료 중재술, 즉, 수술, 화학요법, 방사선요법의 시점에서 또는 면역억제 치료의 시작 시에, 및/또는 각각의 심각한 의료 중재술의 종료 이후에 충분히 수행되는 것이 권장된다.
따라서, 각 신체의 적절한 면역 반응을 요구하는, 백신접종같은, 감염에 대한 예방 조치는 일반적으로 각각의 면역억제 치료의 시작에 앞서서, 및/또는 있다면, 각각의 면역억제 치료의 종료 이후에 충분히 수행되는 것이 권장된다.
이러한 상황에서, 백신접종은 바람직하게 질환, 바람직하게 감염성 질환으로부터 보호를 발생시키도록 면역계를 보조하기 위한 백신의 투여이다. 백신은 전형적으로 약화되거나, 생 또는 사멸/사망 상태인, 각 질환의 병원체, 바람직하게 미생물 또는 바이러스, 또는 각 유기체로부터의 단백질 또는 독소를 함유한다. 신체의 적응 면역의 자극으로, 그들은 감염성 질환으로부터의 질병을 예방하도록 돕는다. 백신접종은 감염성 질환을 예방하는 가장 효과적인 방법이므로, 면역억제 치료로 인해 면역력이 저하된 사람에서 감염성 질환의 예방은 일반적으로 중요하고 유리하고/바람직하다고 여겨진다.
백신이 이용가능하거나 또는 적어도 바람직한 감염성 장애는 인플루엔자 및 인플루엔자-유사 질환, 예컨대 파라인플루엔자 바이러스 (급성 폐쇄성 후두염, 폐렴, 세기관지염 및/또는 일반 감기 유발), 및 코로나바이러스-유도된 감염, 예컨대 SARS-CoV, HCoV NL63, HCoV HKU1, MERS-CoV, 및 SARS-CoV-2/COVID-19, 및/또는 이의 변이체 또는 후속체로 인해 유발되는 유행병 또는 범유행병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
보다 특히, 코로나바이러스는 바람직하게 오르쏘코로나비리나에 아과, 코로나비리다에 과, 니도비랄레스 목, 및 리보비리아 영역을 구성한다. 그들은 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈 및/또는 나선형 대칭의 뉴클레오캡시드를 갖는 외피형 바이러스로 간주된다. 후자는 전형적으로 20면체 단백질 외층에 둘러싸여있다. 코로나바이러스의 게놈 크기는 대략 26 내지 32 킬로베이스 범위로 여겨지고, RNA 바이러스 중 가장 큰 것 중 하나이다. 게다가, 그들은 전형적으로 그들 표면으로부터 돌출된 특징적인 곤봉-형상 스파이크를 갖는데, 전자 현미경에서, 태양 코로나를 연상시키는 이미지를 생성하여서, 그들 이름이 그로부터 유래된 것으로 여겨진다.
인간 코로나바이러스는 B814, 229E, IBV (전염성 기관지염 바이러스), 및 OC43이 태그된 바이러스를 포함하여, 1960년대에 발견되었다. 이러한 새로운 바이러스 그룹은 그들의 독특한 형태학적 외관 이후에 코로나바이러스로서 알려지게 되었다. 그 이후로, 2003년 SARS-CoV, 2004년 HCoV NL63, 2005년 HCoV HKU1, 2012년 MERS-CoV, 및 2019년 SARS-CoV-2를 포함하여, 다수의 다른 인간 코로나바이러스가 확인되었다. 그러나, 1960년대 이후로 많은 수의 동물 코로나바이러스가 확인되었다.
일반적으로, "독감"으로 알려진, 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스로 인해 유발되는 감염성 질환이다. 증상은 경증 내지 중증일 수 있다. 가장 흔한 증상은 고열, 콧물, 인후통, 근육 및 관절 통증, 두통, 기침, 및 피로감을 포함한다. 이들 증상은 정형적으로 바이러스 노출 이후 2일에 시작하여 대부분 1주일 미만 동안 지속된다. 그러나, 기침은 2주 초과 동안 지속될 수 있다. 어린이에서, 설사 및 구토가 있을 수 있지만, 이들은 성인에서는 흔하지 않다. 인플루엔자의 합병증은 바이러스 폐렴, 속발성 박테리아 폐렴, 부비동 감염, 및 예컨대 천식 또는 심부전같은 이전 건강 문제의 악화를 포함할 수 있다.
전형적으로, 4개 유형의 인플루엔바 바이러스 중 3개 유형은 인간에 영향을 미친다: A형, B형, 및 C형. D형은 현재까지 인간을 감염시키는 것으로 알려져 있지 않지만, 그러할 잠재성을 갖는 것으로 여겨진다.
4개 유형의 인플루엔자 바이러스 A, B, C, 및 D가 존재한다. 오직 인플루엔자 A 및 B만이 매년 발생하는 호흡기 질병의 계절성 유행병을 유발시킨다. 인플루엔자 A 바이러스는 바이러스의 표면에서 발견되는 2개 단백질 - 헤마글루티딘 (HA) 및 뉴아미니다제 (NA)를 기반으로 상이한 아군으로 더욱 분류된다. 18개 상이한 아형의 HA (H1-18) 및 11개 상이한 아형의 NA (N1-11)가 존재한다.
매년 연간 독감 백신은 3종 또는 4종의 독감 변종을 예방한다. H1N1, H1N2, 및 H3N2는 현재 인간에서 순환 중인 유일하게 알려진 인플루엔자 A 바이러스 아형이고, 3가 백신에 포함되지만, 여분의 인플루엔자 B 변종은 4가 백신에 포함된다.
H1N1 독감은 또한 돼지 독감으로도 알려져 있다. 과거에, 감염된 사람이 돼지와 직접 접촉했었기 때문에 돼지 독감이라고 불린다. 돼지 근처에 간적이 없는 사람들 중에서 확산되는 새로운 바이러스가 출현하여, 몇년 전부터 상황이 바뀌었다. 2009년에, H1N1는 전세계적으로 빠르게 확산되어서, 세계 보건 기구는 이것을 범유행이라고 하였다.
H3N2 바이러스는 계절성 인플루엔자 A 바이러스로서 전세계에서 계속 순환하고 있다. 노령층에서 중증 질병과 연관된 계절성 H3N2 바이러스는 규칙적인 항원성 드리프트를 겪는다. H3N2가 우세한 변종인 해에, 특히 고위험군에서, 예컨대 노령층 및 어린이에서 더 많은 입원이 존재한다.
2018년-2019년의 모든 북반구 인플루엔자 백신은 A/미시간/45/2015-유사 (H1N1) pdm09 바이러스 및 B/콜로라도/06/2017-유사 빅토리아 계통 바이러스를 함유하였다. 4가 백신은 추가로 B/푸켓/3073/2013-유사 야먀가타 계통 바이러스를 함유하였다. 바이러스의 유전적 특징은 미국에서 대부분의 순환 A (H3N2) 바이러스가 항원적으로 구별되거나, 또는 2018-19년 북반구 백신 균주로부터 드리프트되었지만, 순환 A( H1N1)pdm9 바이러스와 충분히 일치한다는 것을 의미하였다.
인플루엔자 B 바이러스는 인간 및 물개만을 감염시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 제한된 숙주 범위는 형태학적으로 유사한 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유발되는 것과 대조적으로 연관된 인플루엔자 범유행의 결여에 분명히 책임이 있는데 둘 모두 항원성 드리프트 및 재배열에 의해 돌연변이되기 때문이다. 표면 당단백질 헤마글루티닌의 항원성 성질을 기반으로 인플루엔자 B 바이러스의 2가지 알려진 순환 계통이 존재한다. 계통은 B/야먀가타/16/88-유사 및 B/빅토리아/2/87-유사 바이러스라고 한다. CDC가 허가한 4가 인플루엔자 백신은 현재 양쪽 동시-순환 계통에 대하여 보호하도록 디자인되고, 이전의 3가 백신에 비해서 인플루엔자 B 바이러스에 의해 유발되는 인플루엔자의 예방에서 훨씬 더 큰 유효성을 갖는 것으로 확인되었다. 이러한 바이러스의 영향을 더욱 감소시키면서, "인간에서, 인플루엔자 B 바이러스는 A 바이러스에 비해서 더 느리고 C 바이러스에 비해서 더 빠르게 진화한다". 인플루엔자 바이러스 B는 A형에 비해서 2배 내지 3배 더 느린 속도로 돌연변이된다.
주사된 3가 불활성화 인플루엔자 백신은 전세계적으로 가장 일반적으로 사용된다.
2014/2015년 유행기로부터 입수가능한, 4가 불활성화 인플루엔자 백신은 Magnify 연구에서 사용되었다.
2011년에, 비내 사용을 위한 생 약독화 인플루엔자 백신 (LAIV)은 EU/EEA에서 어린이 및 청소년 (2세 내지 17세)을 위해 승인되었다. 현재 이용가능한 모든 생 약독화 인플루엔자 백신은 WHO 권장사항에 따라서 2종 인플루엔자 A 균주 (H1N1 및 H3N2 아형) 및 2종 인플루엔자 B 균주 (빅토리아 및 야먀가타 계통)를 함유하는 4가 조합 백신이다.
계절성 인플루엔자 백신이 일반적으로 연령 또는 질환으로 인해 불량한 면역 반응자인 몇몇 취약 인구에게 권장되므로, 백신을 개선시키기 위한 몇몇 시도가 지난 10-15년 동안 탐구되었는데, 예컨대, 투여되는 항원 용량의 증가, 면역계의 다른 부문을 활성화시키기 위한 피내 투여, 및 예컨대 보강제 같은 면역 자극 화합물의 첨가 등이다.
이들 새로운 기술을 이용하는 제품들이 이제 일부 EU/EEA 국가에서 승인되어 이용가능하다. 하기 표를 참조한다. 인간 인플루엔자 백신 경우, MF59 (스쿠알렌) 및 AS03 (스쿠알렌 및 α-토코페롤)은 EU, 캐나다 및 미국의 규제 기관이 보강제로서 승인하였다. 입원 및 인플루엔자 질환에 대한 노령층의 입원의 개선된 성능 및 감소를 의미하는 몇몇 관찰 연구의 데이터가 보강된 3가 인플루엔자 백신에 대한 라벨에 포함되었다.
불활성화 및 생 약독화 둘 모두의 대부분의 인플루엔자 백신은 수정된 암탉의 계란에서 인플루엔자 바이러스/항원의 생산을 기반으로 한다. 그러므로, 이들 백신은 계란 단백질에 노출 시 중증 증상을 발생시키는 계란-알레르기 개체에게 제공될 수 없다. 그리하여, 몇개 제조사에서 세포-기반 인플루엔자 백신을 개발하였다.
마벤클라드-관련 임상 실험에서, 하기 인플루엔자 균주가 사용되었다:
H1N1 (브리즈번A), H3N2 (캔자스 A), H1N1 (미시간A), H3N2 (싱가포르A), 빅토리아 (콜로라도/B), 야먀가타 (푸켓/B).
인플루엔자 A 바이러스 아형 H1N2 (A/H1N2)는 인플루엔자 A 바이러스 종의 아형 (때때로 조류 독감 바이러스라고 함)이다. 이것은 현재 인간 및 돼지 집단에서 풍토병이다. H1N1, H1N2, 및 H3N2은 인간 중에서 현재 순환되는 유일하게 알려진 인플루엔자 A 바이러스 아형이다. 이 바이러스는 일반적으로 다른 인플루엔자 바이러스에 비해서 더 중증인 질병을 유발하지 않고, 인플루엔자 활성의 비정상적인 증가와 연관되지 않았다.
H3N2 바이러스는 계절성 인플루엔자 A 바이러스로서 전세계에서 계속 순환되고 있다. 노령층에서 중증 질병과 연관된, 계절성 H3N2 바이러스는 규칙적인 항원성 드리프트를 겪는다.
2018-2021년에 일반적으로 사용되었거나 또는 사용될 전형적인 인플루엔자 백신은 도 16에 열거된다.
주사된 3가 불활성화 인플루엔자 백신은 전세계에서 가장 일반적으로 사용된다. 인플루엔자 항원 조제물은 제조사 마다 다양하다. EU/EEA에서 이용가능한 불활성화 인플루엔자 백신은 분할 비리온 인플루엔자 바이러스 제품 또는 서브유닛 인플루엔자 제품을 함유할 수 있다. 노령층을 위한 보강된 불활성화 서브유닛 인플루엔자 백신은 일부 EU/EEA 회원국에서 이용가능하다.
일부 EU/EEA 국가에서 2014/2015년 유행기로부터 이용가능한, 주사된 4가 불활성화 인플루엔자 백신은 시간 경과에 따라 3가 백신을 대체할 것으로 예상된다. 일부 유럽 국가의 민간 시장에서 이용가능하지만, 백신 승인, 백신 이용가능성, 관찰된 백신 유용성 및 비용은 이러한 대체 속도에 영향을 미칠 수 있다.
2011년에, 비내 사용을 위한 생 약독화 인플루엔자 백신 (LAIV)이 EU/EEA에서 어린이 및 청소년 (2세 내지 17세)을 위해 승인되었다. 현재 이용가능한 모든 생 약독화 인플루엔자 백신은 WHO 권장사항에 따라서 2종 인플루엔자 A 균주 (H1N1 및 H3N2 아형) 및 2종 인플루엔자 B 균주 (빅토리아 및 야먀가타 계통)을 함유하는 4가 조합 백신이다.
핀란드 및 영구에서 조직된 보편적인 소아 프로그램은 각각 2-3년 또는 2-11세의 어린 아이들에게 4가 LAIV를 제공한다.
계절성 인플루엔자 백신이 일반적으로 연령 또는 질환으로 인해 불량한 면역 반응자인 몇몇 취약 인구에게 권장되므로, 백신을 개선시키려는 몇몇 시도가 지난 10-15년 동안 탐구되었는데, 예컨대, 투여되는 항원 용량의 증가, 면역계의 다른 부문을 활성화시키는 피내 투여, 및 예컨대 보강제 같은 면역자극 화합물의 첨가이다 (참조 1-4를 참조함).
이들 새로운 기술을 이용하는 제품이 일부 EU/EEA 국가에서 현재 승인되어서 이용가능하다. 하기 표를 참조한다. 인간 인플루엔자 백신 경우에, MF59 (스쿠알렌) 및 AS03 (스쿠알렌 및 α-토코페롤)은 EU, 캐나다, 및 미국의 규제 기관이 보강제로서 승인하였다. 입원 및 인플루엔자 질환에 대한 노령층에서의 입원의 개선된 성능 및 감소를 의미하는 몇몇 관찰 연구로부터의 데이터는 보강된 3가 인플루엔자 백신에 대한 라벨에 포함되었다.
불활성화 및 생 약독화의, 대부분의 인플루엔자 백신은 수정된 암탉의 계랸에서 인플루엔자 바이러스/항원의 생산을 기반으로 한다. 그러므로, 이들 백신은 계란 단백질에 노출 시 중증 증상이 발생되는 계란-알레르기 개체에게 제공될 수 없다. 그러므로, 몇몇 제조사는 중증 계란-알레르기 개체에게 제공할 수 있는 세포-기반 인플루엔자 백신을 개발하였다. 세포-기반 제품의 사용은 그들이 계란-적응 문제를 피하기 때문에 순환 인플루엔자 균주에 대해 개선된 일치성을 가질 수 있다.
표 2: EU/EEA에서 이용가능한 계절성 인플루엔자 벡신의 개요 (2019/20 유행기)
표 3: UK에서 이용가능한 계절성 인플루엔자 백신 (2020/2021 유행기)
백신이 이용가능하거나 또는 적어도 바람직한 감염성 장애는 바람직하게 B형 간염 바이러스 (HBV) 및 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 감염 질환은 B형 간염, 홍역, 인플루엔자 백신, 폴리오바이러스, 폐렴구균, 디프테리아, 파상풍, 및 포르데텔라 퍼투시스 및 SARS-Covid 2를 포함할 수 있다. SARS Covid-2에 대한 백신이 현재 이용가능하고, 추가 대안이 곧 이용가능하게 된다.
천연두, 수두, 소아마비, 파상풍, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 백일해, 및/또는 인플루엔자-유사 장애를 포함한, 다른 질환이 또한 관련될 수 있다.
백신을 사용한 백신접종은 감염성 질환에 대항하여 보호하도록 면역계를 인위적으로 활성화시키는 방식이다. 활성화는 면역원을 사용한 면역계의 프라이밍을 통해서 발생된다. 감염원으로 면역 반응의 자극은 면역화로 알려져 있다. 백신접종은 면역원을 투여하는 다양한 방식을 포함한다.
백신의 투여를 위한 다양한 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 전형적으로 백신 투여는 경구, 주사 (근육내, 피내, 피하), 천자, 경피 또는 비내를 통할 수 있다. 몇몇 최근 임상 시험은 농상의 점막 면역계를 통해서 흡수되어서, 주사에 대한 필요성을 피하도록 점막 표면을 통해서 백신을 전달하는 것을 목표로 하였다.
대부분의 백신은 향호 보호를 증가시키도록 보조하기 위해서 환자가 질환에 걸리기 전에 투여된다. 그러나, 일부 백신은 환자가 이미 질환에 걸린 후에 투여된다. 천연두에 노출 후 제공된 백신은 질환으로부터 일부 보호를 제공하거나 또는 질환의 중증도를 감소시킬 수 있다고 보고되었다.
대부분의 백신은 그들이 장을 통해서 확실하게 흡수되지 않으므로 주사를 통해 제공된다. 생 약독화 소아마비, 로타바이러스, 일부 장티푸스 및 일부 콜레라 백신은 경구로 제공되어서 장에서 면역력을 생성시킨다. 백신접종이 지속적인 효과를 제공하지만, 일반적으로 개발하는데 몇 주가 걸리고 적합한 면역 반응을 일으킬 수 있는 면역계를 요구한다.
백신 유형
몇개 상이한 유형의 백신이 존재한다. 각 유형은 일정 종류의 세균 - 및 그들이 유발하는 심각한 질환을 퇴치하는 방법을 면역계에게 가르치도록 디자인된다. 과학자들이 백신을 생성시킬 때, 다음을 고려한다: 면역계가 세균에 반응하는 방법, 세균에 대해 백신접종이 필요한 사람, 백신을 생성하는 최선의 기술 또는 접근법. 다수의 이들 인자들을 기반으로, 과학자들은 어떠한 유형의 백신을 그들이 만들것인지를 판단한다. 몇가지 주요 유형의 백신, 예를 들어, 생-약독화 백신, 불활성화 백신, 서브유닛, 재조합, 다당류, 및 접합체 백신, 톡소이드 백신이 존재한다.
가장 관련있는 유형의 백신은 하기에 보다 상세히 기술된다:
. 생-약독화 백신: 생 백신은 질환을 유발하는 세균의 약화 (또는 약독화) 형태를 사용한다. 이들 백신은 그들이 예방을 돕는 천연 감염과 유사하기 때문에, 강력하고 장기간 지속되는 면역 반응을 생성시킨다. 대부분의 생 백신의 단지 1회 또는 2회 용량만으로 세균 및 이것이 유발하는 질환에 대한 평생 보호를 제공할 수 있다. 그러나 생 백신은 또한 몇몇 한계를 갖는다. 예를 들어, 그들은 소량의 약화된 생 바이러스를 함유하기 때문에, 일부 사람, 예컨대 면역계가 약화된 사람, 장기간 건강 문제가 있는 사람, 또는 장기 이식을 받은 사람은 그들을 받기 전에 그들의 건강 관리 제공자와 상의해야 한다. 그들은 시원하게 유지시켜야 할 필요가 있어서, 그들은 잘 이동시키지 않는다. 이것은 그들이 냉장고에 접근이 제한된 국가에서는 사용될 수 없다는 것을 의미한다. 생 백신은 홍역, 볼거리, 풍진 (MMR 조합 백신), 로타바이러스, 천연두, 수두, 황열, 코 인플루엔자 백신에 대해 보고하는데 사용된다;
. 불활성화 백신: 불활성화 백신은 질환을 유발하는 세균의 사멸 형태를 사용한다. 불활성화 백신은 일반적으로 생 백신만큼 강력한 면역력 (보호)을 제공하지 못한다. 따라서, 질환에 대해 지속적인 면역력을 얻기 위해서 시간 경과에 따라 몇회의 용량을 필요로 할 수 있다. 불활성화 백신은 A형 간염, 독감 (주사만 해당), 소아마비 (주사만 해당), 광견병에 대해 보호하는데 사용된다.
. 서브유닛, 재조합, 다당류, 및 접합체 백신: 이들 백신은 이의 단백질, 당, 또는 캡시드 (세균 주변의 피복부)같은, 세균의 특정한 조작을 사용한다. 이들 백신이 세균의 오직 특별한 조각만을 사용하기 때문에, 세균의 핵심 부분을 표적으로 하는 매우 강력한 면역 반응을 제공한다. 또한 그들은 약화된 면역계 및 장기간 건강 문제를 갖는 사람을 포함하여, 그들을 필요로 하는 거의 모든 이들에서 사용될 수 있다. 이들 백신의 한가지 제한은 질환에 대한 진행 중인 보호를 얻도록 부스터 주사를 필요로 할 수 있다는 것이다. 이들 백신은 Hib (해모필루스 인플루엔자에 b형) 질환, B형 간염, HPV (인간 파필로마바이러스), 백일해 (DTaP 조합 백신의 일부, 폐렴구균성 질환, 수막구균성 질환, 대상포진)에 대항하여 보호하는데 사용된다;
. 톡소이드 백신: 톡소이드 백신은 질환을 유발하는 세균에 의해 만들어지는 독소 (유해 생성물)를 사용한다. 그들은 세균 그 자체 대신에 질환을 유발하는 세균의 일부에 대한 면역력을 생성시킨다. 그것은 면역 반응이 전체 세균 대신에 독소를 표적화한다는 것을 의미한다. 일부 다른 유형의 백신처럼, 질환에 대해 진행중인 보호를 얻도록 부스터 주사를 필요로 할 수 있다. 톡소이드 백신은 디프테리아, 파상풍에 대해 보호하는데 사용된다;
. DNA 플라스미드 백신: 관심 병원체로부터의 단백질을 코딩하는 유전자를 운반하는 플라스미드라고 불리는 DNA의 소형 원형 조작을 포함한다. DNA 플라스미드 백신을 제조하는 방법은 충분히 확립되어 있고, 출현하거나 또는 재출현하는 감염성 질환을 해결하도록 실험 백신을 신속하게 개발할 수 있게 한다. NIAID의 백신 연구 센터는 2003년 SARS 코로나바이러스 (SARS-CoV), 2005년 H5N1 조류 인플루엔자, 2009년 H1N1 범유행 인플루엔자, 및 2016년 ZikA 바이러스를 포함한, 대 발생 동안 몇몇 바이러스 질환 위협을 해결하기 위한 후보 DNA 백신을 개발하였다. 백신에 포함시키려는 바이러스 유전자의 선택부터 인간에서 임상 연구의 개시까지의 시간은 SARS-CoV 경우 20개월부터 ZikA 바이러스 경우 3개월보다 약간 더 길게 단축되었다.
. mRNA 백신: DNA 및 단백질 사이의 중간체인, 메신저 RNA (mRNA)를 기반으로 하는 백신이 또한 개발 중에 있다. 최근의 기술적 진보는 mRNA의 불안정성 및 세포로 이의 전달 어려움의 문제를 크게 극복하였고, 일부 mRNA 백신은 고무적인 초기 결과를 입증하였다. 예를 들어, NIAID-지원 연구자들은 단일 용량 이후 ZikA 바이러스 감염에 대해서 마우스 및 원숭이를 보호한 실험적 mRNA 백신을 개발하였다.
. 재조합 벡터 백신 (플랫폼 기반 백신): DNA 또는 mRNA를 세포에 직접 전달하기 보다는, 일부 백신은 세포로 유전 물질을 도입시키기 위해, 벡터, 또는 담체로서 무해한 바이러스 또는 박테리아를 사용한다. 몇몇 이러한 재조합 벡터 백신은 광견병 및 디스템퍼를 포함한, 감염성 질환으로부터 동물을 보호하도록 승인되었다. 많은 이들 수의학용 백신은 병원체의 유전 물질을 전달하기 위해 폭스바이러스의 약화된 형태를 사용하는 1980년대 NIAID 연구자에 의해 개발된 기술을 기반으로 한다. 오늘날, NIAID-지원 과학자들은 바이러스 예컨대 HIV, ZikA 바이러스 및 에볼라 바이러스로부터 인간을 보호하기 위해 재조합 벡터 백신을 개발하고 평가하고 있다.
그러나, 백신접종은 예를 들어, 백신 실패로 인해, 백신접종된 신체에서 심각한 임상적 위기를 야기할 수 있다. 전형적으로, 백신 실패는 유기체가 그에 대한 백신접종에도 불구하고 질환에 걸릴때 암시된다. 1차 백신 실패는 처음 백신접종했을 때 유기체의 면역계가 항체를 생성시키는 않을 때 발생된다. 백신은 여러번 시리즈로 제공했을 때 실패할 수 있고 면역 반응을 생성시키는데 실패할 수 있다. 용어 "백신 실패"는 백신이 결함이 있다는 것을 반드시 의미하지는 않는다. 대부분의 백신 실패는 단순히 면역 반응의 개인차로 인한 것이지만, 또한 예를 들어, 자가면역 질환 환자의 면역억제 치료 하에서, 면역억제된 신체에서 발생된다.
역사적으로, 용어 "접종"은 종종 "백신접종"과 상호교환적으로 사용되었다. 그러나, 이 용어는 동의어는 아니다. 백신접종은 보다 일반적으로 사용되는 용어로서, 본래 (바이러스) 질환에 걸린 신체, 예를 들어, 우두에 걸린 소로부터 채취된 샘플의 비교적 "안전한" 주사로 이루어진다. 아마도 거의 질환 자체만큼 오래된 관행은 일반적으로 대상체의 상완 상에, 피부 표피층에 천연두 환자의 농포 또는 딱지에서 채취된 천연두 바이러스의 주사이다. 종종 접종은 '팔 대 팔', 또는 덜 효과적으로, '팔에 딱지'로 수행되었다. 접종은 종종 환자가 천연두에 감염되게 되게 하였고, 일부 경우에 감염은 중증 사례로 발전하였다.
본 발명의 일 양태에서, 용어 백신접종은 바람직하게 용어 "접종"의 의미를 또한 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 종종 접종의 의심스러운 신뢰성 및 안전성 측면으로 인해서, 용어 "백신접종"은 바람직하게 "접종"을 포함하지 않는 것을 의미한다.
백신, 즉 각 백신을 사용한 백신접종은 선진국에서 다수의 감염성 질환의 유병률을 크게 감소시켰다. 다양한 질환에 노출된 이들의 사망률 또는 이환율에 대한 백신접종/백신의 유효성에 관한 이전 연구들은 거의 100%의 사망률 감소, 및 약 90%의 노출률 감소를 확인하였다.
그러나, 백신 반대 운동이 증가하면서, 최고의 개발도상국에서 조차 일정 백신-예방가능한 질환의 부활이 확인되었다. 예를 들어, 홍역 바이러스는 홍역 사례수가 최근 몇년 간 계속 상승되어서 이제 미국에서 퇴치 상태를 상실하였다. 그 결과로, 이전에 "절멸"로 간주된 감염성 질환이 이제 다시 면역억제 상태의 신체를 갖는 대상체를 위태롭게 할 수 있다.
결과적으로, 감염에 대한 예방 조치, 바람직하게 백신접종은 면역억제제로 치료가 쉽거나, 또는 이미 면역억제제 치료를 받는 자가면역 질환을 갖는 대상체에게 매우 바람직하다. 그러나, 상기 및/또는 하기에 요약한 바와 같이, 백신접종은 백신접종된 신체의 적절한 면역 반응을 요구하고, 따라서 일반적으로 각각의 면역억제 치료의 시적에 앞서서 충분히, 및/또는 각각의 면역억제 치료의 종료 이후에 충분히 수행되는 것인 권장된다. 보통, 백신접종 및 면억억제 치료의 시작 및 종료 사이에 적어도 6주 내지 수개월 기간의 공백 또는 간격을 유지하는 것이 안전역을 갖기 위해 적용된다.
불행하게도, 임의의 소정 시간에 임의의 대상체에 대해서 기본적으로 질환 활동의 심각한 대발생, 격발 또는 재발을 부과할 수 있는 일정 자가면역 장애의 중증도 및 예측불가능성, 및 장기간 동안 요구되는 상기 자가면역 장애의 대부분의 만성적 속성으로 인해서, 수년 또는 심지어 수십년에 걸친 연속적인 면역억제 치료가 아니면, 안전역으로서 의도되는 상기 공백 또는 간격의 유지는 치료 및 백신접종을 필요로 하는 대상체, 및 치료 의사 모두에게 주요한 과업을 제시한다.
지난 20여년 동안, 다발성 경화증 (MS)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 자가면역 질환 환자에 대한 치료 옵션은 다수의 매우 효과적인 유효 성분 (API)이 발견, 개발 및/또는 판매 승인되어서, 지속적으로 증가되었다. 이러한 API의 예는 주사제/단일클론 항체, 예컨대 나탈리주맙, 오크렐리주맙 및 알렘투주맙, 및 경구제/소형 분자, 예컨대 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드 및 클라드리빈 정제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모든 상기 명명된 API의 작용 기전은 림프구 및/또는 림프구 하위개체군에 대한 그들 효과를 기반으로 하는 것으로 여겨지고, 이러한 효과는 예를 들어, 림프구 또는 이의 하위 개체군의 고갈 및/또는 아폽토시스에 의해서, 신체 내 림프구의 이동 억제에 의해, 예를 들어, 림프구 또는 이의 아형의 격리에 의한 이동 억제에 의해서, 또는 림프구 또는 이의 아형의 다른 기능적 조절에 의해서, 순환 림프구의 수를 감소시키는 것을 포함한다.
그러나, 림프구는 면역계의 매우 실질적인 부분이므로, 순환 림프구 및/또는 그들 아형의 수 감소는 예를 들어, 이러한 감염에 대한 백신 및/또는 감염에 대한 면역 반응을 개시하는 신체의 능력에 영향을 미친다고 여겨진다. 따라서, 상기 API 및 유사한 작용 기전의 다른 API에 대한 유해 사례의 추적은 일반적으로 신생 감염에 의해 유발되거나, 또는 진행중인 감염의 악화 또는 심지어 잠복 및/또는 만성 감염의 재활성화에 의해서, 감염-관련 유해 사례의 증가를 보인다. 감염을 획득할 위험성의 하락, 기존 잠복 감염의 발생 예방, 또는 기존 진행중인 감염의 악화 예방을 위한 분명한 선택 중 하나는 백신접종 전력 및 면역접종 같은 백신접종 전략을 포함한다.
그러나, 감염 및 감염에 대한 백신접종/면역화 둘 모두는 질환 그 자체로 인해 MS 환자를 포함한 면역약화 환자, 및 특히 상기 명명된 API를 사용한 면역억제 치료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 면역억제 치료 하에 있는 MS 환자에서 특히 문제가 되는 것으로 여겨지므로, 감염 및 백신접종/면역화를 통한 그들 예방의 취급은 상기 면역약화 환자에 대한 높은 위험과 연관된 것으로 간주된다. 특히, 다수의 이론적으로 백신-예방가능한 감염성 질환은 감염 그 자체의 위험 또는 감염된 환자에 대한 불량한 결과가 MS 자체 및/또는 이의 요법에 의해 증가되므로 이와 관련하여 중요하다. 이러한 이론적으로 백신-예방가능한 감염성 질환의 예는 B형 간염 바이러스 (HBV), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 (MMR), A형 간염, B형 간염, 인간 파필로마 바이러스 (HPV), 디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, 수막구균, 및/또는 인플루엔자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
그러나, 또한 백신에 대한 반응은 면역요법, 특히 림프구 고갈 면역요법을 받은 MS 환자에서 손상된 것으로 확인되었다. 예를 들어, 오크렐리주맙으로 치료된 말초 B-세포 고갈 환자는 임상적으로 관련된 백신에 대해 오직 유의하게 약화된 체액성 반응만을 일으켰다. 특히, 오크렐리주맙을 받은 환자에서 백신접종에 대한 체액성 면역 반응은 위약에 비해서 유의하게 감소되었다. 유사하게, 23-가 폐렴구균 다당류 백신에 대한 반응은 더 적은 환자가 ≥12 균주에 대해 양성 반응이 일어나서, 실질적으로 손상되었다.
알렘투주맙을 사용한 요법 중인 MS 환자에서 백신접종은 리콜 항원 (파상풍, 디프테리아, 소아마비)을 사용해 충분한 백신접종 보호를 획득하였다. 그러나, 이와 대조적으로, 폐렴구균 다당류 백신을 사용한 백신접종 이후에, 반응은 최적 이하에 높은 개체 가변성을 보였다.
핀골리모드에 대한 MS 환자의 백신접종의 유효성은 위약-치료 환자와 비교해 감소되고, 핀골리모드의 중단 후 최대 2개월 까지 여전히 제한적일 수 있다. 나탈리주맙 치료가 임상적으로 관련된 정도로 1차 또는 2차 면역화에 대한 반응에 영향을 미치지 않는 것으로 보이지만, H1N1 인플루엔자 백신에 대한 반응은 글라티라머 아세테이트에서 확인된 것과 유사하게 유의하게 감소되었다.
클라드리빈은 알려진 면역억제제 (ATC-Codes L01BB04 및 L04AA40)이다. 이의 관점에서, 이전에 이 작용제를 사용한 치료 동안 백신을 투여하는 것이 적절한 것으로 고려되지 않았다. 주요 규제 기관 (예를 들어, FDA, EMA)에 따르면, 백신의 투여는 면역억제 환자에서 감염성 합병증 및 그들 후유증에 대한 예방으로서 클라드리빈 치료 동안 피해야만 한다. 또한, 이러한 백신의 투여는 예상치 못한 유해 반응을 일으킬 수 있다. 클라드리빈의 면역억제 성질을 고려하여, 이러한 제품으로 치료되는 환자는 어떠한 경우에도, 적절하거나 또는 효과적인 면역 반응을 일으킬 것으로 기대되지 않는다.
클라드리빈 정제 (Mavenclad®)는 다발성 경화증 (MS)의 안전하고 효과적인 치료에, 특히 바람직하게 성인에서, 재발 완화형 MS (RRMS) 및 활성 속발성 진행성 MS (SPMS)를 포함한, 다발성 경화증 (MS)의 재발형의 치료에 제공된다. 이의 안전성 프로파일 때문에, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 사용은 일반적으로, MS 치료에 권고되는 대체 약물에 대해 부적절한 반응을 갖거나, 또는 견딜 수 없는 환자에게 권장된다. 또한, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)는 바람직하게 임상적 또는 영상 특성으로 정의되는 고활동성 재발성 다발성 경화증 (MS)을 갖는 성인 환자의 치료에 권고된다. 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 권장 누적 용량은 바람직하게 2년 동안 3.5 mg/kg 체중이고, 바람직하게 연간 1.75 mg/kg의 1회 치료 과정으로서 투여된다. 각각의 치료 과정은 바람직하게 2회 치료 주로 이루어지는데, 1주는 바람직하게 1월차의 시작이고, 1주는 바람직하게 각 치료년의 2월차의 시작이다. 각 치료 주는 바람직하게 환자가 바람직하게 체중에 따라서, 바람직하게 단일 일일 용량으로서, 바람직하게 10 mg 또는 20 mg (1개 또는 2개 정제)을 받는 4일 또는 5일로 이루어진다. 바람직하게, 2회 치료 과정의 완료 후에, 3년차 및/또는 4년차에 추가 클라드리빈 치료를 요구하지 않는다 (섹션 5.1 참조). 4년차 후에 요법의 재-개시는 공식적으로 연구되지 않았지만, 분명하게 특정 상황에 따라 선택 사항으로 남아있는다. 고유한 투약 용법, 고유한 약용량학, 기본적으로 2년의 정해진 치료 기간, 및 2년의 치료 계획을 넘어서 최대 4년까지, 아마도 그 이상까지 충분히 지속되는 효능으로 인해서, 의사는 치료 하에서 감염 및/또는 기회 감염의 위험 관리 상황에서 특정한 문제가 존재한다. 보다 특히, 의사는 특히 감염 대발생이 높은 시기에, 예컨대 인플루엔자 유행기에, 보다 특히 새로운 유형의 감염, 예컨대 현재 COVID-19 범유행이 전세계적으로 확산되는 시기에, 이러한 감염 및/또는 기회 감염으로 위태로울 것으로 보이는 환자에서 경구 클라드리빈을 사용한 치료를 시작하는 것을 주저하는 경향이 있다.
그러나, 실제 또는 잠재적 면역억제 치료에서 감염에 대해 가장 바람직한 보호 전략이더라도, 백신접종/면역화는 면역계의 복잡성으로 인해 치료 의사에게 상당한 도전을 주어서, 특히 자가면역 장애, 예컨대 MS를 앓는 잠재적으로 면역약화되느 대상체 및/또는 잠재적인 면역억제 치료의 상황에서, 백신-매개 보호는 복잡한 면역학적 도전이 된다.
Mavenclad® (클라드리빈 정제)에 대한 유럽 제품 특성 요약 (EU SmPC)은 마벤클라드 치료는 활성 백신 감염의 위험성 때문에 생 또는 약독화 생 백신을 사용한 백신접종 후 4주 내지 6주 이내에 개시해서는 안된다고 명시하고 있다. 생 또는 약독화 생 백신의 백신접종은 환자의 백혈 세포 계수가 정상 한계치 이내에 있지 않으면 클라드리빈 치료 동안 및 그 이후에 피해야 한다. 이와 관련하여, Mavenclad® (클라드리빈 정제) 라벨 정보 (EU SmPC)는 다음과 같이 명시한다 (발췌):
. 마벤클라드는 임상적 또는 영상 특성으로 정의되는 고활동성 재발성 다발성 경화증 (MS)을 갖는 성인 환자의 치료에 권고된다.
. 생 또는 생 약독화 백신
。마벤클라드 치료는 활성 백신 감염 위험성 때문에 생 또는 약독화 생 백신을 사용핸 백신접종 후 4주 내지 6주 이내에 개시해서는 안된다. 생 또는 약독화 생 백신의 백신접종은 환자의 백혈 세포 계수가 정상 한계치 이내가 아니면 클라드리빈 치료 동안 및 그 이후에 피해야 한다.
추가 백신 정보는 다음과 같이 명시한다 (권장사항):
。클라드리빈 정제는 약독화 또는 생 백신의 백신접종 후 4주 내지 6주 이내에 개시해서는 안된다.
。 생 약독화 백신의 임의 사용은 클라드리빈 정제를 사용하는 치료 동안 피해야 한다. 사용자는 림프구/백혈구가 가능한 정상으로 되돌아올때까지 기다려야 한다.
。불활성화 성분 백신이 환자에게 필수적이면, 임상의는 림프구 수준이 정상 범위 내로 돌아올때까지 기다려야 한다.
。일정 다수-용량 백신접종 경우에, 임상의는 클라드리빈 정제를 사용한 치료 개시 전 4-6주에 백신의 제1 용량 제공을 고려할 수 있다. 후속 백신 용량은클라드리빈 정제 개시 이후에, 림프구 계수가 회복되면, 이후에 제공해야 한다.
또한, Giovannoni (Giovannoni G. Cladribine to treat relapse forms of multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2017;14:874-87. (https://doi.org/10.1007/s13311-017-0573-4)에 따르면, 연속 면역억제 요법 (유지 요법)을 받는 RMS 환자에서, 생 또는 약독화 생 백신의 사용은 금기이다. 클라드리빈 정제는 매우 짧은 치료 과정 동안 투여되고, 생 또는 약독화 생 백신의 사용은 치료 동안, 및 이후 환자의 백혈 세포 계수가 정상 한계치 이내가 아니면 피해야 한다.
미국 신경 학회 (The American Academy of Neurology)는 Panel of the MS Council for Clinical Practice Guidelines와 협력하여, 면역화 및 MS에 관한 증거의 요약 및 권장사항을 발표하였다. 권장사항은 다음과 같이 명시한다:
. "당신은 Mavenclad® 치료 전 4주 내지 6주 이내에 생 또는 생 약독화 백신을 받아서는 안된다. 당신은 마벤클라드 치료 동안 및 건강 관리 제공자가 당신의 면역계가 더 이상 약화되지 않는다고 말할 때까지 이러한 유형의 백신을 받아서는 안된다".
. "생 및 생-약독화 백신은 일반적으로 질환 조절 요법 (disease modifying therapy) (DMT)을 받는 MS 환자에게 권장되지 않는다".
그러나, 클라드리빈 정제-치료된 다발성 경화증 (MS) 환자는 CLARITY 연구 동안 백신 (대체로 인플루엔자 바이러스에 대한 것임)을 받았다. 백신의 투여와 연관된 어떠한 유해 사례 (AE)도 이들 대상체에서 보고되지 않았다.
또한, 우리는 MAGNIFY 연구에 참여한 환자로부터의 혈액 샘플로부터의 소규모 후향적 조사에서, 재발성 MS에 대한 클라드리빈 치료 이전 및 그 동안 다양한 시점에 클라드리빈 정제로 치료된 환자에서 백신접종후 항체 역가가 예를 들어, 계절성 인플루엔자 (혈구응집 억제 [HAI] ≥ 40) 및 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV; ≥ 100 U/L))에 대해서 임상적으로 허용되는 혈청보호 한계치 이상으로 남아있는다는, 증거를 새롭게 발견하였다. 추가로, 우리는 상세한 혈액 샘플 분석에서 새롭게 증거를 발견하였는데, 이러한 발견은 일정 림프구 아형의 새롭게 발견된 시간적 거동 및 그들 면역학적 환경에 대한 그들 영향에 의해 야기되는 일반 원리의 결과이므로, 모든 백신 및/또는 백신 유형은 아니지만, 광범위하게 다양한 백신 및/또는 백신 유형에 적용가능한 것으로 여겨진다. EU 및 전세계 80개가 넘는 다수 국가에서, Mavenclad® (클라드리빈 정제)는 임상적 또는 영상 특성으로 정의되는 재발성 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 고활동성 재발성 다발성 경화증 (MS)을 갖는 성인 환자의 치료에 권고된다. Mavenclad®의 권장 누적 용량은 2년 동안 3.5 mg/kg 체중이고, 연간 1.75 mg/kg의 1회 치료 과정으로 투여된다. 미국에서, Mavenclad® (클라드리빈 정제), Mavenclad® (클라드리빈) 정제는 성인에서, 재발 완화형 질환 및 활성 속발성 진행성 질환을 포함하여, 다발성 경화증 (MS)의 재발 형태의 치료에 권고된다. 마벤클라드는 대략 1년 간격으로 2회 치료 과정에서 투여되며, 마벤클라드의 권장 누적 용량은 3.5 mg/kg 체중이고, 경구로 투여되며, 2회 연간 치료 과정 (치료 과정 당 1.75 mg/kg)으로 나뉘고, 바람직하게 다음과 같다:
1년차 치료 과정:
제1 주기 (1월차): 임의 시간에 시작.
제2 주기 (2월차): 마지막 용량 후 23-27일에 시작 (제1 주기의 시작 후 대략 1개월).
2년차 치료 과정:
제1 주기 (1월차): 제1 주기 시작 후 대략 1년, 마지막 용량 후 적어도 43 주에 시작.
제1 주기 (2월치): 마지막 용량 후 23-27일 (제1 주기 시작 후 대략 1개월)에 시작.
각 치료 주기는 4 또는 5 연속일로 이루어진다; 4 또는 5 연속일 동안 1개 또는 2개 정제로서 주기 용량을 투여한다.
클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제를 사용한 MS의 이러한 치료 상황에서, 놀랍게도 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제와 관련하여, 상기 치료, 바람직하게 상기/하기 기술된 바와 같은 상기 치료 용법의 상황에서, 다양한 백신접종은, 상기 및/또는 하기에 보다 상세히 기술되는 바와 같은 1년차 치료 과정 및/또는 2년차 치료 과정을 포함하여, 상기 치료 동안, 기본적으로 임의 시점, 바람직하게 임의 시점에, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈, 및 특히 클라드리빈 정제의 작용 방식이 상기 1년차 치료 과정 및 상기 2년차 치료 과정 둘 모두에서, 낮은 절대 림프구 계수 (ALC)로서 확인되는 바와 같이 중등증 내지 중증 림프구 감소증의 연장된 기간과 연관된다는 사실에도 불구하고, 안정하게 및/또는 효과적으로 수행될 수 있다는 것을 발견하였다. 게다가, 이것은 특히 2년차 치료 과정 동안 특히 놀랍게도 사실인 것으로 확인되었는데, 상기 2년차 치료 과정의 시작 시에, ALC가 모든 사례는 아니지만, 대부분의 사례에서 정상 수준으로 되돌아오지 않으므로, 따라서, 림프구 감소증의 등급은 ALC의 추가적이고 연장된 하락으로 확인된 바와 같이, 상기 2년차 치료 과정의 연장된 기간 동안 보다 더 현저하다. 놀랍게도, 상기 MS 치료 하에서 비-백신접종된 환자의 혈액 샘플의 상세한 분석을 비롯하여, 상기 MS 치료, 바람직하게 상기 1년차 치료 과정 및/또는 상기 2년차 치료 과정 동안을 백신접종을 포함하여, 상기 MS 치료 직전 및 상기 MS 치료 동안 백신접종된 환자의 혈액 샘플의 상세한 분석은 이전에 믿었던 것과 대조적으로, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제를 사용한 치료 하에서 백신 접종에 대한 면역 반응은, 바람직하게, 예를 들어, 낮은 ALC 값이 안전하고/하거나 효과적인 백신접종에 대한 낮은 가능성을 예측한다는 의미에서, ALC 수준과 상관되지 않거나 또는 유의하게 상관되지 않는다는 것을 분명하게 보여준다. 이와 대조적으로, 상기 1년차 치료 과정 시작 직전 및/또는 상기 2년차 치료 과정 직전에 환자의 백신접종, 바람직하게 상기 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차) 및/또는 제2 주기 (2월차) 동안 백신접종을 포함하고, 및 바람직하게 상기 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차) 및/또는 제2 주기 (2월차) 동안 백신접종을 포함하여, 상기 1년차 치료 과정 동안 환자의 백신접종 및/또는 상기 2년차 치료 과정 동안 백신접종은 바람직하게 트?? 백신접종이 수행되는 시점에 등급 0 내지 등급 3 림프구 감소증, 보다 바람직하게 등급 1 내지 등급 3 림프구 감소증 및 특히 등급 1 내지 등급 2 림프구 감소증 또는 등급 2 내지 등급 3 림프구 감소증을 갖는 환자에 대해서, 본 명세서에서 제시하는 데이터를 통해서 안전하고/하거나 효과적인 것으로 확인된다. 이것은 바람직하게 생 백신, 약독화 생 백신, 및 비-생 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 백신에 대한 것이다. 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정을 "시작하기 직전"에 백신접종은 바람직하게 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정을 시작하기 전 환자 4 주 미만, 보다 바람직하게 3 주 미만, 보다 더 바람직하게 2 주 미만, 및 특히 1 주 미만에 백신접종, 특히 바람직하게 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정을 시작하기 전 마지막 날에 상기 환자의 백신접종을 포함하여, 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정을 시작하기 전 3주차, 2주차, 및/또는 1주차에 상기 환자의 백신접종을 의미한다. 상기 1년차 치료 과정 동안 환자의 백신접종은 바람직하게 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제가 상기 환자에게 투여되는 상기 1년차 치료 과정의 상기 제1 주기 (1월차)의 제1일 및 상기 1년차 치료 과정의 마지막 날 사이의 모든 시점에 상기 환자의 백신접종을 의미한다. 전형적으로, 상기 1년차 치료 과정의 상기 마지막 날은 또한 상기 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)의 시작 전날이다. 상기 2년차 치료 과정 동안 환자의 백신접종은 바람직하게 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제가 상기 환자에게 투여되는 상기 2년차 치료 과정의 상기 제1 주기 (1월차)의 제1일, 및 상기 2년차 치료 과정의 마지막 날 사이의 모든 시점에 상기 환자의 백신접종을 의미한다. 전형적으로, 상기 2년차 치료 과정의 상기 마지막 날은 바람직하게 상기 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)의 시작으로부터, 대략 1년 간격, 바람직하게 45 내지 55 주 간격, 보다 바람직하게 47 내지 53 주 간격, 및 특히 48 내지 52 주 간격이다. 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정 동안 환자의 백신접종은 등급 0 내지 등급 3 림프구 감소증, 보다 바람직하게 등급 1 내지 등급 3 림프구 감소증 및 특히 등급 1 내지 등급 2 림프구 감소증 또는 등급 2 내지 등급 3 림프구 감소증을 갖는 환자에서 바람직하다. 놀랍게도, 이전에 논의된 것과 반대로, ALC의 최저점 직전, 및 ALC의 느린 회복이 일어나는 연장된 기간 동안, 절대 림프구 계수 (ALC)의 최저점에서 백신접종에 대한 면역 반응의 감소가 바람직하게 없거나, 또는 적어도 유의한 감소가 없다는 것을 발견하였다. 전형적으로, 1년차 과정 및/또는 2년차 치료 과정 동안 환자의 ALC는 상기 1년차 치료 과정 및/또는 2년차 치료 과정의 각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)로부터 7주차 내지 9주차 이내의 상기 ALC의 급격한 감소, 또는 적어도 상대적으로 급격한 감소에 의해서, 이후 12주차 내지 16주차 (예를 들어, CLARITY 연구), 10주차 내지 14주차 또는 8주차 내지 14주차 동안, 예컨대 9주차 내지 12주차 동안, 8주차 내지 10주차 동안 또는 9주차 내지 11주차 동안 상기 ALC 최저점에 도달하고, 상기 1년차 치료 과정 및/또는 2년차 치료 과정의 각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)으로부터 계산된다. 상기 ALC 최저점은 이후 전형적으로 상기 1년차 치료 과정 및/또는 2년차 치료 과정의 각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)으로부터 계산된, 매우 느린 ALC 회복 및 따라서 10주차 내지 36주차, 보다 바람직하게 9주차 내지 24주차 또는 8주차 내지 24주차로부터의 매우 느린 ALC 수준의 기간이 후속된다. 이전에, 권장사항은 상기 10-36주차 또는 상기 9-24주차 기간 동안에는 백신접종하지 않는 것이었는데, 이 기간 동안 안전하고/하거나 효과적인 백신이 가능하지 않다고 여겨졌기 때문이다. 그러나, 본 발명에 따라서, 바람직하게 상기 8-36주차 기간 또는 상기 9-24주차 기간 (바람직하게, 각각 상기 1년차 치료 과정 및/또는 2년차 치료 과정의 각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)으로부터 계측) 동안 환자를 실제로 백신접종하는 것이 권장되는데, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 백신을 사용하여 안전하고/하거나 효과적인 백신접종이 가능하다는 것이 새롭게 발견되었다. 놀랍게도, 우리는 클라드리빈을 사용하는 치료 하에서 특별한 위험 프로파일을 갖는다고 간주되는 환자와 관련될 수 있는, 실질적인 면역 반응을 상승시키는 면역 적격성 또는 능력의 감소 기간이 존재하면, 경구 클라드리빈은 클라드리빈 정제이고, 바람직하게 각각 상기 1년차 치료 과정 및/또는 2년차 치료 과정의 각각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)으로부터 계측하여, 4 내지 9 주, 바람직하게 5 내지 9 주, 보다 바람직하게 5 내지 8 주, 보다 더 바람직하게 5 내지 7 주, 및 특히 6 내지 8 주 또는 6 내지 7 주의 시간 기간이라는 것으로 새롭게 발견하였다.
따라서, 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제를 사용한 실제 또는 계획된 치료와 관련하여 임의 시점에 백신접종하는 것이 권장사항이고, 바람직하게 하기로부터 선택되는 하나 이상의 옵션을 포함한다:
i) 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정을 시작하기 직전에 환자의 백신접종, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이 상기 1년차 및/또는 2년차 치료 과정 직전에 환자의 백신접종, 및 특히 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 상기 1년차 치료 과정이 시작되기 직전에 환자의 백신접종;
ii) 바람직하게 상기 및/또는 하기 기술된 바와 같이, 바람직하게 상기 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차) 및/또는 제2 주기 (2월차) 동안 백신접종 포함, 및 바람직하게 상기 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차) 및/또는 제2 주기 (2월차) 동안 백신접종 포함하여, 상기 1년차 치료 과정 동안 환자의 백신접종 및/또는 상기 2년차 치료 과정 동안 환자의 백신접종;
iii) 하기 사이의 임의 시점에 환자의 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 상기 1년차 치료 또는 상기 2년차 치료 과정의 제2 주기 (2월차)에서 환자에게 투여되는 마지막날로부터, 5 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월, 보다 바람직하게 4 내지 8 개월 또는 3 내지 개월의 기간의 종료;
iv) 하기 사이의 임의 시점에 환자에게 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에 환자에게 투여되는 제1일, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 상기 1년차 치료 과정의 제2 주기 (2월차)에서 환자에게 투여되는 마지막 날로부터, 5 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월, 보다 바람직하게 4 내지 8 개월 또는 3 내지 개월의 기간의 종료;
v) 하기 사이의 임의 시점에 환자의 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 상기 2년차 치료 과정의 제2 주기 (2월차)에서 환자에게 투여되는 마지막 날로부터, 5 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월, 보다 바람직하게 4 내지 8 개월 또는 3 내지 개월의 기간의 종료;
vi) 하기 사이의 임의 시점에 환자의 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일로부터 2 내지 3 개월의 기간의 종료, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일로부터, 4 내지 8 개월, 바람직하게 5 내지 7 개월, 보다 바람직하게 5 내지 6 개월, 역시 바람직하게 6 개월의 기간의 종료;
vii) 하기 사이의 임의 시점에 환자의 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 1년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일로부터, 2 내지 5 개월, 바람직하게 2 내지 3 개월의 기간의 종료;
viii) 하기 사이의 임의 시점에 환자의 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일로부터 2 내지 3 개월의 기간의 종료, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일로부터, 4 내지 8 개월, 바람직하게 5 내지 7 개월, 보다 바람직하게 5 내지 6 개월, 역시 바람직하게 6 개월의 기간의 종료;
ix) 하기 사이의 임의 시점에 환자의 백신접종
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 2년차 치료 과정의 제1 주기 (1월차)에서 환자에게 투여되는 제1일로부터, 2 내지 5 개월, 바람직하게 2 내지 3 개월의 기간의 종료.
바람직하게, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제를 사용한 실제 치료와 관련하여 임의 시점에, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 보다 바람직하게 옵션 ii), iii), iv) 또는 v)로부터 선택되는 하나 이상의 옵션에 기술된 바와 같이, 백신접종하는 권장사항이 존재하고,
하기로부터 선택되는 시간 기간은 제외한다:
α) 상기 1년차 치료의 제2 주기 (2월차)의 시간,
β) 상기 2년차 치료의 제2 주기 (2월차)의 시간,
γ) 상기 1년차 치료의 제2 주기 (2월차)의 시간, 및 이후 1, 2 또는 3 주, 바람직하게 이후 1 또는 2 주, 및/또는
δ) 상기 2년차 치료의 제2 주기 (2월차)의 시간, 및 이후 1, 2 또는 3 주, 바람직하게 이후 1 또는 2 주.
대안적으로, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제를 사용하는 실제 치료와 관련하여 임의 시점에, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 보다 바람직하게 옵션 ii), iii), iv) 또는 v)로부터 선택되는 하나 이상의 옵션에 기술된 바와 같이, 백신접종하는 권장사항이 존재한다,
A) 바람직하게 상기 1년차 치료 과정의 각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)로부터 계측하여서, 4 내지 9 주, 바람직하게 5 내지 9 주, 보다 바람직하게 5 내지 8 주, 보다 더 바람직하게 5 내지 7 주, 및 특히 6 내지 8 또는 6 내지 7 주의 시간 기간 제외, 및/또는
B) 바람직하게 상기 2년차 치료 과정의 각 제1 주기 (1월차)의 시작 (즉, 1일차)으로부터 계측하여, 4 내지 9 주, 바람직하게 5 내지 9 주, 보다 바람직하게 5 내지 8 주, 보다 더 바람직하게 5 내지 7 주, 및 특히 6 내지 8 또는 6 내지 7 주의 시간 기간 제외.
상기 제공된 권장사항은 생 백신 및/또는 비-생 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백신을 사용하여 환자의 백신접종/백신접종에 바람직하다. 보다 바람직하게, 그들은 생 백신, 약독화-생 백신 및/또는 비-생 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 제공된 권장사항은 약독화 생 백신, 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백신을 사용하여 환자를 백신접종/백신접종에 더 바람직하다.
이와 관련하여 인플루엔자 백신 및/또는 바리셀라 조스터 바이러스 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 인플루엔자 백신 및/또는 바리셀라 조스터 바이러스 백신이 바람직하다.
또한 이와 관련하여 (항-) 코로나 백신, (항-)COVID-19 백신, (항-)SARS-COVID-19 백신 및/또는 (항-)SARS-CoV-2 백신, 보다 바람직하게 (항-)SARS-CoV-2 백신 및/또는 (항-)COVID-19 백신, 및 바람직하게 이의 돌연변이체에 대한 백신이 바람직하다.
바리셀라 조스터 바이러스 백신과 관련하여 바람직한 것은 생 백신 또는 생-약독화 백신, 예컨대 Zostavax® (생 조스터 백신)로서, 50세 이상에서 헤르페스 조스터 바이러스 (대상포진)을 예방하는데 사용될 수 있다. 이와 관련하여 또한 바람직한 것은 바람직하게 불활성화 VZV 백신 및 재조합 VZV 백신, 예컨대 Shingrix® 또는 Shingrix (Pro)®를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비-생 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV) 백신이다.
헤르페스 조스터는 어린이에서 수두를 유발하는 동일한 바이러스 (바리셀라)에 의해 유발된다. 이 바이러스가 다시 성인에서 활성화될 때, 헤르페스 조스터, 또는 대상포진을 유발할 수 있다. Zostavax® (대상포진 생 백신)는 바람직하게 불활성화 또는 재조합 VZV 백신으로서, 예컨대 Shingrix® 또는 Shingrix (Pro)®가 역시 그러하듯이, 대상포진을 예방하는데 도움을 주는 생 백신이다.
헤르페스 조스터 (HZ)는 종종 감각 및 자율 신경에서 잠복 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV)의 재활성화 이후에 발생된다. HZ의 발병률은 50-59세에서 6-8건/1000 인-년 내지 70세에서 >11건/1000 인-년까지 다양하다. HZ의 중증도 및 이의 합병증은 또한 연령에 따라 증가되는데, 잠복 VZV의 재활성화 예방 및 재활성화된 바이러스의 전파 예방에서 중요한 것으로 여겨지는 VZV-특이적 T-세포-매개된 면역력 (CMI)의 나이-관련 감퇴와 밀접하게 사응한다. HZ 백신은 VZV-특이적 기억 T 세포를 상승시켜서, HZ에 대항한 보호에 요구되는 현재 알려지지 않은 한계치 이하로 그들 감소를 방지하는 것으로 여겨진다.
생 약독화 VZV 백신 (Zostavax, Merck Sharpe & Dohme Corp, 이하 생 조스터 백신 [ZVL]이라고 함)은 ≥50세 개체에서 HZ를 예방하는데 이용가능하다. 그러나, ZVL은 일부 제한을 갖는다. 임상 시험은 HZ에 대한 백신 효능이 50-59세 성인에서 70%이고, 60-69세 성인에서 64% 부터 ≥80세 성인에서 18% 까지 감소된다는 것을 보여준다. 게다가, HZ에 대한 ZVL의 효능은 시간 경과에 따라서, 백신접종 후 1년차에 62%에서 백신접종 후 5년차까지 대략 40%까지 감소된다.
재조합 당단백질 E (gE) 서브유닛 백신 (HZ/su)은 더 양호한 백신에 대한 충족되지 못한 의학적 요구를 극복하기 위해 개발되었다. HZ/su는 재조합 VZV gE 및 AS01B 보강제 시스템으로 이루어진다. Ig E가 백신 항원으로서 선택되었는데 이것이 VZV-감염된 세포에 의해 발현되는 가장 풍부한 당단백질이고, 중화 항체 및 CD4 T-세포 반응 둘 모두를 유도하기 때문이다. AS01B는 퀼라자 사포나리아 몰리나 (Quillaja saponaria Molina), 분획 21 (QS-21; Agenus Inc. (Delaware, US corporation)의 완전 소유 자회사인 Antigenics LLC로부터 GSK가 허가) 및 3-O-데스아실-4'-모노포스포릴 A (MPL)를 함유한다. AS01B는 선천성 반응의 국소 및 일시적 활성화를 자극하여서 항원-제시 수지상 세포의 동원 및 활성화를 유도한다. QS-21은 동물 모델의 근육 및 배액 림프절에서 수지상 세포 및 마크로파지의 일시적 국소 사이토카인 반응 및 활성화를 유도하는 보강제이다. toll-유사 수용체 4형 효현제 MPL은 QS-21과 상승작용하여서 인터페론-감마 (IFN-γ)의 생산을 통하여 공-투여된 항원에 대한 면역 반응을 증강시킨다.
제I상 및 제II상 시험은 단일 HZ/su 용량이 실질적인 체액성 및 CMI 반응을 유도하고, 이것은 제2 용량 이후에 더 증가한다는 것을 입증하였다.
상기 제공되는 치료 용법, 백신접종 용법 및 권장사항은 바람직하게 환자에서, 특히 백신접종이 수행되는 시점에 등급 0 내지 등급 3 림프구 감소증, 보다 바람직하게 등급 1 내지 등급 3 림프구 감소증 및 특히 등급 1 내지 등급 2 림프구 감소증 또는 등급 2 내지 등급 3 림프구 감소증을 갖는 환자에서, 보다 더 바람직하게 >30세, >40세, >50세, >60세, 또는 >70세, 바람직하게 >50세, >60세 또는 >70세 연령, 및 특히 >50세 연령의 환자에서, 바람직하게 안전하고/하거나 효과적이고, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 안전하고/하거나 효과적이다.
추가의 바람직한 치료 방법, 백신접종 방법 및/또는 치료 하에서 백신접종 방법은 섹션 [1] 내지 섹션 [36], 및 바람직하게 이와 관련되고/되거나 이와 직접 인접한 하위섹션으로부터 선택되는 하나 이상의 섹션에 기술된다.
본 발명의 근간이 되는 기전의 추가 배경 및 통찰은 바람직하게 하기에 기술된다.
백신 반응 및 이펙터 기전
백신은 복제하는 병원체를 신속하게 제어할 수 있거나 또는 그들 독성 성분을 불활성화시킬 수 있는 이펙터 기전 (세포 또는 분자)를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 조기 보호 효능은 병원체 또는 독소에 결합할 수 있는, 항원 특이적 항체로서, B 세포에 의해 생산되는 면역 이펙터의 유도를 통해서 주로 부여된다. 장기간 보호는 보호 한계치 이상의 백신 항체 지속성 및/또는 신속하고 효과적인 재활성화를 할 수 있는 면역 기억의 유지를 요구한다. 항원-특이적 항체는 많은 질환에 대해 백신 유도된 보호를 부여하는 것으로 공식적으로 입증되었다. 현재 백신의 효능에서 B 세포의 주된 역할은 T 세포 반응의 중요성을 압도해서는 안된다. 대부분의 항원 및 백신은 B 세포 (체액성 면역) 및 T 세포 반응 (세포성 면역)을 촉발시킨다.
CD4+ T 세포는 대부분의 항체 반응에 필요하고 항체는 세포내 병원체에 대한 T 세포 반응에 유의한 영향을 발휘한다. T 세포는 고친화성 항체 및 면역 기능의 유도에 필수적이다. 세포독성 CD8 + T 림프구는 감염된 세포를 인식하고 사멸시키거나 또는 특이적 항-바이러스 사이토카인을 분비하여 감염원의 확산을 제한하게 되는 추가 이펙터이다. CD4+ T 헬퍼 세포 (Th)는 B 세포 및 CD8 반응의 생성 및 유지에 대한 지원을 제공하고, 사이토카인 생산에 의한 보호에 기여한다 (예: IFN-감마를 발현하는 TH1 세포). 다른 추가 Th 아형 이펙터 세포는 항체 분비 세포 또는 TH17 세포에서 강력한 B 세포 활성화 및 분화를 지원하는 여포성 Th 세포 (Tfh)이다.
표 4: 백신에 의해 촉발되는 이펙터 기전
백신의 속성은 보호 활성을 매개하는 유도된 면역 이펙터의 유형에 대해 직접적인 영향을 발휘한다
T 의존적 반응 (톡소이드, 단백질, 불활성화 또는 생 약독화 바이러스 백신에 의해 유도됨)의 특징은 더 높은 친화성 항체 및 면역 기억을 유도하는 것이다. 또한, 생 약독화 백신/벡터는 일반적으로 CD8 세포독성 T 세포를 생성한다. 대부분의 현재 백신은 백신 항체의 유도를 통해서 그들 보호 효능을 매개하는 한편, 백신 유도된 CD4+ T 세포는 마크로파지 활성화 및 마이코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis)의 제어에 기여한다. 현재 백신은 대부분이 고도로 특이적인 IgG 혈청 항체의 유도를 통해서 보호를 매개한다. 생 백신은 혈청 IgA 및 분비 IgA 수준을 유도하여서 점막 표면에서 바이러스 발산을 제한하는데 도움이 된다. T 세포가 BCG 면역화된 유아 또는 조스터 면역화된 성인에서 BCG에 대한 주요 이펙터라는 결정적인 증거가 존재한다. 백신 유도된 T 세포가 다른 백신에 의해 부여되는 보호에 기여한다는 간접적인 증거가 존재한다.
표 5: 백신에 대한 T-세포 반응
선천성 면역 및 백신접종
조직 또는 주사 부위에서 병원체에 노출되었을 때 미성숙한 수지상 세포는 성숙되어서 2차 림프절로 이동하여서 거기서 B 및 T 세포 반응의 유도가 발생하게 된다. 백신 반응의 유도에서 성숙한 DC (DC = dendritic cell)의 중심 역할은 염증 작용을 촉발시키도록 백신 항원 또는 보강테를 통한 충분한 위험 신호를 제공하는 것이다. DC, 단핵구 및 호중구는 그들이 병원체를 만나서 활성화될 때 잠재적인 위험을 감지하는 패턴 인식 수용체 (예를 들어, Toll 유사 수용체, TLR)를 발현한다. 그들은 세포 표면 단백질의 발현을 조절하고 프로염증성 사이토카인 및 케모카인을 생산한다. 염증성 환경은 마크로파지로 단핵구 분화 및 DC 성숙화를 구동시킨다. 위험 신호의 부재 하에서 DC는 미성숙한 채로 남아있고, 미경험 세포와 접촉 시에, CD4+ 세포는 이펙토 세포로 분화되지 않는다. 생명 백신은 TLR을 통해 시간 및 공간에서 선천성 면역계를 가장 효율적으로 촉발시킨다. 비-생 백신 (예를 들어, 단백질, 당접합체, 불활성화 미생물)은 여전히 병원체 인식 수용체를 함유할 수 있지만, 백신 유도된 활성화는 주사 부위에 보다 제한적으로 유지된다. 활성화 이후에, DC는 그들의 호밍 수용체를 변화시키고 배액 림프절로 이동하여, 거기서 B 및 T 세포 반응이 발생된다.
1차 AB 반응
단백질 항원에 반응하여, 그들 표면 면역글로불린으로 이러한 항원에 결합할 수 있는 B 세포는 활발한 활성화를 겪는다. 초기 항원 노출은 여분여포성 반응을 유도하고 여기서 B 세포는 저친화성 항체 (IgM+/- IgG 이소타입)를 생산하는 형질 세포로 신속하게 분화되어서 그 결과로 면역화 이후 수 일 이내에 혈청 중에서 낮은 Ig 역가의 신속한 출현이 일어난다. 항원 보유 DC에 의해 활성화된 항원 특이적 T 헬퍼 세포는 항원 특이적 B 세포가 여포성 DC를 향해 이동하도록 촉발시켜서, 배중심 (GC) 반응이 개시된다. GC에서 B 세포는 T 여포성 헬퍼 (Tfh) 세포로부터 추가 신호를 수신하고, 대규모 클론 증식 및 IgM에서 IgG, Ig A 또는 IgE로의 전환을 겪는다. B 세포가 배중심에서 증식함에 따라서, IgG 항체 역가는 일반적으로 면역화 이후 4주에 도달되는, 피크값까지 증가된다. 이들 형질 세포의 단기 수명은 항체 역가의 신속한 감소를 야기한다. 2회 1차 용량 간 3주의 최소 간격은 간섭없이 Ag 특이적 1차 반응의 연속적인 파동의 발생을 허용한다.
2차 AB 반응
2차 면역 반응에서 항원에 대한 부스터 노출은 면역 기억을 재활성화시켜서 IGg 역가의 신속한 증가를 야기시킨다. 단기 수명의 형질 세포는 골수에서 생존 적소에 도달한 수명이 긴 형질 세포가 항원 특이적 항체를 계속 생산한 다음에 보다 느린 동역학으로 감소될 때까지 몇 주 동안 피크 수준을 유지한다. 프라이밍 및 푸스팅 간 4개월의 최소 간격은 기억 B 세포의 친화성 성숙화 및 따라서 더 높은 2차 반응을 허용한다. 이러한 일반 패턴은 연장된 기간 동안 장기간 IGg 항체를 촉발시키는 생 백신에는 적용되지 않을 수 있다.
표 6: 건강한 사람에서 백신 항체 반응의 지속기간 결정인자
백신 유도된 B 세포 기억
기억 B 세포는 T-의존적 백신에 대한 1차 반응 동안 생성된다. 그들은 항원 부재 하에서 지속되고, 항원에 재-노출은 항체-생산 형질 세포로 그들 분화를 구동시킨다. 이러한 재활성화는 신속하고, T 세포 도움을 필요로 하지 않아서, 부스터 반응은 1차 반응 동안 생성된 항체에 비해서 항원에 대해 더 높은 친화성을 갖는 항체의 더 높은 역가까지 신속한 증가를 특징으로 한다.
표 7: 기억 B-세포 반응의 특징
표 8: 기억 T-세포 반응의 결정인자
표 9:
노령인에서
추가로, 최근에 유럽 및 북아메리가에서 MS의 최고 연령별 유병률이 40세에서 대략 60세로 이동하였고, 노령 MS 인구는 상당한 장애와 연관될 수 있다. 면역계의 생물학적 노화, 또는 면역노화는 유전적 및 환경적 인자들에 의해 영향을 맏고, 감염과 싸우고 면역학적 기억을 발생시키는 능력의 감소와 연관된다. 림프구 수준은 또한 젊은 환자와 비교하여 나이 든 MS 환자에서 전형적으로 더 낮고, 림프구 기능을 더 감소시키는 질환-조절 약물 (DMD)의 사용은 잠재적으로 노령 환자를 만성 감염 및 악성종의 더 높은 위험에 처할 수 있게 할 수 있다. 28,000명 초과의 MS 환자에서 13개 범주의 면역조절 약물을 포함한 임상 연구의 메타-분석은 DMD의 효능이 나이가 들면서 감소된다는 것을 시사하였다. 기회 감염 예컨대 수막구균성 뇌수막염은 일부 DMD에서 일반적으로 환자 나이에 따라 이러한 위험이 증가된다. 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV) 재활성화 위험성은 노령층 중에서 더 높고, DMD의 사용은 노령 MS 환자 중에서 바이러스 재활성화의 위험성을 더 증가시킬 수 있다. 특히 중추 신경계 (CNS)에서 낮은 림프구 수준은 또한 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)에 대한 증가된 위험과 연관되고, 노화는 이러한 위험의 원인이 되는 것으로 보인다. 이들 관찰을 고려하면, 노령층 대 젊은층의 MS 환자에 대한 DMD의 면역학적 영향을 이해하는 것이 중요하다.
클라드리빈, 특히 클라드리빈 정제는 MS의 병인에서 중추적인 역할을 하는 순환 T 및 B 림프구의 우선적 감소를 야기하는 것으로 확인된다. 이의 작용 기전과 일관되게, 림프구감소증 (등급 ≥1)은 치료 2년 동안 클라드리빈 정제 3.5 g/kg으로 치료된 환자의 ∼90%에서 보고되었다. 제3상 CLARITY 및 CLARITY 연장 시험 및 PREMIERE 등록에서 수집된 데이터의 분석은 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg을 사용한 치료는 ALC에서 일시적 감소 및 CD19+ B, CD4+ T 및 CD8+ T 림프구 서브세트의 고갈을 일으킨다는 것을 보여주었다. 이것은 최저점의 몇주 이내에 회복기가 후속되었는데, 림프구 수준이 점진적으로 정상 또는 한계치 수준에 도달하였다. 림프구 서브세트에서 선택적 및 일시적 감소를 통해서, 클라드리빈은 보다 긴 무치료 기간을 촉진하는 일부 방식으로 면역계를 재설정하는 것으로 여겨진다.
본 명세서의 실험 섹션에서, 제3상 임상 데이터의 사후 분석은 통합 안전성 분석에서 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg으로 치료된 환자가 경험한 림프구감소증의 속성에 대한 연령의 영향 (≤50세 대 >50세)을 더 탐구하고 특징분석하여 제공된다.
면역계가 면역노화로 인해서 노화 동안 상당한 리모델링을 겪으므로, 노령 MS 환자에 대한 DMD의 영향 및 효능은 알려져 있지 않다. 이러한 사후 탐색적 사후 분석의 결과는 클라드리빈 정제에 의한 등급 ≥3 림프구감소증의 발생률은 젊은 MS 환자 및 노령 환자 둘 모두에서 매우 상이하지 않았다는 것을 입증한다. 클라드리빈 정제가 치료 2년 동안 노령 및 젊은 환자에서 ALC 및/또는 림프구 서브세트에 대해 유의하게 상이한 영향을 갖지 않았지만, 양쪽 치료년에 투약 후 몇 주만에 ALCSMS 하락하였고, 대체로 환자 연령과 독립적으로, 정상 수준으로 점진적으로 증가하였다. 등급 ≥3 림프구감소증의 전체 발생률 및 등급 ≤1/2 림프구감소증으로 회복하는 시간은 또한 2개 연령 그룹 간에 유의하게 상이하지 않았다.
ALC 및 림프구 서브세트의 감소는 DMD 예컨대 인터페론, 디메틸 푸마레이트 (DMF) 및 알렘투주맙으로 치료된 MS 환자들에서 관찰되었다. DMF로 치료된 2470명 MS 환자의 통합 분석에서, ≥6 개월 지속된 등급 ≥3 림프구감소증이 DMF로 치료된 환자의 2.2%에서 관찰되었다. 림프구 서브세트의 고갈이 알렘투주맙, 항-CD52 단일클론 항체인 알렘투주맙의 주입 후에 관찰되었고, ALC, CD19+ B, CD4+ T, 및 CD8+ T 림프구의 거의 완전한 고갈이 관찰되었다. 그러나, 알렘투주맙 주입 후 LLN 범위로 회복은 8 개월 (B 림프구)에서 거의 3년 (T 림프구)이 걸릴 수 있다. 림프구감소증은 이의 작용 기전으로 인한 클라드리빈 정제의 예상되는 효과이다. 그러나, 클라드리빈 정제를 사용한 고갈 후에 ALC 및 림프구 서브세트 (CD19+ B 및 CD4+ T)의 회복은 최저점 이후에 곧 발생되어서, 치료 2년차에서 마지막 용량의 30-43주 이내에 정상 수준에 도달하였고, CD8+ T 림프구는 LLN 미만으로 떨어지지 않았다. 이러한 사후 분석의 결과는 연령과 무관하게 ALC 및 림프구 서브세트의 수준 둘 모두에서 유사한 경향을 보였고, 정상 수준으로 회복은 양쪽 연령 그룹에서 연구 년의 종료까지 발생되었다.
MS의 병인은 CNS로 침윤되는 자기반응성 면역 세포, 주로 T 및 B 림프구로 인해 구동되는 것으로 확인된다. 그러므로, MS 요법에서 이용되는 다양한 DMD는 면역조절 또는 림프구 고갈을 일으킨다. 노령층에서 DMD의 잠재적 위험은 기회 감염 예컨대 JC 바이러스 (JCV)에 의해 유발되는 PML에 대한 위험이다. MS 환자의 다국적 코호트에서, JCV의 혈청 유병률은 <30세 환자에서 49.5%에서 60세 이상 환자에서 66.5% 까지 증가되었다. 50세 이상의 MS 환자는 DMD 예컨대 핀골리모드 및 디메틸 푸마레이트 치료 후에 PML이 발생될 더 높은 위험성이 있는 것으로 보고되었다. 노령 MS 환자 중에서, 나탈리주맙 치료는 PML의 더 이른 발병과 연관되고; 면역노화 및 T 림프구 레파토리의 나탈리주맙-유도된 제한의 가산적 효과가 이러한 증가된 위험에 기인한 것이었다. 단일요법 경구 코호트 (중위 연령 ∼36세)에서 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg로 치료된 환자의 이전 사후 분석에서,등급 ≥3 림프구감소증의 기간 동안에 감염의 증가된 빈도가 관찰되었고, 등급 3/4 림프구감소증의 환자에서 발생되는 감염성 사건의 유형은 이들 기간 밖에서 발생된 것과 상이하지 않았다. 그러나, 감염의 발생률 및 유형은 환자 연령에 따라 분석되지 않았다. 현재 연구는 환자 연령에 따라서 등급 ≥3 림프구감소증이 보고된 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg으로 치료된 환자 중에서 바이러스 및 박테리아 감염의 TEAE 속성 및 발생률을 조사한다. 이들 TEAE의 발생률은 일반적으로 등급 ≥3 림프구감소증인 ??은 환자 및 노령 환자 간에 유사하였다. 이들 TEAE의 대부분 (>50%)이 양쪽 연령 그룹에서 경증 내지 중등증의 중증도였지만, 중증 TEAE가 연령 >50 그룹에서 보고되었다. 기관지염, 헤르페스 조스터, 호흡기 감염, 및 폐렴의 더 높은 빈도가 등급 ≥3 림프구감소증의 노령층 환자 중에서 보고되었고; 이 그룹은 또한 1년차 동안 등급 ≥3 림프구감소증 에피소드가 발생된 이들 TEAE의 더 높은 발생률을 가졌다. 연령 >50 그룹에서 관찰된 헤르페스 재활성화의 더 높은 발생률은 이전 연구들과 일관적인데, 환자의 연령이 증가함에 따라서 바이러스 재활성화가 보고되었다. 함께, 이러한 사후 분석의 결과는 클라드리빈 정제를 사용한 치료가 TEAE에 대해 연령-의존적 영향을 가지며, 이에 따라서 TEAE는 노령 MS 환자에서 약간 더 높고 젊은 MS 환자에서 약간 더 낮지만, 그럼에도 불구하고, 면역계가 노화된 환자 중에서 역시 이의 사용을 뒷받침한다는 것을 보여준다.
현재 분석은 몇가지 제한을 가졌다. 첫째로, 분석이 이의 사후 속성으로 인해 제한적이었다. 둘째로, 연령 ≤50세 그룹과 비교하여 연령 >50 그룹에서 환자수가 더 적었다. 마지막으로, 순환 림프구가 단지 전체 림프구 개체군의 일부만을 반영하므로, CNS 내에서 발생되는 변화를 오직 부분적으로만 반영한다. 클라드리빈이 혈액-뇌-장벽을 통과하여 CNS로 진입할 수 있다고 보고되었지만, CNS-상주 림프구에 대한 클라드리빈 정제의 영향은 지금까지 완전히 명확하지 않다.
클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 제3상 연구 (CLARITY, CLARITY 연장 및 ORACLE-MS)를 비롯하여 PREMIERE 등록으로부터의 데이터의 이러한 사후 분석은 클라드리빈 정제가 치료 2년 동안 젊은 환자에 비해서 노령 환자에서 ALC 및 림프구 서브유닛에 대해 비교적 작지만, 상이한 영향을 가졌다는 것을 입증한다. 또한, 클라드리빈 정제에 의한 등급 ≥3 림프구감소증으로 보고된 환자들 중에서 바이러스 및 박테리아 감염의 TEAE의 발생률이 노령 그룹에서 약간 더 높았다. 그러나, 이들 결과는 여전히 젊은 MS 환자 및 노령 MS 환자 둘 모두에서 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 사용을 강력하게 뒷받침한다.
COVID-19 범유행은 전세계적으로 정상적인 사회 및 경제 생활에 대해 전례없는 혼란을 초래하였다. 2020년 6월 말 현재, 1,000만건이 넘는 사례가 전세계적으로 발생되어서 대략 500,000명이 사망하였다 (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019). 질환은 신규한 동물원성 코로나바이러스인, SARS-CoV-2에 의해 유발되는데, 호흡기 및 또한 핵심 조직 예컨대 뇌의 세포 상에서 발현되는 안지오텐신-전환 효소 수용체 2형을 통해서 세포를 감염시킨다.
COVID-19의 제안된 병원성 기전의 2가지 관찰은 다발성 경화증 (MS) 환자의 치료와 관련될 수 있다. 이전의 SARS 및 MERS 대발생의 원인이 되는 코로나바이러스는 천연 인터페론 (IFN) 반응을 억제하는 것으로 확인되었다. COVID-19의 가장 심각한 형태의 환자로부터의 증거는 또한 IFN-자극된 유전자 발현의 현저한 하향조절을 보인다. (Park and Iwasaki, 2020). 또한, 림프구감소증은 COVID-19 환자에서 가장 흔하게 관찰된다. (Guan et al., 2020; Huang et al., 2020). 중증 림프구감소증은 입원 시 림프구 계수가 더 높은 환자와 비교하여 더 불량한 결과와 연관되었다. (Onder et al., 2020; Zhou et al., 2020).
이들 관찰은 재조합 IFN 베타가 20년 넘는 동안 MS의 재발형 형태의 치료를 위해 승인되었기 때문에 (Jakimovski et al., 2018), 더 최근에 승인된 작용제는 절대 림프구 계수 (ALC) 또는 림프구의 일정 서브세트를 감소시키기 때문에 (Reich et al., 2018) 관련된다. 최근 데이터는 질환 조절 약물로 치료되는지 여부와 무관하게, MS 환자에서 COVID-19의 중증도와 관련하여 일부 확신을 제공한다 (Louapre et al., 2020; Sormani, 2020). 그러나, 더 많은 데이터가 필요하다.
여기서 우리는 Merck KGaA 전세계 환자 안전성 데이터베이스 내에서 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)로 치료된 MS 환자에서 발생된 COVID-19의 사례에 대해 보고한다. 이러한 자발적 약물감시 데이터는 불완전할 수 있지만 (Hughes et al., 2020), MS 환자에서 발생되는 COVID-19에 대한 국가 및 국제 등록으로부터 나오는 정보에 대해 개별 약물에 대한 상세 사항의 추가의 상응 수준을 제공한다 (Louapre et al., 2020; Sormani, 2020).
6월 29일자로, 대략 19,000명의 재발성 MS 환자가 클라드리빈 정제로 치료되었다. 이날에, 안전성 데이터 내에서 COVID-19로 확진되거나 또는 의심되는 46명 환자가 존재하였다. 환자 연령은 35명으로서 22세 내지 67세 범위로 이용가능하였다. 26명 여성, 12명 남성과, 성별이 보고되지 않은 8명 환자가 있었다. 사례들은 확인 진단 검사에서 양성으로 보고되면 확진으로 정의하였다. 확인 검사가 수행되지 않거나 또는 보고되지 않았으면, 사례들은 의심으로 기술하였다. COVID-19에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)의 거짓 음성률에 관해 충분히 보고된 문제로 인해서 (Woloshin et al., 2020), 세계 보건 기구 진단 기준을 준수하는 의심 사례는 음성 PCR 검사가 보고되었음에도 우리 분석에 포함시켰다. 사례들은 그들이 입원 기준을 충족하거나, 생명-위협, 또는 의학적으로 중요한 것으로 간주되는 경우에 중증으로서 지정되었다. 일반적인 약물 감시 관행을 유지하면서, 결과는 회복됨, 회복중, 회복되지 않음, 치명적, 또는 보고되지 않음으로 분류되었다.
총 46 사례 중에서, 18 사례가 확진되었다. 3 사례에서, 확진은 COVID-19 증상 발생 후 한번 양성 면역글로불린 G 검사 보고를 포함하였다. 확진된 사례 중 4건은 중증으로서 분류되었다 (3건은 입원을 요구하였고, 의사가 1건은 "의학적으로 중요함"으로 분류하였음). 의심되는 COVID-19 사례 중에서, 2건은 중증으로 분류되었다 (1건은 입원에 의한 것이고, 1건은 의사가 "의학적으로 중요함"으로 분류함).
COVID-19로 의심되거나 또는 확진된 대부분의 환자는 경증 내지 중등증 호흡기 증상을 가졌다. 2건의 확진 사례는 COVID-19 증상을 경험한 것으로 보고되지 않았다. 어떠한 사례 (의심 또는 확진)도 기계적 환기를 받지 않았고, 사망도 없었다. 다른 장기계의 관련 침범에 대한 징후는 없었고, 특히 허혈성 합병증은 보고되지 않았다.
클라드리빈 정제는 치료 1년차 및 2년차 시작시에 짧은 투약 기간 동안 복용된다. 각 투약 기간은 1개월 간격으로 2회 치료 주간 (최대 5일)으로 이루어진다. ALC 최저점은 각 치료년의 시작 후에 2-3월차에 발생되거나 또는 보다 정확하게, 시작되어서, 바람직하게 1-3개월 동안 낮게 유지되고, 연도의 나머지 동안 이후 점진적으로 계수가 증가된다. 따라서, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제로 치료된 많은 환자에 대해서, ALC 최저점은 오히려 4-6월차 또는 5-6월차에 발생되는 것으로 확인되었다. 이것은 바람직하게 치료 1년차 및/또는 2년차에 사실이다. 제1 년도에 중간 ALC은 정상 하한치 (LLN) 이상으로 유지된다. 제2 년도에, 중간 ALC는 800 세포/mL 이상으로 유지되고, 치료년의 종료 전에 LLN 이상까지 회복된다 (Giovannoni et al., 2010). 클라드리빈 정제의 마지막 용량으로부터 COVID-19의 발병까지 시간은 21/46명 환자에 대해 이용가능하였는데, 중간값은 180일 (즉, 바지막 용량 후 대략 6 개월; 3-559일 범위)이었다. 2명 환자는 1년차 또는 2년차의 치료 주간 사이에 COVID-19 발병을 경험하였고, 제2 치료 주간은 증상이 해결될 때까지 연기되었다. 2년차 시작 직전에 COVID-19 발병을 경험한 다른 환자는 또한 증상이 해결될 때까지 치료를 연기하였다.
COVID-19 범유형 동안 다른 병태에서 면역억제성 약물의 사용을 유지하면서 (Russell et al., 2020), 우리 데이터는 클라드리빈 정제로 치료되고 COVID-19를 획득한 MS 환자가 심각한 결과의 위험성이 더 큰다고 시사하지 않는다.
유리하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제는 감염성 장애의 관리, 및 특히 감염성 장애로부터 보호를 위한 척도로서 백신접종의 관리에서 놀랍게도 유리한 위험/이익 프로파일을 허용하는, 바람직하게 상완골, 선천성 및/또는 적응성 면역계를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 면역계의 생물학에 대해 고유한 효과를 갖는 것으로 나타난다는 것을 발견하였다.
놀랍게도, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제는 바람직하게 체액성 및 세포성 백신접종 반응을 구동하는 적응성 (B 및 T 세포) 및/또는 선천성 면역계 (NK 세포, 골수성 세포)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 면역계의 생물학에 대해 추가의 고유한 효과를 갖는 것으로 나타난다는 것을 또한 확인하였다.
보다 더 놀랍게도, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제는 적응성 면역계의 생물학에 대해 고유한 효과를 갖는 것으로 나타난다는 것을 확인하였다. 선천성 면역계는 덜 영향받는다. 클라드리빈은 매우 특이적인 방식으로 CD19 + B 세포 아형 및 CD4+, CD8+ T 세포 아형의 시간적 패턴에 영향을 미친다. 고유한 세포 아형 특이적 고갈 및 재증식 패턴은 감염성 장애의 관리, 및 특히 백신접종의 관리에서 놀랍게도 유리한 위험/이득 프로파일을 허용한다.
보다 특히, 우리는 임상 시험 (CLARITY, ORACLE, 사후 분석)에서 얻은 혈액 샘플에서 관찰된 림프구 세포수의 시간적 패턴에 따라서 1년차의 치료 주기 (제1 클라드리빈 용량 후 4-6개월)의 마지막 용량 후 2 내지 4 개월에 시작하여, 다음 치료 주기 (예를 들어, 2년차의 치료 주기) 전 4-6 주에 종료되는 시간 기간을 포함하는 개선된 시간창은 백신접종을 위해 유리하게 적절한 것으로 보인다는 것을 유리하게 발견하였다. 2년차와 유사하게, 우리는 잠정적인 면역화 창이 바람직하게 마지막 용량 후 2 내지 4 개월 (제1 클라드리빈 용량 후 4-6 개월)에 시작하지만, 임의의 후속 또는 추가 질환-조절 치료가 개시되기 전 4-6주까지 또는 무한하게 지속된다는 것을 발견하였다. 그러나, 본 발명의 핵심은 감염 예방 및 특히 백신접종 및/또는 면역화를 통한 감염 예방에 대한 시간표 및 기회와 관련하여 훨씬 더 자유롭고/자유롭거나 유연한 접근법을 제공한다.
보다 더 특히, 우리는 임상 시험 (CLARITY 및 ORACLE 분석 및 MAGNIFY 제4상 연구)에서 얻은 혈액 샘플에서 관찰된 림프구 세포수의 시간적 패턴에 따라서, 1년차의 치료 주기의 마지막 용량 후 1 - 2 개월 (제1 클라드리빈 용량 후 3-5 개월 또는 바람직하게 3-4 개월)에 시작하여 다음 치료 주기 전 4-6 주에 종료되는 시간 기간을 포함하는 개선된 시간 창이 백신접종에 유리하게 적절하게 보이는 것으로 유리하게 발견하였다. 2년차와 유사하게, 우리는 잠정적인 면역화 창이 바람직하게 마지막 용량 후 1 내지 2 개월 (제1 클라드리빈 용량 후 3-5 개월 또는 바람직하게 3-4 개월)에 시작하지만 임의의 추가 질환-조절 치료가 개시되기 전 4-6 주까지 또는 무한하게 계속된다는 것을 발견하였다. 그러나, 본 발명의 핵심은 감염 예방 및 특히 백신접종 및/또는 면역화를 통한 감염 예방에 대한 시간표 및 기회와 관련하여 훨씨 더 자유롭고/자유롭거나 유연한 접근법을 제공한다.
보다 더 특히, 우리는 임상 시험 (CLARITY 및 ORACLE 분석 및 MAGNIFY 제4상 연구)에서 얻은 혈액 샘플에서 관찰된 림프구 세포수의 시간적 패턴에 따라서, 1년차 치료 주기의 마지막 용량 이후, 0-4 주, 바람직하게 1-3 주 및 특히 1 주, 2 주 또는 3 주 (제1 클라드리빈 용량 후 5-10 주, 바람직하게 6-10 주 및 6-8 주)에 시작하고 바람직하게 다음 치료 주기 전 0-4 주, 바람직하게 1-3 주 및 특히 0 주, 1 주, 2 주 또는 3 주에 종료되는 시간 기간을 포함하는 개선된 치료창은 백신접종에 유리하게 적절한 것으로 나타난다는 것을 유리하게 발견하였다. 2년차와 유사하게, 우리는 잠정적인 면역화 창은 바람직하게 1년차의 치료 주기의 마지막 용량 후, 0-4 주, 바람직하게 1-3 주 및 특히 1 주, 2 주 또는 3 주 (제1 클라드리빈 용량 후 5-10 주, 바람직하게 6-10 주 및 6-8 주)에 시작하지만, 바람직하게 임의의 후속 또는 추가 질환-조절 치료가 개시되기 전 0-4 주, 바람직하게 1-3 주 및 특히 0 주, 1 주, 2 주 또는 3 주까지 또는 무한하게 계속된다는 것을 발견하였다. 그러나, 본 발명의 핵심은 감염 예방 및 특히 백신접종 및/또는 면역화를 통한 감염 예방의 시간표 및 기회와 관련하여 훨씬 더 자유롭고/자유롭거나 유연한 접근법을 제공한다.
초기 및 지속적인 체액성 백신 반응에서 B 세포의 중추적인 역할 - 예를 들어, 새로운 항원에 대해 면역 반응을 유발하고 IgM에서 IgG 및 점막 IgA로 면역글로불린 클래스 전환의 관점에서 - 우리가 발견한 클라드리빈 정제 주기의 적용 후 B 세포 서브세트 계수의 동역학은 고려하는 것이 중요하다. MAGNIFY-MS 연구로부터의 혈액 샘플에 대해 수행된 우리의 심층 면역 표현형 분석은 예를 들어, B 세포 하위개체군의 동역학에 대한 더 많은 정보 및 더 많은 통찰을 제공하여, 백신의 시기 및 사용에 대한 권장사항에 대한 더 광범위한 근거를 제공한다.
진행중인 MAGNIFY-MS 제4상의 생물마커 하위 연구의 혈액 샘플에서, B 및 T 세포 아형 및 면역글로불린을 분석하였고, 2년차 연구 기간의 나머지 부분 동안 종적으로 분석될 것이다. 1년차 결과를 완전하게 분석하였고, 우리가 발견한 세포수의 시간적 패턴은 표 A 및 B에 표시된다. 모든 B 세포 아형은 클라드리빈 치료 시작 후 (특히 2월차의 마지막 클라드리빈 용량 후) 2개월에 초기 최저점을 갖고, 기억 B 세포를 제외하고, 모든 다른 B 세포 아형은 직후에 증식하기 시작하여서, 3 개월에 이미 증가된 수를 보인다. 흥미롭게도,이행 및 Breg 수는 3월차에 이미 야성 증가값을 되찾았고 (+35%, +216%), 수준은 6월차 (+19%, +202%)에서 최대 12 개월 (+23%, +75%) 까지 높게 유지된다. 미경험 B 세포수는 완전한 회복 및 심지어 약간의 수 증가가 12월차 (+ 32%)에서 도달할 때까지 3월차 (-69%) 및 6월차 (35%)에 계속 증식을 보인다. 기억 B 세포 계수는 혈액 구획에서 보다 지속적인 감소를 보이지만, 림프계 조직에서의 수는 클라드리빈 마모셋 연구에서 확인된 바와 같이 덜 영향받을 수 있다. 또한 면역글로불린 수는 다양한 시점에 클라드리빈 치료 후에 감소되지 않아서, 조직 수명이 짧거나 또는 긴 형질 세포가 클라드리빈 표적이 아니라는 것을 시사한다. 전체 CD4+ 및 CD8+ T 세포는 중간 정도의 고갈을 보이고, 6월차에 최저점에 도달하였고 (- 60%, - 50%), 1월차에 약간의 효과가 있었다 (각각 30% 및 20%). 흥미롭게도, 중심 및 이펙터 기억 T 세포 및/또는 TH1 및 TH17 T 세포는 또한 3월차에 중간정도의 감소 (각각 -56% 및 -37%)를 보이고, 이 시점부터 더욱 재증식된다.
흥미롭게도, 선천성 면역계는 덜 영향받는다. 오직 NK 세포만이 1-2월차에 중간정도 감소를 보인 다음에 정상적인 수까지 재증식된다.
이들 데이터는 신규 항원에 대한 초기 및 지속적인 면역 반응, 또는 리콜 반응을 상승시키는데 중요한 충분한 B 세포가 전체 림프구 계수로부터 기대되는 것보다 훨씬 더 이른 시점에 이용가능하다는 개념을 뒷받침한다. 개별 환자에서 백신접종의 유효성에 대한 말초 구획 (즉, 혈액) 중 B 세포 회복의 환자간 가변성의 관련성은 있다면 아직 결정되지 않은 채로 남아있지만, 거의 관련성이 없는 것으로 간주된다. 중심 구획에서 B 세포 동역학은 보다 균질하다고 충분히 여겨질 수 있다. 가변적인 회복의 결과는 (i) 충분히 위험한 신호를 제공하여 백신 반응의 유도에 중심인, 선천성 면역 세포는 클라드리빈에 의해 덜 영향받고, (ii) 클라드리빈은 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 오직 중간 정도 고갈만을 유도하고, (iii) B 세포는 증각적인 면역 반응과 덜 관련되며, (iv) 기억 B 세포는 면역 반응 과정에서 후기에 작용한다는 발견을 통해서 더욱 완화되는 것으로 여겨진다. 이들 데이터는 도 2 및 3에 상술된다.
유리하게, 이들 발견은 클라드리빈 치료의 상황에서 백신접종의 훨씬 더 높은 적용가능성, 및 클라드리빈을 사용한 치료 상황에서 백신접종 때 훨씬 더 큰 유연성을 허용한다.
클라드리빈 정제의 임상 시험 프로그램에서, 전체 감염 (100 환자-년 (PY) 당 클라드리빈 24.9 대 위약 27.1 사건) 및 중증 감염 (0.8 대 0.9/100 PY)의 발생률은 위약에 비해서 더 빈번하지 않았다.
백신-예방가능한 질환 중에서, 헤르페스 조스터는 클라드리빈의 경우에 더 빈번하게 발생되었다 (위약 경우 100 Py 당 0.83 대 0.2 에피소드). 발생률은 등급 0-2 림프구감소증 (0.73/100 PY)에 비해서 등급 3-4 림프구감소증 (4.5/100 PY)을 갖는 클라드리빈-치료 환자에서 더 높았다. 대부분의 헤르페스 조스터 에피소드는 요법의 시작 후 1-3년에 발생되었다. 전신성, 중증, 또는 파종성 헤르페스 조스터 에피소드는 현재까지 보고되지 않았다.
다른 백신-예방가능한 질환은 인플루엔자에 제한되었는데, 이것은 위약 대비 임의의 상이한 발생률을 보이지 않았다 (림프구감소증 등급 0-2를 갖는 100 PY 당 2.75 대 2.69 사례; 및 3.35 대 2.69/림프구감소증 등급 3-4인 100 PY).
그러나, 또한, 클라드리빈 정제 경우에, 모든 필요한 백신접종 및/또는 면역화는 일반적으로 클라드리빈 정제를 사용한 치료 시작 전에 충분히 적용되어야 한다는 보건 당국의 권장사항이 존재한다. P-세포 고갈 항체 요법의 데이터가 경구 클라드리빈에 직접 외삽될 수 없지만, 클라드리빈 요법을 시작하기 전 적어도 4-6 주에 백신접종 계획의 완료가 일반적으로 지금까지 권장된다. 특히, 백신에 의한 활동성 감염의 높은 위험성으로 인해서, 생 백신 또는 생 약독화 백신을 사용한 백신접종 또는 면역화는 클라드리빈 정제를 사용한 치료 시작 전 적어도 4 내지 6 주에 완료되어야 한다. 유사하게, 클라드리빈 치료 이후, 백신접종은 특히 생명 백신 또는 생-약독화 백신이 고려되는 경우에, 림프구 계수가 정상 범위 미만이면 피해야 한다.
클라드리빈에 의해 유도된 림프구의 고갈이 특히 선택적이고, 특히 고갈 작용의 개시, 고갈된 림프구의 양, 개별 림프구 아형의 고갈 지속기간, 시간 경과에 따라 개별 림프구 아형의 반등 또는 증가, 상기 증가 또는 반등의 시기 등과 관련하여, 다른 면역억제제 또는 API에 비해서 고유하고 매우 상이한 방식으로 림프구의 상이한 아형에 영향을 미친다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 그 결과, 백신접종, 면역화 및/또는 감염에 대한 면역 반응의 유도를 담당하는 면역계 부분에 대한 클라드리빈 치료의 잠재적으로 부정적인 영향이 놀랍게도 낮은 것으로 확인된다.
지금까지 일반적인 권장사항과 대조적으로, 자가면역 장애를 앓는 대상체는 치료가 필요하다고 여겨지는 임의 시점에, 전세계적으로 75개가 넘는 국가에서 보건 당국이 승인한 바와 같이 클라드리빈 치료, 바람직하게 클라드리빈 정제 치료, 보다 바람직하게 클라드리빈 정제 치료가 수행될 수 있고, 그럼에도 불구하고, 클라드리빈, 바람직하게 클라드리빈 정제에 대해 보건 당국이 승인한 바와 같이, 클라드리빈 치료 시작 직전, 클라드리빈 치료 동안, 바람직하게 실제로 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 대상체에게 투여되는 치료 기간 동안 제한된 개월수 동안을 비롯하여, 전형적으로 클라드리빈 치료 기간이 후속되고 바람직하게 2회 치료 과정 또는 치료 주기를 포함하는, 약 2년 치료 시기의 가장 큰 부분을 구성하는 수개월의 클라드리빈-휴약기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 이러한 백신접종 및/또는 면역화가 필요하거나 또는 바람직하다고 여겨지는 임의 시점에, 감염, 바람직하게 바이러스 및/또는 박테리아 감염에 대해 안전하게 백신접종 및/또는 면역화될 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
보다 더 놀랍게도, 그에 따라서 클라드리빈 치료된 대상체, 바람직하게 클라드리빈 정제 치료된 대상체는 그럼에도 불구하고, 바람직하게 백신접종, 면역화 및/또는 감염에 대한 면역 반응을 적어도 의미있는 방식 또는 정도까지, 바람직하게 적어도 충분한 방식 또는 정도로, 바람직하게 보건 당국이 승인하고 권장하는 2년 치료 기간 또는 주기 동안 모든 시간에 또는 적어도 거의 모든 시간에 유도할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 상황에서, 적어도 의미있는 방식 또는 정도는 바람직하게 클라드리빈 치료 하에서 백신접종된 대상체, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 클라드리빈 치료 하에서 백신접종된 대상체가 개별 관련 항체 역가, 예컨대 바리셀라 조스터 바이러스 역가 (VZV; ≥100 U/L))의 40 이항 ([HAI] ≥40) 및/또는 적어도 2배 증가, 바람직하게 적어도 4배 증가의 혈청양성 기준 혈구응집 억제 [HAI]를 충족하는 것으로 확인된 것을 의미한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 하기에 관한 것이다:
[1] 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 임의로 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 임의로 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
단서로서 상기 방법은 클라드리빈이 투여되는 1회 이상의 치료 과정을 포함하고,
추가 단서로서 환자 당 상기 고정 용량은 클라드리빈이 투여되는 1회 이상의 치료 과정의 전부에서 대략 동일하고,
그리하여 상기 자가면역 장애에 대해 상기 환자를 치료하고 상기 감염을 획득할 상기 환자의 위험성을 제한한다.
따라서, 바람직한 것은 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법이고, 방법은 하기 방법을 포함한다:
(a) 바람직하게 클라드리빈을 투여하지 않는 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계로서, 바람직하게 상기 환자를, 바람직하게 하기 제공되는 단계 d)에 따라서, 클라드리빈의 후속 투여 전 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 3 주 미만의 시간기간 이내에 상기 환자를 백신접종하는 단계;
d) 클라드리빈, 바람직하게 클라드리빈 정제를 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 1회 이상의 치료 과정, 바람직하게 1회 또는 2회 치료 과정, 및 특히 2회 치료 과정 동안 클라드리빈을 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 바람직하게 치료 과정 당 약 1.75 mg/kg 인 단계, 바람직하게
단서로서 상기 방법은 클라드리빈이 투여되는 1회 이상의 치료 과정, 바람직하게 2회 치료 과정을 포함하고,
추가 단서로서 환자 당 상기 고정 용량은 클라드리빈이 투여되는 모든 1회 이상의 치료 과정에서 대략 동일하고,
그리하여 상기 자가면역 장애에 대해 상기 환자를 치료하고 상기 감염을 획득할 사익 환자의 위험성을 제한한다.
클라드리빈을 경구 투여하는 단계를 포함하는 제1 치료 과정의 시작 전에 감염을 획득할 위험성이 있는 것으로 확인된 환자의 백신접종은, 바람직하게 제1 치료 과정의 시작 전 4 주 미만, 3 주 미만, 또는 2 주 미만에 발생된다. 이것은 상기 환자의 확인이 본 발명에 따른 클라드리빈 치료의 시작 전에 일어난 경우, 특히 상기 확인이 (계획되거나 또는 필수적인) 제1 치료 과정의 시작 직전에 일어났 경우에, 유리하다.
대안적으로 바람직한 것은 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계로서, 백신접종은 바람직하게 상기 치료 과정의 첫 달 동안, 및/또는 상기 치료 과정의 종료 이후 4 주 미만 이내에 일어나는 것인 단계, 및
d) 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
단서로서 상기 방법은 클라드리빈이 투여되는 2회 이상의 치료 과정을 포함하고, 바람직하게
추가 단서로서 환자 당 상기 고정 용량은 클라드리빈이 투여되는 모든 1회 이상의 치료 과정에서 대략 동일하고,
그리하여 상기 자가면역 장애에 대해 상기 환자를 치료하고 상기 감염을 획득할 상기 환자의 위험성을 제한한다.
이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 임의로 환자 당, 상기 환자의 체중 당 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 상기 환자의 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 임의로 환자 당, 상기 환자의 체중 당, 및 치료 과정 당, 상기 고정 용량으로 상기 환자에게 1회 이상의 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 체중 내지 3.0 mg/kg 체중의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
단서로서 상기 방법은 클라드리빈이 투여되는 1회 이상의 치료 과정, 보다 바람직하게 적어도 2회 치료 과정, 예를 들어, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치료 과정, 및 특히 2회 치료 과정을 포함하고,
바람직하게 추가 단서로서 환자 당 상기 고정 용량은 클라드리빈이 투여되는 모든 1회 이상의 치료 과정에서 대략 동일하고,
그리하여 상기 자가면역 장애에 대해 상기 환자를 치료하고 상기 감염을 획득할 상기 환자의 위험성을 제한한다. 바람직하게, 제1 치료 과정 및 제2 또는 후속 치료 과정 사이에 적어도 9 개월, 바람직하게 9-18 개월, 및 특히 약 10 개월의 클라드리빈-휴약기가 존재한다. 바람직하게, 상기 고정 용량은 상기 치료 과정의 각각에서 상기 고정 용량은 약 1.75 mg/kg 체중이다. 바람직하게, 각각의 치료 과정 또는 치료 주기는 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제가 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 투여되는, 바람직하게 "치료달"이라고 하는, 약 2 개월로 이루어진다. 바람직하게, 상기 개월 또는 치료달의 각각은 하나의 치료 주를 포함하고, 상기 치료 주는 바람직하게 개별 달 또는 치료 달의 시작 시에 시작된다. 바람직하게, 각각의 치료 주는 환자가 바람직하게 10 mg/일 또는 20 mg/일로부터 일 당 독립적으로 선택되는, 바람직하게 클라드리빈 치료를 받는 4일 또는 5일 (치료일)로 이루어진다. 바람직하게, 10 mg/일 또는 20 mg/일은 각각 10 mg의 클라드리빈을 함유하는, 경구 제형으로서, 바람직하게 고형 경구 제형으로서, 특히 정제로서 투여된다.
보다 바람직하게, 제1 치료 과정 및 제2 치료 과정 사이에, 바람직하게 또한 임의의 후속 치료 과정 중 각 2회 사이에 적어도 9 개월, 바람직하게 9-18 개월, 및 특히 약 10 개월의 클라드리빈-휴약기가 존재한다. 바람직하게, 상기 치료 과정 각각에서 상기 고정 용량은 약 1.75 mg/kg 체중이다. 바람직하게, 각 치료 과정은 약 2 개월로 이루어진다.
[2] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법으로서, 단계 (a) 내에서 각 치료 과정의 지속 기간은 약 1 내지 약 3 개월로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 단계 (d)에서 각 치료 과정의 지속 기간은 약 1 내지 약 3 개월로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직하게, 긱 치료 과정의 지속 기간은 약 2 개월, 바람직하게 2 개월이다.
[3] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
i) 방법은 클라드리빈이 투여되는 2회 이상의 치료 과정을 포함하고, 각 과정은 약 1 내지 약 3 개월의 지속 기간을 갖고,
ii) 상기 2회 이상의 치료 과정의 각각은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 기간에 의해 분리되고,
iii) 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 기간의 각각은 적어도 9 개월의 지속 기간을 갖는다.
[4] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 적어도 하나의 기간은 9 내지 18 개월의 지속기간을 갖는다. 바람직하게, 제1 치료 과정 및 제2 또는 후속 치료 과정 사이에 적어도 9 개월, 바람직하게 9-18 개월 및 특히 약 10 개월의 클라드리빈-휴약기가 존재한다. 보다 바람직하게, (제1) 치료 과정 및 후속 치료 과정 사이에 적어도 9 개월, 바람직하게 9-18 개월 및 특히 약 10 개월의 클라드리빈-휴약기가 존재한다.
바람직하게, 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 기간은 또한 "클라드리빈-휴약기" 또는 "클라드리빈-휴약기들"이라고 한다. 바람직하게, 치료 과정 이후 및 다음 치료 과정 전에 각각의 클라드리빈-휴약기는 약 10 개월, 바람직하게 10 개월의 지속기간을 갖는다. 그러나, 치료 과정 후 대상체의 의학적 상태가 10 개월의 클라드리빈-휴약기가 후속되거나 또는 약 10 개월이 다음 치료 과정에 허용되지 않으면, 다음 치료 과정은 클라드리빈-휴약기를 연장하여, 예를 들어, 최대 12 개월까지, 최대 14 개월까지, 최대 16 개월 또는 최대 18 개월까지 연기될 수 있다.
[5] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법은, 하기 단계를 포함한다:
(a) 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 또는 2회 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 0회 또는 1회 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계. 이러한 방법에 따라서, 상기 환자의 백신접종은 바람직하게 마지막 치료 과정의 클라드리빈의 마지막 경구 투여까지 설정된 시간 기간 내에 일어나고, 후속 치료 과정 내에서 제2 치료의 시작과 함께 종료된다. 대안적으로 바람직하게, 상기 환자의 백신접종은 바람직하게 마지막 치료 과정의 종료 이후 4 주 미만, 3 주 미만 및 특히 2 주 미만의 시간 기간 내에, 또는 후속 치료 과정의 제1 치료 달 또는 제2 치료 달의 시작 전 4 주 미만, 3 주 미만 및 특히 2 주 미만의 시간 기간 내에 일어난다.
바람직하게, 각 치료 과정은 다음 치료 과정으로부터 본 명세서에 기술된 바와 같은 클라드리빈-휴약기, 바람직하게 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기, 보다 바람직하게 9 내지 18 개월의 클라드리빈 휴약기, 보다 바람직하게 9 내지 16 개월의 클라드리빈 휴약기, 및 특히 바람직하게 9 내지 14 개월의 클라드리빈 휴약기만큼 분리된다. 보다 바람직하게, 각 치료 과정은 다음 치료 과정으로부터 10 내지 18 개월, 보다 바람직하게 10 내지 16 개월, 보다 더 바람직하게 10 내지 14 개월 및 특히 10 내지 12 개월의 클라드리빈 휴약기만큼 분리된다.
[6] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법으로서, 하기 단계를 포함한다:
(a) 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 0회 또는 1회 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 또는 2회 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계.
단계 (b) 및/또는 (c) 이전에 치료 과정이 없으면, 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계를 포함하는 제1 치료 과정의 시작 전 상기 환자의 백신접종은 바람직하게 제1 치료 과정, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 클라드리빈의 투여를 포함하는 치료 과정의 시작 전 4 주 미만, 3 주 미만, 2 주 미만 또는 1 주 미만에 일어난다. 이것은 상기 환자의 확인이 본 발명에 따른 클라드리빈 치료 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료 방법의 시작 전에 일어난 경우에 유리하다. 단계 (b) 및/또는 (c) 전에 치료 과정이 존재하지 않는 경우에, 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계를 포함하는 제1 치료 과정의 시작 전에 상기 환자의 백신접종은, 바람직하게 제1 치료 과정의 시작 전 4 주 미만, 3 주 미만 또는 2 주 미만에 일어난다. 이것은 상기 환자의 확인이 본 발명에 따른 우리의 클라드리빈 치료 시작 전에 일어난 경우에 유리하다.
클라드리빈이 단계 (a) 동안 1회 투여되는 경우에, 상기 환자의 백신접종은 바람직하게 마지막 치료 과정의 클라드리빈의 마지막 경구 투여에 의해 설정된 시간 기간 내에서 일어나고, 후속 치료 과정 내에서 제2 치료달의 시작과 함께 종료된다. 대안적으로 바람직하게, 상기 환자의 백신접종은 바람직하게 마지막 치료 과정의 종료 후 4 주 미만, 3 주 미만 및 특히 2 주 미만의 시간 기간 내, 또는 후속 치료 과정의 제1 치료달 또는 제2 치료달의 시작 전 4 주 미만, 3 주 미만 및 특히 2 주 미만의 시간 기간 내에 일어난다.
[7] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되는 치료 과정은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 적어도 9개월만큼 서로 분리된다. 바람직하게, 상기 치료 과정은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 9 내지 18 개월, 바람직하게 9 내지 16 개월, 보다 바람직하게 9 내지 14 개월, 및 특히 9 내지 12 개월만큼 서로 분리된다. 보다 바람직하게, 상기 치료 과정은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는, 10 내지 18 개월, 바람직하게 10 내지 16 개월, 보다 바람직하게 10 내지 14 개월, 및 특히 10 내지 12 개월만큼 서로 분리된다.
[8] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
i) 단계 (b)에 따라서 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계, 및/또는
ii) 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은
a) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 치료 과정 이전 약 4 주의 시간 기간 내 임의 시간에, 및/또는
b)클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 치료 과정 이후 약 4 주의 시간 기간 내 임의 시간에 일어난다.
[9] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 방법은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 적어도 2회 치료 과정을 포함하고, 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 과정 이전 약 4 주 이내, 또는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 마지막 치료 과정 후 약 4 주 이내 임의 시간에 일어난다.
[10] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 방법은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 적어도 2회 치료 과정을 포함하고, 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 과정의 시작 전 약 2 주에 시작하고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 마지막 치료 과정의 종료 후 약 2주 이내에 종료되는 시간 기간 내 임의 시간에 일어난다.
[11] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
i) 단계 (b)에 따라서 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계, 및/또는
ii) 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은
a) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 치료 과정 이전 약 1 또는 2 주의 시간 기간 내 임의 시간에, 및/또는
b) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 과정의 시작으로부터 시작하여 약 4 또는 약 5 주의 시간 기간 내 임의 시간에 일어난다.
[12] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은
i) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 과정의 시작과 함께 시작하고,
ii) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 마지막 치료 과정의 종료와 함께 종료되는, 시간 기간 내 임의 시간에 일어난다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은, 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료 과정의 제1 치료 달 동안, 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정의 제2 달 동안, 및/또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정 후 클라드리빈 휴약기 동안 일어난다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은, 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료 과정의 제1 치료달 동안, 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정의 제2 달 동안, 및/또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정 후 클라드리빈 휴약기 동안 일어난다. 상기 환자의 백신접종이 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정 후 클라드리빈 휴약기 동안에 일어나는 경우에, 바람직하게 상기 클라드리빈 휴약기의 처음 9 개월, 바람직하게 상기 클라드리빈 휴약기의 처음 6 개월, 보다 바람직하게 상기 클라드리빈 휴약기의 처음 4 개월, 및 특히 상기 클라드리빈 휴약기의 처음 3 개월 이내에 일어난다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은, 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료 과정의 제1 치료달 동안, 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정의 제2 달 동안, 및/또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 상기 치료 과정 후 클라드리빈 휴약기 동안 일어난다. 상기 환자의 백신접종이 본 명세서에 기술된 바와 같이 상기 치료 과정 후 클라드리빈 휴약기 동안 일어나는 경우에, 바람직하게 상기 클라드리빈 휴약기의 마지막 6 개월, 바람직하게 상기 클라드리빈 휴약기의 처음 4 개월, 보다 바람직하게 상기 클라드리빈 휴약기의 처음 2 개월, 및 특히 상기 클라드리빈 휴약기의 마지막 달 이내에 일어난다.
[13] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 방법은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 2회 치료 과정을 포함하고, 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 과정의 시작 전 약 2주에 시작하여 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제2 치료 과정의 종료 후 약 2 주 이내에 종료되는 시간 기간 내 임의 시간에 일어난다.
[14] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은 상기 및/또는 하기 섹션 중 하나 이상에 명시된 바와 같은 임의 시간에 일어나지만, 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되는 2회의 인접한 치료 과정의 시작에 의해 설정된 시간 기간 동안 각각의 대상체의 혈액에서 최저 B-세포 계수가 결정되기 전 약 4주 및/또는 이후 약 4 주는 제외한다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은 상기 및/또는 하기 섹션 중 하나 이상에 명시된 바와 같은 임의 시점에 일어나고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 2회 인접한 치료 과정의 시작에 의해 설정되는 시간 기간 동안 각각의 대상체의 혈액에서 최저 B-세포 계수가 결정되기 전 약 2주 및/또는 이후 약 2 주는 제외한다.
[15] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 따라서 상기 환자의 백신접종은 상기 및/또는 하기 섹션 중 하나 이상에 명시된 바와 같은 임의 시점에 일어나고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 과정의 시작 후 5 내지 13 중 또는 6 내지 14 주의 시간 기간은 제외한다.
[16] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 기술된 바와 같은 상기 백신접종은 바람직하게 백신의 1회 초과 용량이 투여되어야 하는 경우에, 상기 환자에게 1 내지 6회의 별도 용량으로 투여되는 단계를 포함하고, 바람직하게 상이한 날에 투여된다.
[17] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 기술된 바와 같은 상기 백신접종는 상기 환자에게 2회 내지 6회 별도 용량의 백신이 투여되는 단계를 포함하고, 상기 2회 내지 6회 별도 용량은 약 1 내지 12 주, 바람직하게 1 내지 8 주, 역시 바람직하게 1 내지 6 주, 및 특히 2 내지 4 주의 시간 기간 내에서 상이한 날에 환자에게 투여된다.
[17b] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종, 바람직하게 단계 (c)에 기술된 바와 같은 상기 백신접종은 상기 환자에게 2 내지 6회 별도 용량, 바람직하게 2 내지 5회 별도 용량, 보다 바람직하게 2 내지 4회 별도 용량 및 특히 2 또는 3회 별도 용량으로 백신을 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 상기 별도 용량은 바람직하게 약 1 내지 12 주, 바람직하게 1 내지 8 주, 역시 바람직하게 1 내지 6 주 및 특히 2 내지 4 주의 시간 기간 내에 상이한 날에 환자에게 투여된다.
[18] 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 약 2 개월의 치료 과정 내에서 상기 대상체에게 클라드리빈을 경구 투여하는 단계로서, 치료 과정에서 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg로부터 선택되는, 환자 당 클라드리빈의 고정 용량이 상기 환자에게 경구 투여되고, 상기 치료 과정은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되는 것인 단계, 및
b) 상기 감염에 대해서 상기 대상체를,
i) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 약 2 개월의 상기 치료 과정 전 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만에 시작하고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구 투여되는 각각의 치료 과정에서 제2 치료달의 시작과 함께 종료되는, 시간 기간, 및/또는
ii) 클라드리빈이 환자에게 투여되는 상기 치료 과정에서 제2 치료달의 종료와 함께 시작되고, 치료 과정의 직후에 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기의 종료와 함께 종료되는, 시간 기간 내에 백신접종 또는 면역화하는 단계.
[19] 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 환자 당 및 치료 과정 당 고정 용량으로 클라드리빈이 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 각각 약 2 개월 지속기간의 적어도 2회 치료 과정의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg, 바람직하게 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각 치료 과정은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체가 상기 감염에 대해서 1회 이상 백신접종 또는 면역화되는, 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 적어도 1회 백신접종 기간의 단계로서,
상기 백신접종 기간은
i) 상기 치료 과정의 시작 전 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만,
ii) 상기 치료 과정의 제1 또는 제2 주 이내, 및/또는
iii) 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되는 상기 치료 과정의 종료, 및 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월의 후속 클라드리빈 휴약기의 종료와 함께 종료에 의해 설정되고, 클라드리빈 휴약기는 바람직하게 상기 치료 과정 직후인 시간 기간에 시작되는 것인 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 클라드리빈이 환자 당 및 치료 기간 당 고정 용량으로 상기 대상체에게 경구 투여되는, 각각 약 2 개월 지속기간의 적어도 2회 치료 기간의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg, 바람직하게 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각각의 치료 기간은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는, 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체게 상기 감염에 대해 1회 이상의 횟수로 백신접종 또는 면역화되는, 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 적어도 1회 백신접종 기간, 바람직하게 1회 또는 2회 백신접종 기간의 단계로서, 상기 백신접종 기간은
i) 상기 치료 기간의 시작 전 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만,
ii) 상기 치료 기간의 1주차, 2주차, 3주차 또는 4주차 이내, 바람직하게 1 내지 4주차, 1 내지 3주차, 2 내지 4주차, 2 내지 4주차 또는 3 내지 4주차 이내, 및/또는
iii) 클라드리빈이 상기 대상체에게 경구 투여되는 상기 치료 기간의 종료, 및 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되는 적어도 9 개월의 후속 클라드리빈 휴약기의 종료와 함께 종료에 의해 설정되고, 클라드리빈 휴약기는 바람직하게 상기 치료 기간 직후인 것인 시간 기간에 시작되는 것인 단계.
[20] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 클라드리빈이 환자 당 및 치료 과정 당 고정 용량으로 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 각각 약 2개월 지속기간의 2회 치료 과정의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각 치료 과정은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는, 적어도 9 개월, 바람직하게 적어도 10 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체가 상기 감염에 대해서 1회 이상의 횟수로 백신접종 또는 면역화되는, 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 1회 또는 2회의 백신접종 기간의 단계로서, 상기 백신접종 기간의 각각은
i) 상기 치료 과정의 시작 전 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만,
ii) 상기 치료 과정의 제1 또는 제2 주 이내, 및/또는
iii) 클라드리빈이 상기 대상체에게 경구 투여되는 상기 치료 과정의 종료, 및 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는, 적어도 9 개월 또는 바람직하게 10 개월의 후속 클라드리빈 휴약기의 종료에 의해 설정되는 시간 기간 내 임의 시점으로서, 바람직하게, 상기 클라드리빈 휴약기는 상기 치료 과정 직후인, 임의 시점에 시작되는 것인 단계,
[21] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 클라드리빈이 환자 당 및 치료 과정 당 고정 용량으로 상기 대상체에게 경구 투여되는, 각각 약 2 개월 지속기간의 2회 치료 과정의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각 치료 과정은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월, 바람직하게 적어도 10 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체가 상기 감염에 대해 1회 이상의 횟수로 백신접종 또는 면역화되는, 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 1회 또는 2회 백신접종 기간의 단계로서, 각각의 상기 백신접종 기간은 서로 독립적으로,
i) 상기 치료 과정의 시작 전 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만에 시작되어서, 상기 치료 과정의 시작 후, 6 주, 바람직하게 4 주 및 특히 2 주에 종료되거나, 또는
ii) 상기 치료 과정의 종료와 함께 시작되거나, 상기 치료 과정의 종료 후 1 주에 시작되거나, 또는 상기 치료 과정의 종료 후 2주에 시작되는 것인 단계.
[21b] 바람직하게, 환자 당 및 치료 과정 당 상기 고정 용량은 적어도 2회 치료 과정, 바람직하게 적어도 2회 인접한 치료 과정에서 동일하거나 또는 대략 동일하다. 바람직하게, 상기 고정 용량은 환자 당, 상기 환자의 체중 당, 및 치료 과정 당 고정된다.
[22] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 전술한 청구항 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 대상체는
i) 상기 치료 과정의 시작 전 2 주에 시작하고, 상기 치료 과정의 시작 후 4 주에 종료되는 시간 기간 내에, 1회 이상, 바람직하게 1회 또는 2회 백신접종되고/되거나,
ii) 상기 치료 과정의 종료와 함께 시작되어서, 상기 치료 과정의 종료 후 2 주, 3 주, 또는 4 주에 종료되는 시간 기간 내에, 1회 이상, 바람직하게 1회 또는 2회 백신접종된다.
[23b] 상기 및/또는 하기 섹션 중 하나 이상에 따른 방법에 있어서, 각 치료 과정은 2회 치료달으로 이루어진다. 바람직하게, 상기 치료달의 각각은 하나의 치료주를 포함하고, 상기 치료주는 바람직하게 각각의 치료달이 시작 시에 시작된다.
[23] 상기 및/또는 하기 섹션 중 하나 이상에 따른 방법에 있어서, 각 치료 과정은 2회 치료달로 이루어지고, 각각의 치료달은 하나의 치료주를 포함하고, 상기 치료주는 바람직하게 각각의 치료달의 시작 시에 시작된다.
[24] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 각각의 치료주는 환자가 바람직하게 일 당 10 mg/일 또는 20 mg/일로부터 바람직하게 독립적으로 선택되는, 클라드리빈 치료를 받는 4일 또는 5일 (치료일)로 이루어진다.
[25] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
i) 백신접종 기간는 2 주 내지 4 주를 포함하고/하거나,
ii) 1회 이상의 백신접종은 바람직하게 상기 백신접종 기간의 제1 주 및/또는 마지막 주 동안 상기 대상체에게 투여되고/되거나,
iii) 적어도 1회 백신접종은 상기 제1 주의 1, 2, 3, 5, 6 또는 7일 중 하나, 및/또는 상기 마지막 주의 1, 2, 3, 5, 6 또는 7일 중 하나에 상기 대상체에게 투여된다.
[26] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 백신접종 또는 면역화되는 상기 대상체는 상기 백신접종 기간 시작 시 또는 그 동안에 림프구감소증 등급 ≥1, 림프구감소증 등급 ≥2, 또는 림프구감소증 (등급 ≥3)을 갖는다.
[26b] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 생 백신 및/또는 비-생 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 백신으로 백신접종된다. 보다 바람직하게, 그들은 생 백신, 생-약독화 백신 및/또는 비-생 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[26c] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 생-약독화 백신, 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신으로 백신접종된다.
[27] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신으로 백신접종된다.
[27b] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 생 백신 및/또는 생-약독화 백신, 및/또는 이의 조합이 아닌, 하나 이상의 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 백신으로 백신접종된다.
[28] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 감염은 바람직하게 간염, 바람직하게 A형 간염 및/또는 B형 간염, 보다 바람직하게 B형 간염, 바리셀라 조스터 (대상포진), 또는 노출되지 않은 경우: 바리셀라, 홍역, 인플루엔자, 폴리오바이러스, 폐렴구균성 폐렴, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 인간 파필로마 바이러스 (HPV) 및 다른 파필로마바이러스-관련 질환, 현재 백신이 이용가능하게 됨에 따라서 covid-19, 및 연령, 여행, 또는 지리적 노출-관련 위험성, 또는 기타 요인을 기반으로 권자오디는 면역화 일정에 따른 임의의 다른 바이러스 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바이러스 감염이다.
[29] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 감염은 바람직하게 탄저병, 콜레라, 디프테리아, 해모필루스 인플루엔자에, 수막구균성 뇌수막염, 백일해, 페스트, 폐렴구균성 질환, 스타필로코쿠스 뉴모니아에, 파상풍, 결핵, 및 발진티푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염이다.
[30] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종은 탄저병 예방 백신, 콜레라 예방 백신, 디프테리아 예방 백신, 해모필루스 인플루엔자에 예방 백신, 수막구균성 뇌수막염 예방 백신, 백일해 예방 백신, 페스트 예방 백신, 폐렴구균성 질환 예방 백신, 스타필로코쿠스 뉴모니아에 예방 백신, 파상풍 예방 백신, 결핵 예방 백신, 장티푸스 예방 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백신을 사용해 수행된다.
[31] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG), 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[32] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS)이다.
[33] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증의 재발성 형태 (RMS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 적응증을 포함하는, 다발성 경화증 (MS)이다.
[34] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 과정 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 클라드리빈은 상기 환자에서 클라드리빈의 유효하거나 또는 생체이용가능한 양이 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg 범위, 바람직하게 0.8 +/- 0.2 mg/kg으로부터 선택되는, 환자 당, 체중 당, 및 치료 과정 당 고정 용량인 방식으로 상기 환자에게 투여된다.
[35] 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 약 0.3 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg 범위인 환자 당, 체중 당 및 치료 과정 당 고정 용량의 상기 환자에서 클라드리빈의 상기 유효하거나 또는 생체이용가능한 양은 약 30% 내지 약 100%, 바람직하게 약 40% 내지 50%로 이루어진 범위로부터 선택되는 상기 환자에서 클라드리빈의 생체이용률을 제공하는 경구 제형을 투여하여 달성된다.
환자 당, 체중 당 및 치료 과정 당 상기 고정 용량은 바람직하게 적어도 2회의 상기 치료 과정에서 동일하거나 또는 대략 동일하다. 환자당, 체중 당, 및 치료 과정 당 상기 고정 용량은 보다 바람직하게 모든 상기 치료 과정에서 동일하거나 또는 대략 동일하다. 보다 더 바람직하게, 환자당, 체중 당, 및 치료 과정 당 상기 고정 용량은 바람직하게 각각의 환자의 모든 상기 치료 과정에서 동일하거나, 또는 각각의 환자의 모든 상기 치료 과정에서 대략 동일하다. 특히 바람직하게, 환자당, 체중 당, 및 치료 과정 당 상기 고정 용량은 바람직하게 t모든 환자의 모든 상기 치료 과정에서 동일하거나, 또는 모든 환자의 모든 상기 치료 과정에서 대략 동일하다. 바람직하게, 이와 관련하여 "대략 동일한"은 환자 당 및/또는 치료 과정 당 상기 고정 용량의 +/- 15%, 바람직하게 상기 고정 용량의 +/- 10%, 및 특히 상기 고정 용량이 +/- 5%의 상호교환가능성을 의미한다.
[36] 전술한 청구항 중 하나 이상에 따른 방법에 있어서, 치료하려는 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS), 속발성 진행성 MS (SPMS), 원발성 진행성 MS (PPMS)이고, 치료하려는 대상체는 높은 질환 활성도 (HDA), 바람직하게 HDA 1, HDA 2, HDA 3, 또는 HDA 4에 따라 정의된 바와 같은 높은 질환 활성도를 갖는다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 치료하려는 대상체는 >30세, >40세, >50세, >60세, 또는 >70세의 연령이고, 바람직하게 >50세, >60세 또는 >70세의 연령이고, 특히 >50세이다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 후 5 내지 10 주, 6 내지 11 주, 5 내지 13 주 또는 6 내지 14 주의 시간 기간을 제외하고 임의 시간에 일어난다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 후 5 내지 9 주, 6 내지 10 주, 5 내지 12 주 또는 6 내지 13 주의 시간 기간을 제외하고 임의 시간에 일어난다.
유리하게, 본 발명의 상황에서, 클라드리빈 치료, 바람직하게 클라드리빈 정제 치료 동안 및 이후에 대상체의 백신접종은 환자의 백혈 세포 계수가 정상 한계치 내에 있지 않지만, 바람직하게 등급 4 림프구감소증에 비해 정상 수준에 더 가깝고, 보다 바람직하게 등급 3 림프구감소증에 비해 정상에 더 가깝고, 특히 등급 2 림프구감소증과 동등하더라도 권장되고, 백신접종은 바람직하게 클라드리빈 요법의 시작 전 6 주 미만에, 특히 클라드리빈 요법의 시작에 대해 특히 4 주 미만에 투여될 수 있다. 이와 관련하여 적합하다고 여겨지는 백신의 유형은 바람직하게 생-약독화 백신, 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 주제는 바람직하게 클라드리빈, 바람직하게 본 명세서에 정의된 바와 같은, 바람직하게 클라드리빈 정제를 투여하여 자가면역 장애 및 특히 다발성 경화증을 치료하는 방법이고, 백혈 세포 계수가 정상 한계치 내에 있지 않지만, 바람직하게 등급 4 림프구감소증에 비해서 정상 수준에 더 가깝고, 보다 바람직하게 등급 3 림프구감소증에 비해서 정상 수준에 더 가깝고, 특히 등급 2 림프구감소증과 동일한 환자에서, 상기 클라드리빈 치료, 바람직하게 클라드리빈 정제 치료 동안 및 이후에 대상체의 백신접종 단계를 포함하고, 상기 백신접종은 바람직하게 또는 클라드리빈 요법의 시작 전 6 주 미만, 및 특히 클라드리빈 요법의 시작에 대해 4 주 미만에 투여된다. 이와 관련하여 적합하다고 여겨지는 백신의 유형은 바람직하게 생-약독화 백신, 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 주제는 특히 바람직하게, 본 명세서에 바람직하게 정의된 바와 같은, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제를 투여하여 자가면역 장애, 및 특히 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 등급 1-2 림프구감소증, 등급 1-3 림프구감소증 또는 등급 1-4 림프구감소증을 갖는 환자에서, 보다 바람직하게 등급 2-3 림프구감소증 또는 등급 2-4 림프구감소증을 갖는 환자에서 상기 클라드리빈 치료, 바람직하게 경구 클라드리빈 치료 및 특히 클라드리빈 정제 치료 동안 및 이후에 대상체의 백신접종 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 백신접종은 또한 바람직하게 제1 치료 과정, 제2 치료 과정 및/또는 각각의 후속 치료 과정의 시작에 대해 적용가능한, 클라드리빈 요법의 시작 전 6 주 미만, 바람직하게 4 주 미만, 보다 바람직하게 2 주 미만 및 특히 1 주 미만에 투여된다. 이와 관련하여 적합한 것으로 간주되는 백신의 유형은 바람직하게 생-약독화 백신, 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대한 USPI에 따라서, 클라드리빈의 권장 누적 용량은 체중 kg 당 약 3.5 mg 이고, 경구로 투여되고, 2회 년간 치료 과정 (치료 과정 당 kg 당 약 1.75 mg)으로 나뉜다 (표 1 참조). 각 치료 과정은 2회 치료 주기로 나뉜다:
제1 치료 과정의 투여
제1 과정/제1 주기: 임의 시간에 시작한다.
제1 과정/제2 주기: 제1 과정/제1 주기의 마지막 용량 후 23 내지 27일에 투여된다.
제2 치료 과정의 투여
제2 과정/제1 주기: 제1 과정/제2 주기의 마지막 용량 후 적어도 43주에 투여된다.
제2 과정/제2 주기: 제2 과정/제1 주기의 마지막 용량 후 23 내지 27일에 투여된다.
표 10: 각 치료 과정에서 환자 체중에 따른 주기 당 마벤클라드의 용량
바람직하게, 주기 용량은 4 또는 5 연속일 동안 1일 1회로 1개 또는 2개 정제로서 투여된다.
따라서, 본 발명의 상황에서 바람직한 것은 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 2회의 약 년간 치료 과정으로 나뉘는, 체중 kg 당 약 3.5 mg의 축적 용량으로 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 각각의 약 년간 치료 과정에서, 치료 과정 당 kg 당 약 1.75 mg이 투여되고, 각 치료 과정은 2회 치료 주기로 나뉘고, 각각의 주기는 바람직하게 클라드리빈이 경구로 투여되는 4 또는 5 연속일로 이루어지고, 상기
i) 제1 과정/제1 주기: 경구 클라드리빈 투여는 임의 시간에 시작될 수 있고,
ii) 제1 과정/제2 주기: 경구 클라드리빈 투여는 제1 과정/제1 주기에서 투여되는 마지막 용량 후 23 내지 27일에 시작되고,
iii) 제2 과정/제1 주기: 경구 클라드리빈 투여는 제1 과정/제2 주기의 마지막 용량 후 적어도 43 주에 시작되고,
iv) 제2 과정/제2 주기: 경구 클라드리빈 투여는 제2 과정/제1 주기에 투여되는 마지막 용량 후 23 내지 27일에 시작되는 것인, 단계, 및
b) 상기 대상체는
- 제1 과정/제1 주기 전 4 주에 시작되고,
- 제2 과정/제2 주기의 시작과 함께 종료되는 제1 시간 기간 내에 백신접종되고/되거나,
상기 대상체는
- 제2 과정/제2 주기의 종료와 함께 시작되고,
- 제2 년의 종료, 바람직하게 제1 과정/제1 주기의 시작 후 96-104 주에 종료되는 제2 시간 기간 내에 백신접종되는 것인 단계.
추가의 바람직한 것은 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 2회의 약 년간 치료 과정으로 나뉘는, 체중 kg 당 약 3.5 mg의 축적 용량으로 클라드리빈을 경구 투여하는 단계로서, 각각의 약 년간 치료 과정에서, 치료 과정 당 kg 당 약 1.75 mg이 투여되고, 각 치료 과정은 2회 치료 주기로 나뉘고, 각 주기는 바람직하게 클라드리빈이 경구로 투여되는, 4 또는 5 연속일로 이루어지고, 상기
i) 제1 과정/제1 주기: 경구 클라드리빈 투여은 임의 시간에 시작될 수 있고,
ii) 제1 과정/제2 주기: 경구 클라드리빈 투여는 제1 과정/제1 주기에 투여되는 마지막 용량 후 23 내지 27일에 시작되고,
iii) 제2 과정/제1 주기: 경구 클라드리빈 투여는 제1 과정/제2 주기의 마지막 용량 후 적어도 43 주에 시작되고,
iv) 제2 과정/제2 주기: 경구 클라드리빈 투여는 제2 과정/제1 주기에 투여되는 마지막 용량 후 23 내지 27일에 시작되는 것인, 단계, 및
b) 상기 대상체는
1)
- 제1 과정/제1 주기 전 4 주 미만에 시작하고,
- 제1 과정/제2 주기의 시작과 함께 종료되는 제1 시간 기간 내,
2)
- 제1 과정/제2 주기의 종료 후 2 내지 3 주에 시작되고 4 내지 6 주에 종료되는, 제2 시간 기간 내,
3)
- 제2 과정/제1 주기 전 4 주 미만에 시작하고,
- 제2 과정/제2 주기의 시작과 함께 종료되는, 제3 시간 기간 내,
및/또는
4)
- 제2 과정/제1 주기의 종료 후 2 내지 3 주에 시작되고 4 내지 6주에 종료되는 제4 시간 기간에 백신접종되는 것인 단계. 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는, 각각의 치료 기간 또는 치료 과정이 시작 후 5 내지 10 주, 6 내지 11 주, 5 내지 13 주 또는 6 내지 14 주의 시간 기간을 제외하고 임의 시간에 일어난다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종는 상이한 날에 투여되는 1 내지 6회 별도 용량으로 백신을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종은 2 내지 6회 별도 용량으로 백신을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 2 내지 6회 별도 용량은 약 1 내지 12 주, 바람직하게 1 내지 8 주, 역시 바람직하게 1 내지 6 주 및 특히 2 내지 4 주의 시간 기간 내에 상이한 날에 환자에게 투여된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 백신접종하거나 또는 면역화하려는 상기 대상체는 상기 백신접종 기간 시작 시 또는 그 동안에 림프구감소증 등급 ≥1, 림프구감소증 등급 ≥2, 또는 림프구감소증 (등급 ≥3)을 갖는다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 생-약독화 백신, 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신이 백신접종된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신이 백신접종된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 대상체는 생 백신 및/또는 생-약독화 백신, 및/또는 이의 조합이 아닌, 하나 이상의 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 백신이 백신접종된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 감염은 바람직하게 간염, 바람직하게 A형 간염 및/또는 B형 간염, 보다 바람직하게 B형 간염, 바리셀라 조스터 (대상포진), 또는 노출되지 않은 경우: 바리셀라, 홍역, 인플루엔자, 폴리오바이러스, 폐렴구균성 폐렴, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 인간 파필로마 바이러스 (HPV) 및 다른 파필로마바이러스-관련 질환, 백신이 현재 이용가능하게 된 이래로 covid-19, 및 연령, 여행 또는 지리적 노출-관련 위험, 또는 다른 인자를 기반으로 권장된 면역화 일정에 따른 임의의 다른 바이러스 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 감염이다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 감염은, 바람직하게 탄저병, 콜레라, 디프테리아, 해모필루스 인플루엔자에, 수막구균성 뇌수막염, 백일해, 페스트, 폐렴구균성 질환, 스타필로코쿠스 뉴모니아에, 파상풍, 결핵, 및 발진티푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염이다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종은 탄저병 예방 백신, 콜레라 예방 백신, 디프테리아 예방 백신, 해모필루스 인플루엔자에 예방 백신, 수막구균성 뇌수막염 예방 백신,
백일해 예방 백신, 페스트 예방 백신, 폐렴구균성 질환 예방 백신, 스타필로코쿠스 뉴모니아에 예방 백신, 파상풍 예방 백신, 결핵 예방 백신, 장티푸스 예방 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백신을 사용해 수행된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG), 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS)이다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증의 재발성 형태 (RMS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 적응증을 포함하는, 다발성 경화증 (MS)이다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 치료하려는 대상체는 >30세, >40세, >50세, >60세, 또는 >70세 연령이고, 바람직하게 >50세, >60세 또는 >70세 연령이고, 특히 >50세이다.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구 투여되는, 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 후 5 내지 10 주, 6 내지 11 주, 5 내지 13 주 또는 6 내지 14 주의 시간 기간을 제외한 임의 시간에 일어난다.
본 발명에 따른 사용을 위해서, 하기 백신 유형 및/또는 백신 플랫폼이 일반적으로 바람직하고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
생 약독화 바이러스, 재조합 바이러스-벡터 백신, 바람직하게 생체내에서 표적 병원체 항원을 발현하도록 생체조작된 것, 불활성화 또는 사멸화 바이러스, 단백질 서브유닛 백신, 바이러스-유사 입자 (VLP), 및 핵산-기반 (DNA 또는 mRNA) 백신.
본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 백신접종은 대상포진, 바리셀라 조스터, 인플루엔자, SARS-CoV-2/COVID-19, 또는 이의 조합 및/또는 돌연변이체에 대한 것이다.
경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 EMA SmPC 관점에서, 특히 바람직한 것은 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 약 2년의 치료 기간, 즉 2회 치료년 동안 상기 환자의 체중의 킬로그램 당 클라드리빈의 3.5 mg, 바람직하게 +/- 0.5 mg의 누적 용량을 상기 환자에게 투여하는 단계로서, 상기 클라드리빈은 상기 환자의 체중 당 및 치료년 당, 1.75 mg, 바람직하게 +/- 0.25 mg의 1회 치료 과정으로서 상기 환자에게 경구로 투여되고, 각 치료 과정은 첫째 달의 시작 시 1회 및 각 치료 년의 두번째 달의 시작 시 1회의, 2회 치료 주를 포함하고, 각각의 치료주는 상기 환자가 약 10 mg 또는 약 20 mg의 클라드리빈을 일일 용량으로서 경구로 받는 4 또는 5일을 포함하는 것인 단계;
(b1) 상기 제1 치료년 동안, 및/또는 상기 제1 치료년의 시작 전 2 주 동안 적어도 1회 상기 환자를 백신접종하는 단계,
및/또는
(b2) 상기 제2 치료년 동안, 및/또는 제1 치료년의 시작 전 2 주 동안 적어도 1회 상기 환자를 항바이러스 백신 및 항박테리아 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 백신으로 백신접종하는 단계. 바람직하게, 상기 자가-면역 장애는 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG), 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 다발성 경화증 (MS), MS의 재발성 형태 (RMS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 및 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 높은 질환 활성도 (HDA) 환자, 보다 더 바람직하게 본 명세서에 정의된 바와 같은 HDA 환자이다.
[45] 따라서, 특히 바람직한 것은 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i1) 상기 환자의 체중 킬로그램 당 클라드리빈 (mg/kg)의, 3.5 mg, 바람직하게 +/- 0.5 mg의 누적 용량을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계로서,
(i2) 상기 누적 용량은 상기 환자의 체중 킬로그램 당 및 치료 과정 당 클라드리빈의 1.75 mg, 바람직하게 +/- 0.25 mg의 2회 년간 치료 과정으로 나뉘고,
(i3) 각 치료 과정은 2회 치료 주기로 나뉘고,
(i4) 각 치료 주기 용량은 약 10 mg 또는 약 20 mg/일이고, 상기 체중에 의존하여 4 또는 5 연속일 동안 매일 경구로 투여되고, 바람직하게 상기 치료 주기 용량은 각각의 치료 주기의 제1 주 내에 투여되고,
(ii1) 제1 치료 과정/제1 치료 주기는 임의 시간에 시작될 수 있고,
(ii2) 제1 치료 과정/제2 치료 주기, 또는 제1 치료 과정/제2 치료 주기 용량은 이후 바람직하게 섹션 (i4)에 기술된 바와 같이, 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 마지막 용량 후 약 23 내지 27일에 투여되는 것인 단계,
(iii1) 바람직하게 섹션 (i4)에 기술된 바와 같이, 제1 치료 과정/제2 치료 주기의 마지막 용량 후 적어도 43주에, 제2 치료 과정/제1 치료 주기 , 또는 제2 치료 과정/제1 치료 주기 용량을 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계, 및
(iii2) 바람직하게 섹션 (i4)에 기술된 바와 같이, a제2 치료 과정/제1 치료 주기의 마지막 용량 후 약 23 내지 27일에, 제2 치료 과정/제2 치료 주기를 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계, 및
iv) 상기 환자를, 바람직하게
(iv1) 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제1 치료 과정의 종료 사이, 또는 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 2 주 동안 적어도 1회,
및/또는
iv2) 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제2 치료 과정의 종료 사이, 또는 상기 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 2 주 동안 적어도 1회,
항바이러스 백신 및 항박테리아 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 백신으로 백신접종하는 단계.
[46] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 하기와 같이 일어난다:
(iv1) 제1 치료년/제1 치료 과정의 시작 및 제1 치료년의 종료 사이, 또는 상기 제1 치료년/치료 과정의 시작 전 주 동안 적어도 1회, 및/또는
iv2) 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제2 치료 과정의 종료 사이, 또는 상기 제2 치료 과정/제1 치료 과정의 시작 전 주 동안 적어도 1회.
[47] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 하기와 같이 일어난다:
(iv1) 제1 치료년/제1 치료 과정의 시작 및 상기 제1 치료년의 10월차 또는 11월차 종료 사이, 및/또는 2주 중 1주 동안, 바람직하게 상기 제1 치료년/제1 치료 과정의 시작 전, 마지막 주 동안 적어도 1회, 또는
(iv2) 제2 치료년/제1 치료 과정의 시작 및 상기 제2 치료년의 종료 사이에 적어도 1회, 바람직하게 제2 치료년/제1 치료 과정의 시작 및 상기 제2 치료년의 7월차, 8월차, 9월차 또는 10월차의 종료 사이, 및/또는 2주 중 1주 동안, 바람직하게 제2 치료년/제1 치료 과정의 시작 전 마지막 주 동안 적어도 1회.
[48] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 하기와 같이 일어난다:
(iv1) 상기 제1 치료년의 1개월 이상에서, 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회로서, 1개월 이상은 상기 제1 치료년의 1월차 및 상기 제1 치료년의 3-12월차, 바람직하게 3-11월차 및 특히 4-10월차, 및/또는 2주 중 1주 동안, 바람직하게 상기 제1 치료년/제1 치료 과정의 시작 전 마지막 주 동안으로부터 선택되고/되거나;
iv2) 상기 제1 치료년의 1개월 이상에서 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회로서, 개월은 상기 제1 치료년의 1월차 및 상기 제2 치료년의 3-12월차, 바람직하게 3-11월차, 보다 바람직하게 4-10월차 및 특히 4-18월차, 및/또는 2주 중 1주 동안, 바람직하게 제2 치료년/제1 치료 과정의 시작 전 마지막 주 동안으로부터 선택된다.
[49] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 하기와 같이 일어난다:
(iv1) 상기 제1 치료년의 1개월 이상에서 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회로서, 1개월 이상은 상기 제1 치료년의 1월차, 상기 제1 치료년의 3월차, 및 상기 제1 치료년의 4-12월차, 바람직하게 5-11월차 및 6-10월차, 및/또는 2주 중 1주 동안, 바람직하게 상기 제1 치료년/제1 치료 주기의 시작 전 마지막 주 동안으로부터 선택되는 것이고/이거나;
iv2) 상기 제1 치료년의 1개월 이상에서 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회로서, 개월은 상기 제1 치료년의 1월차, 상기 제1 치료년의 3월차 및 상기 제2 치료년의 4-12월차, 바람직하게 5-11월차 및 특히 6-10월차, 및/또는 2주 중 1주 동안, 바람직하게 제2 치료년/제1 치료 과정의 시작 전 마지막 주 동안으로부터 선택된다.
[50] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 하기와 같이 일어난다:
제1 치료년의 6주차 내지 52주차, 바람직하게 제1 치료년의 8주차 내지 52주차, 보다 바람직하게 제1 치료년의 9주차 내지 52주차, 보다 더 바람직하게 제1 치료년의 10주차 내지 48주차, 및 특히 제1 치료년의 12주 내지 42주차 사이에 적어도 1회.
[51] 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [48]에 기술된 바와 같은, 방법에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 하기와 같이 일어난다:
제2 치료년의 6주차 내지 52주차, 바람직하게 제2 치료년의 8주차 내지 52주차, 보다 바람직하게 제2 치료년의 9주차 내지 52주차, 보다 더 바람직하게 제2 치료년의 10주차 내지 48주차, 및 특히 제2 치료년의 12주차 내지 42주차 사이에 적어도 1회, 및/또는
2주 중 1주, 바람직하게 제2 치료년/제1 치료 과정의 시작 전 마지막 주 동안.
본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료년 및/또는 상기 제2 치료년의 1주차 내지 5주차 동안, 바람직하게 1주차 내지 4주차 동안, 보다 바람직하게 2주차 내지 4주차 동안, 및 특히 1주차 내지 2주차, 2주차 내지 3주차 또는 3주차 내지 4주차 동안 적어도 1회 일어난다.
본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 바람직하게 상기 제1 치료년 및/또는 상기 제2 치료년의 6주차 내지 18주차, 바람직하게 6주차 내지 16주차, 보다 바람직하게 7주차 내지 15주차 및 특히 8주차 내지 12주차, 특히 7주차 내지 9주, 9 주차 내지 12주차 또는 13주차 내지 15 주차 동안 적어도 1회 일어난다.
바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료년 및/또는 상기 제2 치료년의 상기 제1 치료 과정에서 클라드리빈의 마지막 경구 용량 후 1 주 또는 2 주 이내, 즉, 상기 치료년의 2주차 또는 3주차, 또는 바람직하게 3주차 또는 4주차에 적어도 1회 일어난다.
바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료년 및/또는 상기 제2 치료년의 상기 제2 치료 과정에서 클라드리빈의 마지막 경구 용량 후 1 주 또는 2주 이내, 즉 상기 치료년의 3주차 또는 4주차에 적어도 1회 일어난다.
보다 더 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료년의 상기 제1 치료 과정에서 클라드리빈의 마지막 경구 용량 후 1 주 또는 2 주 이내, 즉, 상기 제1 치료년의 2주차 또는 3주차에 적어도 1회 일어난다. 상기 주 동안, 상기 환자는 바람직하게 상기 백신의 1회 이상의 주사, 바람직하게 상기 백신의 1회 주사를 받는다.
보다 더 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료년의 상기 제2 치료 과정에서 클라드리빈의 마지막 경구 용량 후 1 주 또는 2 주 이내, 즉 상기 제1 치료년의 3주차 또는 4주차에 적어도 1회 일어난다. 상기 주 동안, 상기 환자는 바람직하게 상기 백신의 1회 이상의 주사, 바람직하게 상기 백신의 1회 주사를 받는다. 바람직하게, 제2 치료년 동안 동일하게 적용된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 환자는 상기 백신의 1회 초과의 주사, 예를 들어, 상기 백신의 2회 또는 3회 주사를 받게되고, 다음에 상기 백신의 제1 부족분은 바람직하게 본 명세서에 요약된 바와 같이, 특히 바로 상기에 요약된 바와 같이, 몇 주 내에 투여된다. 상기 환자가 상기 백신의 2회 이상의 주사, 바람직하게 상기 백신의 2회 주사를 받게되면, 상기 2회 이상의 주사 중 제2회는 바람직하게 상기 (제1 또는 제2, 바람직하게 제1) 치료년의 6주차 내지 16주차, 보다 바람직하게 7주차 내지 14주차, 보다 더 바람직하게 8주차 내지 12주차 및 특히 9주차 내지 11주차 동안에 투여된다. 특히 바람직하게, 상기 2회 이상의 백신의 제2회 하나는 바람직하게 상기 백신접종의 상기 제1회 주사의 투여날 이후, 7 내지 15 주, 보다 바람직하게 7 내지 12 주, 및 특히 7 주, 8 주, 또는 9 주에 투여되고, 제1 주사는 바람직하게 상기 기술된 바와 같이 투여되고, 특히 바람직하게 클라드리빈이 각 치료년에 경구로 투여되는 제1일로부터 계측하여, 1주차 내지 4주차 중 하나에 투여된다. 대안적으로, 상기 2회 이상의 백신 주사 중 제2회 하나는 바람직하게 상기 백신접종의 상기 제1 주사의 투여날 이후 5 내지 12 주, 보다 바람직하게 6 내지 10 주, 및 특히 6 주, 7 주 또는 8 주에 투여되고, 제1 주사는 바람직하게 상기 기술된 바와 같이 투여되고, 특히 바람직하게 클라드리빈이 각 치료년에 경구로 투여되는 제1일로부터 계측하여, 2주차 내지 5주차 중 하나, 및 특히 2주차, 3주차, 또는 4주차 중 하나에 투여된다. 이것은 적어도 2회 투여하려는 백신에 대해 바람직하고, 보다 바람직하게 적어도 2 주 및 최대 8 개월, 바람직하게 적어도 3 주 및 최대 6 개월, 및 특히 적어도 4 주 및 최대 대략 6 개월.의 시간 기간 만큼 분리되어 바람직하게 투여되는, 2회, 바람직하게 2회 별도 주사로서 투여되는 백신이다. 바람직하게, 상기 2회 별도 주사는 바람직하게 3 내지 9 주, 바람직하게 약 4 내지 8 주, 예컨대 약 4 주 또는 약 8 주, 또는 4 내지 7 개월, 바람직하게 5 내지 6 개월, 예컨대 약 6 개월만큼 분리된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서,
i) 상기 환자는 상기 백신의 1회 초과 용량 또는 주사, 바람직하게 상기 백신의 2회 또는 3회 용량 또는 주사를 받게되고,
ii) 상기 백신의 첫번째 용량 또는 주사, 또는 제1 용량 또는 주사는 바람직하게 제54항 내지 제58항 중 하나 이상에 따라서 투여되고,
iii) 상기 1회 초과의 용량 또는 주사의 두번째 용량 또는 주사, 또는 제2 용량 또는 주사는 상기 제1 용량 또는 주사 후 적어도 1 내지 8 주, 바람직하게 상기 제1 용량 또는 주사 후 약 1 주, 약 2 주, 약 4 주 또는 약 4 내지 6 개월에 투여된다.
본 명세서에 기술된 바와 같고 특히 상기 기술된 바와 같은 방법에 있어서, 상기 2회 이상의 백신 용량 또는 주사의 제2의 하나는 상기 백신접종의 상기 제1 용량 또는 주사의 투여날 이후, 7 내지 15 주, 바람직하게 7 내지 12 주, 및 특히 7 주, 8 주 또는 9 주에 투여되고, 제1 용량 또는 주사는 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 특히 상기 기술된 바와 같이 투여되고, 특히 바람직하게 클라드리빈이 각 치료 과정에서 경구로 투여되는 제1일로부터 계측하여, 주 1주차 내지 4주차 중 하나, 1주차 내지 2주차 중 하나, 2주차 내지 3주차 중 하나, 2주차 내지 4주차 중 하나 또는 3주차 내지 4주차 중 하나에 투여된다.
보통 2회 (즉, 2회 별도 주사로서) 투여하려는 이러한 백신은 항-바리셀라 조스터 바이러스 백신, 또는 단기 바리셀라 조스터 백신, 및 (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 용어 "(항-)헤르페스 조스터 바이러스" 또는 (항-)헤르페스 조스터" 및 "(항-)바리셀라 조스터 바이러스" 또는 "(항-)바리셀라 조스터"는 각각 동의어로서 간주된다. 바람직한 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신은 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 불활성 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 예는 Zostavax® (생 조스터 백신) 및 불활성화 또는 재조합 VZV 백신, 예컨대 Shingrix® 또는 Shingrix (Pro)®를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 불활성화 또는 재조합 VZV 백신, 예컨대 Shingrix® 또는 Shingrix (Pro)®가 이와 관련하여 특히 바람직하다. 그러나, 상기 백신에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 면역화를 최적화하기 위해서 백신접종을 반복하고, 다시말해 동일 백신의 제2 (또는 후속) 부족분을 제공하는 것이 매우 일반적이다. 이것은 단일 사용이 의도되는 백신, 예컨대 (항-)인플루엔자 독감 백신, 및 반복 사용이 의도되는 백신, 예컨대 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신에 전형적인 바와 같이, 상기 백신의 1회 반복 사용, 또는 상기 백신의 2회 별도 주사로서 사용 둘 모두에 대해서 사실이다. 바람직하게, 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신 및/또는 약독화 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신은 1회만, 바람직하게 1회 주사로서 투여된다. 이것은 Zostavax® (생 조스터 백신)에 전형적이다. 그러나, 또한 그러한 경우에, 백신접종을 반복하고, 다시 말해서 상기 백신에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 면역화를 최적화하기 위해서 동일 백신의 제2 (또는 심지어 추가 후속) 주사를 제공하는 것이 가능하다.
상기 기술된 방법에서, 제1 치료년과 관련하여 환자를 백신접종하고/하거나 제공된 상기 백신을 사용하기 위한 모든 권장사항 및 시간표는 바람직하게 제2 치료년, 및 적용가능한 경우에 임의의 후속 치료년에도 적용된다.
대상체, 바람직하게 환자, 및 보다 바람직하게 이를 필요로 하는 환자가 본 발명의 상황에서 백신접종될 수 있고, 바람직하게 백신이 존재하는, 장애, 특히 바이러스 장애로서 간주될 수 있는, 질환, 바람직하게 질환은 바람직하게 하기 제공되는 장애 중 하나 이상을 포함하지만, 바람직하게 하기 제공되는 장애, 바람직하게 하기 제공되는 바이러스 장애에 제한되지 않는다:
콜레라, 뎅기, 디프테리아, A형 간염, B형 간염, 간염 E, 해모필루스 인플루엔자에 b형 (Hib), 인간 파필로마바이러스 (HPV), 인플루엔자, 일본 뇌염, 말라리아, 홍역, 수막구균성 뇌수막염, 유행성 이하선염, 백일해, 폐렴구균성 질환, 소아마비, 광견병, 로타바이러스, 풍진, 파상풍, 진드기-매기 뇌염, 결핵, 장티푸스, 바리셀라 및/또는 황열.
COVID-19 및/또는 이의 돌연변이체에 대한 백신은 본 발명에 따라서 사용을 위해 매우 바람직하다. COVID-19 바이러스 (SARS-COV-2)에 대해 유도된 몇개 백신이 현재 이용가능하고 보건 당국 승인이 가까운 개발 중인 몇개 추가 백신이 존재한다. 실제 및/또는 후보 접근법은 바이러스 단백질, 특히 수용체 부착을 매개하는 표면막 스파이크 단백질을 함유하는 서브유닛 백신; 바이러스 항원, 즉 스파이크 단백질 또는 이의 면역원성 부분을 숙주 세포가 생산할 수 있게 하는 핵산-기반 백신; 및 전체-미생물 접근법, 예컨대 생-약독화 백신, 불활성화 백신 또는 바이러스 벡터 백신을 포함한다.
본 발명에 따라서 사용을 위해 바람직한 백신, 바람직하게 항바이러스 백신은 하기 제공되는 백신 중 하나 이상을 포함하지만, 바람직하게 하기 제공되는 백신에 제한되지 않는다:
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Afluria 또는 Afluria (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluarix 4가 또는 Fluarix 4가 (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Flublok 4가 또는 Flublok 4가 (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluvirin 또는 Fluvirin (Pro),
B형 간염 성인 백신, 예를 들어, Engerix-B,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Flublok 또는 Flublok (Pro),
생 조스터 백신, 예를 들어, Zostavax 또는 Zostavax (Pro),
인간 파필로마바이러스 백신, 예를 들어, Gardasil 9 또는 Gardasil 9 (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Flucelvax 4가 또는 Flucelvax 4가 (Pro),
조스터 백신, 불활성화, 예를 들어, Shingrix 또는 Shingrix (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 생, 3가, 예를 들어, FluMist 또는 FluMist (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluzone,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluzone 고용량 또는 Fluzone 고용량 (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluad 또는 Fluad (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 생, 3가, 예를 들어, FluMist 4가,
황열 백신, 예를 들어, Stamaril 또는 Stamaril (Pro),
천연두 백신, 예를 들어, ACAM2000 또는 ACAM2000 (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Afluria QUADRIVALENT 또는 Afluria QUADRIVALENT (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Agriflu,
홍역 바이러스 백신, 예를 들어, Attenuvax,
인간 파필로마바이러스 백신, 예를 들어, Cervarix 또는 Cervarix (Pro),
천연두 백신, 예를 들어, Dryvax,
B형 간염 소아 백신, 예를 들어, Engerix-B 소아용,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluarix 또는 Fluarix (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Flucelvax,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, FluLaval 또는 FluLaval (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, FluLaval 무-보존제 4가,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, FluLaval 4가 또는 FluLaval 4가 (Pro),
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluzone 고용량 4가,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluzone 피내 4가,
인플루엔자 바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Fluzone 4가 또는 Fluzone 4가 (Pro),
A형 간염 성인 백신, 예를 들어, Havrix 또는 Havrix (Pro),
A형 간염 소아 백신, 예를 들어, Havrix 소아용,
광견병 백신, 인간 이배체 세포, 예를 들어, Imovax Rabies 또는 Imovax Rabies (Pro),
폴리오바이러스 백신, 불활성화, 예를 들어, Ipol 또는 Ipol (Pro),
일본 뇌염 백신 sa14-14-2, 불활성화, 예를 들어, Ixiaro 또는 Ixiaro (Pro),
풍진 바이러스 백신, 예를 들어, Meruvax II,
유행성 이하선염 바이러스 백신, 예를 들어, Mumpsvax,
광견병 백신, 정제된 병아리 배아 세포, 예를 들어, RabAvert 또는 RabAvert (Pro),
B형 간염 성인 백신, 예를 들어, Recombivax HB 성인용,
B형 간염 성인 백신, 예를 들어, Recombivax HB 투석 제제,
B형 간염 소아 백신, 예를 들어, Recombivax HB 소아/청소년용,
로타바이러스 백신, 예를 들어, Rotarix 또는 Rotarix (Pro),
로타바이러스 백신, 예를 들어, RotaTeq 또는 RotaTeq (Pro),
A형 간염 성인 백신, 예를 들어, Vaqta 또는 Vaqta (Pro),
A형 간염 소아 백신, 예를 들어, Vaqta Pediatric,
바리셀라 바이러스 백신, 예를 들어, Varivax 또는 Varivax (Pro),
및/또는
황열 백신, 예를 들어, YF-Vax 또는 YF-Vax (Pro).
대상체, 바람직하게 환자, 및 보다 바람직하게 이를 필요로 하는 환자가 본 발명의 상황에서 백신접종될 수 있고, 바람직하게 백신이 존재하는, 장애, 특히 바이러스 장애로서 간주될 수 있는, 질환, 바람직하게 박테리아 질환은 바람직하게 하기 제공되는 장애 중 하나 이상을 포함하지만, 바람직하게 하기 제공되는 장애, 바람직하게 하기 제공되는 박테리아 장애에 제한되지 않는다:
탄저병 (예방), 콜레라 (예방), 디프테리아 (예방), 해모필루스 인플루엔자에 (예방), 뇌수막염, 수막구균, 수막구균성 뇌수막염 (예방), 백일해 (예방), 페스트 (예방), 폐렴구균성 질환 (예방), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (예방), 파상풍 (예방), 결핵, (예방) 및/또는장티푸스 (예방).
본 발명에 따라서 사용을 위해 바람직한 백신, 바람직하게 항박테리아 백신은 하기 제공되는 백신 중 하나 이상을 포함하지만, 바람직하게 하기 제공되는 백신에 제한되지 않는다:
폐렴구균 23-다가 백신, 예를 들어, Pneumovax 23 또는 Pneumovax 23 (Pro),
폐렴구균 13-가 백신, 예를 들어, Prevnar 13 또는 Prevnar 13 (Pro),
수막구균 접합체 백신, 예를 들어, Menactra 또는 Menactra (Pro),
해모필루스 b 접합체 (prp-t) 백신, 예를 들어, ActHIB 또는 ActHIB (Pro),
수막구균 그룹 B 백신, 예를 들어, Bexsero 또는 Bexsero (Pro),
탄저병 백신 흡착형, 예를 들어, Biothrax 또는 Biothrax (Pro),
해모필루스 b 접합체 (prp-t) 백신, 예를 들어, Hiberix 또는 Hiberix (Pro),
해모필루스 b 접합체 (prp-omp) 백신, 예를 들어, 액상 PedvaxHIB 또는 액상 PedvaxHIB (Pro),
해모필루스 b 접합체 (prp-t) 백신 / 수막구균 접합체 백신, 예를 들어, MenHibrix,
수막구균 다당류 백신, 예를 들어, Menomune A / C / Y / W-135,
수막구균 접합체 백신, 예를 들어, Menveo 또는 Menveo (Pro),
폐렴구균 7-가 백신, 예를 들어, Prevnar 또는 Prevnar (Pro),
파상풍 톡소이드, 예를 들어, Te Anatoxal Berna,
파상풍 톡소이드, 예를 들어, 파상풍 톡소이드 흡착형,
수막구균 그룹 B 백신, 예를 들어, Trumenba 또는 Trumenba (Pro)
장티푸스 백신, 불활성화, 예를 들어, Typhim Vi 또는 Typhim Vi (Pro)
콜레라 백신, 생, 예를 들어, Vaxchora 또는 Vaxchora (Pro), 및/또는
장티푸스 백신, 생, 예를 들어, Vivotif Berna.
특히 본 발명의 상황에서 백신으로서 사용하기 위해 바람직한 것은 불활성화 및/또는 재조합 헤르페스 조스터 백신 또는 바리셀라 조스터 백신로서, 바람직하게 유럽 의약품청 (European Medicines Agency) (EMA) 제품 번호 EMEA/H/C/004336을 갖고, 활성 물질로서 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E을 포함하며, 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"인 것으로서, 치료 영역 (MeSH)이 헤르페스 조스터를 포함하고/하거나, 해부학적 치료 화학 (ATC) 코드가 J07BK03인 것이다. 이러한 백신은 상표명 SHINGRIX®로 알려져 있다. 바람직하게, 상기 불활성화 및/또는 재조합 헤르페스 조스터 백신 또는 바리셀라 조스터 백신은 상기 환자에게, 바람직하게 주사에 의해서, 예를 들어, 상기 환자의 상완 근육에 주사하여 투여되기 전에, 예를 들어, 의사 또는 간호사가 바람직하게 함께 혼합하여, 분말 및 현탁액으로서 이용가능하다. 이와 관련하여 백신접종은 바람직하게 2회 별도 백신접종, 2회 별도 주사 또는 2회 별도 샷을 포함하고, 바람직하게 약 3 주 내지 약 8 개월 간격, 바람직하게 약 4 주 내지 약 6 개월 간격으로 제공된다. 전형적으로, 이와 관련하여, 2회 별도 백신접종, 2회 별도 샷 또는 2회 별도 주사가 상기 환자 또는 대상체에게, 하기 간격으로 투여된다:
(i) 약 3 내지 5 주 또는 약 1 개월 간격
(ii) 약 8 내지 10 주 또는 약 2 개월 간격,
(iii) 약 24 to 28 주 또는 약 6 개월 간격, 또는
iv) 약 4 내지 28 주 간격, 약 6 내지 26 주 간격, 또는 약 8 주 내지 25 주 간격, 또는 기본적으로 최대 6 개월 간격.
따라서, 이와 관련하여 바람직하거나 또는 필수적으로, 제2 백신접종, 용량, 주사 또는 샷은 3 내지 10 주 간격보다 더 이후이지만, 바람직하게 제1 백신접종, 용량 주사 또는 샷 이후 6 개월 이내에 제공될 수 있다. 그의 면역계가 적절학게 작용하지 않고, 면역억제 요법 하에 있고/있거나, 본 발명의 치료 방법에 따라 치료하거나 또는 치료하고자 하며, 따라서 더 짧은 백신접종 일정으로부터 이익을 얻는 사람은 제1 용량 이후 2 개월까지, 바람직하게 본 명세서에 요약된 바와 같은 백신접종 기간 내에 제2 용량을 가질 수 있다. 이것은 불활성화 또는 재조합 조스터 백신, 헤르페스 조스터 백신, 바리셀라 조스터 백신 및/또는 VZV 백신과 관련하여 특히 바람직한데, 특히 이러한 백신은 상기 대상체 또는 환자에 대해 최적 보호 또는 면역력을 획득하기 위해서 상기 대상체 또는 상기 환자에게 일반적으로 2회 투여된다. 투여는 전형적으로 바람직하게 당분야에 공지된 바와 같고, 특히 본 명세서에 기술된 바와 같이, 2회 별도 백신접종, 2회 별도 주사 또는 2회 별도 샷으로 수행된다. 이러한 백신의 바람직한 예는 예를 들어,상표명 SHINGRIX® 하에 상업적으로 입수가능한, 보강된, 재조합, 조스터 백신이다. 이러한 백신은 바람직하게 헤르페스 조스터 (대상포진)의 예방, 보다 바람직하게 50세 이상 연령의 성인에서 헤르페스 조스터 (대상포진)의 예방을 위해 권고된다. 이러한 백신은 또한 본 발명에 따른 백신으로서 사용에 바람직하다. 상기 백신의 2회 용량은 바람직하게 주사를 통해서, 바람직하게 근육내로, 및 바람직하게 하기 일정에 따라서 투여된다:
본 명세서에 기술된 백신접종 기간 내, 바람직하게 본 명세서에 기술된 초기 백신접종 기간 내 임의 시간에 제1 용량에 이어서,
a) 제1 용량에 비해 1 내지 6 개월 후 임의 시점, 또는
b) 제1 용량에 비해서 2 내지 6 개월 후 임의 시점,
바람직하게 본 명세서에 기술된 이후 백신접종 기간 내에 투여되는 제2 용량.
백신으로서, 보강된, 재조합 조스터 백신, 예를 들어, SHINGRIX®는 VZV-특이적 면역 반응을 부스팅하는 것으로 확인되었는데, 바람직하게 본 발명의 방법에 따라서 사용되는 경우에, 그러한 부스트가 상기 바리셀라 조스터 및/또는 헤르페스 조스터 질환에 대해 상기 대상체 또는 환자를 보호하는 기전으로 여겨진다.
본 발명의 문맥에서 백신으로서 사용을 위해 또한 특히 바람직한 것은, 생 조스터 백신으로서 바람직하게 생 약독화 바이러스 백신, 예를 들어, ZOSTAVAX® (생 조스터 백신)이고, 바람직하게 헤르페스 조스터 (대상포진)의 예방을 위해 권고되고, 보다 바람직하게 50세 이상의 개체에서 헤르페스 조스터 (대상포진)의 예방을 위해 권고된다. 생 조스터 백신, 예를 들어, ZOSTAVAX® 은 바람직하게 생, 약독화된 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV) 균주, 예를 들어, 생, 약독화된 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV)의 Oka/Merck 균주의 동결건조된 조제물이다. 지시대로 재구성했을 때 ZOSTAVAX®는 피하 주사를 위한 멸균 현탁액이다. 전형적으로, 이러한 생 조스터 백신은 단일 투여를 위한 것이므로, 전형적으로 본 발명에 따라서 대상체 또는 환자에게 오직 1회 (즉, 단일 용량)만 투여된다. 그러나, 1회 반복 투여는 치료 의사가 처방할 수 있거나 또는 권장될 수 있다. 임의 경우에, 전형적으로 바람직하게 상기 대상체 또는 환자의 상완 삼각근 부위에 피하로 투여된다. 일반적으로 대상포진 또는 조스터라고 알려진 헤르페스 조스터 (HZ)는 바람직하게 1차 감염으로서 수두 (바리셀라)를 일으키는, 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV)의 재활성화 징후이다. 초기 감염 후에, 바이러스는 재활성화되어서, 조스터를 일으킬때까지 후근 또는 두개골 감각 신경절에 잠복한 채로 남아있는다. 조스터는 피부분절 분포를 동반한 편측성, 통증성, 수포성 피부 발진을 특징으로 한다. 조스터 및/또는 대상포진이 발생될 위험성은 VZV-특이적 면역력의 감소와 관련된 것으로 보인다. (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신 (또는 (항-)헤르페스 조스터 백신), (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신 (또는 (항-)바리셀라 조스터 백신), 바람직하게 생 조스터 백신 및 특히 ZOSTAVAX®는 조스터 및 이의 합병증에 대해 보호하는 기전으로 여겨지는, VZV-특이적 면역력을 부스팅하는 것으로 확인되었다. 보통, 심각하거나 또는 치명적인 파종성 백신 균주 바리셀라-조스터 바이러스 질환이 발생될 수 있으므로, 질환 또는 요법으로 인해 면역억제되거나 또는 면역결핍된 개체에게, 생 조스터 백신, 예를 들어, ZOSTAVAX®를 투여하는 것은 권장되지 않는다. 면역결핍 또는 면역억제의 원인은 원발성 또는 후천성 면역결핍 상태, AIDS 또는 인간 면역결핍 바이러스 감염에 의한 다른 임상 증상, 백혈병, 림프종 또는 골수 또는 림프계에 영향을 미치는 다른 악성 신생물, 및 면역억제 요법을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 상황에서, 이것은, 본 발명의 근간이 되는 결과가 분명하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (예를 들어, Mavenclad®)와, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (예를 들어, Mavenclad®)로 치료되고, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고/같거나, 승인된 라벨, 바람직하게 승인된 EMA 및/또는 FDA 라벨에 기술된 바와 같이 치료된 대상체 또는 환자의 면역계의 놀랍게도 유리한 상호작용으로 인해서, 선행 기술에 기술된 바와 같고/같거나 예상되는 것보다 덜 억제된다는 것을 보여주므로, 상이하다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 근간이 되는 결과는 분명하게 몇몇 백신 및/또는 백신 유형이, 모든 백신 및/또는 백신 유형은 아니지만, 본 명세서에서 상세히 기술되는 바와 같이, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (예를 들어, Mavenclad®)를 사용한 자가면역 장애의 치료 상황에서 대상체 또는 환자에게 안전하고/하거나 효과적으로 투여될 수 있다는 것을 증명한다.
적합한 (항-)인플루엔자 (바이러스) 백신은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Mutagrip은 제조 과정 동안 사용된, 계란, 예컨대 오발부민, 및 네오마이신, 포름알데히드 및 옥토시놀-9의 극미량을 함유할 수 있다 (스페인 라벨에 따름). 이 백신은 대상체에서 사용된다 - 스페인산의 70056800227010005 & 70056800227010013.
4가 불활성화 인플루엔자 백신 (VaxigripTetra™)
VaxigripTetra™ (IIV4; Sanofi Pasteur)는 ≥3세 개체를 위해 2016년 유렵에서 승인된 4가 분할-비리온 인플루엔자 백신이다. IIV4는 3가 분할-비리온 인플루엔자 백신 (Vaxigrip®)의 충분히 확립된 기록에서 구축된다. 대상 영역: 이 문헌 고찰은 4가 인플루엔자 백신의 개발을 위한 이론적 근거를 요약하고, IIV4의 면역원성, 안전성, 및 내약성을 뒷받침하는 제III상 임상 시험 결과를 논의한다. 전문가 논평: IIV4는 면역원성이고 충분히 내약성이다. 3가 분할-비리온 인플루엔자 백신에 제2 B 균주의 첨가는 추가 균주에 대해 우수한 면역 반응을 제공하지만, 3종의 다른 균주에 대한 면역 반응을 감소시키지 않거나 또는 안전성 프로파엘이 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 공-순환하는 인플루엔자 B 계통에 대한 보다 광범위한 보호를 제공하여서, IIV4는 3가 백신으로 획득되는 것 이상으로 인플루엔자-관련 이환률 및 사망률을 더 감소시킬 잠재력을 갖는다.
Vagigrip tetra 는 주사를 위해 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 디소듐 포스페이트 이수화물, 포타슘 이수소 포스페이트, 및 물의 완충 용액을 함유한다. 일부 성분 예컨대 계란 (오발부민, 닭 단백질), 네오마이신, 포름알데히드 또는 옥토시놀-9는 매우 소량으로 존재할 수 있다. 이러한 백신이 대상체에서 사용된다 - 70056800221620002, 70056800221620004, 70056800221620006 (모두 핀란드산).
Alfuria quad - 단일 0.5 mL 용량의 AFLURIA QUADRIVALENT는 소듐 클로라이드 (4.1 mg), 일염기성 소듐 포스페이트 (80 mcg), 이염기성 소듐 포스페이트 (300 mcg), 일염기성 포타슘 포스페이트 (20 mcg), 포타슘 클로라이드 (20 mcg), 및 칼슘 클로라이드 (0.5 mcg)를 함유한다. 제조 과정으로부터, 각각의 0.5 mL 용량은 또한 소듐 타우로데옥시콜레이트 (≤ 10 ppm), 오발부민 (< 1 mcg), 수크로스 (< 10 mcg), 네오마이신 술페이트 (≤ 81.8 나노그램 [ng]), 폴리믹신 B (≤ 14 ng), 베타-프로피오락톤 (≤ 1.5 ng) 및 히드로코르티손 (≤ 0.56 ng)의 잔류량을 함유할 수 있다. 이러한 백신이 대상체에서 사용된다 - 70056800221220003 (호주산).
3가 불활성화 인플루엔자 바이러스 백신 및 4가 불활성화 인플루엔자 백신 백신은 본 발명에 따라서 사용을 위해 바람직한 (항-)인플루엔자 (바이러스) 백신이다.
본 발명의 상황에서 백신으로서 사용을 위해 특히 바람직한 것은 4가 인플루엔자 백신 (불활성화, 분할 비리온)이고, 백신에 함유된 2종의 인플루엔자 A 바이러스 아형 및 2종의 인플루엔자 B 바이러스 유형에 의해 유발되는 인플루엔자 질환의 예방을 위해 권고된다. 4가 인플루엔자 백신 (분할 비리온, 불활성화)은 인플루엔자 (독감)에 대해 대상체 또는 환자를 보호하기 위해서 투여되는 백신이다. 4가 인플루엔자 백신 (분할 비리온, 불활성화), 또는 유사한 유형의 백신은 백신에 함유된 2종의 인플루엔자 A 바이러스 아형 및 2종의 인플루엔자 B 바이러스 유형에 의해 유발되는 인플루엔자 질환의 예방을 위해 권고된다. 전형적으로, 이러한 인플루엔자 백신은 오직 1년에 1회, 바람직하게 독감-유행기 전 또는 그 동안에 투여된다. 바람직하게, 인플루엔자 백신은 1년에 1회 또는 독감-유행기와 관련하여 투여되지만, 바람직하게 본 발명의 백신접종 기간에 따른다.
그러나, 이러한 독감 백신은 또한 예를 들어 상기 백신에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 면역화를 부스팅하거나 또는 최적화하기 위해서, 1년 당 또는 독감-유행기 당 1회 초과로, 바람직하게 2 또는 3회, 보다 바람직하게 2회, 투여될 수 있다. 이러한 백신이 2회 투여되는 경우에, 제1 용량은 바람직하게 본 명세서에 기술된 백신접종 기간 내에, 바람직하게 본 명세서에 기술된 초기 백신접종 기간 내에 임의 시점에 투여되고, 이어서 상기 제1 투여 후 1-3 주 이내, 동일한 초기 백신접종 기간의 바람직하게 1-3 주 이내, 또는 제1 용량에 비해 4 주 내지 3 개월 이후 이내, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 후기 또는 후속 백신접종 기간 이내에 제2 용량이 투여된다.
본 발명의 상황에서 백신으로서 사용에 특히 바람직한 것은 (항-) 코로나 백신, (항-)COVID-19 백신, (항-)SARS-COVID-19 백신 및/또는 (항-)SARS-CoV-2 백신으로서, 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
mRNA-기술 기반 백신, 예컨대:
mRNA-1273 (Moderna/NIAID 백신),
BNT162b2 (Pfizer/BioNTech 백신);
벡터-기반 백신, 바람직하게 아데노바이러스/벡터-기반 백신, 예컨대:
Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen Pharmaceuticals vaccine),
AZD1222 (ChAdOx1-S) (AstraZeneca/University of Oxford vaccine),
Gam-COVID-Vac/Sputnik V (Gamaleya Institute),
Ad5-nCoV (CanSino Biologics);
바이러스-유사 입자 (VLP) 기반 백신, 예컨대:
CVnCoV (CureVac),
CoVLP (Medicago);
DNA-기반 백신, 예컨대:
INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals/International Vaccine Institute);
단백질-기반 백신, 예컨대:
ZF2001 (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical), 바람직하게 보강제 포함,
NVX-CoV2373 (Novavax), 바람직하게 보강제 포함;
불활성화 바이러스-기반 또는 사멸 바이러스-기반 백신, 예컨대:
Covaxin/BBV152 (Bharat Biotech/Indian Council of Medical Research (ICMR)/National Institute for Virology (NIV),
CoronaVac (Sinovac), Sinopharm/Wuhan Institute of Biological Products,
BBIBP-CorV (Sinopharm/Beijing Institute of Biological Products); 등
바람직하게 동일하게 추가 (항-)코로나 백신, (항-)COVID-19 백신, (항-)SARS-COVID-19 백신 및/또는 (항-)SARS-CoV-2 백신에 적용된다.
mRNA-기술 기반 백신, 예컨대 mRNA-1273 (Moderna/NIAID 백신) 및
BNT162b2 (Pfizer/BioNTech 백신), 및/또는 단백질-기반 백신, 예컨대
ZF2001 (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical), 바람직하게 보강제 포함됨, 및
NVX-CoV2373 (Novavax), 바람직하게 보강제 포함이, 특히 바람직하다.
헤르페스 조스터 감염 및/또는 대상포진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 바리셀라 조스터 바이러스 감염은 다발성 경화증 (MS), MS의 재발성 형태 (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제를 사용해 치료하거나 또는 치료하려는, 자가면역 질환을 앓는 환자에 대해 확인된 위험성이다. 따라서, 바리셀라 조스터 바이러스에 대해 항체-음성인 환자의 백신접종은 비-생 백신에 대한 마벤클라드 치료 동안뿐만 아니라 생명-약독화 또는 생명 백신에 대해 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제를 사용한 치료의 개시 전 적어도 4 내지 6 주에 권장된다.
그러나, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제를 사용한 치료 상황에서, 특히 EMA SmPC 및/또는 the FDA USPI에 따라서 승인된 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 약용량학의 상황에서 환자를 백신접종하기 위해 더 많은 유연성 및/또는 옵션을 위한 높은 요구가 존재한다. 놀랍게도, 유리하게, 상기 환자의 면역계에 대한 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료의 영향이 본래 예상했던 것과 상이한데, 즉 상기 치료 내에 시간 시점에 의존하여 덜 심각하고 강력하다는 것을, SmPC 및/또는 the USPI에 따른 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 치료의 영향을 연구하여 새롭게 확인하였다. 보다 더 놀랍게도 유리하게, 백신접종은 클라드리빈 정제를 사용한 치료의 상황에서 훨씬 더 자유롭게 취급할 수 있다는 것을 새롭게 발견하였다.
따라서, 바람직하게 현행 백신접종 또는 면역화 가이드라인을 고려하여, 클라드리빈 정제를 사용하는 치료의 상황에서 환자를 백신접종하기 위한 개선된 옵션을 제공하는 것이 본 발명의 주제이다.
따라서 바람직한 주제는 바람직하게 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해 USPI 및/또는 SmPC에서 기술된 바와 같은 클라드리빈 정제의 약용량학 및 현행 백시접종 또는 면역화 가이드라인을 고려하여, 클라드리빈 정제를 사용한 치료의 상황에서 (항-) 바리셀라 조스터 바이러스 백신 또는 (항-) 헤르페스 조스터 바이러스 백신 (집합적으로 "VZV-백신")으로 환자를 백신접종하는 개선된 옵션을 제공한다.
이와 관련하여 바람직한 VZV-백신은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 것으로서, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®를 포함한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 주제는 클라드리빈 정제 치료의 상황에서 환자를 백신접종하는 방법으로서, 백신은 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대한 USPI 및/또는 SmPC에 따라서, 바람직하게 본 명세서에서 더욱 정의되고/되거나 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 치료 동안 임의 시점에 상기 환자에게 적어도 1회 투여된다. 보다 더 바람직한 것은 상기 헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)으로 환자를 백신접종하는 방법이고, 상기 백신은 상기 환자에게 2회 투여되고, 상기 환자에게 상기 백신의 제1 투여는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대한 USPI 및/또는 SmPC에 따라서, 바람직하게 본 명세서에서 더욱 정의하고/하거나 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 치료 동안 임의 시점에 일어나고, 상기 백신의 제2 투여는 상기 백신의 제1 투여 후 약 1 개월, 약 2 개월 후, 또는 2 내지 6 개월 이내에 일어난다.
보다 더 바람직한 것은 상기 헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)을 사용하여 환자를 백신접종하는 방법이고, 상기 백신는 상기 환자에게 2회 투여되고, 상기 환자에게 상기 백신의 제1 투여는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대한 USPI 및/또는 SmPC에 따라서, 바람직하게 본 명세서에서 더욱 정의하고/하거나 기술한 바와 같이, 클라드리빈 정제 치료의 시작 후 1주차 내지 4주차, 및 바람직하게 2주차 내지 4주차 이내에 일어나고, 상기 백신의 제2 투여는 a) 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대한 USPI 및/또는 SmPC, 바람직하게 본 명세서에서 더욱 정의하고/하거나 기술한 바와 같이, 클라드리빈 정제 치료의 시작 후 8주차 내지 14주차 및 바람직하게 10주차 내지 12주차에 일어나거나, 또는 b) 상기 환자에게 상기 백신의 제1 투여 후 최대 6월차까지 연기될 수 있다.
클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 치료 상황에서, 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료 이전 또는 그 동안 바리셀라 조스터 바이러스에 대해 항체-음성인 환자를 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 동안 임의 시점에, 안전하고/하거나 효과적으로 백신접종하는 것이 유리하게 가능하다는 것을 새롭게 확인하였다. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같이, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해서 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행될 수 있는데, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월자로 SmPC 및/또는 USPI의 상태에 따라서, 본 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신은 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다. 바람직하게, 클라드리빈을 사용한 환자의 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같이 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다.
추가로, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 치료 상황에서, 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 대해 항체-내성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료의 시작 시 또는 그 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를, 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하는 상기 치료 동안, 하기 제공되는 바람직한 시간 기간에, 즉 a) 백신의 제1 용량 후 최대 6월차까지 백신의 제2 용량의 투여를 연기하게 되는 가능성과 함께, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 제1 용량 후 (또는: 그로부터 계측하여) 2주차 내지 4주차 (예를 들어, 백신의 제1 용량 또는 백신의 유일한 용량) 및/또는 10주차 내지 12주차 (예를 들어, 백신의 제2 용량 또는 대안적으로 유일한 용량)에 안전하고/하거나 효과적으로 백신접종하는 것을 새롭게 발견하였다. 바람직하게, 이것은 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 제1 치료년 및/또는 제2 치료년과 관련하여 적용가능하다. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해서 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행되고, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월 자로 SmPC 및/또는 SUPI의 상태에 따라서, 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신은 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신은 본 명세서에 기술된다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신으로서, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다. 바람직하게, 클라드리빈을 사옹한 환자의 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다.
바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)로 환자의 치료 상황에서, 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료 시작 시 또는 그 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를, 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료 동안 하기 제공되는 바람직한 시간 기간에, 즉, a) 백신의 제1 용량 후 최대 6월차까지 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 제1 용량 후 (또는: 그로부터 계측하여) 2주차 내지 4주차 (백신의 제1 용량) 및 10주차 내지 12주차 (백신의 제2 용량)에, 안전하고/하거나 효과적으로 백신접종하는 것이 유리하게 가능하다. 바람직하게, 이것은 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 제1 치료년 및/또는 제2 치료년과 관련하여 적용가능하다. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해서 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행되고, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월 자에 SmPC 및/또는 USPI의 상태에 따라서 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신이 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다. 바람직하게, 클라드리빈을 사용한 환자의 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다.
대안적으로, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 치료 상황에서, 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료 이전 또는 그 동안 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를, 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 동안 임의 시점에, 안전하고/하거나 효과적으로 백신접종하는 것이 유리하게 가능한데, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 ((Mavenclad®)의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월은 제외되고, 바람직하게 a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하는 상기 치료가 일어나는 2년의 제1 치료년에, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월을 제외하고/하거나, b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 제2 치료년에, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월은 제외된다. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해서 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 대로 수행되고, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월자로 SmPC 및/또는 USPI의 상태에 따라서, 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신이 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다. 바람직하게,클라드리빈을 사용한 환자의 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다.
따라서, 상기 발견에 따른 치료 방법은 본 발명의 바람직한 주제이다.
따라서, 바람직한 것은 다음과 같다:
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용해 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 1회 또는 2회, 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 바람직하게 바리셀라 조스터 백신을 사용한 백신접종에 관하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 치료 1년차 및/또는 치료 2년차 동안 임의 시점에 백신접종하는 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용하여 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 1회 또는 2회 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 바람직하게 바리셀라 조스터 백신을 사용한 백신접종과 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 투여로부터 계산된 1년 동안 임의 시점에, 바람직하게 정상적으로 클라드리빈 정제를 사용하는 상기 치료에 걸리는 2년의 치료 1년차 동안 임의 시점에, 백신접종하는 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용해 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 1회 또는 2회 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 바람직하게 바리셀라 조스터 백신을 사용한 백신접종과 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 투여로부터 계산된 1년 동안 임의 시점으로서, 1년은 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 중 치료 1년차인, 임의 시점에 백신접종하는 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용하여 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 2회 바리셀라 조스터 백신으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 바리셀라 조스터 백신으로, 상기 백신접종의 상기 제1 용량 후 최대 6월차까지 상기 백신접종의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량의 투여 후 2주차 내지 4주차 (제1 용량) 및 10주차 내지 12주차 (제2 용량)에 1회 백신접종되는 것인 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용하여 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 2회 비-생 바리셀라 조스터 백신으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자는 상기 비-생 바리셀라 조스터 백신으로, 상기 백신접종의 상기 제1 용량 후 최대 6월차까지 상기 백신접종의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 상기 클라드리빈 정제의 제1 투여 후 2주차 내지 4주차 (제1 용량) 및 10주차 내지 12주차 (제2 용량)에 1회 백신접종되는 것인 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용해 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 2회 비-생 바리셀라 조스터 백신으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자, 바람직하게 제1 백신접종 이전 및/또는 클라드리빈 정제의 제1 투여 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자는 상기 비-생 바리셀라 조스터 백신으로 상기 백신접종의 상기 제1 용량 후 최대 6월차까지 상기 백신접종의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 상기 클라드리빈 정제의 제1 투여 후 (또는 상기 클라드리빈 정제의 제1 투여로부터 계산하여) 2주차 내지 4주차 (제1 용량)에 1회 및 10주차 내지 12주차 (제2 용량)에 1회 백신접종되는 것인 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제로 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 1회 또는 2회 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 바람직하게 바리셀라 조스터 백신을 사용한 백신접종과 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제를 사용하는 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용하는 상기 치료가 정상적으로 일어나는 2년 중 치료 1년차 및/또는 치료 2년차 동안 임의 시점에 백신접종하는 단계로서,
상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3개월, 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용한 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 각 치료년 (치료 1년차 및/또는 치료 2년차)에 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월은 제외하는 것인 단계.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용하여 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 1회 또는 2회 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 바람직하게 바리셀라 조스터 백신을 사용한 백신접종과 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월, 바람직하게 제1 치료년 (치료 1년차), 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 제1 치료년 (치료 1년차)에 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3개월을 제외하고, 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 투여로부터 계산된 1년 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용하는 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 치료 2년차 동안 임의 시점에, 백신접종하는 단계를 포함한다.
바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 클라드리빈 정제, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은, 클라드리빈 정제를 사용하여 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 1회 또는 2회 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 바람직하게 바리셀라 조스터 백신을 사용한 백신접종과 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이, 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월, 바람직하게 제2 치료년 (치료 2년차), 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 제2 치료년 (치료 2년차)에 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월을 제외하고, 상기 환자에게 클라드리빈 정제의 제1 투여로부터 계산된 1년 동안 임의 시점으로서, 1년이 바람직하게 클라드리빈 정제를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 치료 1년차인, 임의 시점에 백신접종하는 단계.
클라드리빈 정제의 상기 제1 투여는 클라드리빈 정제를 사용하는 상기 치료, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 클라드리빈 정제를 사용하는 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 중 제1 치료년 (치료 1년차, 또는 제1 치료 과정) 및/또는 제2 치료년 (치료 2년차, 또는 제2 치료 과정)에서 클라드리빈 정제의 제1 투여를 의미한다.
바람직하게, 상기 클라드리빈 정제를 사용하여 환자를 치료하는 단계는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다.
클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이, 환자의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
상기 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료 이전 또는 그 동안 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를,
바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 동안 임의 시점에 백신접종하는 단계. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해서 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행되고, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월 자로 SmPC 및/또는 USPI의 상황에 따라서, 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신이 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
바람직하게, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 환자의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
상기 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료의 시작 시 또는 그 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를, 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하는 상기 치료 동안, 하기 제공되는 임의 시점에, 백신접종하는 단계로서, 즉,
a) 상기 환자를, 백신의 제1 용량 후 최대 6월차까지 백신의 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 제1 용량 후 (또는: 그로부터 계측하여) 2주차 내지 4주차 (바람직하게 백신의 제1 용량 또는 백신의 유일한 용량 사용) 및/또는 10주차 내지 12주차 (바람직하게 백신의 제2 용량 또는 대안적으로 유일한 용량 사용)에 백신접종하는 단계. 바람직하게, 이것은 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 중 제1 치료년 및/또는 제2 치료년과 관련하여 적용가능하다. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)을 사용한 환자의 상기 치료는, 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행되고, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월 자로 SmPC 및/또는 USPI의 상태에 따라서, 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신이 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)을 사용하여 환자의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
상기 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료 시작 시 또는 그 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를, 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)을 사용하는 상기 치료 동안, 하기 제공되는 임의 시점에 백신접종하는 단계로서,
a) 상기 환자를, 백신의 제1 용량 후 최대 6월차까지 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 제1 용량 후 (또는: 그로부터 계측) 2 내지 4주차 (백신의 제1 용량) 및 10 내지 12주 (백신의 제2 용량)에 백신접종하는 단계. 바람직하게, 이것은 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년의 제1 치료년 및/또는 제2 치료년과 관련하여 적용가능하다. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행되고, 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월 자로 SmPC 및/또는 USPI의 상태에 따라서, 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신이 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
상기 환자, 바람직하게 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자, 보다 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료 이전 또는 그 동안 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를, 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용하여, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 걸리는 2년 동안 임의 시점에, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 ((Mavenclad®)의 제1 용량을 투여한 후 처음 3개월을 제외하고, 바람직하게 a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 일어나는 2년의 제1 치료년에, 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월을 제외하고/하거나, b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 상기 치료가 정상적으로 일어나는 2년의 제2 치료년에 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월을 제외하고, 백신접종하는 단계. 바람직하게, 클라드리빈, 바람직하게 경구 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해서 유럽 보건 당국 (EMA)이 승인한 SmPC 및/또는 미국 식품의약청 (FDA)이 승인한 USPI에 기술된 바와 같이 수행된다. 이의 개시는 바람직하게 2020년 11월 자로 SmPC 및/또는 USPI의 상태에 따라서, 본 특허 출원에 참조로 편입된다. 적합한 바리셀라 조스터 백신이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 바리셀라 조스터 백신이 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
요약:
본 발명의 특히 바람직한 주제는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 환자의 치료를 위한 방법이고, 하기 단계를 더 포함한다:
환자, 바람직하게 상기 치료 및/또는 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 바리셀라 조스터 백신으로 상기 백신접종 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를 백신접종하는 단계로서,
a) 상기 백신접종은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료 직전에, 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료의 시작 직전 1주 또는 2주에 일어나고/나거나,
b) 상기 백신접종은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 상기 클라드리빈을 사용한 환자의 상기 치료 동안 임의 시점에 일어난다.
바람직하게, 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다. 이와 관련하여 바람직한 것은 생 약독화 바리셀라 조스터 바이러스를 포함하는 백신, 예를 들어, ZOSTAVAX® (생 조스터 백신)이다. 이러한 백신은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 치료 이전에 사용을 위하 보다 바람직하다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 치료 이전 및 그 동안 둘 모두에, 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"를 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
본 발명의 특히 바람직한 주제는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 환자의 치료를 위한 방법으로서, 하기 단계를 더 포함한다:
환자, 바람직하게 상기 치료 및/또는 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 바리셀라 조스터 백신을 사용한 상기 백신접종 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를 백신접종하는 단계로서,
a) 상기 백신접종은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료 직전, 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료의 시작 직전 1주 또는 2주에 일어나고/나거나,
b) 상기 백신접종은 상기 백신의 제1 용량 후 최대 6 개월까지 새들백의 상기 제1 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량 후, 2 내지 4주차 (바람직하게 상기 백신의 제1 용량 사용) 및 10 내지 12주차 (바람직하게 상기 백신의 제2 용량 사용)에 일어난다 .
본 발명의 특히 바람직한 주제는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 환자의 치료를 위한 방법으로서, 하기 단계를 더 포함한다:
환자, 바람직하게 상기 치료 및/또는 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 바리셀라 조스터 백신을 사용한 상기 백신접종 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를 백신접종하는 단계로서,
a) 상기 백신접종은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료 직전, 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료의 시작 직전 1주 또는 2주에 일어나거나, 또는
b) 상기 백신접종은 상기 백신의 제1 용량 후 최대 6 개월까지 새들백의 상기 제1 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량 후, 2 내지 4주차 (바람직하게 상기 백신의 제1 용량 사용) 및 10 내지 12주차 (바람직하게 상기 백신의 제2 용량 사용)에 일어나거나, 또는
c) 상기 백신접종은 상기 백신의 제1 용량 후 최대 6 개월까지 새들백의 상기 제1 용량의 투여를 연기하는 가능성과 함께, 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량 후, 12 내지 14주차 (바람직하게 상기 백신의 제1 용량 사용) 및 20 내지 22주차 (바람직하게 상기 백신의 제2 용량 사용)에 일어난다.
바람직하게, 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 생 약독화 바리셀라 조스터 바이러스를 포함하는 백신, 예를 들어, ZOSTAVAX® (생 조스터 백신)이다. 이러한 백신은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 치료 이전에 사용을 위해 보다 바람직하다. 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 치료 이전 및 그 동안에, 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
본 발명의 특히 바람직한 주제는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 환자의 치료를 위한 방법으로서, 하기 단계를 더 포함한다:
환자, 바람직하게 상기 치료 및/또는 바리셀라 조스터 백신, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 바리셀라 조스터 백신을 사용한 상기 백신접종 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성인 환자를 백신접종하는 단계로서,
a) 상기 백신접종은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료 직전, 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료의 시작 직전 1주 또는 2주에 일어나고/나거나,
b) 상기 백신접종은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료 동안 임의 시점에, 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같이 상기 클라드리빈을 사용한 환자의 상기 치료 동안 임의 시점에, 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월을 제외하고, 바람직하게 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 투여한 후 처음 3 개월을 제외하고, 일어나는 것인 단계.
바람직하게, 상기 클라드리빈 정제를 사용한 환자의 상기 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 자가면역 장애의 치료이고, 특히 다발성 경화증 (MS), 바람직하게 MS의 재발성 형태 (RMS), 보다 바람직하게 재발 완화형 MS (RRMS) 및/또는 속발성 진행성 MS (SPMS)의 치료이다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 생 약독화 바리셀라 조스터 바이러스를 포함하는 백신, 예를 들어, ZOSTAVAX® (생 조스터 백신)이다. 이러한 백신은 상기 클라드리빈 정제를 사용한 치료 이전에 사용을 위해 보다 바람직하다. 바람직하게 상기 클라드리빈 정제를 사용한 치료 이전 및 그 동안에 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 백신, 바람직하게 국제 일반 명칭 (INN) 또는 일반명 "헤르페스 조스터 백신" 또는 "헤르페스 조스터 백신 (재조합, 보강됨)"을 갖는 백신, 예를 들어, SHINGRIX®이다.
따라서, 바람직한 것은 하기와 같다:
[85] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로 2 내지 4주차에 1회(제1 용량) 및 10 내지 12주차에 그 다음 (제2 용량) 백신접종되고, 주차는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되고, 바람직하게 상기 환자가 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에서 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받는 날로부터 계측되고, 상기 백신의 상기 제1 용량의 투여 후 최대 6개월까지 상기 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기시키는 가능성이 존재하는 것인 단계.
[85b] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법이 또한 바람직하고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 본 명세서에 기술된 바와 같고, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로 12 내지 14주차에 1회 (제1 용량) 및 20 내지 22주차에 그 다음 (제2 용량)으로 백신접종되고, 주차는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받는 날로부터 계측되고, 바람직하게 상기 환자가 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받는 날로부터 계측되고, 상기 백신의 상기 제1 용량의 투여 후 최대 6 개월까지 상기 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성이 존재하는 것인 단계.
[86] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로 2 내지 4주차에 1회 (제1 용량) 및 10 내지 12주차에 그 다음 (제2 용량)이 백신접종되고, 주차는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되고, 바람직하게 상기 환자는 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되고, 상기 백신의 상기 제1 용량의 투여 후 최대 6 개월까지 상기 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성이 존재하는 것인 단계.
[86b] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 및 특히 Mavenclad®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신을 12 내지 14주차에 1회 (제1 용량) 및 20 내지 22주차에 그 다음 (제2 용량)이 백신접종되고, 주차는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되고, 바람직하게 상기 환자는 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되고, 상기 백신의 상기 제1 용량의 투여 후 최대 6 개월까지 상기 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성이 존재하는 것인 단계.
[87] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하고, 바람직하게 상기 환자가 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 1월차에 1회 (제1 용량) 및 3 내지 8월차 및 바람직하게 3 내지 6월차에 그 다음 (제2 용량)이 백신접종되고, 상기 백신의 상기 제1 용량 및 상기 백신의 상기 제2 용량은 바람직하게 서로 1 내지 7 개월 간격, 보다 바람직하게 서로 2 내지 6 개월 간격 및 특히 서로 2 내지 3 개월 또는 3 내지 6 개월 간격으로 투여되는 것인 단계.
[88] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 바람직하게 제1 용량 및 제2 용량을 서로 2 내지 6 개월 간격 및 바람직하게 서로 약 2 개월 또는 약 3 개월 간격으로 투여하여, 상기 백신으로 2회 백신접종되고, 상기 백신의 상기 제1 용량은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되고, 바람직하게 상기 환자가 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 4 내지 10월차 특히 5 내지 8월차에 투여되는 것인 단계.
[89] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [85]에 기술된 바와 같이, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 환자는 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성이고, 바람직하게 상기 비-생 바리셀라 조스터 백신을 사용한 상기 백신접종 이전 및/또는 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받기 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 항체-음성이다.
[90] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 적어도 1회 백신으로 백신접종하는 단계로서, 상기 적어도 1회 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하고, 바람직하게 상기 환자가 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 3 내지 8월차 동안 및 특히 3 내지 6월차 동안 일어나는 것인 단계.
[91] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주 또는 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로
적어도 하나의 후속 백신접종은 제1 백신접종이 일어난 후 2 내지 4 주 또는 3 내지 10 주에 일어나는 것인 단계.
[92] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주, 또는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 내지 4 주, 바람직하게 2 내지 4 주 및 특히 1 또는 2 주, 2 또는 3 주 또는 3 또는 4 주에 일어나고, 임의로 적어도 하나의 후속 백신접종은 제1 백신접종이 일어난 후 2 내지 8 개월 또는 2 내지 6 개월에 일어나는 것인 단계.
[93] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주, 또는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 내지 4 주, 바람직하게 2 내지 4 주 및 특히 1 또는 2 주, 2 또는 3 주 또는 3 또는 4 주에 일어나고, 임의로
적어도 하나의 후속 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하고, 바람직하게 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에서 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 2 내지 12 월차 이내, 바람직하게 2 내지 10월차 및 특히 3 내지 9월차에 일어나는 것인 단계.
[94] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [90] 내지 [93] 중 하나 이상에 따른, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 백신은
a) (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신, 불활성 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 불활성화 및/또는 재조합 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 및 불활성화 및/또는 재조합 (항-) 헤르페스 조스터 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
b) mRNA-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 벡터-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 아데노바이러스/벡터-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 바이러스-유사 입자 (VLP) 기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, DNA-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 단백질-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 불활성화 바이러스-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 및 사멸 바이러스-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
c) 1가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 2가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 3가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 4가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신 및 다가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, (항-)인플루엔자 바이러스 백신으로 이루어진, 군으로부터 선택된다.
[95] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서, 상기 백신은 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [94]에 기술된 바와 같은 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 바람직하게 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신이고,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주, 또는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 내지 4 주, 바람직하게 2 내지 4 주 및 특히 1 또는 2 주, 2 또는 3 주, 또는 3 또는 4 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 이후 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후에 하나 이상의 후속 백신접종이 일어나고/나거나;
b2) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날, 바람직하게 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 또는 2 주, 2 또는 3 주 또는 3 또는 4 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 이후 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후 하나 이상의 후속 백신접종이 일어나고/나거나;
b3) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날, 바람직하게 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후, 3 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월 및 특히 3 내지 6 또는 4 내지 8 개월에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 이후 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 이후에 하나 이상의 후속 백신접종이 일어나는 것인 단계.
[96] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같은, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 1회 또는 2회 백신접종하는 단계로서, 상기 백신은 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술되고, 특히 섹션 [94]에 기술된 바와 같은 (항-)인플루엔자 바이러스 백신이고,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주, 또는 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 내지 4 주, 바람직하게 2 내지 4 주 및 특히 1 또는 2 주, 2 또는 3 주 또는 3 또는 4 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 1 내지 6 주, 바람직하게 2 내지 5 주 및 특히 1-2 또는 3-4 주에 일어나고, 임의로 이어서 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후에 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되고/되거나;
b2) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 내지 5 주, 바람직하게 1 내지 4 주 및 특히 2-3 또는 3-4 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 1 내지 6 주, 바람직하게 2 내지 5 주 및 특히 1-2 또는 3-4 주에 일어나고, 임의로 이어서 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 이후 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되고/되거나;
b3) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 3 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월 및 특히 3 내지 6 또는 4 내지 8 개월에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 이어서 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후에 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되는 것인 단계.
바람직하게, 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 상기 날은 상기 환자가 약 1년의 각 치료 기간, 각 치료년 또는 (년간) 치료 과정에 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날을 의미한다.
[97] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [84] 내지 [96] 중 하나 이상에 따른, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 상기 날은
a) 클라드리빈 치료, 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 MAVENCLAD®의 USPI 또는 EU SmPC에 기술된 바와 같은 클라드리빈 치료에 대해서 제1 치료년 (치료 1년차, 또는 제1 치료 과정)의 제1일이고/이거나,
b) 클라드리빈 치료, 바람직하게 전술한 청구항 중 하나 이상에 기술된 바와 같은 바람직하게 클라드리빈 치료에 대해서 제2 치료년 (치료 2년차, 또는 제2 치료 과정)의 제1일이다.
[98] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [85] 내지 [97] 중 하나 이상에 따른, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법에 있어서, 상기 기술된 방법에서, 제1 치료 과정, 제1 치료년 및/또는 치료 1년차와 관련하여 제공된 환자의 백신접종 및/또는 상기 백신의 사용에 대한 모든 권장사항 및 시간표는 바람직하게 또한 각각 제2 치료 과정, 제2 치료년 및/또는 치료 2년차, 및 적용가능하면, 임의의 후속 치료 과정 또는 치료년에도 적용가능하다.
[99] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [85] 내지 [98] 중 하나 이상에 따른 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법에 있어서, 상기 2 년간 치료 과정의 각각, 바람직하게 상기 제1 치료 과정 및/또는 상기 제2 치료 과정은 바람직하게 각 치료 과정에 대해서, 약 1 년, 바람직하게 약 12 개월, 보다 바람직하게 46 내지 54 주, 보다 바람직하게 48-53 주 및 특히 약 48 또는 약 52 주에서 독립적으로 선택되는 지속기간을 갖는다.
[100] 바람직하게 상기 및/또는 하기에 기술된 바와 같고, 특히 섹션 [85] 내지 [99] 중 하나 이상에 따른, 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법에 있어서,
i) 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG), 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 보다 바람직하게 다발성 경화증의 재발성 형태 (RMS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다발성 경화증이고/이거나,
ii) 대상체 또는 환자는 높은 질환 활성도 (HDA)를 갖고/갖거나,
iii) 대상체 또는 환자는 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상, 또는 70세 이상의 연령이고, 바람직하게 30세 내지 40세 연령이다.
바람직하게 본 명세서에서 사용되는 용어 "높은 질환 활성도", 또는 축약하여 "HDA"는 당분야에 공지되어 이해되고 있다. 그러나, 본 명세서의 상황에서 사용되는 용어 "높은 질환 활성도" 또는 축약형 "HDA"는 바람직하게 본 명세서에 정의된 바와 같은 자가면역 장애를 앓고 있는, 바람직하게 본 명세서에 정의된 바와 같은 다발성 경화증 (MS), 특히 MS의 재발성 형태 (RMS)로서 재발 완화형 MS (RRMS)를 앓고 있고, 평균보다 높은 질환 부하 또는 부담을 앓고 있는, 대상체, 바람직하게 인간 대상체, 보다 바람직하게 환자를 정의한다. "HDA"를 특징규명할 수 있는 방법의 적합한 정의가 개발되었고, 바람직하게 자가면역 장애의 분야에서 사용을 위한 다른 치료제, 예컨대 바람직하게 일종의 참조로서, 핀골리모드 및 나탈리주맙에 대해 수행된 것과 유사한 방식으로, 상기 제공되는 고 활성 질환 형태에 대해서, 클라드리빈, 보다 바람직하게 클라드리빈 정제 및 특히 Mavenclad®에 대한 라벨 설명에서 사용을 위해 개발되었다 .
그러나, 특정한 이유로, HDA (높은 질환 활성도)에 관한 하나의 정확한 정의를 신뢰할만하게 적용하는 것을 가능하지 않았다.
이러한 이유로, 우리는 국가 보건 기관과 협의하였고, MS에서 최근 승인된 다른 DMD의 문서 (European Public Assessment Reports [EPARs])를 검토하고, MS 임상 전문가의 조언을 구하였고, 이러한 결과로 하기 3개 추가 HDA 정의를 개발하였다:
HDA1:
。(a) DMD 요법 동안 전년도에 적어도 1회 재발하고 적어도 1 T1 Gd+ 병변 또는 9 T2 병변을 갖는 대상체, 또는
。(b) 전년도에 2회 이상 재발 (1년 미만에 이전 DMD 요법의 지속기간 또는 대상체 이력의 임의 시점에 DMD의 이전 사용없음)하고 적어도 1 T1 Gd+ 병변이 있는 대상체.
HDA2:
。전년도에 2회 이상 재발한 대상체 (이전 치료 상태와 무관).
HDA3:
。전년도에 2회 이상 재발 (이전 치료 상태와 무관), 및 적어도: 1 T1 Gd+ 병변 또는 9 T2 병변.
HDA4:
。(a) DMD 요법 동안 전년도에 적어도 1회 재발 및 적어도 1 T1 Gd+ 병변 또는 9 T2 병변이 있는 대상체, 또는
。(b) 전년도에 2회 이상 재발한 대상체 (이전 t 상태와 무관).
요약하면, HDA2, HDA4 및 HDA4를 갖는 대상체에서 클라드리빈 3.5 mg/kg의 효능은 전체 모집단에서 확인된 효능을 대체로 지지하였다 (HDA1은 그렇지 않았다는 것을 유의함).
여전히 HDA1은 높은 질환 활성 환자의 선택에서는 덜 효과적이었다.
HDA4는 EMA 표지에 표시된다는 것을 유의한다.
이들 발견은 대략 19,000명의 재발성 MS 환자가 클라드리빈 정제로 치료되었다는 사실로 더욱 강화된다. 이들 중에서, 안전성 데이터베이스 내에서 COVID-19 확진 또는 의심의 46명 환자가 있었다. 환자 연령은 35명 환자에서 입수가능한데, 22-67세 범위였다. 26명 여성, 12명 남성이고, 8명 환자는 성별이 보고되지 않았다. 확인 진단 검사에서 양성으로 보고된 경우 사례를 확진으로 정의하였다. 확인 검사가 수행되거나 보고되지 않은 경우 사례는 의심의로 기술되었다. COVID-19에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 검사 기술에 대한 거짓 음성 비율에 관한 충분히 문서화된 문제로 인해서 (Woloshin et al., 2020), 세계 보건 기구 진단 기준을 준수하는 의심 사례는 음성 PCR 검사가 보고되었더라도 우리 분석에 포함시켰다. 사례는 입원 기준을 충족하거나 생명을 위협하거나 의학적으로 중요한 것으로 간주되는 경우 심각한 것으로 지정되었다. 일반적인 약물 감시 관행에 따라 결과는 회복됨, 회복 중, 회복되지 않음, 치명적 또는 보고되지 않음으로 분류되었다.
46건의 총 사례 중에서, 18 사례가 확진되었다. 3개 사례는, COVID-19 증상 발생 후 시점에 양성 면역글로불린 G 검사의 보고가 확진에 포함되었다. 확진 사례 중 4건은 중증 으로 분류되었다 (3건 사례는 입원을 필요로 하였고, 1 사례는 의사가 "의학적으로 중요함"으로 분류하였음). 의심 COVID-19 사례 중에서 2건은 중증으로 분류되었다 (1건은 입원에 의한 것이고 1건은 의사가 "의학적으로 중요함"으로 분류함).
의심 또는 확진 COVID-19 환자의 대부분은 경증 내지 중등증 호흡기 증상을 가졌다. 2건 확진 사례는 임의의 COVID-19 증상을 경험한 것으로 보고되지 않았다. 이들 사례 (의심 또는 확진) 중 어떠한 것도 기계적 환지를 받지 않았고 사망하지 않았다. 다른 장기계 관련 침범의 적응증은 없었고, 특히 허혈성 합병증은 보고되지 않았다.
IgG 검사를 통해서 환자가 COVID-19의 양성 확진을 받을 수 있다는 것을 고려하면, 환자는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료의 면역 감소기 동안 충분한 IGg 반응을 일으킬 수 있었다는 것을 시사한다.
정의
본 발명에 따라서, "감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는" 단계는 바람직하게 숙련의, 바람직하게 일반 의학, 면역학 분야 및/또는 자가면역 장애 분야를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 분야에서 당업자에게 통상적인 단계이다. 특히 바람직하게, 상기 "감염을 획득할 위험성이 있는 환자의 확인"은 예를 들어, 항체 및/또는 Ig 역가의 결정을 포함하여, 표준 실험실 절차를 적용할 수 있는, 치료 의사의 판단 내에 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "mg/kg"은 바람직하게는 "킬로그램 체중 당 밀리그램"을 의미한다.
보다 바람직하게, 본 명세서에서 사용되는 용어 "mg/kg", 보다 바람직하게 클라드리빈이 환자에게 경구 투여되는, 고정 용량과 관련하여 사용되는 용어 "mg/kg"은, 바람직하게 상기 환자의 "체중 킬로그램 당" (경구로) 투여되는 클라드리빈의 "밀리그램"을 의미한다.
"총 용량" 또는 "누적 용량"은 바람직하게 치료 동안 투여되는 클라드리빈의 총 용량을 의미하고, 즉, 일일 용량을 첨가하여 계산되는 치료 종료 시 도된되는 용량이다. 예를 들어, 5일 동안 일일 당 0.7 mg/kg 클라드리빈의 치료에 상응하는 클라드리빈의 총 용량은 3.5 mg/kg 이거나 또는 5일 동안 일 당 0.35 mg/kg 클라드리빈의 치료에 상응하는 클리드리빈의 총 용량은 1.7 mg/kg이다.
"총 유효 용량" 또는 "누적 유효 용량"은 바람직하게 소정 투여 기간 후 클라드리빈의 생체이용가능한 용량, 즉 생체이용률 계수만큼 감소된 일일 용량을 첨가하여 계산되는 치료 종료 시 도달되는 생체이용가능한 용량을 의미한다. 예를 들어, 클라드리빈의 생체이용률이 약 40%인, 5일 동안 일 당 총 유효 용량 0.7 mg/kg 클라드리빈의 치료에 상응하는 클라드리빈의 총 유효 용량은 1.4 mg/kg 이거나 또는 클라드리빈의 생체이용률이 약 40%인, 5일 동안 일 당 0.35 mg/kg 클라드리빈의 치료에 상응하는 클라드리빈의 총 유효 용량은 0.7 mg/kg 이다.
전형적으로, 본 발명의 상황에서 사용되는 클라드리빈 또는 클라드리빈 제제의 생체이용률은 약 20% 내지 약 90%, 바람직하게 약 25% 내지 약 80%, 보다 바람직하게 약 30% 내지 약 70%, 보다 더 바람직하게 약 35% 내지 약 60% 및 특히 약 40% 내지 약 50%, 예컨대 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% 또는 약 55%이다. 특히 바람직하게 클라드리빈 정제의 생체이용률은 바람직하게 본 발명에 따른 방법 및/또는 치료 계획에서 사용하려는, 바람직하게 클라드리빈 정제 제제, 바람직하게 클라드리빈 함유 경구 제제 중 활성 성분 클라드리빈 (2-CdA)의 총 함량을 기반으로, 45% +/- 25%, 보다 바람직하게 45% +/- 20%, 보다 더 바람직하게 45% +/- 15%, 보다 더 바람직하게 45% +/- 10%, 및 특히 45% +/- 5% 이다.
정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 약학 제형과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "생체이용률"은 당업계에 공지되고 이해된다. 또한, 상기 생체이용률의 신뢰성 있는 결정을 위한 방법 및/또는 절차는 당업계에 알려져 있고, 이해되고, 기술되어 있다. 이러한 알려진 방법 및/또는 절차는 보건 당국 예컨대 FDA 및/또는 EDA가 요구하는 정도까지 전형적으로 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준 (GMP)의 요건 및/또는 임상 시험 관리 기준 (GCP)의 요건에 일치된다.
그러나 생체이용률은 바람직하게는 다음 방법론을 사용하여 평가할 수 있다:
전신 순환계에 도달하는 용량 분획으로서 통상적으로 정의되는, 생체이용률은 다발성 경화증 환자에서 무작위 배정, 2-기간, 2-시퀀스 교차 연구에서, 단일 10 mg 정제의 마벤클라드의 경구 투여 및 3 mg의 클라드리빈 (류스타틴 1 mg/mL)의 1-시간 IV 주입으로서 투여 후 평가되었고, 클라드리빈 혈장 농도는 검증된 LC/MS/MS 방법을 사용해 측정되었다. 생체이용률은 다양한 조건 (예를 들어, 급식/금식) 및 다양한 지속기간으로 마벤클라드를 사용하는 몇몇 연구를 병합하여 개발된, 통합 약동학 모델에서 매개변수로서 로짓 변환 (0-1 범위 내로 제한하기 위함)의 형태로 통합하여서, 비선형 혼합 효과 모델링(소프트웨어 NONMEM 버전 VI[더 높은 버전도 적용됨])을 통해 추정하였다 (참조: RM Savic 2017 (DOI 10.1007/s40262-017-0516-6)). 이러한 모델링은 몇개 공변량, 예컨대 약물 투여와 관련된 음식 섭취를 고려하였다. 매개변수 추정치에 추가하여, 이의 정확도 및 대상체 간 분산도는 또한 약리-통계 모델에 포함되었고 계산되었다. 순차적 모델 개발, 정밀화 및 검증 이후에, 마벤클라드 10 mg 정제 투여 이후 클라드리빈 생체이용률은 45.6%, 바람직하게 약 45.6 %, 보다 바람직하게 7.03%의 정밀도 및/또는 22.3%의 분산 (로짓 척도)에서 추정하였다.
그러나, 또한 예를 들어, 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는, 하기 문헌에 기술된 바와 같이 다른 방법 및 방법론도 성공적으로 적용될 수 있다: "Population Pharmacokinetics of Cladribine in Patients with Multiple Sclerosis", Radojka M. Savic, Ana M. Novakovic, Marianne Ekblom, Alain Munafo & Mats O. Karlsson; Clinical Pharmacokinetics volume 56, pages1245?1253(2017), and/or "The Clinical Pharmacology of Cladribine Tablets for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis", Robert Hermann, Mats O. Karlsson, Ana M. Novakovic, Nadia Terranova, Markus Fluck & Alain Munafo; Clinical Pharmacokinetics volume 58, pages283?297(2019)
보다 특히, 예를 들어, 라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대한 승인된 라벨에 따라 사용하고, 약 45%의 클라드리빈 정제의 생체이용률을 고려하여, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 투여에 의해 환자 신체에서 바람직하게 도달해야 하는 권장 누적 유효 용량은 바람직하게 년 간 0.79 mg/kg 체중 (이전에 요약한 바와 같이 약 45%의 투여된 정제의 생체이용률을 기반으로, 약 1.75 mg/kg 체중의 양으로 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 정제를 투여하여 획득됨)의 1회 치료 과정으로서 투여되는, 2년 동안 바람직하게 약 1.58 mg/kg 체중 (이전에 요약한 바와 같이, 약 45%의 투여된 정제의 생체이용률을 기반으로,약 3.5 mg/kg 체중의 양으로 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 투여를 통해 획득됨)이다. 따라서 승인된 라벨에 따라서, 각 치료 과정은 바람직하게 2회 치료 주로 이루어지는데, 하나는 바람직하게 첫달 시작이고, 하나는 바람직하게 각 치료년의 두번째 달의 시작이다. 각 치료주는 바람직하게 환자가 바람직하게 단일 일일 용량으로서, 바람직하게 체중을 기반으로 바람직하게 10 mg 또는 20 mg (1개 또는 2개 정제)을 받는 4 또는 5일로 이루어진다.
"USPI"로 약칭되는 용어 "미국 처방 정보 (United States Prescribing Information)"는 당업계에 알려져 있고 이해된다. 바람직하게, t바람직하게는 USPI는 보건 당국이 동의한 사용, 바람직하게는 미국 연방 의약품국이 동의한 사용, 바람직하게는 더 구체적으로 미국 연방 의약품국이 승인한 의약품 사용을 명시한다. 이는 의료 전문가의 사용에 대한 정보를 제공하며 미국 내에서 신약 또는 의약품의 판매 허가 (MA) 신청의 본질적인 부분이다. 바람직하게, 유럽 연합에서 USPI와 동등한 것은 제품 특징 요약 (SmPC)이다.
본 발명의 상황에서 USPI의 언급은 바람직하게 상표명 Mavenclad®, Mavenclad®, 또는 단지 마벤클라드 하에 판매되는, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제의 USPI를 의미한다. 바람직하게, 클라드리빈 정제와 관련하여 본 발명의 상황에서 USPI에 대한 언급은 2020년 현재 유효한 클라드리빈 정제/Mavenclad®의 USPI의 언급을 의미한다. 바람직하게,클라드리빈 정제/Mavenclad®의 USPI의 언급은 감염에 대한 면역화 및/또는 백신접종, 바람직하게 본 발명의 상황에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 면역화, 백신접종 및/또는 감염에 대한 내용을 제외하고 USPI의 모든 내용을 포함한다. 바람직하게, 본 발명은 감염에 대한 상기 면역화 및/또는 백신접종에 관한 USPI의 내용에 비해 바람직하게 유리하게 개선된 치료 방법을 제공한다. 특히 바람직하게, USPI에 대한 언급은 상기 USPI에 제공되는 치료 계획 또는 일정 및/또는 약용량학을 포함한다.
용어 "유럽 제품 특징 요약", 축약형 "EU SmPC" 또는 "SmPC"는 당분야에 공지되고 이해된다. 바람직하게 바람직하게는 의약품의 특성 및 공식적으로 승인된 사용 조건을 설명하는 문서를 의미한다. 제품 특징 요약은 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하는 방법에 대한 의료 전문가용 정보의 기초를 형성한다. 보다 특히, SmPC는 바람직하게 보건 당국이 동의한 사용, 바람직하게는 유럽 보건 당국(또는 당국)이 동의한 사용, 바람직하게는 더 구체적으로 유럽 의약품청(EMA) 마케팅 승인된 약물 사용을 명시한다. 이는 의료 전문가의 사용에 대한 정보를 제공하며 유럽 연합 내에서 신약 또는 의약품의 판매 허가 (MA) 신청의 본질적인 부분이다. 바람직하게, 미국에서 SmPC의 등가물은 "미국 처방 정보 (United States Prescribing Information)" 또는 축약형으로, "USPI"이다.
본 발명의 상황에서, EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC에 대한 언급은 바람직하게 상표명 Mavenclad®, Mavenclad®, 또는 단지 마벤클라드 하에 판매되는, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제의 EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC를 의미한다. 바람직하게, EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC에 대한 언급은, 클라드리빈 정제에 관한 본 발명의 상황에서, 2020년 현재 유효한 클라드리빈 정제/Mavenclad®의 EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC를 의미한다. 바람직하게, 클라드리빈 정제/Mavenclad®의 EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC 언급은 감염에 대한 면역화 및/또는 백신접종, 바람직하게 본 발명의 상황에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 면역화, 백신접종 및/또는 감염을 제외하고 EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC의 모든 내용을 포함한다. 바람직하게, 본 발명은 감염 에 대한 상기 면역화 및/또는 백신접종과 관련하여, EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC의 내용에 비해서 바람직하게 유래하게 개선된 치료 방법을 제공한다. 특히 바람직하게, EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC에 대한 언급은 상기 EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC에서 제공되는 치료 계획 또는 일정 및/또는 약용량학을 포함한다.
달리 명확하게 명시하지 않으면, 용어 백신접종" 및 "면역화"라는 용어는 바람직하게는 본 발명의 상황 내에서 상호교환적으로 사용된다.
달리 명확하게 명시하지 않으면, 용어, "백신접종" 및" 면역화"는 바람직하게 본 발명의 상황에서 상호교환적으로 사용된다.
"일주일"은 바람직하게는 약 5일, 약 6일 또는 약 7일의 기간을 의미한다.
"한 달"은 바람직하게는 약 28일, 약 29일, 약 30일 또는 약 31일의 기간을 의미한다.
용어 "치료"는 당업계에 알려져 있고 이해된다. 특정 내용에서, 용어는 바람직하게 또한 "유도 치료" 및 적어도 "유지 치료"의 순차적인 연속을 의미하거나 포함할 수 있다. 이러한 특정 상황에서, 치료는 "유도 치료", 및 약 1회 또는 약 2회 또는 약 3회 유지 치료를 포함할 수 있다.
전형적으로, 본 발명에 따른 치료는 약 2년 (약 24 개월) 또는 약 3년 (약 36 개월) 또는 약 4년 (약 48 개월), 바람직하게 약 2년이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 치료는 약 2년 (약 24 개월) 또는 약 3년 (약 36 개월) 또는 약 4년 (약 48 개월), 바람직하게 약 2년 (약 24 개월)이다. 본 발명에 따른 치료가 약 2년 (약 24 개월)이면, 바람직하게 2회 치료 기간 또는 치료 과정을 함유한다. 본 발명에 따른 치료가 약 3년 (약 36 개월) 또는 약 4년 (약 48 개월)이면, 바람직하게 3회 치료 기간/치료 과정 또는 4회 치료 기간/치료 과정을 함유한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 치료 기간 또는 치료 과정은 1 개월, 2 개월 또는 3 개월을 포함하고, 클라드리빈 또는 바람직하게 클라드리빈 정제가 대상체, 바람직하게 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 바람직하게, 본 발명에 따른 치료 기간 또는 치료 과정은 2 개월을 포함하고, 클라드리빈, 바람직하게 클라드리빈 정제가 상기 대상체에게 투여된다. 특히 바람직하게, 각 치료 과정은 2회 치료 주로 이루어지고, 하나는 바람직하게 상기 치료 과정의 첫째 달의 시작이고, 한 주는 바람직하게 상기 치료 과정의 두번째 달의 시작이다. 바람직하게, 치료 기간에도 동일하게 적용되고, 용어들은 본 발명의 상황에서 바람직하게 상호교환적으로 사용된다.
바람직하게, 각각의 상기 치료 주는 본 명세서에 기술된 바와 같이, mg/kg 체중의 클라드리빈 투약을 달성하기 위해서, 대상체가 클라드리빈, 바람직하게 클라드리빈 정제를, 바람직하게 환자의 체중에 따라서, 10 또는 20 mg의 일일 용량으로 받는. 4 또는 5일을 포함한다.
"클라드리빈-휴약기"는 바람직하게 대상체 또는 환자에게 클라드리빈이 투여되지 않는 기간이다. 클라드리빈-휴약기 동안, 환자는 임의의 투여가 없거나 또는 위약-알약 또는 다른 약물을 제외하고 투약될 수 있다. 클라드리빈-휴약기는 바람직하게 적어도 9 개월 또는 적어도 10 개월, 및 바람직하게 최대 약 10 개월, 최대 12 개월, 최대 14 개월, 최대 16 개월, 또는 최대 약 18 개월 동안 지속된다. 예를 들어, 클라드리빈-휴약기는 약 9 내지 약 12 개월, 약 10 개월 내지 약 14 개월, 약 10 개월 내지 약 14 개월 또는 약 10 개월 내지 약 18 개월, 예컨대 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 12 개월, 약 14 개월, 약 16 개월 또는 약 18 개월, 그러나 전형적으로 약 10 개월, 약 14 개월 또는 약 18 개월 동안 지속된다. 특히 바람직하게, 클라드리빈-휴약기는 약 10 개월 동안 지속된다. 이것은 추가 치료 기간이 후속되면 특히 바람직하다. 치료 기간이 상기 클라드리빈 클라드리빈-휴약기를 따르면, 바람직하게 원칙적으로 임의 길이 또는 지속기간일 수 있다.
본 발명의 상황 내에서, 질환 개시 후 병리학적 발생의 감쇠, 감소, 하락, 또는 저하를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 유익한 효과는 하나 이상의 "치료" 후, 하나 이상의 "치료 기간" 또는 "치료 과정" 후, 하나 이상의 "치료년" 후 또는 하나 이상의 클라드리빈-휴약기 동안 확인할 수 있다.
"일일 용량" 바람직하게 투여의 각 날에 환자에게 경구로 투여되는 클라드리빈의 총 용량을 의미한다. 일일 용량은 일 당 단일 또는 몇회 투여를 통해서, 예컨대, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회를 통해 도달될 수 있다.
바람직하게, 개체에게 단일 또는 다수 용량으로서 투여되는 용량은 약동학적 성질, 환자 상태 및 특징 (성별, 연령, 체중, 건강, 크기), 증상 정도, 동시 치료, 치료 빈도 및 바람직한 효과를 포함한, 다양한 인자에 따라 다양할 것이ㅏㄷ.
MS를 앓는 환자는 예를 들어, Schumacher 또는 Poser 기준 (Schumacher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122:552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31)에 따라서 임상적 확정 또는 실험실-확정 MS로서 정의될 수 있다.
"재발"은 바람직하게 바람직하게는 단기간, 일반적으로 며칠 동안 발생하지만 때로는 몇 시간 또는 심지어 몇 분만큼 짧은 기간 동안 발생하는 신경학적 문제를 포함한다. 이러한 공격은 대부분 질병 초기에 운동, 감각, 시각 또는 협응 문제를 수반한다. 이후, 방광, 장, 성적 및 인지 문제가 나타날 수 있다. 때때로 공격 발병은 몇 주에 걸쳐 발생한다. 전형적인 다발성 경화증 재발은 신경학적 결손이 발생하는 악화 기간과 환자가 더 나아지지 않고 회복 기간이 뒤따르는 안정기를 포함한다. 회복은 일반적으로 몇 주 내에 시작된다.
본 발명에 따른 치료의 "효능"은 바람직하게는 본 발명에 따른 사용에 대한 질환 경과의 변화를 기반으로 측정될 수 있다. 예를 들어, MS 효능의 치료는 RRMS의 재발 빈도 및 MRI 기술과 같은 방법을 사용하여 검출된 CNS의 새로운 병변의 존재 또는 부재에 의해 측정될 수 있다 (Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132).
바람직하게, MRI T1 가돌리늄-강화 병변 (활성 염증 영역을 나타내는 것으로 생각됨)의 감소 및/또는 억제의 관찰은 1차 효능 변수를 제공한다.
2차 효능 변수는 바람직하게 MRI T1 강화 뇌 병변 부피, MRI T1 강화 병변 수, MRI T2 병변 부피 (총 질환 부담, 즉 탈수초화, 신경교증, 염증 및 축삭 손실을 나타내는 것으로 생각), MRI T1 강화 저강도 병변 부피 (주로 탈수초화 및 축삭 손실을 나타냄), MS 진행까지 시간, 악화 빈도 및 중증도 및 악화까지 시간, 확장된 장애 상태 척도 점수 (Expanded Disability Status Scale score) 및 스크립스 신경학 등급 척도 (Scripps Neurologic Rating Scale) (SNRS) (Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372) 점수를 포함한다. 다발성 경화증을 조기에 정확하게 진단하고 질병 진행을 추적하는 방법은 다음의 문헌에 기술된다: Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328.
MS 환자의 장애 정도는 예를 들어 EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) 점수로 측정할 수 있다 (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). 전형적으로, 일반적으로 EDSS 점수의 감소는 질환의 개선에 상응하고 반대로 EDSS 점수의 증가는 질환의 악화에 상응한다.
클라드리빈 (2-CdA)
2-CdA 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다.
클라드리빈은 경구 투여에 적합한 임의의 약학 조제물로 제제화된다. 3-Cda의 대표적인 경구 제제는 하기 문헌에 기술되고, 그 내용을 참조로 본 명세서에 편입시킨다: (WO 96/19230; WO 96/19229; US 6,194,395; US 5,506,214; WO 2004/087100; WO 2004/087101). 경구 제제의 성분 예는 하기에 제공된다.
2-CdA의 제조 방법은 당분야에 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, 2-CdA의 제조는 하기 문헌에 기술된다: (EP 173,059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5,208,327; WO 00/64918) 및 Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 6379. 대안적으로, 2-CdA의 약학 조제물은 Bedford Laboratories (Bedford, Ohio)에서 구매할 수 있다.
클라드리빈의 경구 투여는 캡슐, 정제, 경구 현탁액, 또는 시럽 형태일 수 있다. 정제 또는 캡슐은 약 3 내지 500 mg의 클라드리빈을 함유한다. 바람직하게 약 3 내지 약 10 mg의 클라드리빈, 보다 바람직하게 약 3, 약 5 또는 약 10 mg의 클라드리빈을 함유할 수 있다. 캡슐은 젤라틴 캡슐일 수 있고, 상기 표시된 분량의 클라드리빈 이외에도, 소량, 예를 들어 5 중량% 미만의, 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 전술한 양의 화합물, 및 젤라틴 용액, 수 중 전분 페이스트, 수중 폴리비닐 폴리비닐 알콜 등일 수 있는 결합제와 전형적인 당의정을 함께 함유할 수 있다.
바람직하게, 본 명세서의 상황에서 사용되고, 달리 명확하게 정의하지 않으면, 용어 "클라드리빈"은 "경구 클라드리빈", 즉 본 발명에 따라 경구 투여되는 활성 성분 클라드리빈을 의미한다. 바람직하게, 본 발명에 따라 경구 투여되는 클라드리빈은 Mavenclad®의 명칭으로 시판되는, 경구 제형의 형태, 예컨대 캡슐, 예를 들어, 클라드리빈 용액 충전 캡슐, 클라드리빈 분말 충전 캡슐, 클라드리빈 함유 정제 및 클라드리빈-시클로덱스트린 복합체 함유 정제의 형태로 투여된다.
조성물
조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 추가 성분(들) 예컨대 명반, 안정화제, 항미생물제, 완충제, 착색제, 풍미제, 보강제 등을 더 포함할 수 있다.
조성물은 통상의 방식으로 제제화되는 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 및 습윤제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 결합제는 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 전분의 점액질 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 충전제는 락토스, 당, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 및 솔비톨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 실리카를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
조성물은 또한 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 액상 제제일 수 있다. 조성물은 또한 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성을 위한 건조 산물로서 제제화될 수 있다. 이러한 액상 조제물은 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 및 보존제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 첨가제를 함유할 수 있다. 현탁제는 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 포도당/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수첨 식용 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유화제는 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트, 및 아카시아를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비수성 비히클을 식용 오일, 알몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보존제는 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 솔브산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특히 바람직하게, 본 발명에 따라 사용을 위한 상기 클라드리빈 또는 경구 클라드리빈은 클라드리빈, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 클라드리빈-2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린-복합체의 혼합물 형태로 10 mg의 클라드리빈을 포함하는 정제로서 경구로 투여되고, 클라드리빈 대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 중량비는 약 1:10 내지 약 1:16, 바람직하게 1:13 내지 1:15이다.
정제의 형태로 바람직한 경구 제형은 바로 하기에 기술된다:
본 발명에 따라 경구 사용을 위한 클라드리빈의 바람직한 조성물은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 바람직하게 클라드리빈-시클로덱스트린 복합체로서, 10 mg의 클라드리빈 (2-CdA) 및 하기 표 11에 제공되는 양의 부형제를 함유하는 정제이다:
표 11:
*클라드리빈은 그 개시가 전체로 참조로 본 출원에 편입되는, WO 2004/087101에 기술된 별도 과정에서 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 복합체를 형성하고 동결건조된다.
그러나, 바람직하게 클라드리빈-시클로덱스트린 복합체를 함유하고, 및 바람직하게 동일하거나 또는 매우 유사한 생체이용률을 갖는, 유사한 조성물이 또한 본 발명에 따라서 바람직하게 사용될 수 있다.
달리 명확하게 정의하지 않으면, 활성 성분, 유효 성분 (API), 약물 또는 이의 국제 일반 명칭 (INN)은 바람직하게 모든 이의 프로드러그, 염, 및 용매화물, 특히 기능적으로 동등하고/하거나 임상 관점에서 적합한 성분으로 여겨지는 것을 포함한다.
달리 명확하게 정의하지 않으면, 용어 인간, 인간들, 인간 환자 또는 환자는 바람직하게 본 명세서에서 상호교환적으로 또는 동의어로 사용된다.
달리 명확하게 정의하지 않으면, 인간 (존재), 인간 환자 또는 (단지) 환자라는 용어는 바람직하게는 상호교환 가능하거나 동의어로 사용된다
본 발명에 따라서 특히 바람직한 것은 본 발명에 기술된 바와 같은 주제이고, 둘 이상의 바람직하고, 보다 바람직하고/하거나 특히 바람직한 구현예, 양태 및/또는 주제의 특징은 하나 이상의 구현예, 양태 및/또는 주제와 조합된다. 바람직하게, 본 발명에 따라서, 바람직한 주제 또는 구현예는 다른 바람직한 주제 또는 구현예와 조합될 수 있고, 보다 바람직한 주제 또는 구현예는 다른 덜 바람직하거나 또는 보다 더 바람직한 주제 또는 구현예와 조합될 수 있고; 특히 바람직한 주제 또는 구현예는 다른 단지 바람직하거나 또는 단지 보다 더 바람직한 주제 또는 구현예 등과 조합될 수 있다.
바람직하게 보건 당국이 승인한 라벨/마케팅 승인의 문구에 따라, 클라드리빈, 바람직하게 클라드리빈 정제, 보다 바람직하게 (Mavenclad®)가 대상체, 바람직하게 인간 대상체, 보다 바람직하게 환자 및 특히 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 시간 기간에 대해 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 기간"은 또한 "치료 과정" 및/또는 "치료 주기"와 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 용어 "치료 기간", "치료 과정" 및/또는 "치료 주기"는 본 발명의 상황 내에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 바람직하게 용어 "치료 기간", "치료 과정" 및/또는 "치료 주기"에도 동일하게 적용된다. 바람직하게, 달리 명확하게 정의하지 않으면, 용어 "치료 기간", "치료 과정" 및/또는 "치료 주기"는 또한 본 발명에 따라서, 각각 "기간", "과정" 및/또는 "주기"로 축약되어 사용된다. 그러나, USPI에 따라서, 용어 "제1 주기"는 바람직하게 "1년차 치료 과정" 및/또는 "2년차 치료 과정"에서 "1월차"를 의미하고; 유사하게, 용어 "제1 주기"는 바람직하게 "1년차 치료 과정" 및/또는 "2년차 치료 과정"에서 "2월차"를 의미한다.
그러나, 본 명세서에 기술되는 치료 방법에서, 클라드리빈의 투여, 바람직하게 경구 클라드리빈의 투여 및 특히 클라드리빈 정제 (예를 들어, 마벤클라드)의 투여는 EU SmPC/승인된 유럽 라벨에 기술된 약용량학에 따라서 또는 실질적으로 일치하게 일어나며, 상기 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 투여되는 시작시에 2 이상의 약 1년의 긴 기간 (또한 약 12 개월, 46-54 주, 48-52 주, 48 주 또는 52 주 등이라고 함)은 바람직하게 "치료년" 또는 "치료년들", 예를 들어, "제1 치료년", "제2 치료년" 또는 "후속 치료년"이라고 한다. 유사하게, 이 상황에서, 클라드리빈, 경구 클라드리빈이 클라드리빈 정제이고 환자에게 투여되는 달에서, "치료년"의 시작 시에, 각각의 달, 바람직하게, 2개월의 각각은 바람직하게 "치료 과정" 또는 "치료 과정", 예를 들어, "제1 치료 과정", "제2 치료 과정" 또는 "후속 치료 과정"이라고 한다.
이와 대조적으로, 클라드리빈의 투여, 바람직하게 경구 클라드리빈의 투여 및 특히 클라드리빈 정제 (예를 들어, 마벤클라드)의 투여가 USPI 승인된 US 라벨에 기술된 바와 같은 약용량학에 따르거나 또는 이와 실질적으로 일치하게 일어나는 본 명세서에 기술된 치료 방법에서, 상기 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 투여되는 시작 시에 2 이상의 약 1년의 긴 기간 (또한 약 12 개월, 46-54 주, 48-52 주, 48 주 또는 52 주 등이라고도 함)은 바람직하게 "치료 과정" 또는 "치료 과정", 예를 들어, "제1 치료 과정", "제2 치료 과정" 또는 "후속 치료 과정"이라고 한다. 유사하게, 이러한 상황에서, 약 1개월의 긴 기간에 클라드리빈, 경구 클라드리빈이 클라드리빈 정제이고, 환자에게 투여되는, "치료 과정"의 시작에서, 각각의 약 1개월의 긴 기간, 바람직하게 각각의 2회의 약 1개월의 긴 기간은 바람직하게 "치료 주기" 또는 "치료 주기", 예를 들어, "제1 치료 주기 ", "제2 치료 주기 " 또는 "후속 치료 주기"라고 한다.
달리 명확하게 정의하지 않으면, 용어 "약독화 생 백신(들)", "생 약독화 백신(들)" 및/또는 "생-약독화 백신(들)"은 바람직하게 본 명세서에서 상호교환적으로 또는 동의어로 사용된다.
숫자, 수치, 범위 및/또는 양에 대해 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게 "거의" 및/또는 "대략"을 의미한다. 이들 용어의 의미는 당분야에 충분히 공지되고, 바람직하게 +/- 15% 및 특히 +/- 10%의 각 숫자, 수치, 범위, 및/또는 양의 변동, 편차 및/또는 가변성을 포함한다.
임의 경우에, 숫자, 수치, 범위 및/또는 양에 대해 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게 "거의" 및/또는 "대략"을 의미한다. 이들 용어의 의미는 당분야에 충분히 공지되고, 바람직하게 적어도 +/- 5%의 각 숫자, 수치, 범위, 및/또는 양의 변동, 편차 및/또는 가변성을 포함한다..
바람직하게, 본 명세서에서 하기에 언급되는 임의 범위는 이 범위의 하한 및 상한 사이의 모든 값 및 하위 값을 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 상황에서, 용어 "(항-)헤르페스 조스터 바이러스" 또는 (항-)헤르페스 조스터" 및 "(항-)바리셀라 조스터 바이러스" 또는 "(항-)바리셀라 조스터"는 각각 동의어로 간주로 간주된다.
용어 "장애(들)" 및 "질환(들)"은 당업계에 잘 알려져 있고 이해된다. 본 발명의 상황에서 그들 바람직하게 동의어로 사용되며 따라서 바람직하게 본 발명에서 사용되는 상황에서 강력하게 달리 암시하지 않는한 상호교환적으로 사용된다.
제한없이, 환자, 의료진 및/또는 의사가 편의 및/또는 사용 용이함을 위한, 치료 용법, 투약 일정 및 임상 시험 설계를 비롯하여, 결과의 신뢰성 및/또는 재형성을 포함하여, 의학적 상황에서, 용어 "주"/"1주", "개월"/"1개월" 및/또는 "년"/"1년 "은 그레고리력의 정의에서 약간의 편차를 두고 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 의학적 상황에서, 한 달은 종종 28일로 언급되고 1년은 종종 48주로 언급.
따라서, 본 발명의 상황에서, 용어 "주" 또는 "1주"는 바람직하게 약 5, 약 6 또는 약 7 일, 보다 바람직하게 약 7 일의 시간 기간을 의미한다.
의학적 상황에서, 용어 "개월" 또는 "1개월"은 바람직하게 약 28, 약 29, 약 30 또는 약 31 일, 보다 바람직하게 약 28, 약 30 또는 약 31 일의 시간 기간을 의미한다.
의학적 상황에서, 용어 "년" 또는 "1년"은 바람직하게 약 12 개월의 시간 기간 또는 약 48, 약 50, 또는 약 52 주, 보다 바람직하게 12 개월, 또는 약 48 또는 약 52 주의 시간 기간을 의미한다.
클라드리빈, 특히 클라드리빈 정제를 사용해 자가면역 질환을 치료하여서, 본 발명에 따른 개선된 백신접종 옵션을 통해서 자가면역 질환을 갖는 환자에 대한 심각한 감염의 위험성을 완화시키는, 본 발명에 따른 놀랍게도 유리한 투약 용법은 실험 섹션의 실시예 3에 보고된 클라드리빈 및 특히 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료 하에서 발생된 대부분의 높은 감염 사례수, 특히 COVID 19 사례의 긍정적 결과를 통해서 더욱 확인되는데, 이러한 사례들은 상기 감염의 결과로서 악화되거나 또는 더 중증의 결과를 초래하는 방식으로 클라드리빈/클라드리빈 정제 치료에 의해 환자 면역계가 손상되었다는 임의의 신호를 보이지 않았다.
본 발명은 실시예에 의해 하기에서 보다 상세하게 설명된다. 본 발명은 바람직하게는 청구된 범위 전체에 걸쳐 수행될 수 있으며 여기에 제공된 예에 제한되지 않는다.
또한, 당업자가 예시를 통해 본 발명을 더 잘 이해하도록 돕기 위해 하기 실시예가 제공된다. 실시예는 청구범위에 의해 부여된 보호 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 실시예에서 정의되는 과정, 화합물, 조성물 및/또는 용도에 대해 예시된 특성, 성질 및 장점은 실시예에 특별히 기술되고/되거나 정의되지 않은 다른 과정, 화합물, 조성물, 및/또는 용도에 할달될 수 있지만, 청구항에서 정의하는 것의 범주 내에 속한다.
따라서, 하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하지만 본 발명 및 처구된 이의 범주를 제한하는 것이 아니다.
도면의 범례
도 1: 의심 또는 확진 COVID-19 (2020년 6월 29일자)를 획득한 마벤클라드로 치료된 환자의 데이터 세트.
도 2: MAGNIFY-MS 제IV상 임상 시험에서 추적된 바와 같은 클라드리빈 치료 과정의 제1년 동안 B-세포 아형 및 면역글로불린의 진화.
도 3: MAGNIFY-MS 제IV상 임상 시험에서 추적된 바와 같은 클라드리빈 치료 과정의 제1년 동안 T-세포 아형, 면역글로불린 및 NK-세포 아형의 진화.
도 4: 본 발명에 따른 마벤클라드 치료 하의 환자에 대한 SHINGRIX® 백신접종 일정의 도해
도 5: 본 발명에 따른 마벤클라드 치료 하의 환자에 대한 SHINGRIX® 백신접종 일정의 도해
도 6: 본 발명에 따른 마벤클라드 치료 하의 환자에 대한 SHINGRIX® 백신접종 일정의 도해
도 7: 실시예 4의 스페인 2 및 스페인 3 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 8: 실시예 4의 캐나다 1 및 스페인 1 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 9: 실시예 5의 핀란드 1 및 프랑스 1 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 10: 실시예 4의 호주 1 및 핀란드 2 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 11: 실시예 4의 독일 1 및 UK 2 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 12: 실시예 4의 UK 1 및 프랑스 2 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 13: 실시예 4의 캐나다 VZV 및 핀란드 VZV 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 14: 실시예 4의 호주 VZV 환자에 대한 혈액 ALC 결과의 요약
도 15: 실시예 4에 논의된 8 인플루엔자/1 싱그릭스 치료된 환자의 항체 역가 및 ALC 결과의 요약
도 16: 2018-2021에 일반적으로 사용되거나 또는 사용하려는 전형적인 인플루엔자 백신 조성물
도 17: Mavenclad®-치료된 MS 환자에서 COVID-19 백신접종 시기: 마지막 Mavenclad® 치료부터 COVID-19 백신접종까지 시간 (n=32)
도 18: Mavenclad®-치료된 MS 환자에서 COVID-19 백신접종 후 추적 관찰: COVID-19 백신접종 추적 관찰 시간 (n=32)
도 19: 고효능 IMD 치료에 의한 백신접종 후 COV-2 IgG 항체 역가, 바이올린 도표
도 20: 고효능 IMD 치료에 의한 백신접종 후 COV-2 IgG 항체 역가, 상자 도표
도 21: 고효능 IMD 치료에 의한 COVID-19 백신접종 후 IgG 항체 역가, 바이올린 도표
도 22: 고효능 IMD 치료에 의한 COVID-19 백신접종 후 IgG 항체 역가, 상자 도표
도 23: B 세포 기억 반응의 생성. 기억 B 세포는 형질 세포와 동시에, T-의존적 항원에 대한 반응 (1), 배중심 (GC) 반응 동안 (2) 생성된다. GC, GC에서 그들 유출 시, 이들 B 세포는 항체-분비 형질 세포로 분화되지 않지만, 기억 B 세포 (3)로 분화되어서 일시적으로 혈액 (4)을 통해서 비장 및 절의 여분여포성 영역 (5)을 향해 이동한다. 그들은 그들 특이적 항원 (6)에 재노출까지 휴면 세포로서 남아있는다. 2차 항원 노출 시, 기억 B 세포는 쉽게 증식되어 형질 세포 (7)로 분화되어서 대량의 고친화성 항체를 분비하고, 이것은 부스팅 후 수일 내에 혈청 (8)에서 검출될 수 있다. Ag: 항원; BM: 골수; FDC: 여포 수지상 세포; IgG: 면역글로불린 G; Th: T-헬퍼.
도 24: 2020년 현재 유효한 클라드리빈 정제/Mavenclad®의 EU SmPC, 또는 바람직하게 SmPC에 따른 백신접종 일정과 비교하여, 본 발명에 따른 Mavenclad® 치료 하의 환자 (그룹 1 및 그룹 2)에 대한 SHINGRIX® 백신접종 일정의 예시. 약어: EP=종료점, EoT=치료의 종료, SmPC=제품 특징 요약, w=주.
실험 부문
실시예 1
2년 동안 승인된 라벨 (클라드리빈 정제 (Mavenclad®)는 2년 동안 3.5 mg/kg 체중의 용량으로, 1회 치료 과정으로서 년 당 1.75 mg/kg 이 투여되고, 각 치료 과정은 2회 치료 주로 이루어지며, 첫째 달의 시작시 하나 및 각 치료년의 두번재 달의 시작시 하나이고, 각 치료 주는 환자가 체중에 따라 단일 일일 용량으로서 10 mg 또는 20 mg (1개 또는 2개 정제)를 받는 4 또는 5 일로 이루어짐)에 따라서 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 로 치료된 12명 대상체로부터 림프구를 계측하였고 바람직하게 독감 백신 또는 대상포진 백신에서 선택된 백신으로 백신접종하였다.
대상체로부터의 혈액 샘를은 기준점 (즉, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료 개시 직전), 및 상이한 시점, 즉 1월차, 2월차, 3월차, 6월차 및 12월차에 채취되었다.
혈액 샘플의 분석은 하기 결과를 보여주었다:
기준점의 모든 샘플은 출발 지점, 즉 기준점에서 0% 편차로 정의되었다. 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료 하에서, 잠재적 백신 반응, 바람직하게 B 및 T 세포 의존적 백신 반응에 관심이 있었으므로, 우리는 먼저 B 세포, AB 및 T 세포 이펙터 세포에 대한 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)을 사용한 치료 및/또는 백신접종의 영향을 고려하였다. 추가로, IgG 및 IgM 수준에 대한 기준점 (0%)으로부터의 편차가 또한 일정 시점에 수득되었다.
하기 결과를 수득하였다:
표 12: 림프구 서브세트 (B-세포) 및 면역글로불린 (
IgG
&
IgM
)
표 13: T-세포 (CD4 & CD8)
표 12는 B 세포 서브세트를 표시한다.
CD19+ 전체 B 세포수는 치료 1월차에 가파른 기울로 감소되고, 치료 2월차의 종료 동안 또는 그를 향해 최저점에 도달하며, CD19 + B-세포가 각각 -76% 및 -90%로 감소된다. 그러나, 3월차, 6월차 및 12월차 (제1 클라드리빈-휴약기의 일부임)에, CD19+ B-세포는 마이너스 -76%, -57% 및 -11% 까지 각각 증가된다. 그러나, 일정 B 세포 아형의 거동은 이와 비교하여 강력하게 상이하다. 예를 들어, 이행 B 세포는 치료 1월차 및 치료 2월차에 -61% 이상 감소되지 않고, 3월차부터 기준점보다 높다. 보다 특히, 제1 치료 기간 이후 10 개월의 클라드리빈-휴약기에, 이행 B 세포 수준은 3월차 (즉, 클라드리빈 휴약기의 첫번째 달)에 +35%, 6월차 (즉, 클라드리빈 휴약기의 4월차)에 +19%, 및 12월차 (즉, 10개월 클라드리빈 휴약기의 마지막 달, 및 따라서 또한 치료 2년차의 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료 기간의 시작전 마지말 달)에 +23%이다. 미경험 B-세포에 대한 제1 클라드리빈 치료 기간의 영향은 더 극적이고 보다 더 빠른데, 치료 1월차 및 치료 2월차에 각각 -79% 및 -92%로 감소되고 난 후, 10 개월 클라드리빈-휴약기 동안 신속한 증가, 즉 -69% (클라드리빈-휴약기의 3/1월차), -35% (클라드리빈-휴약기의 6/4월차) 및 +35% (10-개월 클라드리빈-휴약기의 12월차/마지막달)로 증가되었다. 형질 세포를 생성하는 AB로 발생된, 기억 B 세포는 치료 2월차 (-93%)에 계수가 최저점에 도달하고, 최대 12개월 (-89%) 까지 혈액 구획에서 지속적인 감소를 보이지만, 모든 시점 (1, 2, 3, 6, 및 12개월)에 측정된 IgG 면역글로불린 수준은 기준점과 비슷하였다. IgM 수준은 2월차에 약간만 감소되지만, 여전히 정상 범위여서, 체액성 반응, 및 심지어 리콜 반응이 클라드리빈 치료 이후 유발될 수 있다는것을 시사한다.
B 세포 및 항체가 초기 및 지속적 체액성 백신 반응에서 중추적인 역할을 하지만, 우리의 발견은 클라드리빈 치료 이후 미경험 및 이행 B 세포의 빠른 회복 프로파일 덕분에, 백신접종 반응 (여분여포성 및 배중심 반응)이 아마도 2월차에 항체 역가가 감소될 가능성과 함께 대부분의 시점에서 유발될 수 있다는 것을 뒷받침한다. 클라드리빈 치료 이후 전체 림프구 종적 프로파일이 2년 동안, 즉 치료 1년차 및 치료 2년차, 바람직하게 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)에 대해 승인된 라벨레 제공된 바와 같은 치료 1년 및 치료년 동안 매우 유사한 패턴을 보이기 때문에, 제2 치료년에도 동일하게 적용된다.
백신 반응 유도의 핵심은 선천성 면역 세포 (클라드리빈에 의해 덜 또는 전혀 영향받지 않음)로서, 면역계를 활성화시키고 T 세포 헬퍼 세포와 함께 (모든 시점에 클라드리빈에 의해 오직 중간정도만 영향받음) 성공적인 배중심 (GC) 반응을 구동시키는 위험 신호를 제공한다. 놀랍게도, 또한 T 세포 하위개체군은 바람직하게 클라드리빈 치료 기간에 의해 매우 드문 방식으로 영향받는다. 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료에 의해 오직 부분적으로만 고갈되지만, 그들은 B 세포와 비교하여 매우 상이한 시간-의존적 거동을 보이고, 클라드리빈 치료의 시작부터 처음 5개월 동안 오직 약간 감소하고, 치료 시작이후 대략 6월차에 약간 최저점이고 나서, 12월차에 클라드리빈 휴약기의 종료를 향해 약간의 증가가 있었다. 그러나, T 세포 집단은 바람직하게 치료 1년차 및 치료 2년차 둘 모두에서 바람직하게 -50% 내지 -60%를 넘게 감소하지 않았으므로, 활성화된 항원 특이적 T 헬퍼 세포가 특이적 B 세포가 여포 수지상 세포 (DE)를 향해 이동하도록 특이적 B 세포를 촉발시킬 수 있도록 충분한 T 세포 활성이 존재하여서, 바람직하게 배중심 (GC) 반응을 개시한다. 배중심에서, B 세포는 바람직하게 T 여포성 헬퍼 세포 (Tfh)로부터 추가 신호를 수신하고, 대량의 클론 증식을 겪고 IgM 표현형에서 IgG, IgA 또는 IgE 표현형으로 항체 생산을 전환시킨다. B 세포는 배중심에서 증식하므로, IgG 항체 역가는 최대 피크 값으로 증가되고, 일반적으로 백신접종/면역화 이후 대략 4주에 그 값에 도달한다.
그 결과로서, B-세포 및 T-세포 개체군의 특별한 아형의 시간-의존적 수준에 대한 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 선택적 영향으로, 백신접종 또는 면역화는 기본적으로 모든 시간, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료의 시작 직전 또는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 2년 치료 일정의 종료 직후, 또는 바람직하게 또한 처음 12개월/제1 치료년 내에서, 가능한 것으로 보이고, 바람직하게 환자 안전성 관점에서 둘 모두, 제2 치료달 동안 백신접종시 면역 반응의 품질 또는 효능이 약간 감소될 수 있고, 그 달 전후 며칠, 바람직하게 제2 치료달 후 며칠에 그러할 수 있다. 그러나, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 치료 하에서 백신접종에 대해 약간 감소된 면역 반응이 존재할 수 있더라도, 관심 항체 역가의 결정 및/또는 제1 백신접종 후 적합한 시간 기간 내에, 예를 들어, 제1 백신접종 후 1 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 6 주 또는 1 내지 4 주, 및 특히 2 또는 3 주 이내에, 제2 용량의 재-백신접종 및/또는 투여에 의해 쉽게 해결될 수 있다. 일반적으로 2개 1차 용량 간 최고 산격 2 또는 3주가 간섭없이 Ag 또는 Ab의 연속 파동을 발생시키기에 충분한 것으로 간주된다. 임의로, 또한 부스터가 하나 이상의 백신접종 및/또는 하나 이상의 재-백신접종 이후에 투여될 수 있다.
실시예 2:
이것은 통합 안전성 분석에서 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg로 치료된 환자가 경헙하는 림프구감소증 속성에 대한 연령 (≤50세 대 >50세)의 영향을 더욱 탐색하고 특징규명하고자 하는 사후 분석이다.
방법
시험 디자인
CLARITY 및 ORACLE-MS는 RRMS 및 최초 탈수초 사건 (FCDE)을 각각 갖는 환자에서 클라드리빈 정제의 제3상, 이중-맹검, 무작위배정, 위약-대조, 96주 연구였다. 이들 연구의 상세사항은 이전에 공개되었고, 간략하게, CLARITY 및 ORACLE-MS는 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg (2년 동안 누적 용량)의 위약 대비 효능 및 안전성을 평가하였다. 이러한 용량 용법 경우, 클라드리빈 10 mg 정제는 1주차의 1일 및 1년차의 5일에 시작하여 4-5연속일 동안 2주에 걸쳐서 0.875 mg/kg/주를 투여하였고, 이후 2년차에 2회 치료주가 후속되었다 (각각 연구 시작으로부터 48주차 및 52주차, 또는 바람직하게 49주차 및 53주차, 연구 시작으로부터, 이들 연구에서 처럼, 1년은 바람직하게 48 주로 이루어지는 것으로 정의하였고, 1/각 달은 4 주 또는 28일로 이루어진다고 정의되었다. CLARITY 연장은 120주 연구로서, CLARITY를 완료한 다음에 위약 또는 추가 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg 치료로 다시 무작위 배정된 적격 환자에서 위약 대비 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 장기간 안전성 및 효능을 조사하였다. PREMIERE 등록은 클라드리빈 정제의 제3상 연구에 참여한 환자의 장기간 관찰 안전성 연구였다.
사후 분석
이러한 사후 분석은 절대 림프구 계수(ALC) 특이적 B 및 T 림프구 서브세트의 수준에 대한 위약 또는 클라드리빈 정제 (3.5 mg/kg; 2년간 누적 용량)를 사용한 치료 후 및 기준점에서 연령 (≤50 및 >50세) 효과를 조사하기 위해 수행되었다. 분석 기간은 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg를 사용한 치료의 0-288주차였고, 분석 모집단은 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg 단일요법 경구 코호트 (제3상 CLARITY, CLARITY 연장, 및 MS의 ORACLE-MS 연구의 안전성 모집단, 및 PREMIERE 등록에서 장기간 추적관찰)였다. 평가는 등급 ≥3 림프구 감소증의 발생률 및 중증도가 포함되었고, 등급 ≥3 림프구 감소증의 중증도는 NCI CTCAE v3.0 독성 등급 시스템을 기반으로 ALC 수준 <500 세포/μL로 정의되었다. 등급 ≥3 림프구 감소증에서 등급 ≤2 (ALC ≥500 세포/μL) 및 등급 ≤1 (ALC ≥800 세포/μL)로 회복하는 시간도 평가하였다. 추가로, 림프구 서브세트, 주로 CD19+ B, CD4+ T 및 CD8+ T 림프구의 수준에 대한 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 효과를 측정하였다. 모든 평가는 각 기준 연령 그룹 (≤50세 및 >50세)에 대해 수행되었다.
양쪽 연령 그룹에서 등급 ≥3 림프구감소증의 에피소드를 갖는 환자 중에서, 바이러스 및 박테리아 감염의 치료-관련 유해 사례 (TEAE)의 발생률을 확인하였다. TEAE는 클라드리빈 정제 치료의 1년차 (0-48주차) 또는 2년차 (48-96주차)를 비롯하여, 등급 ≥3 림프구감소증 이전, 그 동안 및 그 이후 기간까지 개별적으로 평가되었다. 림프구감소증 이전, 그 동안, 그 이후에 사용된 정의는 다음과 같다: 이전 (최초 림프구감소증 등급 ≥3의 시작일 이전), 그 동안 (최초 림프구감소증 시작일 또는 그 이후 및 마지막 림프구감소증의 마지막날까지 포함), 및 그 이후 (마지막 림프구 감소증 종료일 이후). TEAE의 발생률은 선호 용어 (PT)로 요약하였고, MedDRA dictionary Version 20.0에 따라서 코드화하였다. 모든 분석은 통계 분석 소프트웨어 (SAS®), Version 9.4 이상을 사용해 수행되었다.
결과
환자
총 1564명 환자가 사후 분석에 포함되었다. 이들 중에 1379명은 ≤50세 (위약: N=566; 클라드리빈 정제 3.5 g/kg: N=813)였고, 185명은 >50세 (위약: N=75; 클라드리빈 정제 3.5 g/kg: N=110)의 연령이었다. 연령 그룹 간 기준점 데이터는 일반적으로 충분히 균형적이었는데, >50세 연령 그룹은 ≤50세 연령 그룹과 비교하여, 여성의 비율이 더 높고 (73.6-76% vs. 65.3-64.8%), 질환 지속기간이 더 길고 (평균 ∼14.4 vs. 7.9년), 기준점에서 1회 재발있는 환자 모집단이 더 크고 (52.7-69.3% vs. 37.5-44.9%) 기준점에서 더 높은 확장 장애 상태 척도 (EDSS)를 가졌다 (평균 ∼3.5 vs. 2.4) (도 1).
클라드리빈 정제 3.5 mg/kg를 사용한 적극 치료의 2년 동안 ALC의 변화
클라드리빈 정제 치료 후에, 9주차 (1년차 투약 완료 후 4주임)에 ALC에 대한 1년차 최저점이 발생되었고, 진정한 최저점은 양쪽 연령 그룹의 경우에 연구 시작으로부터 55주차 (2년체 투약 완료 후 3 주)에 발생되었다 (도 1). 연령 ≤50 및 >50 그룹에 대한 9주차 중간 (범위) ALC는 1.05 (0.2-6.7) x109 세포/L 및 0.9 (0.3-2.5) x109 세포/L로서, 각각 기준점으로부터 43.5% 및 52.4%의 감소에 상응하였다. 연령 ≥50 그룹에서, ALC는 연구년 종료 (48주차; 표 14)까지 정상 범위 (>1.02 x109 세포/L)로 회복되었다. 2년차 동안 연령 ≤50 및 >50 그룹에 대한 중간값 [범위]은 0.83 [0.2-2.8] x109 세포/L 및 0.79 [0.1-1.7] x109 세포/L로서, 각각 기준점으로부터 55.4% 및 58.2%의 감소에 상응하였다. 이것은 제2 연구년 (96주차)의 종료까지 정상 범위내로 점진적인 ALC 회복이 후속되었다.
림프구 서브세트에 대한 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 효과
양쪽 치료년에서, 클라드리빈 정제를 사용한 치료 후에, 림프구 서브세트 (CD19+ B, CD4+ T 및 CD8+ T)의 각각의 수준의 감소가 양쪽 연령 그룹에서 관찰되었고, 상응하는 치료년의 종료까지 정상 범위로 림프구 수준이 회복되었다.
CD19+ B 림프구: 양쪽 연령 그룹에서, 클라드리빈 정제를 사용한 치료 후에, the true 최저점 for CD19+ B 림프구 수준에 대한 진정한 최저점은 9주차 (1년차 제2 용량으로부터 4주)에 발생되었고, 정상의 하한치 (LLN)미만 이었다. 연령 ≤50 및 >50 그룹에 대한 중앙값 (범위)은 20 [4-239] 및 13.0 [2-121] 세포/μL로서, 각각 기준점으로부터 90.2% 및 93.8%의 감소에 상응한다. CD19+ B 세포는 36주차까지 정상 범위로 회복되었다.
CD4+ T 림프구: TCD4+ T 림프구에 대한 진정한 최저점은 각각 연령 ≤50 및 >50 그룹에 대해서 60주차 (2년차 제2 용량으로부터 8 주) 및 72주차 (2년차 제2 용량으로부터 20 주)에 2년차 투약 후에 발생되었고, 양쪽 연령 그룹 경우 LLN 미만이었다. 연령 ≤50 및 >50 그룹에 대한 중간값 (범위)는 281 [29-980] 및 250 [68-944] 세포/μL로서, 각각 기준점으로부터 66.4% 및 73.7%에 해당한다. 중앙 수치는 96주차 (2년차의 종료)까지 정상 범위로 회복되었다.
CD8+ T 림프구: 연령 ≤50 그룹 경우 진정한 최저점은 72주 (2년차 제2 용량후 20주)에, 2년차 투약 후 발생되었고, 중간값 [범위는] 232.5 [43-1212] 세포/μL로서, 기준점으로부터 41.8%의 감소에 상응하고, 96주차 (2년차 연구 종료)까지 정상 범위 내로 남아있었다. 연령 >50 그룹 경우, 클라드리빈 정제를 사용한 치료 후에, CD8+ T 림프구 수준에 대한 진정한 최저점은 LLN 미만이었고 9주차에 발생되었고 (중간값 [범위]: 191 [86-731] 세포/μL, 기준점으로부터 43.4%의 감소에 상응), 13주차까지 정상 범위로 회복되었다.
림프구감소증의 중증도
클라드리빈 정제 3.5 mg/kg을 사용한 치료는 연령 ≤50 및 >50 그룹에서 유사한 비율로 양쪽 치료년에서 등급 ≥ 3 림프구감소증과 연관되었다. 치료 1년차에, 등급 ≥3 림프구감소증은 각각 연령 ≤50 및 >50 그룹에서 환자의 8.3% 및 10.0%에서 보고되었고, 2년차에, 18.7% 및 20.0% 까지 증가되었다. 어떠한 등급 4 림프구감소증 에피소드도 1년차에 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg로 치료한 환자 중에서 보고되지 않았고, 2년차에 ≤50세 연령에서 2명 (0.3%) 환자 및 >50세에서 1명 (1.0%) 환자에서 보고되었다.
등급
≥3
림프구감소증으로부터 회복까지 시간
0-96주차에, 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg로 치료된 환자 중에서 등급 ≥3 림프구감소증의 발생률은 양쪽 연령 그룹에서 유사하였다 (연령 ≤50: 205/ 813 [25.2%]; 연령 >50: 30/110 [27.2%]). 환자 당 등급 ≥3 림프구감소증에서 등급 ≤2로 회복의 에피소드의 평균 (SD) 수는 또한 2개 연령 그룹 간에 유사하였다 (연령 ≤50: 1.6 [1.1]; 연령 >50: 1.9 [1.0]). 최초 등급 ≥3 림프구감소증에서 등급 ≤2로 회복되는 중간값 (범위) 시간은 각각 연령 ≤50 및 >50 그룹에 대해서 1.18 (범위: 0.2-22.3) 개월 및 1.54 (범위: 0.2-29.9) 개월이었다. 유사하게, 환자 당 등급 ≥3 림프구감소증에서 등급 ≤1로 회복 에피소드의 평균 (SD) 수는 각각 연령 ≤50 및 >50 그룹에서 1.2 (0.5) 및 1.3 (0.5)이었다. 최초 등급 ≥3 림프구감소증에서 등급 ≤1로 회복까지 중간 (범위) 시간은 연령 ≤50 및 >50 그룹에서 각각 5.49 (범위: 0.2-88.4) 개월 및 6.06 (범위: 0.2-46.5) 개월이었다.
연령, 치료, 및 림프구감소증 상태에 의한 박테리아 및 바이러스 감염
바이러스 및 박테리아 감염의 TEAE의 발생률은 등급 ≥3 림프구감소증 (연령 ≤50: N=205; 연령 >50: N=309로 보고된 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg으로 치료된 환자 중에서 분석되었다. 치료 1년차 및 2년차 (0-96주차)에 이들 환자 중에서 바이러스 및 박테리아 감염의 TEAE의 전체 발생률은 일반적으로 2개 연령 그룹 간에 유사하였다: 연령 ≤50: 105/ 205 (51.2%) vs. 연령 >50: 17/30 (56.7%). 양쪽 연령 그룹 전반에서, 등급 ≥3 림프구감소증인 환자의 ≥5%에서 가장 일반적으로 보고된 TEAE는 바이러스 상기도 감염, 상기도 감염, 및 인플루엔자였다. 기관지염 (10% vs. 5.9%), 헤르페스 조스터 (13.3% vs. 3.4%), 호흡기 감염 (6.7% 1.5%) 및 폐렴 (6.7% vs. 1.0%)의 더 높은 발생률 (연령 >50 vs. ≤50)이 연령 >50 그룹의 등급 ≥3 림프구감소증의 환자에서 나타났다. 연령 ≤50 그룹에서, TEAE는 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg를 받은 환자의 103명 (50.2%)에서 보고되었고, 모두 경증 내지 중등증의 중증도였다. 연령>50 그룹에서, 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg을 받은 16명 (53.3%) 환자는 경증 내지 중등증 강도의 TEAE를 보고하였고, 1명 (3.3%) 환자는 폐렴 및 기관지염의 TEAE를 보고하였고, 둘 모두 중증 강도였다.
양쪽 연령 그룹에서, TEAE는 림프구감소증 에피소드에 대해서 유사하게 분포되었다. 그러나, 바이러스 및 박테리아 감염의 더 많은 TEAE가 1년차 동안 연령 >50 그룹의 등급 ≥3 림프구감소증에서 보고되었다 (연령 ≤50: 21.5%; 연령 >50: 30%). 림프구감소증 기간 동안, 상기도 감염은 대부분 경증 내지 중등증의 중증도였고, 일반적으로 양쪽 연령 그룹에서 보고되었다.
고찰
면역계는 면역노화로 인해 노화 동안 상당한 리모델링을 겪기 때문에 노령 MS 환자에 대한 DMD의 영향과 효능은 알려져 있지 않다. 사후 탐색적 분석의 결과는 클라드리빈 정제를 사용한 등급 ≥3 림프구 감소증 발생률이 다발성 경화증이 있는 젊은 환자와 노인 환자 모두에서 크게 다르지 않다는 것을 입증하였다. 더 나아가서, 클라드리빈 정제는 치료 2년 동안 노령층 및 젊은층 환자에서 ACL 및/또는 림프구 서브세트에 대해 유의하게 상이한 영향을 갖지 않았다. 양쪽 치료년 동안 투약 후 주 안에 ALC이 하락하였고, 대체로 환자 연령과 독립적으로 정상 수준까지 점진적으로 증가되었다. 등급 ≥ 3 림프구감소증의 전체 발생률 및 등급 ≤1/2 림프구감소증까지 회복하는 시간은 역시 2개 연령 그룹에 걸쳐서 유의하게 상의하지 않았다.
ALC 및 림프구 서브세트의 감소는 DMD 예컨대 인터페론, 디메틸 푸마레이트 (DMF) 및 알렘투주맙으로 치료된 MS 환자에서 관찰되었다. DMF로 치료된 2470명 MS 환자의 통합 분석에서, ≥6 개월 이상 지속되는 등급 ≥3 림프구감소증이 DMF로 치료된 환자의 2.2%에서 관찰되었다. 림프구 서브세트의 고갈이 항-CD52 단일클론 항체인, 알렘투주맙 주입 후 관찰되었고, 여기서 ALC, CD19+ B, CD4+ T, 및 CD8+ T 림프구의 거의 완전한 고갈이 관찰되었다. 그러나, 알렘투주맙 주입 후 LLN 범위까지 회복은 8 개월 (B 림프구)에서 거의 3년 (T 림프구)까지 걸릴 수 있다. 림프구감소증은 작용 기전으로 인해 클라드리빈 정제의 예상되는 효과이다. 그러나, 클라드리빈 정제에 의한 고갈 후세 ALC 및 림프구 서브세트 (CD19+ B 및 CD4+ T)의 회복은 최저점 직후에 일어났고, 치료 2년차 마지막 용량의 30-43 주 이내에 정상 수준으로 도달하였고, CD8+ T 림프구는 LLN 미만으로 떨어지지 않았다. 이러한 사후 분석의 결과는 연령에 관계없이 ALC와 림프구 하위 집합 수준에서 유사한 경향이 나타났으며, 두 연령 그룹에서 연구년 말까지 정상 수준으로 회복되었다.
MS의 병인은 자가반응성 면역 세포, 주로 CNS에 침투하는 T 및 B 림프구에 의해 구동되는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, MS 요법에서 이용되는 다양한 DMD는 면역조절 및/또는 림프구 고갈을 일으킨다. 노령층에서 DMD의 잠재적 위험성은 JC 바이러스 (JCV)에 의해 유발되는 PML과 같은 기회 감염의 위험이다. MS 환자의 다국가 코호트에서, JCV의 혈청 유병률은 < 30세 환자에서 49.5%에서 60세 이상 환자에서 66.5% 까지 증가되었다. 50세 이상 MS 환자는 DMD 예컨대 핀골리모드 및 디메틸 푸마레이트를 사용한 치료 후 PML이 발생될 더 큰 위험성이 있다. 노령 MS 환자 중에서, 나탈리주맙 치료는 PMS의 더 이른 발생과 연관되고, 면역노화 및 T 림프구 레파토리의 나탈리주맙-유도된 제한의 가산적 효과는 이러한 증가된 위험의 원인이었다. 단일요법 경구 코호트 (중위 연령 ∼36세)에서 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg를 사용한 환자의 이전 사후 분석에서, 증가된 감염 빈도가 등급 ≥3 림프구감소증의 기간 동안 관찰되었고; 등급 3/4 림프구감소증의 환자에서 발생된 감염 사건의 유형은 이들 기간 밖에서 발생된 것과 다르지 않았다. 그러므로, 감염의 발생률 및 유형은 환자 연령에 따라 분석되지 않았다. 현재 연구는 환자 연령에 따라서 등급 ≥3 림프구 감소증이 보고된 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg으로 치료된 환자 중에서 바이러스 및 박테리아 감염의 발생률 및 속성을 조사한다. 이들 TEAE의 발생률은 일반적으로 등급 ≥3 림프구 감소증을 갖는 젊은층 및 노령층 환자 간에 유사하였다. 이들 TEAE 중 대부분 (> 50%)은 양쪽 연령 그룹에서 경증 내지 중등증의 중증도였고, 몇몇 TEAE는 연령 > 50 그룹에서 보고되었다. 기관지염, 헤르페스 조스터, 호흡기 감염 및 폐렴의 높은 빈도가 등급 ≥3 림프구 감소증을 갖는 노령층 환자 중에서 보고되었고, 이러한 그룹은 또한 등급 ≥3 림프구 감소증 에피소드 동안 발생되는 이들 TEAE의 높은 발생률을 가졌다. 연령 > 50 그룹에서 관찰되는 헤르페스 재활성화의 높은 발생률은 이전 연구와 일관되는데, 여기서 바이러스 재활성화는 환자의 연령이 증가됨에 따라 보고되었다. 함께, 이러한 사후 분석의 결과는 클라드리빈 정제의 치료는 TEAE에 나이-의존적 영향을 가지며, 이에 따라서 TEAE는 노령층 MS 환자에서 약간 더 높고 젊은층 MS 환자에서 약간 낮았지만, 그럼에도 불구하고 면역계가 노화하는 환자 중에서도 이의 사용을 뒷받침한다는 것을 보여준다.
현재 분석은 몇몇 제한을 가졌다. 첫째로, 분석이 이의 사후 속성에 의해 제한되었다. 둘째로, 연령 ≤ 50 그룹과 비교하여 연령 >50 그룹의 환자 수가 적었다. 마지막으로, 순환 림프구는 전체 림프구 개체군의 오직 일부만을 반영하므로, 단지 부분적으로만 CNS 내에서 발생되는 변화가 반영된다. 클라드리빈이 혈액-뇌-장벽을 가로질 수 있고 CNS에 들어간다고 보고되었지만, CNS-상주 림프구에 대한 클라드리빈 정제의 영향은 완전하게 분명하지 않았다.
결론
클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 제3상 연구 (CLARITY, CLARITY 연장 및 ORACLE-MS)를 비롯하여 PREMIERE 등록 데이터의 이러한 사후 분석은 클라드리빈 정제가 ALC 및 림프구 서브세트에 대해 2년 치료 동안 젊은층 환자에 비해 노령층 환자에서 비교적 작지만, 상이한 영향을 미친다는 것을 입증하였다. 또한, 클라드리빈 정제를 사용한 등급 ≥3 림프구감소증이 보고된 환자 중에서 바이러스 및 박테리아 감염의 TEAE 발생률은 노령 연령 그룹에서 약간 더 높았다. 이들 결과는 MS를 갖는 젊은층 및 노령층 환자 둘 모두에서 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg의 사용을 여전히 강력하게 뒷받침하였다.
실시예 3
COVID-19 사례 보고
우리는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료를 겪은 환자에서 COVID-19의 46명 확진 및 의심 사례를 보고하였다. 사례 보고서 요약 ["Updated Post-Approval Safety of Cladribine Tablets in the Treatment of Multiple Sclerosis, with Particular Reference to Respiratory Viral Infections" (사례 보고서 요약 1) by Giovannoni et al.]에서 46명 환자는 또한 사례 보고서 요약 ["Clinical Outcomes in Patients with COVID-19 Infection During Phase IV Studies of Cladribine Tablets for Treatment of Multiple Sclerosis" (사례 보고서 요약 2) by Karan, Roy and Alexandri]에서 보고된 바와 같이, COVID-19로 확진된 MAGNIFY-MS 및 CLARIFY-MS의 3명 환자를 포함한다.
기록된 데이터:
사례 보고 요약 1
상세사항은 확진 (N=18) 및 의심 (N=28) 사례의 요약을 포함하고, 다음을 보고한다:
· 중증도 (약학적으로 중요한 것으로 정의됨 [확진 사례 n = 1; 의심 사례 n = 1] 또는 입원 필요 [확진 사례 n = 3; 의심 사례 n = 1])
. 결과:
。회복됨 (확진 사례 n = 8; 의심 사례 n = 6),
。회복중 (확진 사례 n = 2; 의심 사례 n = 5)
。해결되지 않음 (확진 사례 n = 1)
。보고되지 않음 (확진 사례 n = 7; 의심 사례 n = 17)
. 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 마지막 용량으로부터 COVID-19의 발생까지 중간 시간 (180 일, 범위 3-559 일)이 보고되었고, 46명 환자 중 21명 (7명 확진; 14명 의심)의 이들 데이터의 이용가능성을 기반으로 한다.
보다 상세한 데이터의 경우에 가능한, 가장 완전한 데이터를 갖는 환자의 일부에 관해서 도 1 및 표 14를 언급한다.
COVID-19 발생 시 연령은 포스터에 보고된 35/46 환자에 대한 파일에 보관된다 (중간 41세; min: 22세, max: 67세). 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 제1 치료날은 환자의 31/46에 대해 기록되었고, 치료의 가장 최신 과정을 시작한 날은 23/46 환자에 대해 기록되었다. 데이터베이스는 또한 데이터베이스 9/46 환자 (중간 0.7 G/L; min: 0.24, max: 1.2)에 대한 가장 최신 림프구 계수를 기록하였고, 가장 최신 림프구 계측일은 4/9 환자에 대해 기록되었다. 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료의 가장 최신 과정부터 COVID-19의 개시까지 정확한 날자수로서 시간은 20/46 환자에 대해 알려져 있고, 3명 환자에 대해 회복일을 알고 있다.
사례가 확인인지 의심인지 여부에 대해 기록하였지만, COVID-19 확진의 상세사항 (즉, PCR 또는 항체 검사)은 제공하지 않았다. 어느 정도 수준의 IgG 반응이 필요한 양성 항체 검사를 받은 환자 수에 대한 데이터가 있다 (표 14).
표 14. 항체-확진
COVID
-19 환자 (2020년 6월 29일자)
여기에는 PCR 검사에서 양성 반응을 보인 네덜란드 환자가 포함되며 이후 PCR 검사에서는 음성 반응을 보였지만 Ig G 검사 양성 반응을 보였다 (도 1 및 표 14). 이 환자는 또한 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 가장 최신 과정 및 COVID-19 (104 일) 발생 사이의 시간에 대한 데이터를 비롯하여, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 가장 최신 과정 및 COVID-19 (0.87 G/L)의 발생 사이에 측정된, 림프구 계수를 갖고 있다.
IgG 검사를 통해 환자가 COVID-19의 양성 확진을 할 수 있다는 것을 고려하여, 이들 데이터는 환자가 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)를 사용한 치료의 면역 감소기 동안 충분한 IgG 반응을 일으킬 수 있었다는 것을 시사한다.
사례 보고 요약 2
세부 사항에는 클라드리빈 정제(MAVENCLAD®)로 치료를 시작하기 전 3명의 환자 각각의 성별, 연령, 관련 병력, 가장 최근의 장애 점수 (EDSS) 및 림프구 수가 포함된다. 클라드리빈 정제(MAVENCLAD®)의 마지막 투여와 COVID-19 발병 사이의 시간이 3명의 환자 각각에 대해 몇 달 동안 제공된다. 도표로부터, 환자의 2/3은 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 제2년차 치료 과정을 받은 후 COVID-19 발생되었고, 환자 3은 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)로 치료의 제2년 시작 전에 COVID-19가 발생되었다는 것이 분명하다. 질환 과정은 증상의 중증도, COVID-19의 확진 상태, 입원 필요 및 회복 상태에 관해 3명 환자 각각에 대해 보고된다.
제IV상 연구 CLARIFY-MS 및 MAGNIFY-MS로부터 3명 환자의 각각에 대한 전체 결과에 더 나아가서 파일 데이터는 COVID-19의 증상 정도 및 속성에 관한 일부 상세사항 및 동반 질환 및 약물을 포함한다 (표 15).
표 15.
COVID
-19 감염된 CLARIFY-MS 또는 MAGNIFY-MS의
클라드리빈
정제 (MAVENCLAD®) 치료된 환자의 인구통계, 병력 및
COVID
-19 과정
기준점 림프구 수준 이외에도, 환자 1 및 2는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)을 사용한 1년차 치료 후 2, 6, 및 12월차에 연구 일정에 따라서, 수행된 림프구 계수 값을 갖는다. 환자 1은 14월차 (클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료 2년차 후) 림프구 수준을 갖는다. 환자 2는 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 2년차 치료의 마지막 용량 후 1개월인, 2020년 3월 수행된 비예정 림프구 계수를 갖는다. 환자 1 및 2 둘 모두 가능한 관련 유해 사례가 보고되었다 ( 환자 1 : 2018년 10월, 2018년 12월, 및 2019년 10월에 천식성 기관지염; 2019년 10월 협심증. 환자 2 : 2019년 1월 빈맥; 2020년 1월 좌측 부은 땀샘 및 엡스테인-바 바이러스의 가능한 재활성화). 환자 3은 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 2년차 치료를 아직 시작하지 않아서, 클라드리빈 정제 (Mavenclad®)의 1년차 치료 후 2월차 및 6월차에 연구 일정에 따른 림프구 계수를 갖는다. COVID-19 외에, 다른 유해 사례 또는 관련 동반 질환 및 약물이 환자 3에 대해 보고되지 않았다.
실시예 4
백신접종 연구:
재발성 MS (MAGNIFY 연구)에 대한 1년차 및 2년차 클라드리빈 치료 이전, 그 동안 및 이후 다양한 시점에 클라드리빈 정제 (Mavenclad®) 치료된 15명 환자의 백신접종 후 항체 역가는 계절성 인플루엔자 및 바리셀라 조스터 바이러스 백신에 대한 보호 면역력을 제공하는 수준에서 유지되었다.
Mavenclad® (클라드리빈 정제)는 임상 또는 영상 특성으로 정의되는 고활동성 재발성 다발성 경화증 (MS)을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 권고된다. Mavenclad® (클라드리빈 정제)의 권장 누적 용량은 2년 동안 3.5 mg/kg 체중으로서, 1.75 mg/kg의 1회 치료 과정으로서 투여된다.
Mavenclad® (클라드리빈 정제)에 대한 유럽 제품 특징 요약 (EU SmPC)는 Mavenclad®를 사용한 치료는 활성 백신 감염 위험때문에 생 또는 약독화 생 백신으로 백신접종 후 4 내지 6 주에 개시해서는 안된다고 명시한다. 생 또는 약독화 생 백신의 백신접종은 환자의 백혈 세포 계수가 정상 범위 내에 있지 않으면 클라드리빈 치료 동안 및 이후에 피해야 한다.
재발성 다발성 경화증 환자의 백신 접종에 대한 항체 반응에 CT가 영향을 미치는지 판단할 수 있는 데이터가 부족하다.
클라드리빈 정제를 사용한 CLARITY 임상 시험 동안, 소수의 MS 환자는 위약-대조 기간 동안 클라드리빈 정제 3.5 mg/kg로 치료받으면서 백신을 받았다 (표 1의 데이터 참조). 이들 환자가 받은 가장 빈번한 백신은 인플루엔자 바이러스 백신 및 파상풍 백신이다. 클라드리빈 투여과 관련하여 백신접종의 시기에 대한 정보는 이용가능하지 않다. 클라드리빈 정제로 치료된 환자에서 백신 투여와 연관된 AE의 보고는 없었다.
표 15. CLARIFY 연구 -치료 의향 (ITT) 집단 동안 클라드리빈 치료 그룹이 받은 백신
MAGNIFY 연구에 등록된 환자의 혈액 샘플에 대한 소규모 후향적 조사에서, 재발성 MS에 대해 클라드리빈 정제로 다양한 시점 (이전, 그 동안 또는 이후)에 치료된 환자에서 백신접종 후 항체 역가는 계절성 인플루엔자 (혈구응집 억제 [HAI] ≥40) 및 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV; ≥100 IU/L))에 대해서 혈청보호 한계 이상으로 유지되었다. 재발성 다발성 경화증 (RMS)에 대해 클라드리빈 정제 (CT; 2년 간 3.5 mg/kg)로 치료된 환자에서 계절성 인플루엔자 및 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV) 백신접종에 대한 항체 반응을 조사하기 위해서. 절대 림프구 계수 (ALC), B 세포 서브세트 계수 및 면역글로불린 (IgG 및 IgM) 수준은 연구에서 종적으로 측정되었고 백신접종 반응과 관련된 시점은 도면에 제공된다.
표준 치료로서 계절성 인플루엔자 (n=12) 또는 VZV 백신접종 (n=1 싱그릭스, n=2 조스타박스)을 받은 CT 치료된 재발성 MS 15명 환자로부터 MAGNIFY-MS 연구 (NCT03364036) 동안 수집된 혈액 샘플을 후향적으로 분석하였다. 2개 대조 혈액 샘플 (CT 시작 전 기준점 샘플, 백신접종 직전 이용가능한 가장 가까운 샘플) 및 2개 백신접종 후 혈액 샘플 (백신접종 후 이용가능한 가장 가까운 샘플)을 조사하였다. 계절성 인플루엔자 및 VZV 백신에 대한 정량적 항체 역가는 혈구응집 억제 (HAI) 어세이 및 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA)로 각각 측정되었다. 백신접종 이전 및 이후 다양한 시점에 ALC (절대 림프구 계수) 및 말초 혈액 면역 세포의 종적 평가는 백신접종된 환자에서 분석되었다. 절대 세포 계수 및 기준점으로부터 변화율%을 평가하였고 면역글로불린 G 및 M (IgG 및 IgM)을 보고하였다.
VZV 백신: VZV 백신 (표 2: 싱그릭스: 70056800222530003 또는 조스타박스: 70056800221620004, 70056800221260001)을 받은 환자의 백신접종 후 샘플에서, 항체 역가는 조사된 모든 시점에 보호 역가 수준 이상 (≥100 IU/L)이었고 Mavenclad® 치료 전반에서 유지되었다. VZV 역가는 Mavenclad® 제1 치료 과정 이후 림프구의 800 세포/mL 까지 감소에도 불구하고 최대 6 개월 동안 싱그릭스 사례에서 유지되었다. 조스타박스 치료 경우, 클라드리빈이 등급 2 및 등급 1 림프구감소증 및 낮은 성숙한 B 세포 계수를 유도하였지만 4.5 또는 5.25개월 동안 혈청보호를 유지하였다 (도 15).
인플루엔자: 클라드리빈 정제의 1년차 또는 2년차 동안 인플루엔자 A 및 B에 대해 백신접종된 환자의 백신접종 후 혈액 샘플에서, 항체 역가는 백신에 존재하는 모든 균주에 대한 혈청보호에 대한 한계 이상이었다 (HAI ≥40). 모든 백신접종된 MAGNIFY 환자는 백신접종 시간 (클라드리빈 치료의 1년차 및 2년차), 림프구 게수 또는 B 세포 아형 (예: CD19+ 및 CD20+ 성숙한 B 세포) 계수와 무관하게 면역 반응을 일으킬 수 있었다 (도 15). 상이한 인플루엔자 균주로 백신접종된 모든 환자의 백신접종 후 데이터는 92-100% 혈청보호를 보였다. 인플루엔자 A 균주 (H1N1/H3N2) 및 인플루엔자 B 균주 (빅토리아)는 백신접종 후 항체 역가에서 4배 증가하여, 11%, 13% 및 8%를 보인다. 2배 변화 AB 역가가 17-67%의 비율로 모든 균주에서 확인되었다.
표 16:
8
인플루엔자/1
싱그릭스
치료된
환자의 항체
역가
및 ALC 결과의 요약
(도 15)
CT 치료 1년 또는 2년 동안 인플루엔자 A 및 B에 대한 백신을 접종한 모든 환자는 백신 접종 시점과 절대 림프구 계수의 차이에도 불구하고 투여된 백신에 존재하는 모든 균주에 걸쳐 백신 접종 후 샘플에서 ≥40의 혈청 보호 역가를 유지하였다. 백신접종 후 역가에서 적어도 1개 균주에 대해 ≥4-배 및 ≥2-배 증가된 이전의 혈청 양성 환자 (HAI ≥40)의 비율은 각각 37.5% (3/8) 및 87.5% (7/8)였다. 항체 효과는 분석된 8명 환자에 대해 백신접종에 대해 이용가능한 인접 시점에 채취된 샘플에서 전체 림프구 계수와 비교하였다. 백신접종 시점에 ALC 계수는 등급 3, 2, 내지 정상 수준으로 광범위 중증도 범위를 포괄하였다. 싱그릭스 치료 환자 경우, 백신접종 후 항체 역가는 모든 시점 기준점 또는 Mavenclad® 치료 후 3월차 및 6월차에 40배 증가되었다 (역가 >4748 IU/L).
결론적으로, 이러한 소규모 후향적 조사에서, 재발성 MS에 대해 CT로 치료된 환자의 백신접종 후 항체 역가는 백신접종이 클라드리빈 치료 이전 또는 이후 다양한 시점에 수행되었다는 사실에도 불구하고 계절성 인플루엔자 및 싱그릭스 백신에 대해 보호 면역력을 제공하는 수준으로 유지되었다.
일부 백신접종 사계의 상세한 설명
면역표현형 결과
우리는 또한 클라드리빈 치료 및 잠재적 백신접종 반응과 연관된 기본 면역학적 변화를 더욱 잘 이해하기 위해 단일 백신접종 환자에서 보다 상세하게 조사하였다 (도 15). 우리는 백신접종 반응을 검출할 수 있는지 여부를 확인하기 위해서, 백신접종의 시간 및 단기 수명 형질모세포 및 CD38bright 형질세포 수에 대한 잠재적 최저점을 정의하기 위해 혈액 ALC, CD20+ 성숙 B 세포 및 기억 B 세포 계수에 대체로 관심이 있다.
대부분 흥미롭게, 우리는 3명 환자 (도 15: 환자 70056800222530003, 70056800221620004, 70056800227010005)에서 백신접종 반응을 의미하는, 단기 수명 형질 세포 및 CD38bright 형질세포의 일시적 증가를 확인하였다. Finke et al 2012에서 고찰한 바와 같이, 혈액 내 PB의 출현은 백신 접종 후 일시적이고 - 7일차 pb 반응의 규모는 28일차 항체 역가를 예측가능하다.
활성화된 B 세포는 면역화 후에 증식하여 항체-생산 세포, 단기 수명 및 장수명 형질 세포 (SLPC 및 LLPC), 및 기억 B 세포 (Bmem)로 분화된다. SLPC는 여분여포성 부위에서 발견되는데, 예컨대 비장의 적색 수질 및 림프절의 수질 화음 등에서 발견되는 반면, LLP는 그들이 장기간 동안 항체를 생산하는 다른 장기 예컨대 골수 (BM) 및 장-연관 림프 조직 (GALT)에 위치된다.
바이러스 감염 또는 백신접종의 상황에서 기원 형질모세포 및 표현형이 무엇이고 형질 세포가 장기간 면역력의 예측인자일 수 있을까? 몇몇 연구들은 백신접종 또는 감염된 개체의 혈액에서 B 세포 아형의 동역학 및 표현학적 변화를 분석하였다 (고찰: Finke 2012). 형질모세포 (PB)로 분화는 표면 마커 CD19, CD20, CD27, CD38, 및 CD138 및 세포내 마커 Ki-67를 사용해 가장 일반적으로 모니터링된다. 용어 급성 형질모세포는 면역 반응의 급성기와 감염 및 백신접종 후 나타나는 CD19lowCD20-CD27highCD38highCD138+/- 세포를 연관시키고, 그들을 정상 상태 형질모세포로 분화시키기 위해 다양한 논문에서 사용되었다. 혈액에서 급성 PB 출현 시기는 놀랍게도 면역화 또는 감염과 놀랍게도 일치되고, 유세포측정 분석 또는 ELISPOT는 약독화 황열 균주 YF-17D, 불활성화 인플루엔자 백신, 파상풍 백신으로 백신접종 후 및 호흡기 세포융합 바이러스 또는 뎅기 바이러스로 감염 후 매일 샘플채취된 인간 PBMC로 생체외 수행되었고, 형질모세포 수가 6일차 또는 7일차에 일관적으로 최고조인 것을 확인하였다. 따라서 반응은 면역화 경로와 독립적으로 사용된 보강제와 독립적인 것으로 보인다. 혈액 중 PB의 출현이 백신접종 이후 일시적이지만 (Odendahl et al., 2005; Lee et al., 2011) 반응 지속기간은 자연 감염 후 바이러스 지속성에 의존한다.
H1N1 백신으로 백신접종되고, 반응자 및 비-반응자 그룹으로 분류될 수 있는 항-레트로바이러스 치료에 대한 HIV-감염자의 최신 연구는7일에 PB 반응이 기억 확립에 예측가능하고 28일에 특이적 항체 역가에 대해 예측가능하다는 것을 보여주었다. 추가 연구는 PB의 유도 및 기억 개체군이 IL-21 수용체를 상향조질시키는 B 세포 수용능과 상관있고, 반응자- 및 비-반응자 그룹에서는 상이하였다는 것을 보여주었다 (Pallikkuth et al., 2011). 초기 PB 반응이 후기 면역력을 예측할 수 있다는 이들 증거를 고려하여, 반복 감염동안 촉발될 수 있는 B 세포 서브세트를 특이적으로 생성시키기 위해 제공되는 항체 및 보강제가 있는 상황이면 형질모세포의 기원(들)을 이해하는 것이 중요하다. 편도선으로부터의 인간 미경험 및 기억 B 세포를 사용한 초기 시험관내 실험은 CD40L의 비특이적 활성화 후 및 IL-2 및 IL-10 존재 하에서 미경험 B 세포에 비해 형질모세포로 더 빠르고 더욱 효율적으로 분화된다는 것을 입증하였다 (Arpin et al., 1997). 파상풍 백신접종 상황에서 그들 관련을 분석하기 위해 단일 형질모세포 및 기억 B 세포의 Ig 시퀀싱을 사용한 보다 최근 연구는 제공된 기억 B 세포 전구체가 동시에 형질모세포 및 기억 세포를 야기할 수 있다는 것을 의미한다 (Frolich et al., 2010).
모든 이들 데이터는 감염 또는 면역화 후 6-7일차에 혈액에서 순환하는 PB (급성 PB)는 기억 B 세포-유래라는 것을 의미한다. 바이러스 감염 상황에서 적어도 1차 및 부스터 면역화 이후 급성 PB의 출현의 유사한 시기는 기억 B 세포가 양쪽 시나리오에서 이러한 PB의 공급원일 수 있다는 것을 시사한다.
우리는 백신접종된 환자를 또한 포괄하는 우리의 MAGNIFY 하위연구에서 2개 형질 세포 개체군을 연구하기 위해 하기 형질 세포 마커를 사용하였다:
. 단기 수명 형질 세포: CD45bright, SSClow, CD3-, CD14-, CD56-, CD19dim, CD20-/dim, CD27bright
. CD38bright 형질 세포: CD45bright, SSClow, CD3-, CD14-, CD56-, CD19dim, CD20-, CD38brigh
인플루엔자 치료된 MAGNIFY 환자 (도 15):
환자 70056800227010005: 이 환자는 제1 Mavenclad® 과정 이후 3개월 반 (3.5 M)에 백신접종되었다. 2개 인플루엔자 균주에 대해 4배 이상 역가 상승이 확인되었고, 다른 2개 균주에서, 역가는 보호 수준으로 유지되었다 (즉, <40이 아님). Both ALC 및 CD20+ 성숙 B 세포수 (도 3)는 백신접종 시기에 대략 최저 수준이었다. 백신접종 시점에 ALC는 3개월 시점의 종료 시에 측정하여 등급 2 (600 세포/mL)였다. 6월차 (M6)에 절대 림프구 수준은 900 세포/mL 까지 증가되었다.
CD20+ B 세포가 백신접종 전 2 주에, 3월차 (M3)에 -72% 감소 (M3) (65 세포/mL)에 도달한다는 사실에도 불구하고, 증가 및 유지된 역가가 백신접종 후 추가 4.5개월 동안 확인되었다. CD20+ B 세포는 6월차에 세포를 증가 (135 세포/mL)시켰고, 12월차 (M12)에 정상 수준 (230 세포/mL)에 도달하였다.
바이러스 감염 또는 백신접종 후 PB/PC 증가를 설명하는 Finke (2012)에 따르면, CD38bright 형질 세포는 백신접종 후 2 주에 3.3-배 (2월차 (M2) 차에 822 세포/mL 에서 3월차 (M3) 종료시에 2716 세포/mL) 증가시켰고, 계수는 이후 감소된다. 단기 수명 PC (CD27 bright)는 백신접종 후 2 주에 3.3-배 (2월차 (M2)에 831 세포/mL에서 클라드리빈 치료 후 3월차 (M3)의 종료 시에 2762 세포/mL까지) 증가시켰다. IgG 면역글로불린 수준은 마벤클라드 치료 후 임의 시점에 영향받지 않았다.
환자 70056800222520001: 4월차 (M4)에 인플루엔자 백신이 백신접종된 이 환환자70056800227010005의 이전 발견을 확인시켜 준다. 역가의 ≥2배 상승이 2개 인플루엔자 균주에 대해 확인되었고, 다른 2개 균주에서 역가는 보호 수준 (즉, <40이 아님)으로 유지되었다. ALC 계수는 백신접종 시기에 대략 최저 수준이었고, 그러므로 2월차에 측정된 600 세포/mL 미만이어야 한다. 백신접종 시점에 이들 낮은 수준임에도, 항체 반응은 보호적이었다. CD20+ 성숙 B 세포에 대한 3우러차 및 4월차 계수 데이터를 누락하였으므로, CD20+ B 세포의 최저점이 MAGNIFY 연구의 대략 2-3월을 설명하였다는 것만을 명시할 수 있다. IgG 수준은 Mavenclad® 치료 후 6월차에 여전히 -80% 기억 B 세포 감소가 확인됨에도 불구하고, 영향받지 않았다.
환자: 70056800222010002: 이 환자는 Mavenclad® 치료 과정의 2년차를 시작한 후 33일에 백신접종되었다. 역가의 ≥ 4-배 상승이 1개 인플루엔자 균주에 대해 확인되었다. 다른 3개 균주 경우에, 역가는 보호 수준 (즉, <40이 아님)으로 유지되었다. 14월차에 절대 림프구 수준은 백신접종 후 1월에 700 세포/mL이었다.
요약하면:
. 모든 MAGNIFY 환자는 1년차 치료 과정 (Y1)/2년차 치료 과정 (Y2)에 백신접종 시점과 무관하게 반응, 또는 림프구 계수를 상승시킬 수 있었다.
. 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV) 백신을 받은 환자로부터의 백신접종 후 샘플에서, 항체 역가는 시험된 모든 시점에서 보호 역가 수준 이상이었다 (≥100 IU/L).
. 클라드리빈 정제의 1년차 또는 2년차 동안 인플루엔자 A 및 B에 대해 백신접종된 환자로부터의 백신접종 후 혈액에서, 항체 역가는 백신에 존재하는 모든 균주에 대해 혈청보호에 대한 한계치 이상이었다 (HAI ≥40).
상기 백신접종 연구의 모든 환자에 관한 상세사항은 하기 표에 제공된다:
실시예
5:
MS 환자에서 지속적인 DMD/IMD 효능 및 안전성을 위한 COVID-19 백신접종 권장사항 및 기회
MS 환자는 전형적으로 자가면역 장애, 예컨대 MS에 대한 현행 절대 표준인, 하나 이상의 면역 조절 약물 (IMD) 또는 질환-조절 약물 (DMD)를 사용해 치료된다. IMD은 바람직하게 (상기 IMD가 효능을 제공하는 작용 기전에 따라서) DMD 분야 내 약물의 하위그룹을 대표하고, IMD 및 DMD는 종종 동의어로 사용된다. 그런, 본 문맥에서, 용어 "IMD" 및 "DMD"는 바람직하게 상호교환적으로 사용된다.
MS 환자에 대한 이전의 COVID-19 백신접종 가이드라인 권장사항:
MS-환자에 대한 백신접종 제한은 없다
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미치료됨,
-
IFN-β로 치료됨
-
글라티라머 아세테이트로 치료됨,
-
IV 면역글로불린으로 치료됨, 또는
-
나탈리주맙으로 치료됨.
마지막 백신접종으로부터 충분히 떨어져서 DMD를 사용한 치료를 개시하고, 다시 말해서, 최종/2차 COVID-19 백신 용량 이후 적어도 1 개월에 예를 들어, 하기 DMD가 투여된다:
-
알렘투주맙
-
Mavenclad®
-
오크렐리주맙, 및
-
리툭시맙.
표 16:
PfizerBNT162b2
-
COVID
-19 백신접종을 받은 다발성 경화증 환자의 임상적 및 인구통계적 변수
* 데이터 마감일에, 오직 435명만이 제2 백신 용량을 받았고; 109명 환자는 용량간 간격의 21일을 완료하지 못하였으며; 3명 환자는 제1 백신 용량 후 SARS-COV-2에 감염되었고, 8명 환자는 급성 MS 재발을 경험하였고, 그들 제2 백신 용량은 연기되었다.
표 17:
PfizerBNT162b2
-
COVID
-19 백신접종을 받은 다발성 경화증 환자의 임상적 및 인구통계적 변수
*데이터 마감일에, 오직 435명만이 제2 백신 용량을 받았고; 109명 환자는 용량간 간격의 21일을 완료하지 못하였으며; 3명 환자는 제1 백신 용량 후 SARS-COV-2에 감염되었고, 8명 환자는 급성 MS 재발을 경험하였고, 그들 제2 백신 용량은 연기되었다.
표 18:
PfizerBNT162b2
-
COVID
-19 백신접종을 받은 다발성 경화증 환자의 임상적 및 인구통계적 변수
데이터 마감일에, 오직 435명만이 제2 백신 용량을 받았고; 109명 환자는 용량간 간격의 21일을 완료하지 못하였으며; 3명 환자는 제1 백신 용량 후 SARS-COV-2에 감염되었고, 8명 환자는 급성 MS 재발을 경험하였고, 그들 제2 백신 용량은 연기되었다.
표 19:
BNT162b2
COVID
-19 백신접종 후 MS 환자의 유해 사례
데이터 마감일에, 오직 435명만이 제2 백신 용량을 받았고; 109명 환자는 용량간 간격의 21일을 완료하지 못하였으며; 3명 환자는 제1 백신 용량 후 SARS-COV-2에 감염되었고, 8명 환자는 급성 MS 재발을 경험하였고, 그들 제2 백신 용량은 연기되었다.
표 20:
BNT162b2
COVID
-19 백신접종 후 MS-관련 유해 사례
데이터 마감일에, 오직 435명만이 제2 백신 용량을 받았고; 109명 환자는 용량간 간격의 21일을 완료하지 못하였으며; 3명 환자는 제1 백신 용량 후 SARS-COV-2에 감염되었고, 8명 환자는 급성 MS 재발을 경험하였고, 그들 제2 백신 용량은 연기되었다.
결과는 또한 도 17 및 18에 표시된다.
Claims (100)
- 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은
(a) 임의로 환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 임의로 환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계를 포함하고,
단서로서 상기 방법은 클라드리빈이 투여되는 1회 이상의 치료 기간을 포함하고,
추가 단서로서 환자 당 상기 고정 용량은 클라드리빈이 투여되는 모든 1회 이상의 치료 기간에서 대략 동일하고,
그리하여 상기 자가면역 장애에 대해 상기 환자를 치료하고 상기 감염을 획득할 상기 환자의 위험성을 제한하는 것인, 방법. - 제1항에 있어서, 단계 (a) 내에 각 치료 기간의 지속기간은 약 1 내지 약 3 개월로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 단계 (d) 내에 각 치료 기간의 지속기간은 약 1 내지 약 3 개월로부터 독립적으로 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
i) 방법은 클라드리빈이 투여되는 2회 이상의 치료 기간을 포함하고, 각각은 지속기간이 약 1 내지 약 3 개월이고,
ii) 상기 2회 이상의 치료 기간의 각각은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 기간에 의해 분리되고,
iii) 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 기간의 각각은 적어도 9 개월의 지속기간을 갖는 것인, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 기간 중 적어도 하나는 9 내지 18 개월의 지속기간을 갖는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
(a) 환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 1회 또는 2회 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 0 또는 1회 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계를 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
(a) 환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 0 또는 1회 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계,
(b) 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계,
(c) 상기 감염에 대한 백신을 사용해 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 백신접종하는 단계, 및
d) 환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 1회 또는 2회 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되는 것인 단계를 포함하는 것인, 방법. - 제5항 또는 제6항에 있어서, 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되는 치료 기간은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 적어도 9 개월만큼 서로 분리되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
i) 단계 (b)에 따라서 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계, 및/또는
ii) 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는
a) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 치료 기간 이전 약 4 주의 시간 기간 이내, 및/또는
b) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 치료 기간 이후 약 4 주의 시간 기간 이내에 일어나는 것인 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 적어도 2회 치료 기간을 포함하고, 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 기간 이전 약 4 주 이내, 또는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 마지막 치료 기간 이후 약 4 주 이내에 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 적어도 2회 치료 기간을 포함하고, 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 기간의 시작 전 약 2 주에 시작되고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 마지막 치료 기간의 종료 이후 약 2 주 이내에 종료되는 시간 기간 이내에 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
i) 단계 (b)에 따라서 감염을 획득할 위험성이 있는 환자를 확인하는 단계, 및/또는
ii) 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는
a) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 치료 기간 전 약 1 또는 2주의 시간 기간 이내, 및/또는
b) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간의 시작으로부터 시작하는 약 4 또는 약 5주의 시간 기간 이내에 일어나는 것인 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는
i) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 기간의 시작과 함께 시작하고,
ii) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 마지막 치료 기간의 종료와 함께 종료되는, 시간 기간 이내에 일어나는 것인 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 2회의 치료 기간을 포함하고, 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제1 치료 기간의 시작 전 약 2주에 시작하고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 제2 치료 기간의 종료 후 약 2주 이내에 종료되는 시간 기간 내에 일어나는 것인 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 2회의 인접한 치료 기간의 시작에 의해 설정되는 시간 기간 동안 각각의 대상체의 혈액에서 최저 B-세포 계수가 결정되기 이전 약 4 주 및/또는 이후 약 4 주를 제외하고, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제12항에 명시된 바와 같은 임의 시점에 일어나는 것인 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (c)에 따라서 상기 환자를 백신접종하는 단계는 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간의 시작 이후 5 내지 10 주, 6 내지 11 주, 5 내지 13 주 또는 6 내지 14 주의 시간 기간을 제외하고, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제12항에 명시된 바와 같은 임의 시점에 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (c)에서 상기 백신접종은 상이한 날에 투여되는 1회 내지 6회 별도 용량으로 백신을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 (c)에서 상기 백신접종은 2회 내지 6회 별도 용량으로 백신을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 2회 내지 6회 별도 용량은 약 1 내지 12 주, 바람직하게 1 내지 6 주 및 특히 2-4 주의 시간 기간 이내에 상이한 날에 환자에게 투여되는 것인 방법.
- 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) 약 2 개월의 치료 기간 내에 상기 대상체에게 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 치료 기간에서, 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg에서 선택되는, 환자 당 클라드리빈의 고정 용량이 상기 환자에게 경구로 투여되고, 상기 치료 기간은 클라드리빈이 상기 환자에게 투여되지 않는 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되는 것인 단계, 및
b) 상기 감염에 대해 상기 대상체를
i) 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 약 2 개월의 상기 치료 기간 이전, 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만에 시작하고, 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간에서 제2 치료달의 시작과 함께 종료되는 시간 기간, 및/또는
ii) 클라드리빈이 환자에게 경구로 투여되는 상기 치료 기간에서 제2 치료달의 종료와 함께 시작되고, 그 치료 기간 직후에 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기의 종료와 함께 종료되는 시간 기간에, 백신접종 또는 면역화하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) 클라드리빈이 환자 당 치료 기간 당 고정 용량으로 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 각각 약 2개월의 지속기간의 적어도 2회 치료 기간의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.0 mg/kg 내지 3.0 mg/kg, 바람직하게 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각 치료 기간은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체가 상기 감염에 대해 하나 이상의 횟수로 백신접종 또는 면역화되는 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 적어도 1회 백신접종 기간의 단계로서, 상기 백신접종 기간은
i) 상기 치료 기간의 시작 이전, 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만,
ii) 상기 치료 기간의 제1 또는 제2 주 이내, 및/또는
iii) 클라드리빈이 상기 대상체에게 경구로 투여되는 상기 치료 기간의 종료에 의해 설정되고, 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월의 후속 클라드리빈 휴약기의 종료와 함께 종료되는 시간 기간으로서, 클라드리빈 휴약기는 바람직하게 상기 치료 기간의 직후인, 시간 기간에 시작되는 것인 단계
를 포함하는 것인 방법. - 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) 클라드리빈이 환자 당 및 치료 기간 당 고정 용량으로 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 각각 약 2 개월 지속기간의 2회 치료 기간의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각각의 치료 기간은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는, 적어도 9 개월, 바람직하게 적어도 10 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체가 상기 감염에 대해 하나 이상의 횟수로 백신접종 또는 면역화되는, 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 1회 또는 2회 백신접종 기간의 단계로서,
상기 백신접종 기간의 각각은 바람직하게
i) 상기 치료 기간의 시작 이전, 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만,
ii) 상기 치료 기간의 제1 또는 제2 주 이내, 및/또는
iii) 클라드리빈이 상기 대상체에게 경구로 투여되는 상기 치료 기간의 종료 및 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월 또는 바람직하게 10 개월의 후속 클라드리빈 휴약기, 바람직하게 상기 치료 기간의 직후인 상기 클라드리빈 휴약기의 종료에 의해 설정되는 시간 시간 내 임의 시점
에서 서로 독립적으로 선택되어, 시작되는 것인 단계를 포함하는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하고 감염의 위험성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) 클라드리빈이 환자 당 및 치료 기간 당 고정 용량으로 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 각각 약 2개월 지속기간의 2회 치료 기간의 단계로서, 상기 고정 용량은 1.5 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 각각의 치료 기간은 클라드리빈이 상기 대상체에게 투여되지 않는 적어도 9 개월, 바람직하게 적어도 10 개월의 클라드리빈 휴약기가 후속되어야 하는 것인 단계, 및
b) 상기 대상체가 상기 감염에 대해 하나 이상의 횟수로 백신접종 또는 면역화되는, 최대 4 주, 바람직하게 최대 2 주의 1회 또는 2회 백신접종 기간의 단계로서,
각각의 상기 백신접종 기간은 서로 독립적으로,
i) 상기 치료 기간의 시작 이전, 4 주 미만, 바람직하게 3 주 미만 및 특히 2 주 미만에 시작되어, 상기 치료 기간의 시작 후, 6 주, 바람직하게 4 주 및 특히 2 주에 종료되거나, 또는
ii) 상기 치료 기간의 종료와 함께 시작되거나, 상기 치료 기간의 종료 후 1 주에 시작되거나, 또는 상기 치료 기간의 종료 후 2 주에 시작되는 것인 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는
i) 상기 치료 기간의 시작 이전 2 주에 시작되고, 상기 치료 기간의 시작 이후 4주에 종료되는 시간 기간 이내에, 하나 이상의 횟수, 바람직하게 1회 또는 2회 백신접종되고/되거나,
ii) 상기 치료 기간의 종료와 함께 시작되고, 상기 치료 기간의 종료 이후 2주, 3 주 또는 4 주에 종료되는 시간 기간 내에, 하나 이상의 횟수, 바람직하게 1회 또는 2회 백신접종되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 치료 기간은 2회 치료달로 이루어지고, 각 치료달은 1회 치료주를 포함하고, 상기 치료주는 바람직하게 각 치료달의 시작에서 시작되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 각 치료주는 환자가 바람직하게 10 mg/일 또는 20 mg/일로부터 1일 당 바람직하게 독립적으로 선택되는, 클라드리빈 치료를 받는 4일 또는 5일로 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서,
i) 백신접종 기간은 2 주, 4 주, 또는 8 주를 포함하고/하거나,
ii) 하나 이상의 백신접종은 상기 백신접종 기간의 제1 주 또는 마지막 주 동안 상기 대상체에게 투여되고/되거나,
iii) 적어도 1회 백신접종은 상기 제1 주의 1, 2, 3, 5, 6 또는 7일 중 하나, 및/또는 상기 마지막 주의 1, 2, 3, 5, 6 또는 7일 중 하나에 상기 대상체에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 백신접종 또는 면역화되는 상기 대상체는 상기 백신접종 기간 시작 시 또는 그 동안에, 림프구감소증 등급 ≥1, 림프구감소증 등급 ≥2, 또는 림프구감소증 (등급 ≥3)을 갖는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 불활성화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 백신, 다당류 백신, 접합체 백신 및 톡소이드 백신, 및/또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신으로 백신접종되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 감염은 바람직하게 간염, 바람직하게 A형 간염 및/또는 B형 간염, 보다 바람직하게 B형 간염, 바리셀라 조스터 (대상포진), 또는 노출되지 않은 경우: 바리셀라, 홍역, 인플루엔자, 폴리오바이러스, 폐렴구균성 폐렴, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 인간 파필로마 바이러스 (HPV) 및 다른 파필로마바이러스-관련 질환, 바람직하게 백신이 이용가능하게 된 covid-19, 및 연령, 여행 또는 지리적 노출-관련 위험, 또는 다른 인자를 기반으로 권장된 면역화 일정에 따른 임의의 다른 바이러스 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 감염인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 감염은 바람직하게 탄저병, 콜레라, 디프테리아, 해모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae), 수막구균성 뇌수막염, 백일해, 페스트, 폐렴구균성 질환, 스타필로코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 파상풍, 결핵, 및 발진티푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아 감염인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신접종은 탄저병 예방 백신, 콜레라 예방 백신, 디프테리아 예방 백신, 해모필루스 인플루엔자에 예방 백신, 수막구균성 뇌수막염 예방 백신, 백일해 예방 백신, 페스트 예방 백신, 폐렴구균성 질환 예방 백신, 스타필로코쿠스 뉴모니아에 예방 백신, 파상풍 예방 백신, 결핵 예방 백신, 장티푸스 예방 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백신으로 수행되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG), 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS)인, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증의 재발성 형태 (RMS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 적응증을 포함하는, 다발성 경화증 (MS)인, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 방법은
환자 당, 체중 당, 및 치료 기간 당 고정 용량으로 환자에게 1회 이상의 치료 기간 동안 클라드리빈을 경구로 투여하는 단계로서, 상기 고정 용량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg의 범위로부터 선택되고, 클라드리빈은 상기 환자에서 클라드리빈의 유효량 또는 생체이용가능한 양이 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 바람직하게 0.8 +/- 0.2 mg/kg 범위로부터 선택되는 환자 당, 체중 당 및 치료 기간 당 고정 용량인 방식으로 상기 환자에게 투여되는 것인 단계를 포함하는 것인 방법. - 제34항에 있어서, 약 0.3 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg의 범위인 환자 당, 체중 당 및 치료 기간 당 고정 용량의 상기 환자의 클라드리빈의 상기 유효량 또는 생체이용가능한 양은 약 30% 내지 약 100%, 바람직하게 약 40% 내지 50%로 이루어진 범위로부터 선택되는 상기 환자에서 클라드리빈의 생체이용률을 제공하는 경구 제형을 투여하여 획득되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료하려는 자가면역 장애는 다발성 경화증 (MS)이고, 치료하려는 대상체는 높은 질환 활성도 (HDA)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료하려는 대상체는 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상, 또는 70세 이상 연령인 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 이후 5 내지 10 주, 6 내지 11 주, 5 내지 13 주 또는 6 내지 14 주의 시간 기간을 제외하고 임의 시간에 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 이후 4 내지 9 주, 5 내지 9 주, 5 내지 8 주, 5 내지 7 주, 6 내지 8 또는 6 내지 7 주의 시간 기간을 제외한 임의 시간에 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환자는 백신접종이 수행되거나 또는 수행되려는 시점에, 등급 0 내지 등급 3 림프구 감소증, 보다 바람직하게 등급 1 내지 등급 3 림프구 감소증 및 특히 등급 1 내지 등급 2 림프구 감소증 또는 등급 2 내지 등급 3 림프구 감소증을 갖는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신접종은
a) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 환자에게 투여되고, 바람직하게 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 따른 환자에게 투여되는 제1일, 및
b) 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 환자에게 투여되고, 바람직하게 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 따른 환자에게 투여되는 마지막 날로부터, 5 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월, 보다 바람직하게 4 내지 8 개월 또는 3 내지 개월의 기간의 종료로서, 바람직하게 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 환자에게 투여되는 상기 마지막 날은 클라드리빈, 경구 클라드리빈 또는 클라드리빈 정제가 제1 치료 과정 또는 제2 치료 과정에서 환자에게 투여되는 마지막 날인, 종료
사이에 임의 시점에 수행되거나 또는 수행될 것인, 방법. - 제1항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서,
상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 이후 5 내지 10 주, 6 내지 11 주, 5 내지 13 주 또는 6 내지 14 주의 시간 기간을 제외한 임의 시점에 일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 이후 4 내지 9 주, 5 내지 9 주, 5 내지 8 주, 5 내지 7 주, 6 내지 8 또는 6 내지 7 주의 시간 기간을 제외하고 임의 시점에 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작날에, 또는 상기 치료의 상기 시작날 이후 4 주의 시간 기간 이내, 바람직하게 클라드리빈이 상기 환자에게 경구로 투여되는 각각의 치료 기간 또는 치료 과정의 시작 후 5 내지 9 주, 5 내지 8 주, 5 내지 7 주, 6 내지 8 또는 6 내지 7 주의 시간 기간에 일어나는 것인, 방법.
- 이를 필요로 하는 환자에서 자가면역 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은
(i1) 상기 환자의 체중 킬로그램 당 클라드리빈 (mg/kg)의 3.5 mg, 바람직하게 +/- 0.5 mg의 누적 용량을 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계로서,
(i2) 상기 누적 용량은 상기 환자의 체중 킬로그램 당 치료 과정 당 클라드리빈의 1.75 mg, 바람직하게 +/- 0.25 mg의 2년간 치료 과정으로 나뉘고,
(i3) 각 치료 과정은 2회 치료 주기로 나뉘고,
(i4) 각 치료 주기 용량은 약 10 mg 또는 약 20 mg/일로서, 상기 체중에 의존하여 4 또는 5 연속일 동안 매일 경구로 투여되고, 바람직하게 상기 치료 주기 용량은 각 치료 주기의 제1 주 이내에 투여되고,
(ii1) 제1 치료 과정/제1 치료 주기는 임의 시간에 시작될 수 있고,
(ii2) 제1 치료 과정/제2 치료 주기, 또는 제1 치료 과정/제2 치료 주기 용량은 바람직하게 섹션 (i4)에 기술된 바와 같이, 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 마지막 용량 후 약 23일 내지 27일에 투여되고,
(iii1) 경구로 상기 환자에게, 바람직하게 섹션 (i4)에 기술된 바와 같이, 제1 치료 과정/제2 치료 주기의 마지막 용량 이후 적어도 43 주에, 제2 치료 과정/제1 치료 주기, 또는 제2 치료 과정/제1 치료 주기 용량, 및
(iii2) 바람직하게 섹션 (i4)에 기술된 바와 같이, 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 마지막 용량 후 약 23일 내지 27일에 제2 치료 과정/제2 치료 주기
를 투여하는 것인 단계, 및
iv) 상기 환자를, 바람직하게
(iv1) 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제1 치료 과정의 종료 사이에, 또는 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 2 주 동안 적어도 1회, 및/또는
iv2) 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제2 치료 과정의 종료 사이에, 또는 상기 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 2 주 동안 적어도 1회,
항바이러스 백신 및 항박테리아 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 백신으로 백신접종하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제45항 중 어느 하나, 특히 제45항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은
(iv1) 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제1 치료 과정의 종료 사이에, 또는 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 주 동안 적어도 1회, 및/또는
iv2) 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 제2 치료 과정의 종료 사이에, 또는 상기 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 주 동안 적어도 1회
일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은
(iv1) 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 상기 제1 치료 과정의 10월차 또는 11월차 종료 사이에, 및/또는 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전, 2 주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안 적어도 1회;
및/또는
iv2) 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 상기 제2 치료 과정 종료 사이에 적어도 1회, 바람직하게 상기 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 및 상기 제2 치료 과정의 7월차, 8월차, 9월차 또는 10월차의 종료 사이에, 및/또는 상기 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전, 2 주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안 적어도 1회
일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은
(iv1) 상기 제1 치료 과정의 하나 이상의 달로서, 상기 제1 치료 과정의 1월차, 및 상기 제1 치료 과정의 3-12월차, 바람직하게 3-11월차 및 특히 4-10월차로부터 선택되는 하나 이상의 달, 및/또는 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전 2 주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안, 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회; 및/또는
iv2) 상기 제1 치료 과정의 하나 이상의 달로서, 상기 제1 치료 과정의 1월차, 및 상기 제2 치료 과정의 3-12월차, 바람직하게 3-11월차, 보다 바람직하게 4-10월차 및 특히 4-8월차로부터 선택되는 것인 달, 및/또는 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전, 2주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회
일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은
(iv1) 상기 제1 치료 과정의 하나 이상의 달로서, 상기 제1 치료 과정의 1월차, 상기 제1 치료 과정의 3월차, 및 상기 제1 치료 과정의 4-12월차, 바람직하게 5-11월차 및 특히 6-10월차로부터 선택되는 하나 이상의 달, 및/또는 상기 제1 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전, 2 주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회;
및/또는
iv2) 상기 제1 치료 과정의 하나 이상의 달로서, 상기 제1 치료 과정의 1월차, 상기 제1 치료 과정의 3월차, 및 상기 제2 치료 과정의 4-12월차, 바람직하게 5-11월차 및 특히 6-10월차로부터 선택되는 하나 이상의 달, 및/또는 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전, 2 주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안 적어도 1회, 바람직하게 1회 또는 2회
일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은
제1 치료 과정의 6주차 내지 52주차, 바람직하게 제1 치료 과정의 8주차 내지 52주차, 보다 바람직하게 제1 치료 과정의 9주차 내지 52주차, 보다 더 바람직하게 제1 치료 과정의 10주차 내지 48주차, 및 특히 제1 치료 과정의 12주차 내지 42주차에 적어도 1회
일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제50항 중 어느 하나, 특히 제48항에 있어서, 상기 환자의 백신 접종은
제2 치료 과정의 6주차 내지 52주차, 바람직하게 제2 치료 과정의 8주차 내지 52주차, 보다 바람직하게 제2 치료 과정의 9주차 내지 52주차, 보다 더 바람직하게 제2 치료 과정의 10주차 내지 48주차, 및 특히 제2 치료 과정의 12주차 내지 42주차, 및/또는 제2 치료 과정/제1 치료 주기의 시작 전, 2 주 중 하나 동안, 바람직하게 마지막 주 동안 적어도 1회
일어나는 것인 방법. - 제1항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은
제1 치료 과정의 6주차 내지 30주차, 바람직하게 제1 치료 과정의 7주차 내지 28주차, 보다 바람직하게 제1 치료 과정의 8주차 내지 26주차, 보다 더 바람직하게 제1 치료 과정의 9주차 내지 23주차, 및 특히 제1 치료 과정의 10주차 내지 22주차에 적어도 1회
일어나는 것인, 방법. - 제1항 내지 제52항 중 어느 하나, 특히 제50항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 제2 치료 과정의 6주차 내지 30주차, 바람직하게 제2 치료 과정의 7주차 내지 28주차, 보다 바람직하게 제2 치료 과정의 8주차 내지 26주차, 보다 더 바람직하게 제2 치료 과정의 9주차 내지 23주차, 및 특히 제2 치료 과정의 10주차 내지 22주차에 적어도 1회 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료 과정 및/또는 상기 제2 치료 과정의, 1 내지 5주차 동안, 바람직하게 1 내지 4주차 동안, 보다 바람직하게 2 내지 4주차 동안, 및 특히 1 내지 2주차, 2 내지 3주차 또는 3 내지 4주차 동안 적어도 1회 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 바람직하게 상기 제1 치료 과정 및/또는 상기 제2 치료 과정의, 6 내지 18주차, 바람직하게 6 내지 16주차, 보다 바람직하게 7 내지 15주차, 보다 더 바람직하게 8 내지 14주차 또는 10 내지 12주차, 특히 7 내지 9주차, 10 내지 12주차 또는 13 내지 15주차 동안 적어도 1회 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료 과정 및/또는 상기 제2 치료 과정에서 상기 제1 치료 주기에 투여되는 클라드리빈의 마지막 경구 용량 이후, 1 또는 2 주 이내, 바람직하게, 그 직후 1 또는 2 주 이내, 즉 상기 치료 과정의 2주차 또는 3주차에 적어도 1회 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 상기 백신접종은 상기 제1 치료 과정의 상기 제1 치료 주기에 투여되는 클라드리빈의 마지막 경구 용량 이후 1 또는 2 주 이내, 바람직하게 그 직후 1 또는 2 주 이내, 즉 상기 제1 치료 과정의 2주차 또는 3주차에 적어도 1회 일어나는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자는 바람직하게 상기 백신의 하나 이상의 용량 또는 주사, 바람직하게 상기 백신의 하나의 용량 또는 주사, 및 특히 상기 백신의 한 용량 또는 주사, 또는 제1 용량 또는 주사를 받는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서,
i) 상기 환자는 상기 백신의 하나 초과의 용량 또는 주사, 바람직하게 상기 백신의 2회 또는 3회 용량 또는 주사를 받게되고,
ii) 상기 백신의 한 용량 또는 주사, 또는 제1 용량 또는 주사는 바람직하게 제54항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 따라서 투여되고,
iii) 상기 하나 초과의 용량 또는 주사의 2 용량 또는 주사, 또는 제2 용량 또는 주사는 상기 제1 용량 또는 주사 이후 적어도 1 내지 8 주에 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신의 상기 제2 용량 또는 주사는 상기 제1 또는 제2 치료 과정, 바람직하게 상기 제1 치료 과정의, 6 내지 16주차, 보다 바람직하게 7 내지 14주차, 보다 더 바람직하게 8 내지 13주차 및 특히 9 내지 11주차 또는 10 내지 12주차 동안 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 둘 이상의 백신 용량 또는 주사의 제2의 것은 상기 백신접종의 상기 제1 용량 또는 주사의 투여날 이후, 7 내지 15 주, 바람직하게 7 내지 12 주, 및 특히 7 주, 8 주 또는 9 주에 투여되고, 제1 용량 또는 주사는 바람직하게 제54항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 따라 투여되고, 특히 바람직하게 클라드리빈이 각 치료 과정에서 경구로 투여되는 제1일로부터 계측하여, 1 내지 4주차 중 하나 또는 2 내지 3주차 중 하나에 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 둘 이상의 백신 용량 또는 주사 중 제2의 것은 상기 백신접종의 상기 제1 용량 또는 주사의 투여날 이후 5 내지 12 주, 바람직하게 6 내지 10 주, 및 특히 6 주, 7 주 또는 8 주에 투여되고, 제1 용량 또는 주사는 바람직하게 제54항 내지 제58항 중 어느 하나에 따라서 투여되고, 특히 바람직하게 클라드리빈이 각 치료 과정에서 경구로 투여되는 제1일로부터 계측하여, 2 내지 5주차 중 하나, 특히 2주차, 3주차, 또는 4주차 중 하나에 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 2회 투여하려는 상기 백신, 바람직하게 2회 투여하고, 보다 바람직하게 2회 이상의 별도 용량 또는 주사로서 투여되는 백신은 적어도 2 주 및 최대 8 개월, 바람직하게 적어도 3 주 및 최대 6 개월, 및 특히 적어도 4 주 및 최대 대략 6 개월의 시간 기간만큼 분리되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 2회 별도 백신접종, 바람직하게 상기 2회 백신접종 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사는 3 내지 9 주, 바람직하게 약 4 내지 8 주, 예컨대 약 4 주 또는 약 8 주, 또는 4 내지 7 개월, 바람직하게 5 내지 6 개월, 예컨대 약 6 개월만큼 분리되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 2회 별도 백신접종, 바람직하게 상기 2회 백신접종 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사는
a) 3 내지 9 주, 바람직하게 약 4 내지 8 주, 예컨대 약 4 주 또는 약 8 주, 또는
b) 4 내지 7 개월, 바람직하게 5 내지 6 개월, 예컨대 약 6 개월
만큼 분리되고, 바람직하게
i) 상기 적어도 2회 별도 백신접종 중 1차, 바람직하게 상기 2회 백신접종의 1차 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사의 1차가 상기 제1 치료 과정 또는 상기 제2 치료 과정의 처음 2 주, 처음 3 주, 처음 4 주 또는 처음 5 주 이내에 투여되거나, 또는
ii) 상기 적어도 2회 별도 백신접종의 1차, 바람직하게 상기 2회 백신접종의 1차 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사의 1차는 상기 제1 치료 과정의 시작 이전 또는 상기 제2 치료 과정의 시작 이전 마지막 2 주, 바람직하게 마지막 주 내에 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 2회 별도 백신접종, 바람직하게 상기 2회 백신접종 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사는 약 1 내지 6 주, 바람직하게 약 2 내지 5 주 및 특히 약 3 주 또는 약 4 주 만큼 분리되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 하나 이상의 항에 있어서, 상기 적어도 2회 별도 백신접종, 바람직하게 상기 2회 백신접종 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사는약 1 내지 6 주, 바람직하게 약 2 내지 5 주 및 특히 약 3 주 또는 약 4 주 만큼 분리되고,
i) 상기 적어도 2회 별도 백신접종의 1차, 바람직하게 상기 2회 백신접종의 1차 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사의 1차는 상기 제1 치료 과정 또는 상기 제2 치료 과정의 처음 2 주, 처음 3 주, 처음 4 주 또는 처음 5 주 이내에 투여되거나, 또는
ii) 상기 적어도 2회 별도 백신접종의 1차, 바람직하게 상기 2회 백신접종이 1차 및/또는 상기 2회 별도 용량 또는 주사의 1차는 상기 제1 치료 과정의 시작 이전 또는 상기 제2 치료 과정의 시작 이전, 마지막 2 주, 바람직하게 마지막 주 내에 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제67항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 적어도 1회 백신접종은 상기 환자를 백신으로 적어도 2회 및/또는 백신의 2회 이상의 별도 용량 또는 주사를 사용하여 백신접종하는 단계를 포함하고, 상기 백신의 표적 바이러스/바이러스 또는 표적 박테리움/박테리아는 각각의 상기 백신접종 및/또는 각각의 상기 용량 또는 주사에 대해 동일한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 적어도 1회 백신접종은 상기 환자를 적어도 2회 및/또는 백신의 2회 이상의 별도 용량 또는 주사를 사용하여 백신접종하는 단계를 포함하고, 백신은 각각의 백신접종 및/또는 백신의 각각의 용량 또는 주사에 대해 매우 유사하거나, 같거나 또는 본질적으로 동일한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2회 백신접종은 상기 환자에게 투여되고,
a) 상기 2회 백신접종 중 한 백신접종은 상기 환자에게
a1) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정 내에, 또는
a2) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정 내에,
바람직하게 제1항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에서 제공되는 시간 기간에 따라서, 투여되고,
b) 1회 백신접종이
b1) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정 밖에서, 또는
b2) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정 밖에서,
바람직하게 각각의 치료년/각각의 치료 과정의 시작 이전, 1 내지 3 주 내, 보다 바람직하게 1 내지 2 주 및 특히 1 주 내에 제공되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, 동일한 백신의 2회 용량 또는 2회 주사가 상기 환자에게 투여되고,
a) 상기 백신의 1회 용량 또는 주사가 상기 환자에게,
a1) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정 내에, 또는
a2) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정 내에,
바람직하게 제1항 내지 제70항 중 어느 하나 이상의 항에서 제공되는 시간 기간에 따라서, 투여되고,
b) 상기 백신의 1회 용량 또는 주사는
b1) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정 밖에서, 또는
b2) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정 밖에서,
바람직하게 각각의 치료년/각각의 치료 과정의 시작 이전, 1 내지 3 주, 보다 바람직하게 1 내지 2 주 및 특히 1 주 이내에 제공되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2회 백신접종이 상기 환자에게 투여되고, 양쪽 백신접종은 상기 환자에게,
a) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정 내, 또는
b) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정 내,
바람직하게 제1항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 제공되는 시간 기간에 따라서, 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 동일 백신의 2회 용량 또는 2회 주사는 상기 환자에게 투여되고,
상기 백신의 양쪽 용량 또는 주사는 상기 환자에게
a1) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정 내, 또는
a2) 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정 내,
바람직하게 제1항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에서 제공되는 시간 기간에 따라서 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제73항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자의 백신접종은 상기 환자를 백신의 2회 별도 용량 또는 주사로 2회 백신접종하는 단계를 포함하고, 백신은 각 백신접종 및 백신의 각 용량 또는 주사에서 매우 유사하거나, 같거나 또는 본질적으로 동일한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 하나의 항, 특히 제58항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신은
a) (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신, 불활성 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 불활성화 및/또는 재조합 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 및 불활성화 및/또는 재조합 (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
b) mRNA-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 벡터-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 아데노바이러스/벡터-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 바이러스-유사 입자 (VLP) 기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, DNA-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 단백질-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 불활성화 바이러스-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 및 사멸 바이러스-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제75항 중 어느 하나의 항, 특히 제58항 내지 제75항 또는 제59항 내지 제75항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신은 재조합, 보강된 헤르페스 조스터 백신, 바람직하게 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 재조합, 보강된 헤르페스 조스터 백신이고, 특히 SHINGRIX®인, 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 하나의 항, 특히 제58항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신은 1가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 2가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 3가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 4가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신 및 다가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, (항-)인플루엔자 바이러스 백신인, 방법.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 특히 제75항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 및 특히 제76항에 있어서,
1) 제1 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정의 1 내지 5주차, 바람직하게 1 내지 4주차, 보다 더 바람직하게 2 내지 4주차 및 특히 2 내지 3주차 동안 상기 환자에게 투여되고,
2) 제2 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정의 8 내지 13주차, 바람직하게 9 내지 12주차, 보다 바람직하게 9 내지 11주차 및 특히 10 내지 12주차 동안 상기 환자에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제78항 중 어느 하나의 항, 특히 제75항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 및 특히 제76항에 있어서,
1) 제1 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정의 1 내지 5주차, 바람직하게 1 내지 4주차, 보다 더 바람직하게 2 내지 4주차 및 특히 2 내지 3주차 동안 상기 환자에게 투여되고,
2) 제2 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정의 9 내지 12주차, 바람직하게 10 내지 12주차, 보다 바람직하게 9 내지 11주차 및 특히 10 내지 11주차 동안 상기 환자에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제79항 중 어느 하나의 항, 특히 제75항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 및 특히 제76항에 있어서,
1) 제1 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정의 1 내지 5주차, 바람직하게 1 내지 4주차, 보다 더 바람직하게 2 내지 4주차 및 특히 2 내지 3주차 또는 3 내지 4주차 동안 상기 환자에게 투여되고,
2) 제2 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 1년차/제1 치료 과정의 9 내지 30주차, 바람직하게 12 내지 28주차, 보다 바람직하게 13 내지 26주차 및 특히 15 내지 26주차 동안 상기 환자에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제80항 중 어느 하나의 항, 특히 제75항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 및 특히 제76항에 있어서,
1) 제1 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정의 1 내지 5주차, 바람직하게 1 내지 4주차, 보다 더 바람직하게 2 내지 4주차 및 특히 2 내지 3주차 또는 3 내지 4주차 동안 상기 환자에게 투여되고,
2) 제2 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정의 8 내지 13주차, 바람직하게 9 내지 12주차, 보다 바람직하게 9 내지 11주차 및 특히 10 내지 12주차 동안 상기 환자에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제81항 중 어느 하나의 항, 특히 제75항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 특히 제76항에 있어서,
1) 제1 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정의 1 내지 5주차, 바람직하게 1 내지 4주차, 보다 더 바람직하게 2 내지 4주차 및 특히 2 내지 3주차 또는 3 내지 4주차 동안 상기 환자에게 투여되고,
2) 제2 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정의 9 내지 12주차, 바람직하게 10 내지 12주차, 보다 바람직하게 9 내지 11주차 및 특히 10 내지 11주차 또는 11 내지 12주차 동안 상기 환자에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제82항 중 어느 하나의 항, 특히 제75항 내지 제77항 중 어느 하나의 항, 특히 제76항에 있어서,
1) 제1 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정의1 내지 5주차, 바람직하게 1 내지 4주차, 보다 더 바람직하게 2 내지 4주차 및 특히 2 내지 3주차 또는 3 내지 4주차 동안 상기 환자에게 투여되고,
2) 제2 백신접종 용량 또는 주사는 클라드리빈이 경구로 투여되는 치료 2년차/제2 치료 과정의 9 내지 30주차, 바람직하게 12 내지 28주차, 보다 바람직하게 13 내지 26주차 및 특히 15 내지 26주차에 상기 환자에게 투여되는 것인, 방법. - 제1항 내지 제83항 중 어느 하나의 항, 특히 제58항 내지 제75항, 제75항 내지 제83항 및/또는 제83항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신은 재조합, 보강된 헤르페스 조스터 백신, 바람직하게 재조합 바리셀라 조스터 바이러스 당단백질 E를 포함하는 재조합, 보강된 헤르페스 조스터 백신이고, 특히 SHINGRIX®이고, 상기 제1 백신접종, 상기 제1 용량 및/또는 상기 제1 주사는 상기 제2 백신접종, 상기 제2 용량 및/또는 상기 제2 주사로부터,
i) 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 약 4 주 또는 약 1 개월의 시간 기간,
ii) 6 내지 11 주, 바람직하게 7 내지 10 주 및 특히 약 8 내지 9 주 또는 약 2 개월의 시간 기간, 또는
iii) 2 내지 8 개월, 바람직하게 2 내지 7 개월 및 특히 약 3 내지 6 개월의 시간 기간 만큼 분리되는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제84항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로, 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되는 주차로서, 2 내지 4주차에 1회 (제1 용량) 및 10 내지 12주차에 그 다음 (제2 용량)이 백신접종되고, 상기 백신의 상기 제1 용량의 투여 이후 최대 6 개월까지 상기 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성이 존재하는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제85항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로, 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측되는 주차로서, 2 내지 4주차에 1회 (제1 용량) 및 10 내지 12주차에 그 다음 (제2 용량)이 백신접종되고, 상기 백신의 상기 제1 용량의 투여 후 최대 6 개월까지 상기 백신의 상기 제2 용량의 투여를 연기하는 가능성이 존재하는 것인 단계
를 포함하는 것인 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제86항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로, 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 1월차에 1회 (제1 용량) 및 3 내지 8월차 및 바람직하게 3 내지 6월차에 그 다음 (제2 용량)이 백신접종되고, 상기 백신의 상기 제1 용량 및 상기 백신의 상기 제2 용량은 바람직하게 서로 1 내지 7 개월 간격, 보다 바람직하게 서로 2 내지 6 개월 간격 및 특히 서로 2 내지 3 개월 또는 3 내지 6 개월 간격으로 투여되는 것인 단계
를 포함하는 것인 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제87항 중 어느 하나에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 비-생 바리셀라 조스터 백신 (SHINGRIX®)으로 백신접종하는 단계로서, 상기 환자는 상기 백신으로, 바람직하게 제1 용량 및 제2 용량을 서로 2 내지 6 개월 간격 및 바람직하게 서로 약 2 개월 또는 약 3 개월 간격으로 투여하여, 2회 백신접종하고, 상기 백신의 상기 제1 용량은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 4 내지 10월차, 및 특히 5 내지 8월차에 투여되는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 제85항에 있어서, 상기 환자는 바리셀라 조스터 바이러스에 대해 항체-음성이고, 바람직하게 상기 비-생 바리셀라 조스터 백신으로 상기 백신접종 이전 및/또는 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받기 이전에 바리셀라 조스터 바이러스에 대해 항체-음성인, 방법.
- 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제89항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회 백신접종하는 단계로서, 상기 적어도 1회 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 3 내지 8월차 동안 및 특히 3 내지 6월차 동안 일어나는 것인 단계
를 포함하는 것인 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제90항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주 또는 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로
적어도 하나의 후속 백신접종은 제1 백신접종이 일어난 후 2 내지 4 주 또는 3 내지 10 주에 일어나는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 제1항 내지 제91항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주 또는 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로
적어도 하나의 후속 백신접종은 제1 백신접종이 일어난 후 2 내지 8 개월 또는 2 내지 6 개월에 일어나는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제92항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주 또는 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로
적어도 하나의 후속 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날로부터 계측하여, 2 내지 12월차 이내, 바람직하게 2 내지 10월차 및 특히 3 내지 9월차 이내에 일어나는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 제90항 내지 제93항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 백신은
a) (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 약독화 생 (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신, 불활성 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 불활성화 및/또는 재조합 (항-)바리셀라 조스터 바이러스 백신, 및 불활성화 및/또는 재조합 (항-)헤르페스 조스터 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
b) mRNA-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 벡터-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 아데노바이러스/벡터-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 바이러스-유사 입자 (VLP) 기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, DNA-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 단백질-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 불활성화 바이러스-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 및 사멸 바이러스-기반 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
c) 1가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 2가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 3가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 4가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신 및 다가 (항-)인플루엔자 바이러스 백신으로 부터 선택되는 (항-)인플루엔자 바이러스 백신으로 이루어지는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 적어도 2회 및 특히 백신으로 2회 백신접종하는 단계로서, 상기 백신은 (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신, 바람직하게 제75항 및/또는 제94항 중 어느 하나에 기술된 바와 같은, (항-)SARS-CoV-2/COVID-19 바이러스 백신이고,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주 또는 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 이후 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되고/되거나;
b2) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되고/되거나;
b3) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 3 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월 및 특히 3 내지 6 또는 4 내지 8 개월에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후에 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 이를 필요로 하는 환자에서 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 바람직하게 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같이, 클라드리빈 정제 (MAVENCLAD®)를 사용하여 상기 환자를 치료하는 단계, 및
b) 상기 환자를 백신으로 적어도 1회, 바람직하게 백신으로 1회 또는 2회 백신접종하는 단계로서, 상기 백신은 (항-)인플루엔자 바이러스 백신, 바람직하게 제76항 및/또는 제94항 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 (항-)인플루엔자 바이러스 백신이고,
b1) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이전 1 또는 2 주 또는 이후 1 또는 2 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 1 내지 6 주, 바람직하게 2 내지 5 주 및 특히 1-2 또는 3-4 주에 일어나고, 임의로 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 후에 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되고/되거나;
b2) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 1 내지 5 주, 바람직하게 1 내지 4 주 및 특히 2-3 또는 3-4 주에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 1 내지 6 주, 바람직하게 2 내지 5 주 및 특히 1-2 또는 3-4 주에 일어나고, 임의로 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 이후 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되고/되거나;
b3) 제1 백신접종은 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 날 이후 3 내지 11 개월, 바람직하게 4 내지 10 개월 및 특히 3 내지 6 또는 4 내지 8 개월에 일어나고, 임의로 제2 백신접종은 상기 제1 백신접종 이후 2 내지 6 주, 바람직하게 3 내지 5 주 및 특히 3 내지 4 주에 일어나고, 임의로 적어도 3 주, 적어도 6 주 또는 적어도 12 주 이후 하나 이상의 후속 백신접종이 후속되는 것인 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제96항 중 어느 하나의 항, 특히 제84항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자가 상기 클라드리빈 정제의 제1 용량을 받은 상기 날은
a) 클라드리빈 치료, 바람직하게 제1항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같은 클라드리빈 치료에 대한 제1 치료년 (치료 1년차, 또는 제1 치료 과정)의 제1일, 및/또는
b) 클라드리빈 치료, 바람직하게 제1항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 기술된 바와 같은 클라드리빈 치료에 대한 제2 치료년 (치료 2년차, 또는 제2 치료 과정)의 제1일인, 방법. - 제1항 내지 제97항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 기술된 방법에서, 환자를 백신접종하고/하거나, 제1 치료 과정, 제1 치료년 및/또는 치료 1년차에 대해서 제공되는 상기 백신을 사용하는 모든 권장 사항 및 시간표는, 바람직하게 각각 제2 치료 과정, 제2 치료년 및/또는 치료 2년차, 및 적용가능하면, 임의의 후속 치료 과정, 또는 치료년에 대해서도 동일하게 적용되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제98항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 2년간 치료 과정의 각각, 바람직하게 상기 제1 치료 과정 및/또는 상기 제2 치료 과정은 바람직하게 각 치료 과정에 대해서 독립적으로 선택되는, 약 1년, 바람직하게 약 12 개월, 보다 바람직하게 46 내지 54 주, 보다 바람직하게 48-53 주 및 특히 약 48 또는 약 52 주의 지속기간을 갖는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자가면역 장애는 바람직하게 높은 질환 활성도 (HDA)를 갖고/갖거나 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상, 또는 70세 이상인 대상체 또는 환자에서, 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG), 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 신경척수염 시신경 스펙트럼 장애 (NMOSD) 및 중증 근무력증 (MG)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 다발성 경화증 (MS), 보다 바람직하게 다발성 경화증의 재발성 형태 (RMS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다발성 경화증인, 방법.
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