KR101400359B1 - 안정화된 프로스타글란딘 ｅ 조성물 - Google Patents

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Abstract

프로스타글란딘 E 조성물은 실질적으로 C1-C4 알코올을 포함하지 않으며 프로스타글란딘 E 화합물, (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르 (예, 에틸 라우레이트), N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된 (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 부가염 및 선택적으로, 구아검과 같은 증점제를 포함한다. 상기 프로스타글란딘 E 조성물은 예를 들어, 성기능 장애를 치료하기 위해 환자에게 국소 투여되는 약학 조성물을 제공할 수 있도록 수성의 알코올계 희석제와 배합될 수 있다. 상기 프로스타글란딘 E 조성물은 상온에서 장기간 저장 동안 안정하다.

Description

안정화된 프로스타글란딘 Ｅ 조성물{STABILIZED PROSTAGLADIN E COMPOSITION}
본 출원은 상온에서 안정하고 비수성인 프로스타글란딘 E 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 혈관 확장 또는 혈관 수축, 평활근 자극 또는 억제 작용을 나타낼 수 있다. 프로스타글란딘 E1 (PGE1: prostagladins E1)과 같은 E 그룹의 프로스타글란딘은 생리 식염수 중의 수용액으로서 해면체 내로 주입될 때[참조: Mahmond et al., J. Urology 147:623-626 (1992)] 또는 국소 투입될 때 성적 발기 부전의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 그러나, PGE1과 같은 프로스타글란딘은 물에 비교적 불용성이고, 비교적 불안정하다. 따라서, 프로스타글란딘 주사 용액은 사용 직전에 제조되고, 비교적으로 불편한 방법이다.
α-사이클로덱스트린 또는 β-사이클로덱스트린 착물을 사용함으로써 수성에서 PGE1을 안정화시키려는 시도가 있었다[참조: Wiese et al., J. Pharm. Sciences 80:153-156 (1991); Szejtli, J., "Industrial Applications of Cyclodextrins", Inclusion Compounds Ⅲ, Academic Press, London, England (1984), pp. 355-368]. 그러나, 이렇게 안정화된 PGE1 수성 제제도 저장 수명이 비교적 짧아서 실제적으로 사용시에는 제한된다.
본 발명에 이르러, (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르를 포함하나, 실질적으로 C1-C4 알코올은 포함하지 않는 조성물 내에 프로스타글란딘 E 화합물을 포함함으로써 생체이용률의 손상 없이 E 그룹의 프로스타글란딘의 안정성을 상당히 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
프로스타글란딘 E (PGE) 그룹 화합물은 실질적으로 C1-C4 알코올은 포함하지 않고, (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르(예: 에틸 라우레이트)와 함께 프로스타글란딘 E 화합물을 포함하는 비수성 조성물로서 안정화 된다. 바람직하게는, N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)-알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 부가염 및 선택적으로 폴리사카라이드, 개질 폴리사카라이드, 셀룰로스 유도체, 가교 결합된 폴리아크릴산 또는 이의 염과 같은 증점제가 조성물 내에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 포장된 다성분 투여 제형에 포함되고, 다성분 투여 제형은 본 발명의 프로스타글란딘 E 그룹 조성물을 함유하는 밀봉된 활성부(sealed actives compartment) 및 바로 투여 가능한 프로스타글란딘 E 국소 투여 제형화 하기 위한 약학적으로 상용가능한 희석제를 포함하는 밀봉된 희석부를 포함한다. 상기 희석제는 환자에게 국소 투여되는 약학조성물을 제공할 수 있도록 프로스타글란딘 E 그룹 조성물과 상용가능하여야 한다. 상기 희석제는 희석제가 사용 전 프로스타글란딘 E 조성물과 배합될 때, 국소 투여 제형화를 위하여 생리학적으로 허용가능한 pH를 제공하도록 C1-C4 알코올 (예: 에탄올), 물 및 하나 또는 그 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 상기 희석제와 프로스타글란딘 E 조성물을 배합한 국소 투여 제형은 바람직하게는 크림, 젤 또는 연고의 형태이다.
바람직한 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된, (C4-C18)알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르는 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)프로피오네이트, 약학적으로 허용가능한 이의 부가염 또는 이의 혼합물이다.
바람직한 일 실시예에서, 프로스타글란딘 E 조성물은 실질적으로 C1-C4 알코올을 포함하지 않고, 약 0.025 내지 10 중량%의 프로스타글란딘 E 그룹 화합물; 약 0.025 내지 40 중량%의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염과 같은 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된 (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르 피부 투과 증진제; 약 0.25 내지 40 중량%의 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르(바람직하게는 에틸 라우레이트)를 포함한다. 선택적으로, 상기 조성물은 약 0.05 내지 40 중량%의 증점제(예를 들면, 구아검)을 포함한다.
특히 바람직한 다성분 투여 제형 실시예는 본 발명의 PGE 조성물을 포함하는 밀봉된 활성부 및 PGE 조성물과 함께 혼합하기 위한 희석제를 포함하는 밀봉된 희석부를 포함하여 국소 투여 제형을 제공한다. 상기 희석제는 용기의 밀봉된 구획 내에 약 5 내지 95 중량부의 C1-C4 알코올 (바람직하게는 에탄올), 및 약 5 내지 95 중량부의 물, 바람직하게는 국소 PGE 투여 제형의 생리학적으로 허용가능한 pH를 유지하기에 충분한 양의 하나 또는 그 이상의 완충제, 및 선택적으로 약 0.001 내지 5 중량부의 거품방지제(antifoam agent)를 포함한다. 상기 밀봉된 희석부는 밀봉된 활성부와 함께 포장되고, 바람직하게는 두 구획이 깨지기 쉬운 밀봉에 의해 분리된 2-구획의 파우치(pouch) 또는 패킷(packet)의 형태이다. 다른 실시예에서, 라벨, 팜플렛, 책자, 브러셔, 비디오 테이프, CD-ROM 등과 같은 소개용 표시는 내용물, 희석제와 프로스타글란딘 E 조성물을 국소 투여 제형으로 혼합하는 방법, 투여 제형을 투여하는 방법 등을 사용자에게 알려줄 수 있도록 투여 제형과 함께 포함될 수 있다. 희석제 및 프로스타글란딘 E 조성물의 배합에 의해 제조되는 국소 투여 제형은 점성이며, 크림, 젤 또는 연고와 같이 실질적으로 유동하지 않는다.
본 발명의 안정화된 PGE 조성물로부터 제조된 국소 투여 제형은 환자의 성기능 장애, 예를 들면 남성 발기 불능, 조루증, 여성 성적 흥분 장애 등의 치료에 유용하다.
프로스타글란딘 E (PGE)는 하기 화학식으로 표시될 수 있는 공지된 화합물이다.
Figure 112009026192867-pct00001
측쇄에 불포화도를 가질 뿐만 아니라 상기 화학식 구조로부터 유도되고 9-옥소, 11a-히드록시 치환기를 가지는 화합물은 프로스타글란딘 E 그룹 화합물(이하 이들을 총괄하여 PGE 화합물이라고 함)로 알려져 있다. 이 그룹의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 프로스타글란딘 E1 (PGE1),
Figure 112009026192867-pct00002
하기 화학식으로 표시되는 프로스타글란딘 E2 (또는 PGE2),
Figure 112009026192867-pct00003
하기 화학식으로 표시되는 프로스타글란딘 E3 (또는 PGE3),
Figure 112009026192867-pct00004
및 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함한다.
PGE 화합물은 혈관 확장제로서 유용한 치료적 활성을 가지고 남성 및 여성의 성기능 장애의 치료, 지질 대사의 조절, 궤양의 치료, 염증성 피부 손상의 치료 등의 치료 용도로 사용되고 있다.
그러나 PGE 화합물은 비교적 불안정하고, 특히 수용액 또는 수성의 환경에서 분해되는 경향이 있다. 그러나, 이들 화합물이 실질적으로 C1-C4 알코올을 포함하지 않고 에틸 라우레이트와 같은 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르를 포함하는 비수성 매체에서 효과적으로 안정화 될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 PGE 조성물은 크림, 젤 또는 연고와 같은 국소 투여 제형화 하기 위하여 사용직전에 적합한 희석제(예를 들면, 완충된 수성의 알코올 결합)와 결합될 수 있다. 바람직하게는, 증점제와 에스테르의 비는 약 0.5:1 내지 약 1.5:1의 범위이다.
본 발명의 PGE 조성물은 바람직하게는 포장되고 다성분 투여 제형을 제공하도록 사용되며, 여기서 활성부는 단위 투여량의 상온에서 안정한 PGE 조성물을 포함하고 및 희석부는 수성의 알코올 희석제를 포함하며, 희석부가 PGE 조성물과 배합될 때 국소 투여용의 단위 투여량을 형성한다. 본 발명의 포장된 다성분 투여 제형에 있어서, 활성부는 실리콘 오일 (예를 들면, 사이클로메티컨 USP, 디메티콘 USP 등과 같은 폴리디메틸실록산), C6-C22 알코올 (예를 들면, 벤질 알코올 또는 지방알코올) 등과 같은 비수성의 액체 벌킹제를 또한 포함할 수 있다. 활성부 및 선택적으로 희석부는 폴리사카라이드(예를 들면, 전분, 검, 전분 유도체 또는 검 유도체), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 셀룰로스 유도체 (예를 들면, 히드록시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 등), 당(예를 들면, 락토스) 등과 같은 증점제를 포함할 수 있다.
다성분 투여 제형은 활성부 및 희석부사이의 깨지기 쉬운 밀봉을 가지는 2-구획(한쌍)의 파우치 또는 패킷을 포함할 수 있고, 파우치 또는 패킷을 압착함으로써 밀봉을 찢고 2-구획의 내용물을 배합하도록 할 수 있다. 그 때, 파우치는 내용물을 완전히 혼합하고 유화하여 크림, 연고, 또는 젤의 PGE 국소 투여 제형을 제공하도록 반죽될 수 있다. 또한, 깨지기 쉬운 밀봉대신 클램프 등이 사용될 수 있다.
PGE1 및 PGE2는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이의 약리학적 활성, 부작용 및 정상적 투여량 범위에 대한 다양한 문헌들을 참고할 수 있다. 예를 들어, Physician's Desk Reference, 제 51판(1997), The Merck Index, 제 12판, Merck & Co., N.J. (1996), 및 Martindale The Extra Pharmacopoeia, 제 28판, London, The Pharmaceutical Press (1982)를 참고하라. 본 명세서에 언급된 프로스타글란딘 E1 및 기타 PGE 화합물은 생리적으로 상용가능한 염 및 에스테르 유도체를 포함하여 약학적으로 허용가능한 이의 유도체를 포함하는 것으로 해석한다.
본 발명의 PGE 조성물은 피부 투과 증진제를 포함하고, 여기서 피부 투과 증진제는 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된 (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 이의 산 부가염이다. 본 명세서에서 사용된 것처럼, "(C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르"는 (C4-C18) 알코올 및 (C2-C18) 카르복실산의 에스테르를 의미한다. (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르와 관련하여 "N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된" 용어는 알코올 부분 또는 카르복실산 부분 중의 하나는 아미노 치환기 NRxRy를 갖고, 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 (C1-C8) 알킬그룹, 바람직하게는 Rx 및 Ry 모두 메틸그룹이다.
바람직한 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된 (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르는 도데실-2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 (dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propionate, DDAIP); 도데실-2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트 (dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-acetate, DDAA); 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로필 도데카노에이트 (1-(N,N-dimethylamino)-2-propyl dodecanoate, DAIPD); 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로필 미리스테이트 (1-(N,N-dimethylamino)-2-propyl myristate, DAIPM); 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로필 올레이트 (1-(N,N-dimethylamino)-2-propyl oleate, DAIPO); 및 약학적으로 허용가능한 이의 산 부가염이다. 특히 DDAIP 단독 또는 보조 투과 증진제와 함께 혼합이 바람직하다. DDAIP는 미국 일리노이주 시카고 소재의 스테로이즈, 리미티드 (Steroids, Ltd.)로부터 구입 가능하다. DDAIP 및 이의 결정성 산 부가염의 합성은 본 명세서에 참고로 인용된 Buyuktimkin 등의 미국 특허 제 6,118,020호에 기재되어 있다. 장쇄의 유사 아미노 치환된 알킬 카르복실산 에스테르는 전문이 일관되게 본 명세서에 참고로 인용된 Wong 등의 미국 특허 제 4,980,378호에 기재된 바와 같이 용이하게 구입 가능한 화합물로부터 합성할 수 있다. 이러한 아미노-치환된 카르복실산 에스테르 투과 증진제는 또한 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트(alkyl-2-(N-substituted amino)-alkanoates) 및 (N-치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트((N-substituted amino)-alkanol alkanoates) 로 때로는 명명될 수 있다. 편의상, 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N-치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트는 알킬 (N-치환된 아미노) 에스테르로 그룹 지어질 수 있다.
투과 증진제는 PGE 화합물이 조직 내로의 투과를 증진시키기에 충분한 양으로 존재한다. 그 특정 양은 목적하는 방출 속도 및 사용되는 PGE 화합물의 특정 형태에 따라 당연히 달라진다. 일반적으로, 그 양은 환자에 투여되는 국소 투여 제형- 본 명세서에서 기재한 바와 같이 본 발명의 PGE 조성물 및 수성의 알코올 희석제를 혼합하여 제조한-의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01% 내지 약 20%의 범위이다.
천연 및 개질 폴리사카라이드(polysaccharides)(예를 들면, 검, gums)는 PGE 조성물의 증점제로서 사용될 수 있다. 이러한 증점제는 선택적으로 희석제 또는 PGE 조성물 및 희석제 모두에 존재할 수 있다. 적합한 대표적 검은 천연 및 개질 갈락토만 검(galactomannan gums)이다. 갈락토만 검은 D-갈락토스(D-galactose) 및 D-만노스(D-mannose) 단위를 포함하는 탄수화물 중합체 또는 이러한 중합체의 다른 유도체이다. 비교적으로 다수의 갈락토만이 있으며, 갈락토만은 이의 기원에 따라 조성에 있어서 다양하다. 갈락토만 검은 (1→4) 연결된 β-D-만노피라노실(β-D-mannopyranosyl) 단위의 선형구조를 특징으로 한다. 주쇄와 (1→6) 연결된 단일 구조의 α-D-만노피라노실 단위는 측쇄 분지로서 존재한다. 갈락토만 검은 2종의 콩과식물(시암포시스 테트라 고나로부스(Cyamposis tetragonalobus) 및 프로랄로이드(psoraloids))중의 하나의 종자의 분말화 배유인 구아검과 구주 콩나무(세라토니아 실리쿠아(Ceratonia siliqua)) 종자의 배유에서 발견되는 로커스트 콩검(locust bean gum)을 포함한다. 적합한 개질 폴리사카라이드 검은 카르복시메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 에테르 및 프로필렌 글리콜 에테르와 같은 천연 또는 치환된 폴리사카라이드 검의 에테르를 포함한다.
다른 적합한 대표적인 검은 아가검(agar gum), 카라기난검(carrageenan gum), 가티검(ghatti gum), 카라야검(karaya gum), 람산검(rhamsan gum) 및 크산탄검(xanthan gum)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 다양한 검의 혼합물 또는 검 및 산성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다.
특히 검 및 갈락토만 검은 잘 알려진 물질이다. Industrial Gums:Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. 및 BeMiller J.N. (eds.), 제 3판 Academic Press (1992) 및 Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums and Resin, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)을 참고하라. 대부분의 검은 다양한 형태, 통상적으로 분말로 시판되며 식품 및 국소 조성물로 바로 사용 가능하다. 예를 들어, 분말 형태의 로커스트 콩검은 미국 메릴랜드주 벨캠 소재의 틱 검스 인크(Tic Gums Inc.)로부터 구입 가능하다.
증점제(Thickening agents)는 바람직하게는 본 발명의 PGE 조성물 내에 약 0.025 내지 약 40 중량%의 범위로 존재하고, 본 발명의 PGE 조성물 및 희석제의 혼합으로 제조되는 국소 투여 제형의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5 중량% 존재한다. 국소 투여 제형 내에 존재하는 증점제의 바람직한 범위는 약 0.5% 내지 3%이다.
다른 증점제로는 가교 결합된 폴리아크릴산 중합체 및 셀룰로스 유도체(예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등)를 포함한다.
폴리아크릴산 중합체는 일반적으로 "카르보머(carbomer)"로 알려져 있다. 카르보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 가교 결합된 폴리아크릴산 중합체이다. 이는 미국의 오하이오주 아크론 소재의 비. 에프. 굳리치사(B. F. Goodrich Company)로부터 상표명 "CARBOPOL®"로 시판 된다. 특히 바람직한 카르보머는 "CARBOPOL®940"이다.
사용 적합한 다른 폴리아크릴산 중합체는 상표명 "페물렌TM(PEMULENTM)" (비. 에프. 굳리치사) 및 "폴리카르보필TM (POLYCARBOPHILTM)" (미국 버지니아주 리치몬드 소재의 에이. 에이치. 로빈스(A.H. Robbins))로 시판되는 제품들이다. 페물렌TM(PEMULENTM) 중합체는 C10 내지 C30 알킬 아크릴레이트와 하나 또는 그 이상의 아크릴산 단량체, 메타크릴산 단량체 또는 수크로스(sucrose)의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨(pentaerythritol)의 알릴 에테르와 가교 결합된 이들의 단순 에스테르 1종의 단량체와의 공중합체이다. 상기 폴리카르보필TM 제품은 디비닐 글리콜과 가교 결합된 폴리아크릴산이다.
본 발명의 PGE 조성물 내의 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르(예를 들어, 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 또는 이들의 둘 또는 그 이상의 혼합물)의 농도는 목적하는 반-고체 조도 및 목적하는 피부 투과 증진효과와 같은 다양한 인자에 따라 당연히 달라진다. (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르의 적합한 농도는 PGE 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.025 내지 약 40 중량%의 범위이다. 바람직한 조성물은 PGE 조성물 총 중량을 기준으로 약 0. 5 내지 약 35 중량% 범위의 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르를 포함한다.
선택적이나 바람직한 성분은 유화제(emulsifier)이며 상기 유화제는 PGE 조성물 내에 또는 희석제 내에 존재할 수 있다. 적당한 유화제는 일반적으로 친수-친지성 균형값이 10을 초과할 것이다. 수크로스 에스테르 및 특히 수크로스 스테아레이트는 조성물의 유화제로 사용될 수 있다. 수크로스 스테아레이트는 다양한 제조사로부터 얻어질 수 있는 잘 알려진 유화제이다. 수크로스 스테아레이트가 유화제로 사용될 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2% 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 수크로스 스테아레이트 유화제의 바람직한 양은 유화제와 폴리아크라이드 검의 중량비로 나타낼 수도 있다.
다른 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 장쇄의 알코올, 바람직하게는 세토스테아릴 알코올 및 지방산 글리세리드이다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르는 모노라우레이트(TWEEN®20, SPAN®20), 모노팔미테이트(TWEEN®40), 모노스테아레이트(TWEEN®60), 및 모노팔미테이트 (TWEEN®80), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 지방산 글리세라이드는 글리세릴 모노올레이트, 트리올린(triolean), 트리미리스틴(trimyristin) 및 트리스테아린(tristearin)을 포함한다.
다른 선택적 요소는 최종 제제가 진동 또는 교반시 거품이 생성하는 경향을 줄여주는 화학물질인 거품방지제이다. 실리콘은 바람직한 거품방지제이나, 다양한 알코올 및 지질도 유사한 성질을 제공한다. 알코올을 제외한 선택된 거품방지제는 비교적 낮은 농도에서도 효과를 나타내어야 하며 미량으로 사용되어야 한다. 거품방지제의 예는 디메티콘(dimethicone), 세틸 디메티콘(cetyl dimethicone), 디메티콘 실릴레이트(dimethicone silylate), 디메티콘올(dimethiconol), 디메티콘 및 수화된 실리카의 혼합물, 이소프로필 알코올, 헥실 알코올, 트리메틸실록시실리케이트(trimethylsiloxysilicate), 트리페닐 트리메티콘(triphenyl trimethicone) 등이다. 특히 바람직한 거품방지제는 200 내지 300 디메틸실록산 단위의 평균 사슬길이를 갖는 디메티콘과 수화된 실리카의 혼합물이다. 이는 미국 미시간 소재의 다우 코닝사로부터 상표명 시메티콘®USP(SIMETHICONE®USP)로 시판된다.
본 발명의 PGE 조성물은 실질적으로 C1-C4 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등)을 포함하지 않는다. 본 발명에 이르러, 에탄올과 같은 저급 알킬 알코올은 장기간(예를 들어, 수주 및 수월) 저장하는 동안 PGE 화합물의 분해를 일으킴이 밝혀졌다. 본 명세서에 사용되는 "실질적으로 C1-C4 알코올을 포함하지 않는"의 구는 조성물을 불안정화하게 하는 양의 저급 알킬 알코올을 포함하지 않음을 의미하며, 바람직하게는 조성물은 PGE 조성물의 성분 중 하나 또는 그 이상으로부터 부산물 또는 오염물질(예를 들어, 에틸 라우레이트(ethyl laurate)로부터의 미량의 에탄올)로서 존재할 수 있는 정도의 미량 이하의 저급 알킬 알코올을 포함함을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 PGE 조성물은 희석제와 혼합하기 전 약 0.5 중량% 이하의 C1-C4 알코올을 포함한다.
본 발명의 PGE 조성물과 혼합하기에 유용한 수성의 알코올 희석제는 필요에 따라 하나 또는 그 이상의 완충제(예: 완충 시스템)를 포함할 수 있다. 완충 시스템은 조성물의 pH를 원하는 범위로 유지하거나 완충하기 위해서 선택된다. 본 발명에 사용되는 "완충 시스템" 또는 "완충"이란 수용액 중에서 산 또는 염기가 그 수용액에 첨가될 때, pH(또는 수소이온농도 또는 활성)의 현저한 변화로부터 용액을 안정화시키는 용질제를 의미한다. 상기 언급된 범위의 출발 완충 pH값으로부터 pH의 내성 또는 변화에 책임지는 용질제는 잘 알려져 있다. 적합한 완충제는 무수히 많으나, 인산칼륨 완충제(예를 들면, 인산칼륨 1 수화물, KH2PO4 N.F. 등)가 본 발명의 조성물에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌고 바람직하다.
PGE 조성물 및 희석제의 혼합에 의해 제조되는 국소 조성물의 최종 pH값은 생리적으로 상용성인 범위 내에서 달라질 수 있다. 필수적으로, 최종 pH값은 사람의 피부를 자극하지 않고 바람직하게는 PGE 화합물의 경피 이동이 촉진되는 값이다. 이러한 제약을 위반하지 않는 pH는 PGE 화합물의 안정성을 향상시키고 필요에 따라 조도(consistency)를 조절할 수 있도록 선택될 수 있다. 일 실시예에서, 바람직한 pH값은 약 3.0 내지 약 7.4, 보다 더 바람직하게는 약 3.0 내지 약 6.5, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0이다.
바람직하게는, 희석제 내에 존재하는 물은 정제된, 예를 들면 탈이온수이다. 희석제는 바람직하게는 희석제의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 95 이상의 범위의 물을 포함한다. 그러나 존재하는 물의 특정양은 중요하지 않으나, PGE 조성물과 혼합될 때 혼합물의 목적의 점도(일반적으로 약 50 cps 내지 약 30,000 cps) 및/또는 농도를 얻기 위하여 조절될 수 있다. PGE 조성물 및 희석제를 혼합함으로써 형성되는 국소 조성물은 바람직하게는 적어도 약 30 cps의 점도를 가진다. 증점제는 목적하는 점도를 얻기 위하여 포함될 수 있다. 희석제는 또한 바람직하게는 약 95 중량% 이하의 C1-C4 알코올 (예; 에탄올)을 포함한다.
유기산 및 알코올, 사이클로덱스트린, 착색제, 유동화제(rheological agents) 및 방부제와 같은 PGE 화합물 안정화제 및 첨가제는 PGE 화합물의 안정화와 투과를 제한하지 않을 정도로 첨가될 수 있다.
상기 열거된 성분들은 PGE1 등과 같은 PGE 화합물이 바람직하게는 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산 되어 최종적으로 수용되는 안정한 조성물을 생성하는 임의의 순서 및 방식으로 배합될 수 있다. 본 발명의 PGE 조성물과 같은 약학조성물의 혼합방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
이러한 조성물은 다른 전달방법으로 인한 낮은 생체 이용률 및 빠른 화학분해를 일으키지 않으면서, PGE 화합물에 의해 치료되었거나 치료될 수 있는 말초 혈관계 진환, 남성 발기 부전 및 기타 질병의 장기치료에 사용될 수 있다.
바람직한 일 실시예에서, PGE 조성물은 약 0.025 내지 약 40 중량%의 증점제(예를 들면, 구아검); 약 0.025 내지 약 10 중량%의 PGE 화합물, 바람직하게는 PGE1 (알프로스타딜, alprostadil) 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염; 약 0.025 내지 약 40 중량%의 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르 (예를 들면, 에틸 라우레이트); 및 약 0.025 내지 약 40 중량%의 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된(C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르 피부 투과 증진제 (예를 들면, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염)을 포함한다.
본 발명의 2-구획으로 포장된 투여 제형에 사용되는 바람직한 희석제는 1 내지 약 20 중량% 에탄올, 80 내지 99 중량% 물, 및 PGE 조성물 및 희석제를 배합하여 제조되는 국소 투여 제형의 목적하는 생리학적으로 상용가능한 pH를 유지하기에 충분한 양의 하나 또는 그 이상의 완충제를 포함한다.
PGE 화합물의 효과에 악영향을 끼치지 않는 치료 조성물의 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들면, 상기에서 기술한 바와 같이, 생성되는 제제가 목적하는 특성을 유지하는 한, 착색제, 항균성 방부제, 유화제, 윤활제, 향료, PGE 화합물 안정화제 등과 같은 추가 성분들이 첨가될 수 있다. 방부제가 사용되는 경우, 방부제는 보통 약 0.05 내지 약 0.30%의 양으로 첨가된다. 적합한 방부제는 메틸파라벤(메틸 PABA), 프로필파라벤(프로필 PABA) 및 부틸히드록시 톨루엔(BHT)을 포함한다. 방향제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 이하의 양으로 조성물 내에 포함될 수 있다. 적합한 향료 및 방향제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 적합한 향료는 미르테놀(myrtenol)이며 이에 한정되지는 않는다. 약 2 중량% 이하의 양이 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라 소량(예를 들면, 약 0.01 내지 약 4 중량%)의 국소 마취제를 포함할 수 있다. 전형적인 국소 마취제는 리도카인(lidocaine), 벤조카인(benzocaine), 디클로닌(dyclonine), 디부카인(dibucaine), 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 국소 마취제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5%의 디클로닌(dyclonine)이다.
2-구획 투여제형의 일례를 아래에 제시한다.
양, 중량부
활성부 바람직한 양 보다 바람직한 양
PGE1과 같은 PGE 화합물 0.025-10 0.5-5
피부 투과 증진제 (예, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트·HCl) 0.025-40 0.5-35
(C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르 (예, 에틸 라우레이트) 0.025-40 0.5-35
증점제(viscosity enhancer, 예를 들어, 구아검) 0.025-40 0.5-35
희석부
물 (탈이온수 또는 U.S.P.) 5-95 20-60
에탄올 5-95 20-60
인산완충액(pH 5.5) Q.S.
필요에 따라, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 벤즈에토늄 클로라이드 등과 같은 방부제가 PGE 조성물 및/또는 희석제에 또한 포함될 수 있다.
PGE 조성물 및 희석제는 국소 PGE 투여 제형을 형성하기 위해서 교반하여 배합될 수 있다.
본 발명은 또한 하기의 실시예에 의해 제시된다.
실시예 1: 알코올에 의한 PGE 화합물의 분해
본 발명의 PGE 조성물은 약 3.6 그램의 프로스타글란딘(prostaglandin) E1 (알프로스타딜, alprostadil), 약 30.1 그램의 DDAIP·HCl, 약 36.1 그램의 에틸 라우레이트 및 약 32.6 그램의 구아검을 혼합하여 제조하였다. 상기 조성물은 한달 동안 약 25 ℃에서 저장되었다.
PGE 조성물의 안정성은 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정되었다. 조성물 내에서 현저한 양의 PGA1 및 PGB1의 부재를 안정성의 지표(PGA1 및 PGB1는 PGE1의 분해로 인한 부산물)로 삼았다. 비교하기 위하여, 에탄올 (1 mL) 내의 프로스타글란딘 E1 (4 mg)의 용액을 준비하고 PGE 조성물과 같은 온도에서 같은 기간 동안 저장하였다. 한달 저장 후, 상기 조성물은 단지 약 0.2%의 PGA1 (HPLC 피크 면적을 기준으로)만을 포함하였다. 이와 반대로, 한달 저장 후, 상기 PGE1의 에탄올 용액은 약 1%의 PGA1을 포함하였다.
실시예 2: 지방 에스테르에 의한 PGE 화합물의 안정화
국소 PGE 조성물은 약 0.4 중량부 PGE1, 약 0.5 중량부 DDAIP·HCl, 약 3 중량부 에틸 라우레이트, 약 2.5 중량부 구아검, 약 5 중량부 에탄올, 및 약 88.6 중량부 수성의 인산완충액(pH 5.5)을 혼합하여 제조하였다. 비교하기 위하여, 같은 양의 각 성분을 함유하는, 단 에틸 라우레이트를 빼고 그에 상응하는 양의 완충액을 더 사용하여, 유사한 조성물을 제조하였다.
각 조성물의 저장 안정성(15℃)이 상기에 기재된 바와 같이 HPLC를 이용하여 PGA1 및 PGB1뿐만 아니라 DDAIP 및 분해 부산물 8-이소PGE1도 모니터링 하여 8주에 걸쳐 측정되었다. 그 결과는 표 1에 나타내었다.

 에틸 라우레이트에 의한 HPLC 안정성 (피크면적에 기준한 %) 에틸 라우레이트 없이 HPLC 안정성 (피크면적에 기준한 %)
시간 PGE 1 PGA 1 PGB 1 i-PGE 1 DDAIP PGE 1 PGA 1 PGB 1 i-PGE 1 DDAIP
시점 94.40 0.40 ND* ND 103.80 95.95 1.05 ND 0.95 90.68
1 주 96.70 0.70 ND ND 98.88 90.10 4.00 1.75 2.40 77.44
2 주 96.85 0.95 ND ND 98.32 88.35 6.35 5.50 2.15 67.28
3 주 97.40 1.10 ND ND 96.36 72.35 6.55 6.75 1.75 70.44
4 주 94.75 1.10 ND ND 93.28 77.45 8.80 11.55 ND 48.44
5 주 99.90 1.70 ND 0.25 96.56 83.15 10.60 15.00 0.90 43.84
8 주 94.00 2.65 ND ND 100.76 81.00 14.90 17.35 ND 37.92
*ND = 검출되지 않음
표 1의 데이터에서 명백히 에틸 라우레이트가 에탄올의 존재 하에서도 PGE1 및 DDAIP에 대해 안정화 효과가 있음을 보여준다.
상기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 상기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims (23)

  1. (a) 프로스타글란딘 E 그룹 화합물;
    (b) (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르;
    (c) N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된, (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르, 약학적으로 허용가능한 이의 부가염 또는 이들의 혼합물; 및
    (d) 선택적으로, 증점제;
    를 포함하되, C1-C4 알코올을 포함하지 않는 저장 안정한(storage stable) 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 및 프로스타글란딘 E3로 이루어진 군에서 선택되는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르는 에틸 라우레이트를 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된, (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르는 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 약학적으로 허용가능한 이의 부가염을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 폴리사카라이드, 검(Gums), 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 셀룰로스 유도체 및 가교 결합된 폴리아크릴산으로 이루어진 군에서 선택되는 증점제를 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 증점제로서 구아검(guar gum)을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  7. (a) 0.025 중량% 내지 10 중량%의 프로스타글란딘 E 그룹 화합물;
    (b) 0.025 중량% 내지 40 중량%의 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르;
    (c) 0.025 중량% 내지 40 중량%의 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된, (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르, 약학적으로 허용가능한 이의 부가염 또는 이들의 혼합물: 및
    (d) 0.025 중량% 내지 40 중량%의 증점제
    를 포함하되, C1-C4 알코올을 포함하지 않는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 및 프로스타글란딘 E3로 이루어진 군에서 선택되는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르는 에틸 라우레이트를 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  10. 제 7항에 있어서,
    상기 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된, (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르는 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 약학적으로 허용가능한 이의 부가염을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  11. 제 7항에 있어서,
    상기 증점제는 폴리사카라이드, 검(Gums), 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 셀룰로스 유도체 및 가교 결합된 폴리아크릴산으로 이루어진 군에서 선택되는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  12. 제 7항에 있어서,
    상기 증점제는 구아검(guar gum)을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  13. 제 7항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 0.5 내지 5 중량%의 프로스타글란딘 E1을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  14. 제 7항에 있어서,
    상기 (C1-C4)-알킬 (C8-C22) 카르복실산 에스테르는 0.5 내지 35 중량%의 에틸 라우레이트를 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  15. 제 7항에 있어서,
    상기 N,N-디(C1-C8) 알킬아미노 치환된, (C4-C18) 알킬 (C2-C18) 카르복실산 에스테르는 0.5 내지 35 중량%의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 약학적으로 허용가능한 이의 부가염을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  16. 제 7항에 있어서,
    상기 증점제는 0.5 내지 35 중량%의 구아검(guar gum)을 포함하는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  17. (a) 0.025 중량% 내지 10 중량%의 프로스타글란딘 E1;
    (b) 0.025 중량% 내지 40 중량%의 에틸 라우레이트;
    (c) 0.025 중량% 내지 40 중량%의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 약학적으로 허용가능한 이의 부가염: 및
    (d) 0.025 중량% 내지 40 중량%의 구아검
    을 포함하되, C1-C4 알코올을 포함하지 않는 저장 안정한 프로스타글란딘 E 그룹 조성물.
  18. (a) 제 1항에 따른 조성물을 포함하는 밀봉된 활성부; 및
    (b) C1-C4 알코올, 물 및 선택적으로 pH 완충제를 포함하는 수성의 희석제를 포함하는 밀봉된 희석부
    를 포함하는 국소 프로스타글란딘 E 조성물 제조를 위한 다성분 투여 제형.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 희석제 내의 상기 C1-C4 알코올은 에탄올인 국소 프로스타글란딘 E 조성물 제조를 위한 다성분 투여 제형.
  20. (a) 제 7항에 따른 조성물을 포함하는 밀봉된 활성부; 및
    (b) C1-C4 알코올, 물 및 선택적으로 pH 완충제를 포함하는 수성의 희석제를 포함하는 밀봉된 희석부
    를 포함하는 국소 프로스타글란딘 E 조성물 제조를 위한 다성분 투여 제형.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 희석제 내의 상기 C1-C4 알코올은 에탄올인 국소 프로스타글란딘 E 조성물 제조를 위한 다성분 투여 제형.
  22. (a) 제 17항에 따른 조성물을 포함하는 밀봉된 활성부; 및
    (b) C1-C4 알코올, 물 및 선택적으로 pH 완충제를 포함하는 수성의 희석제를 포함하는 밀봉된 희석부
    를 포함하는 국소 프로스타글란딘 E 조성물 제조를 위한 다성분 투여 제형.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 희석제 내의 상기 C1-C4 알코올은 에탄올인 국소 프로스타글란딘 E 조성물 제조를 위한 다성분 투여 제형.
KR1020097008945A 2006-10-11 2007-10-05 안정화된 프로스타글란딘 ｅ 조성물 KR101400359B1 (ko)

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