JP5382800B2

JP5382800B2 - 安定化されたプロスタグランジンｅ組成物

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Publication number: JP5382800B2
Application number: JP2009532364A
Authority: JP
Inventors: フランク，ダニエル・ダブリユ; ワン，イーピン
Original assignee: ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2014-01-08
Anticipated expiration: 2027-10-05
Also published as: CA2665611A1; WO2008045309A1; IL197885A; EP2073634A4; AU2007307136A1; EP2073634A1; MX2009003794A; KR20090064597A; NZ576242A; JP2010506831A; US7560489B2; ZA200902467B; BRPI0719228A2; US20080090911A1; AU2007307136B2; IL197885A0; CA2665611C; KR101400359B1

Description

本出願は、室温安定な非水性のプロスタグランジンＥ化合物含有組成物に関する。

プロスタグランジン類は、血管拡張もしくは血管収縮、平滑筋刺激またはうつ病を示すことがある。プロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）などのＥ群のプロスタグランジンは、生理食塩水中水溶液として海綿体内に注入された場合、Ｍａｈｍｏｎｄら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ１４７巻、６２３−６２６頁（１９９２年）または局所塗布された場合には性的勃起不全の治療有用性を有すると報告されてきた。しかし、ＰＧＥ_１などのプロスタグランジンは、水に比較的不溶であり、また比較的不安定でもある。結果として、注入用のプロスタグランジン溶液は、使用の直前に調製され、比較的不便な手段である。

水系中のＰＧＥ_１をα−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン複合体の使用によって安定化させる試みが報告されてきた。Ｗｉｅｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ８０巻、１５３−１５６頁（１９９１年）；Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、「ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ」、ＩｎｃｌｕｓｉｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓＩＩＩ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８４年）、３５５−３６８頁。しかし、こうして安定化された水性ＰＧＥ_１調製物でも、これらの実用的な利用を制限する比較的短い貯蔵寿命を有する。

今ではＥ群のプロスタグランジンの安定性は、プロスタグランジンＥ化合物を（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルを含有するが、実質的にＣ_１−Ｃ_４アルコールは含まない組成物中に含めることによって、バイオアベイラビリティを犠牲にすることなく大幅に高められ得ることがここに見出された。

Ｍａｈｍｏｎｄら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ１４７巻、６２３−６２６頁（１９９２年）Ｗｉｅｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ８０巻、１５３−１５６頁（１９９１年）Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、「ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ」、ＩｎｃｌｕｓｉｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓＩＩＩ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８４年）、３５５−３６８頁

（発明の要旨）
プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）群化合物は、実質的にＣ_１−Ｃ_４アルコールを含まず、プロスタグランジンＥ化合物を（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル（例えば、ラウリン酸エチル）と一緒に含む非水性組成物として安定化される。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルおよび／または薬剤として許容されるこの付加塩および任意選択で増粘剤（多糖、修飾多糖、セルロース誘導体、架橋ポリアクリル酸、またはこれらの塩など）も組成物中に存在し得る。

一実施形態において、本組成物は、本発明のプロスタグランジンＥ群組成物を含有する密封された有効成分区画およびすぐに投与し得るプロスタグランジンＥの局所用剤形を形成するための薬剤として適合性の希釈剤を含有する密封された希釈剤区画を備えている、包装された複数要素剤形中に含まれる。希釈剤はプロスタグランジンＥ群組成物と組み合わせて患者への局所塗布用薬剤組成物を提供することができる。希釈剤は、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール）、水および１つまたは複数の緩衝剤を含有することができ、使用の前に希釈剤がプロスタグランジンＥ組成物と組み合わせられたときに局所用剤形に生理学的に許容されるｐＨを提供する。希釈剤およびプロスタグランジンＥ組成物の組合せから得られる局所用剤形は、好ましくはクリーム、ゲルまたは軟膏の形態である。

１つの好ましいＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル、この薬剤として許容される付加塩、またこれらの組合せである。

好ましい一実施形態において、プロスタグランジンＥ組成物は、実質的にＣ_１−Ｃ_４アルコールを含まず、プロスタグランジンＥ群化合物約０．０２５から１０重量％、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルなどのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステル皮膚浸透促進剤約０．０２５から４０重量％またはこれらの塩、（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル（好ましくはラウリン酸エチル）約０．２５から約４０重量％を含む。任意選択で、組成物は増粘剤（例えば、グアーガム）約０．０５から４０重量％を含むことができる。

特に好ましい複数構成要素剤形の一実施形態は、局所用剤形を提供するための、本発明のＰＧＥ組成物を含有する密封された有効成分区画およびＰＧＥ組成物と混含するための希釈剤を含有する密封された希釈剤区画を含む。この希釈剤は、Ｃ_１−Ｃ_４アルコール（好ましくはエタノール）約５から９５重量部および水約５から９５重量部、好ましくは局所用ＰＧＥ剤形中の生理学的に許容されるｐＨを維持するに足る量の１つまたは複数の緩衝剤および、任意選択で、消泡剤約０．００１から５重量部を容器の１つの密封された区画中に含む。密封された希釈剤区画は、密封された有効成分区画と一緒に、好ましくは２区画の小袋または小包の形態で包装され、小袋または小包の中の２つの区画は壊れやすい封止材によって隔離されている。一部の実施形態において、使用者に内容物、希釈剤とプロスタグランジンＥ組成物を局所用剤形に組み合わせる方法、剤形を適用する方法などについて知らせるためのラベル、パンフレット、小冊子、案内書、ビデオテープ、ＣＤ−ＲＯＭなどの教材が剤形と共に含まれてよい。希釈剤およびプロスタグランジンＥ組成物を組み合わせることによって調製された局所用剤形は、クリーム、ゲルまたは軟膏のように粘性であり、実質的に流動性はない。

本発明の安定化されたＰＧＥ組成物から調製された局所用剤形は、ヒト患者における性機能障害、例えば、男性の性的不能、早漏、女性の性的興奮障害などの改善のために有用である。

プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）は次式によって表され得る既知の化合物である。

前記構造から誘導され、９−オキソ、１１α−ヒドロキシ置換基を有し、加えて側鎖中に不飽和を有する化合物は、プロスタグランジンＥ群の化合物として知られており、本明細書では以後集合的にＰＧＥ化合物と称する。この群の化合物は、次式によって表されるプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）

次式によって表されるプロスタグランジンＥ_２（またはＰＧＥ_２）

次式によって表されるプロスタグランジンＥ_３（またはＰＧＥ_３）

およびこれらの薬剤として許容される塩を含む。

ＰＧＥ化合物は血管拡張剤として有用な治療活性を有し、男性および女性の性的障害を治療するために、脂質代謝を制御するために、潰瘍を治療するために、炎症性皮膚病変を治療するために、および類似の治療用途において利用されてきた。

しかし、ＰＧＥ化合物は、比較的不安定であり、特に水溶液中または水性環境中において、分解する傾向がある。けれども今では、これらの化合物が実質的にＣ_１−Ｃ_４アルコールを含まず、ラウリン酸エチルなどの（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルを含む非水性媒体中において効果的に安定化され得ることが見出されている。本発明のＰＧＥ組成物は、使用の前に適当な希釈剤（例えば、緩衝された水性アルコールの組合せ）と組み合わせられて、クリーム、ゲル、軟膏などの局所用剤形を形成することができる。好ましくは、増粘剤のエステルに対する比率は約０．５：１から約１．５：１の範囲内である。

本発明のＰＧＥ組成物は、好ましくは、有効成分区画が室温で安定なＰＧＥ組成物を単位投与量として含有し、また希釈剤区画が水性アルコール希釈剤を含有する（この希釈剤がＰＧＥ組成物と組み合わせられると局所塗布用単位投与量を形成する）包装された複数構成要素剤形を提供するために利用される。本発明を具体化している包装された複数構成要素剤形において、有効成分区画はシリコーン油（例えば、シクロメチコーンＵＳＰ、ジメチコーンＵＳＰなどのポリジメチルシロキサン）などの非水性の液体増量剤、Ｃ_６−Ｃ_２２アルコール（例えば、ベンジルアルコールまたは脂肪アルコール）なども収容することができる。有効成分区画は、また任意選択で希釈剤区画は、多糖類（例えば、デンプン、ガム、デンプン誘導体、またはガム誘導体）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、糖類（例えば、乳糖）などの増粘剤を含むことができる。

複数要素剤形は有効成分区画および希釈剤区画の間に壊れやすい封止材を有する２区画の小袋または包みを含むことができ、小袋または包みを握ることが封止材を破壊して２つの区画の内容物が組み合わせられることを可能にし得るようになっている。次いで小袋は手でこねられて内容物を十分に混合し乳化してクリーム、軟膏またはゲルＰＧＥ局所用剤形を提供することができる。あるいは、クランプなどを壊れやすい封止材の代わりに使用することができる。

ＰＧＥ_１およびＰＧＥ_２は、当業者には周知である。これらの薬理活性、副作用および通常の投与量範囲については様々な文献を参照することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ、５１版、（１９９７年）、ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、１２版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．（１９９６年）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２８版、Ｌｏｎｄｏｎ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ（１９８２年）を参照されたい。本明細書において参照しているプロスタグランジンＥ_１および他のＰＧＥ化合物は、生理学的に適合性の塩およびエステル誘導体を含むこれらの薬剤として許容される誘導体も包含することを意図する。

本発明のＰＧＥ組成物は、皮膚浸透促進剤を含み、皮膚浸透促進剤はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルまたは薬剤として許容されるこの酸付加塩である。本明細書において「（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステル」という用語は、（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルコールおよび（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸のエステルを意味する。（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルに関して使用する「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている」という用語は、エステルが調製されるアルコール部分またはカルボン酸部分のどちらかが、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙがそれぞれ独立に（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基であるアミノ置換基ＮＲ_ｘＲ_ｙを持っていることを意味する。好ましくはＲ_ｘおよびＲ_ｙは両方ともメチル基である。

好ましいＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸ドデシル（ＤＤＡＡ）、ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピル（ＤＡＩＰＤ）、ミリスチン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピル（ＤＡＩＰＭ）、オレイン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピル（ＤＡＩＰＯ）および薬剤として許容されるこれらの酸付加塩である。特に好ましいのはＤＤＡＩＰの単独または補助的浸透促進剤との組合せである。ＤＤＡＩＰは、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）から入手可能である。ＤＤＡＩＰおよびこの結晶性酸付加塩の調製は、Ｂｕｅｙｕｅｋｔｉｍｋｉｎらの米国特許第６１１８０２０号明細書に記載されており、この特許を参照により本明細書に組み込む。長鎖の類似アミノで置換されているアルキルカルボン酸エステルは、Ｗｏｎｇらの米国特許第４９８０３７８号明細書に記載されているような簡単に入手可能な化合物から合成されることができ、この特許を本明細書と矛盾しない範囲で参照により本明細書に組み込む。かかるアミノ置換カルボン酸エステルの浸透促進剤は、時には２−（Ｎ−置換アミノ）アルカン酸アルキルエステルおよびアルカン酸（Ｎ−置換アミノ）アルカノールエステルとも呼ばれることがある。好都合な呼び方として、２−（Ｎ−置換アミノ）アルカン酸アルキルエステルおよびアルカン酸（Ｎ−置換アミノ）アルカノールエステルをアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルという用語の下に一緒に分類することができる。

浸透促進剤は、ＰＧＥ化合物の組織中への浸透を促進するのに足る量で存在する。具体的な量は必然的に所望の放出速度および使用されるＰＧＥ化合物の個別の形態によって変化する。一般には、この量は本発明のＰＧＥ組成物と本明細書に記載の水性アルコール希釈剤とを混合することによって調製された患者に投与される局所用剤形の全重量に対して約０．０１％から約２０％の範囲内である。

天然のおよび修飾された多糖類（例えば、ガム）は、ＰＧＥ組成物に対する増粘剤として利用され得る。かかる増粘剤は、任意選択で希釈剤中にまたはＰＧＥ組成物および希釈剤両方の中に存在することができる。適当な代表的ガムは、天然のおよび修飾されたガラクトマンナンガムである。ガラクトマンナンガムは、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位、またはかかるポリマーの他の誘導体を含有する炭水化物ポリマーである。ガラクトマンナンには、これらの起源によって組成が異なる比較的多くのものがある。ガラクトマンナンガムは、連結されたβ−Ｄ−マンノピラノシル単位（１→４）の線状構造によって特徴付けられる。主鎖に連結された単一員のα−Ｄ−マンノピラノシル単位（１→６）が側枝として存在する。ガラクトマンナンガムは２種の豆科植物シアンポシス・テトラゴノロブスおよびプソラロイズ（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓａｎｄｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）のいずれかの種子の粉砕された内胚乳であるグアーガムおよびイナゴマメであるケラトニア・シリクア（Ｃｅｒａｔｏｎｉａｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内胚乳中に見出されるローカストビーンガムを含む。適当な修飾された多糖ガムは、天然のまたは置換されているカルボキシメチルエーテルなどの多糖ガムのエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルなどを含む。

他の適当な代表的ガムは、アガーガム、カラギーナンガム、ガッチガム、カラヤガム、ラムサンガムおよびキサンタンガムを含む。本発明の組成物は、様々なガムの混合物、またはガムと酸性ポリマーの混合物を含有することができる。

ガム、特にガラクトマンナンガムは、周知の材料である。例えば、ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＧｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ＆ＴｈｅｉｒＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ＷｈｉｓｔｌｅｒＲ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒＪ．Ｎ．（編）、３版、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９９２年）およびＤａｖｉｄｓｏｎＲ．Ｌ．、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＷａｔｅｒ−ＳｏｌｕｂｌｅＧｕｍｓａｎｄＲｅｓｉｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．（１９８０年）を参照されたい。大部分のガムは様々な形態、通常粉末で市販されており、食品および局所用組成物中ですぐに使用することができる。例えば、粉末形態のローカストビーンガムはＴｉｃＧｕｍｓＩｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ、ＭＤ）から入手可能である。

増粘剤は、好ましくは本発明のＰＧＥ組成物中に約０．０２５から約４０重量％の範囲内で、ＰＧＥ組成物と希釈剤を混合することによって調製された局所用剤形の全重量に対して約０．１から約５重量％存在する。局所用剤形中に存在する増粘剤の好ましい範囲は、約０．５から３％である。

代わりの増粘剤は、架橋されたポリアクリル酸ポリマーおよびセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む。

１つの一般的なポリアクリル酸ポリマーの品種は、総称では「カルボマー」として知られている。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルで少しだけ架橋されているポリアクリル酸ポリマーである。これはＢ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈＣｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ、Ｏｈｉｏ）から「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」の名称で市販されている。特に好ましいカルボマーの品種は「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９４０」と称されるものである。

使用のために適した他のポリアクリル酸ポリマーは、「ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）」（Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈＣｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）の名称で市販されているものである。ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）ポリマーは、（ショ糖のアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されている）アクリル酸Ｃ_１０−Ｃ_３０アルキルエステルとアクリル酸、メタクリル酸の１つまたは複数のモノマーまたはこれらの単純なエステルの１つとのコポリマーである。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）製品はジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸である。

本発明のＰＧＥ組成物中の（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル（例えば、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、またはこれらの２つ以上の混合物）の濃度は、必然的に所望の半固形の堅さおよび所望の皮膚浸透促進効果などの様々な因子によって変化する。適当には、（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルの濃度は、ＰＧＥ組成物の全重量に対して約０．０２５から約４０重量％の範囲である。好ましい組成物は（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルをＰＧＥ組成物の全重量に対して約０．５から約３５重量％の範囲内で含有する。

任意選択ではあるが、好ましい成分は乳化剤であり、乳化剤はＰＧＥ組成物中にまたは希釈剤中に存在することができる。適当な乳化剤は一般に、１０より大きい親水性−親油性バランス数を示す。ショ糖エステル、具体的にはショ糖ステアリン酸エステルは、本組成物の乳化剤として働くことができる。ショ糖ステアリン酸エステルは、様々な商業的供給源から入手可能な周知の乳化剤である。乳化剤が使用されるときは、組成物の全重量に対して約２％までの量で存在するショ糖ステアリン酸エステルが好ましい。ショ糖ステアリン酸エステル乳化剤の好ましい量は、多糖類ガムに対する乳化剤の重量比としても表現され得る。

他の適当な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコールおよび脂肪酸グリセリドである。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルは、モノラウリン酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＳＰＡＮ（登録商標）２０）、モノパルミチン酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０）、モノステアリン酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）およびモノオレイン酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）およびこれらの混合物を含む。好ましい脂肪酸グリセリドは、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを含む。

もう１つの任意選択の成分は、消泡剤、仕上がり調製物の振とうまたは撹拌に際して泡を発生する性向を低減する化学物質である。シリコーンが、好ましい消泡剤であるが、幅広く様々なアルコールおよび脂質も類似の性質を示す。アルコールを例外として、選択される消泡剤は比較的低濃度で有効でなければならず、痕跡量で使用される。例となる消泡剤は、ジメチコーン、セチルジメチコーン、ジメチコーンシリレート、ジメチコノール、ジメチコーンと水和シリカの混合物、イソプロピルアルコール、ヘキシルアルコール、トリメチルシロキシシリケート、トリフェニルトリメチコーンなどである。特に好ましい消泡剤は、２００から３００ジメチルシロキサン単位の平均鎖長を有するジメチコーンと水和シリカの混合物であり、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＭｉｃｈｉｇａｎからＳＩＭＥＴＨＩＣＯＮＥ（登録商標）ＵＳＰの名称で市販されている。

本発明のＰＧＥ組成物は、実質的にＣ_１−Ｃ_４アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）を含まない。エタノールなどの低級アルキルアルコールは、長期間（例えば、数週間から数カ月間）の貯蔵の間にＰＧＥ化合物の分解に導き得ることが見出された。本明細書で使用する「実質的にＣ_１−Ｃ_４アルコールを含まない」という句は、組成物が、不安定化させる量の低級アルキルアルコールを含有していないことを意味する。好ましくは、組成物は痕跡量以下のレベルの低級アルキルアルコールを含む（低級アルキルアルコールは副生成物またはＰＧＥ組成物の１つもしくは複数の成分からの汚染物（例えば、ラウリン酸エチルからの痕跡量エタノール）として存在することがある。）。通常、本発明のＰＧＥ組成物は、希釈剤と混合する前に約０．５重量％以下のＣ_１−Ｃ_４アルコールを含む。

本発明のＰＧＥ組成物と混合するために有用な水性アルコール希釈剤は、所望とあれば、１つまたは複数の緩衝剤（すなわち、緩衝系）を含むことができる。緩衝系は、組成物のｐＨを所望の範囲内に維持するまたは緩衝するように選択される。本明細書で使用する「緩衝系」または「緩衝」という用語は、水溶液中にあるときに、溶液を、酸または塩基がこれに加えられたときにｐＨ（または水素イオン濃度もしくは活性）の大きな変化がないように安定させる溶質物質のことである。かくしてｐＨの上記で示した範囲内の当初の緩衝されたｐＨ値からの変化に対する抵抗に関与する溶質物質は周知である。数え切れないほどの適当な緩衝剤があるが、リン酸カリウム緩衝剤（例えば、リン酸カリウム一水和物、ＫＨ_２ＰＯ_４Ｎ．Ｆ．など）が本発明の組成物に対して有効であると証明されており、好ましい。

ＰＧＥ組成物および希釈剤の組合せによって調製される局所用組成物の最終ｐＨ値は、生理学的な適合性の範囲内で変動し得る。必然的に、最終ｐＨ値は、ヒトの皮膚に対して刺激性ではなく、しかも好ましくはＰＧＥ化合物の経皮的な輸送が促進されるようなものである。ｐＨは、この制約に反することなく、ＰＧＥ化合物の安定性を向上させ、必要な場合には堅さを調節するように選択することができる。一実施形態において、好ましいｐＨ値は約３．０から約７．４、より好ましくは約３．０から約６．５、最も好ましくは約３．５から約６．０である。

好ましくは希釈剤中に存在する水は、純水、例えば、脱イオン水である。希釈剤は、好ましくは、水を希釈剤の全重量に対して約５超から約９５重量％の範囲内で含有する。しかし、存在する水の具体的な量は重要ではなく、所望の粘度（普通は約５０ｃｐｓから約３０，０００ｃｐｓ）および／またはＰＧＥ組成物と混合されたときのこの組合せの濃度を得るために調節可能である。ＰＧＥ組成物と希釈剤を混合することによって形成される局所用組成物は、好ましくは少なくとも約３０センチポアズの粘度を有する。増粘剤は、粘度の所望のレベルを与えるために含まれ得る。希釈剤は、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール）も約９５重量％まで含むことができる。

ＰＧＥ化合物安定剤および賦形剤、例えば有機の酸およびアルコール、シクロデキストリン、着色料、レオロジー添加剤、ならびに保存料などは、これらがＰＧＥ化合物の安定性または浸透を制限しない範囲で加えられ得る。

上記で列挙された成分は、最終的にＰＧＥ_１などのＰＧＥ化合物を、好ましくは実質的に全体的に均一に分散されて、受け入れるための安定な組成物を生成する任意の順序および仕方で合わせられ得る。本発明のＰＧＥ組成物などの薬剤組成物を混合および配合する方法は、当技術分野において周知である。

これらの組成物は、ＰＧＥ化合物によって治療されるまたは治療可能な末梢血管疾患、男性の性的不能および他の障害の長期的な治療のために、他の送達方法に付随する低いバイオアベイラビリティおよび急速な化学的分解を回避しつつ使用され得る。

好ましい一実施形態において、ＰＧＥ組成物は、増粘剤（例えば、グアーガム）約０．０２５から約４０重量％、ＰＧＥ化合物、好ましくはＰＧＥ_１（アルプロスタジル）、または薬剤として許容されるこの塩約０．０２５から約１０重量％、（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル（例えば、ラウリン酸エチル）約０．０２５から約４０重量％およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステル皮膚浸透促進剤（例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシルまたはこの塩）約０．０２５から約４０重量％を含む。

本発明の２部分包装された剤形における使用のための好ましい希釈剤は、エタノール１から約２０重量％、水８０から９９重量％ならびにＰＧＥ組成物および希釈剤を組み合わせることによって調製される局所用剤形における所望の生理学的に適合するｐＨを維持するための１つまたは複数の緩衝剤の適当な量を含む。

ＰＧＥ化合物の有効性に悪影響を与えない治療用組成物における変形形態は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内である。例えば、着色料、抗微生物保存料、乳化剤、潤滑剤、香料、ＰＧＥ化合物安定剤などの追加の成分が、得られる調製物が上記のような望ましい性質を保持している限り含まれ得る。保存料は、存在する場合には、通常約０．０５から約０．３０％の量で加えられる。適当な保存料は、メチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。香味料は、組成物の全重量に対して約５重量％までの量で組成物中に含まれ得る。適当な香料および香味料は、当技術分野において知られている。適当な香味料の非限定的な例は、ミルテノールであり、好ましくは約２重量％までの量で利用される。

本発明の組成物は、所望であれば局所用麻酔剤も少量（例えば、約０．０１から約４重量％）含むことができる。通常の局所用麻酔剤は、リドカイン、ベンゾカイン、ジクロニン、ジブカイン、これらの薬剤として許容される塩および混合物を含む。好ましい一実施形態において、局所用麻酔剤は組成物の重量に対して約０．５％のジクロニンである。

例となる２要素剤形を下に示す。

所望であれば、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの保存料もＰＧＥ組成物および／または希釈剤中に含まれ得る。

ＰＧＥ組成物および希釈剤は、撹拌によって合わせられて局所用ＰＧＥ剤形を形成することができる。

本発明は以下の実施例によってさらに例示される。

アルコールがＰＧＥ化合物を分解する
本発明のＰＧＥ組成物を、プロスタグランジンＥ_１（アルプロスタジル）約３．６ｇ、ＤＤＡＩＰ塩酸塩約３０．１ｇ、ラウリン酸エチル約３６．１ｇおよびグアーガム約３２．６ｇを混合することによって調製した。組成物を約２５℃において１カ月間貯蔵した。

ＰＧＥ組成物の安定性を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。組成物中に顕著な量のＰＧＡ_１およびＰＧＢ_１の不在は、安定性の指標と解釈された（ＰＧＡ_１およびＰＧＢ_１はＰＧＥ_１分解の副生成物である。）。比較のために、プロスタグランジンＥ_１（４ｍｇ）のエタノール中溶液（１ｍＬ）を調製し、ＰＧＥ組成物と同じ温度において同じ時間貯蔵した。１カ月の貯蔵後にＰＧＥ組成物はＰＧＡ_１を約０．２％しか含有していなかった（ＨＰＬＣピーク面積に基づいて）。対照的に、ＰＧＥ_１のエタノール溶液は、１カ月の貯蔵後にＰＧＡ_１を約１％含有しており、エタノールの存在下でＰＧＥ_１の分解が起こったことを示していた。

脂肪エステルはＰＧＥ化合物を安定化する
局所用ＰＧＥ組成物を、ＰＧＥ_１約０．４重量部、ＤＤＡＩＰ塩酸塩約０．５重量部、ラウリン酸エチル約３重量部、グアーガム約２．５重量部、エタノール約５重量部および水性リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）約８８．６重量部を混合することによって調製した。比較のために、それぞれの成分の同じ量を有するが、ラウリン酸エチルは除外し、相応に多量の緩衝液を有する類似の組成物を調製した。

それぞれの組成物の貯蔵安定性（１５℃）を、８週間にわたって上記の通りＨＰＬＣによって、ただしＰＧＡ_１およびＰＧＢ_１に加えてＤＤＡＩＰおよび分解副生成物８−ｉｓｏＰＧＥ_１についてもモニターしながら評価した。結果を表１に示す。

表１のデータは、ラウリン酸エチルがＰＧＥ_１およびＤＤＡＩＰに対して、エタノールの存在下においてさえ、安定化効果を有することをはっきり示している。

前述の実施例は、本発明の好ましい実施形態の例示として提供されたものであり、本発明の範囲を限定することを意図されているものではない。

Claims

（ａ）プロスタグランジンＥ群化合物、
（ｂ）（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル、および
（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステル、薬剤として許容されるこの付加塩、またはこれらの組合せ
を含み、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコールを含まないか痕跡量以下のレベルしか含まない貯蔵安定な非水性プロスタグランジンＥ群組成物。
プロスタグランジンＥ群化合物が、プロスタグランジンＥ_１、プロスタグランジンＥ_２およびプロスタグランジンＥ_３からなる群から選択される、請求項１の組成物。
（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルが、ラウリン酸エチルを含む、請求項１の組成物。
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルが、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルまたは薬剤として許容されるこの付加塩を含む、請求項１の組成物。
増粘剤を含む、請求項１の組成物。
増粘剤が多糖、修飾多糖、セルロース誘導体および架橋されたポリアクリル酸からなる群から選択される、請求項５の組成物。
（ａ）プロスタグランジンＥ群化合物０．０２５から１０重量％、
（ｂ）（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル０．０２５から４０重量％、
（ｃ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステル、薬剤として許容されるこの付加塩、またはこれらの組合せ０．０２５から４０重量％および
（ｄ）増粘剤０．０２５から４０重量％
を含み、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコールを含まないか痕跡量以下のレベルしか含まない貯蔵安定な非水性プロスタグランジンＥ群組成物。
プロスタグランジンＥ群化合物が、プロスタグランジンＥ_１、プロスタグランジンＥ_２およびプロスタグランジンＥ_３からなる群から選択される、請求項７の組成物。
（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルが、ラウリン酸エチルを含む、請求項７の組成物。
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルが、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルまたは薬剤として許容されるこの付加塩を含む、請求項７の組成物。
増粘剤が、多糖、修飾多糖、セルロース誘導体および架橋されたポリアクリル酸からなる群から選択される、請求項７の組成物。
増粘剤がグアーガムを含む、請求項７の組成物。
プロスタグランジンＥ群化合物が、プロスタグランジンＥ_１０．５から５重量％を含む、請求項７の組成物。
（Ｃ_８−Ｃ_２２）カルボン酸（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルが、ラウリン酸エチル０．５から３５重量％を含む、請求項７の組成物。
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルアミノ置換されている（Ｃ_２−Ｃ_１８）カルボン酸（Ｃ_４−Ｃ_１８）アルキルエステルが、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルまたは薬剤として許容されるこの付加塩０．５から３５重量％を含む、請求項７の組成物。
増粘剤が、グアーガム０．５から３５重量％を含む、請求項７の組成物。
（ａ）プロスタグランジンＥ_１０．０２５から１０重量％、
（ｂ）ラウリン酸エチル０．０２５から４０重量％、
（ｃ）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルまたは薬剤として許容されるこの付加塩０．０２５から４０重量％および
（ｄ）グアーガム０．０２５から４０重量％
を含み、Ｃ _１ −Ｃ _４アルコールを含まないか痕跡量以下のレベルしか含まない貯蔵安定な非水性プロスタグランジンＥ群組成物。
（ａ）請求項１の組成物を含む密封された非水性有効成分区画および
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、水およびｐＨ緩衝剤を含む水性希釈剤を含む密封された希釈剤区画
を含む、局所用プロスタグランジンＥ組成物を調製するのに適した複数構成要素剤形。
希釈剤中のＣ_１−Ｃ_４アルコールがエタノールである、請求項１８の複数構成要素剤形。
（ａ）請求項７の組成物を含む密封された非水性有効成分区画および
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、水およびｐＨ緩衝剤を含む水性希釈剤を含む密封された希釈剤区画
を含む、局所用プロスタグランジンＥ組成物を調製するのに適した複数構成要素剤形。
希釈剤中のＣ_１−Ｃ_４アルコールがエタノールである、請求項２０の複数構成要素剤形。
（ａ）請求項１７の組成物を含む密封された非水性有効成分区画および
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、水およびｐＨ緩衝剤を含む水性希釈剤を含む密封された希釈剤区画
を含む、局所用プロスタグランジンＥ組成物を調製するのに適した複数構成要素剤形。
希釈剤中のＣ_１−Ｃ_４アルコールがエタノールである、請求項２２の複数構成要素剤形。
増粘剤がグアーガムを含む、請求項５の組成物。