BR112020010282A2

BR112020010282A2 - regime de cladribina para uso no tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla

Info

Publication number: BR112020010282A2
Application number: BR112020010282-2A
Authority: BR
Inventors: Matthias Dotzauer; Fernando Dangond
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2018-11-23
Publication date: 2020-11-17
Also published as: EP3713582A1; MX2020005266A; WO2019101960A1; EA202091253A1; US10849919B2; US20210169912A1; MX2023007405A; US20230021880A1; JP2021504363A; CA3083328A1; AU2018372007A1; AR113906A1; CN111356460A; KR20200090824A; TW201936199A; US20190167707A1; IL274777A; SG11202004772RA

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de dosagens orais específicas, formas de dosagem oral específica e/ou regimes de dose oral específicos compreendendo Cladribina para o tratamento de formas progressivas de Esclerose Múltipla, especialmente Esclerose Múltipla Primária Progressiva e/ou Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, e métodos de tratamento com base nestes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REGIME DE CLADRIBINA PARA USO NO TRATAMENTO DE FORMAS PRO- GRESSIVAS DE ESCLEROSE MÚLTIPLA". Campo de Invenção

[0001] A presente invenção refere-se ao uso de dosagens orais específicas, formas de dosagens orais específicas e/ou regimes de doses orais específicas compreendendo Cladribina para o tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla, especialmente esclero- se múltipla progressiva primária e/ou esclerose múltipla progressiva secundária. Antecedentes da Invenção

[0002] A esclerose múltipla (MS) é a doença desmielinizante in- flamatória crônica mais conhecida do sistema nervoso central em se- res humanos. O início da doença geralmente ocorre entre 20 e 40 anos. As mulheres são afetadas aproximadamente duas vezes mais que os homens.

[0003] Ao longo do tempo, a MS pode resultar no acúmulo de vá- rias deficiências neurológicas. Presume-se que a incapacidade clínica na MS seja resultado de repetidas lesões inflamatórias com subse- quente perda de mielina e axônios, levando à atrofia tecidual.

[0004] A MS geralmente se manifesta em sintomas físicos (recidi- vas e progressão da incapacidade), inflamação do Sistema Nervoso Central (CNS), atrofia cerebral e comprometimento cognitivo. Os sin- tomas presentes incluem déficits sensoriais focais, fraqueza focal, pro- blemas visuais, desequilíbrio e fadiga. Pode ocorrer comprometimento sexual e disfunção do esfíncter. Aproximadamente metade dos pacientes com MS pode apresentar comprometimento cognitivo ou depressão.

[0005] A MS é frequentemente considerada uma doença multifási- ca e ocorrem períodos de quietude clínica (remissões) entre exacerba- ções. As remissões variam em duração e podem durar vários anos,

mas raramente são permanentes.

[0006] Geralmente, quatro cursos da doença são diferenciados: esclerose múltipla recidivante-remitente (RR), secundária progressiva (SP), primária progressiva (PP) e recidivamente progressiva (PR). Mais de 80% dos pacientes com MS exibirão inicialmente um curso de RR com exacerbação clínica de sintomas neurológicos, seguido de uma recuperação que pode ou não ser completa (Lublin e Reingold, Neurology, 1996, 46: 907-911).

[0007] Durante o RRMS, o acúmulo de incapacidade resulta da recuperação incompleta das recidivas. Aproximadamente, metade dos pacientes com RRMS muda para um curso progressivo, chamado SPMS, 10 anos após o início da doença. Durante a fase SP, a piora da incapacidade resulta do acúmulo de sintomas residuais após a exar- cerbação, mas também da progressão insidiosa entre as exacerba- ções (Lublin e Reingold acima mencionados). 10% dos pacientes com MS têm PPMS, que é caracterizada por progressão insidiosa dos sin- tomas desde o início da doença. Menos de 5% dos pacientes têm PRMS e geralmente são considerados como tendo o mesmo prognós- tico de PPMS. Sugere-se que mecanismos patogênicos distintos pos- sam estar envolvidos em diferentes subgrupos de pacientes e ter im- plicações abrangentes na classificação da doença (Lassmann et. al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et. al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269).

[0008] O início da SM é definido pela ocorrência dos primeiros sin- tomas neurológicos de disfunção do CNS. Os avanços em análise do fluido cérebro-espinhal (CSF) e na imageamento por ressonância magnética (MRI) simplificaram o processo diagnóstico e facilitaram o diagnóstico precoce (Noseworthy et. al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). O International Panel on the Diag- nosis of MS emitiu critérios revisados que facilitam o diagnóstico da

MS e incluem MRI juntamente com métodos de diagnóstico clínico e para-clínico (Mc Donald et. al., 2001, Ann. Neurol., 50: 121-127).

[0009] Os medicamentos atuais para a MS que são tratamentos que modificam a doença, isto é, modificam o curso da MS, modulam ou suprimem o sistema imunológico. No passado, o FDA aprovou di- versos agentes de imunomodulação para RRMS, incluindo os seguin- tes: três interferons beta (Betaseron&O, Berlex; AvonexO, Biogen; Re- bifO&, Serono) e Acetato de Glatimarer (CopaxoneO, Amgen). Há tam- bém um fármaco imunossupressor aprovado pela FDA para piora da MS, Mitoxantrona (Novantrone6, Amgen). Vários outros agentes imu- nossupressores são usados, embora não aprovados pelo FDA. Entre- tanto, enquanto isso, o arsenal dos assim chamados Fármacos Modifi- cadores da Doença (DMDs) ou Terapias / Terapêuticas Modificadoras da Doença (DMTs) compreende os seguintes: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, Exta- viaO), Peginterferon beta 1a (por exemplo, PlegridyO), Alemtuzumabe (por exemplo, LemtradaO), Daclizumabe (por exemplo, ZinbrytaO), Dimetil fumarato (por exemplo, TecfideraO), Fingolimod (por exemplo, Gilenya€O), Acetato de glatiramer (por exemplo, CopaxoneO), Natalizumabe (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, AubagioO).

[0010] A mais recente adição a essa classe de terapêuticas é o Cladribina Comprimidos (MavencladO), aprovado pelo EMA em agosto de 2017 para o tratamento da Esclerose Múltipla Remitente Recidivan- te em pacientes com alta atividade da doença.

[0011] No entanto, todas essas terapêuticas são aprovadas ape-

nas pelas autoridades de saúde (como FDA, EMA) para o tratamento da Esclerose Múltipla Remitente Recidivante (RRMS), entretanto ne- nhuma delas é aprovada para formas progressivas de Esclerose Múltipla, incluindo, mas não se limitando a, Esclerose Múltipla Progressiva Primá- ria (PPMS) e Esclerose Múltipla Progressiva Secundária (SPMS).

[0012] De fato, existe até o momento apenas uma terapêutica aprovada para o tratamento do PPMS, Ocrelizumabe (OcrevusO), mas ganhou até agora interesse e sucesso moderados nessa indicação, na melhor das hipóteses. Outros estudos clínicos em PPMS, por exemplo, o PROMISE Study (empregando acetato de glatiramer como o fárma- co de estudo), o OLYMPUS Study (empregando rituximabe como o fármaco de estudo) e o INFORMS Study (empregando o fingolimod como o fármaco de estudo) não atingiram objetivos clínicos significati- vos. No entanto, atividade clínica menor foi observada em um subcon- junto de pacientes identificados como pacientes de Esclerose Múltipla Progressiva Secundária Precoce.

[0013] Curiosamente, essa assim chamada Esclerose Múltipla Progressiva Secundária Precoce (ESPMS) é uma forma de Esclerose Múltipla que marca algum tipo de estado de transição entre as formas remitentes recidivantes da MS e as formas progressivas da MS. Esta forma combina aspectos muito diferentes e também mecanismos mui- to diferentes, tanto das formas remitentes recidivantes puras, quanto das formas progressivas da MS.

[0014] Como resultado, sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que a menor eficácia ou menores efeitos clínicos observa- dos em todos os ensaios de PPMS mencionados acima com DMDs que não Ocrelizumabe, ou seja, DMDs originalmente aprovados para RRMS se baseiam apenas em um simples mecanismo: todos os pacientes que experimentaram a referida eficácia menor ou moderada dos DMDs aprovados para RRMS, eram na verdade pacien-

tes no estado de transição entre formas remitentes recidivantes de MS e formas progressivas de MS, incluindo ESPMS, em que os aspectos e mecanismos de RRMS foram exclusivamente (parcialmente) trata- dos, não tendo nenhum efeito ou eficácia contra os aspectos e meca- nismos progressivos da SPMS ou PPMS e sua contribuição para o es- tado geral do paciente. Por conseguinte, os resultados muito insatisfa- tórios dos ensaios acima descritos que empregam DMDs aprovados para RRMS mostram claramente que o mecanismo subjacente das formas remitentes recidivantes por um lado e as formas progressivas por outro lado são muito diferentes e não eram acessíveis para aque- les DMDs aprovados para RRMS.

[0015] Com base acima exposto, existe claramente uma alta ne- cessidade médica não atendida de terapêuticas eficazes no campo das formas progressivas de MS.

[0016] Com base em resultados clínicos novos e surpreendente- mente vantajosos descritos aqui em detalhes, sem desejar estar vincu- lado à teoria, acredita-se que dosagens orais específicas, formas de dosagens orais específicas e/ou regimes de doses orais específicos descritos aqui compreendendo o ingrediente ativo Cladribina, recen- temente aprovado para o tratamento de RRMS em pacientes com alta atividade da doença, são também eficazes no tratamento de formas progressivas de MS, claramente além do tratamento de ESPMS, e es- pecialmente eficazes no tratamento de PPMS e/ou SPMS, ambos com Cladribina como único agente e em combinação com outros DMDs.

[0017] Para entrar em maiores detalhes, os resultados do Estudo ONWARD, que continha tanto pacientes com RRMS quanto SPMS, surpreendentemente mostram que os pacientes com RRMS tratados com Cladribina (ou seja, pacientes que receberam Cladribina oral de acordo com o rótulo RRMS agora aprovado para Cladribina) eram 50% menos prováveis de ter uma recidiva qualificada do que aqueles trata-

dos com placebo, enquanto que os pacientes com SPMS tratados com Cladribina (ou seja, pacientes com SPMS que igualmente receberam Cladribina oral de acordo com o rótulo RRMS agora aprovado para Cladribina) eram 89% menos prováveis de ter uma recidiva qualificada do que aqueles tratados com placebo. Essa diferença significativa na eficácia, como mostrado pelos presentes dados clínicos, é até hoje uma vantagem inesperada para os pacientes com SPMS tratados com Cladribina e mostra claramente a eficácia clínica e o potencial da Cla- dribina no tratamento de formas progressivas da MS, incluindo tanto SPMS quanto PPMS, que parece ser claramente independente da co- medicação administrada a todos os pacientes, incluindo os pacientes que receberam placebo em vez de Cladribina. Notavelmente, a Cladri- bina oral parece ser capaz de sub-regular os alvos e mecanismos dos processos inflamatórios severamente diferentes, que são característi- cos para formas progressivas de MS, incluindo preferivelmente tanto SPMS quanto PPMS. Devido às propriedades únicas da Cladribina oral, incluindo, mas não se limitando a, uma meia-vida curta combina- da com um efeito farmacodinâmico prolongada (PD) e um unicamente específicos sobre uma variedade de células imunes específicas, prin- cipalmente uma redução reversível nas contagens de células T e célu- las B com seletividade anteriormente desconhecida, acredita-se que Cladribina oral para uso de acordo com a presente invenção se torne uma terapêutica inovadora no tratamento de uma ou mais formas pro- gressivas de MS, incluindo, mas não se limitado à PPMS e/ou SPMS, preferivelmente PPMS.

[0018] Foi sugerido que a cladribina, um análogo de purina clorada 2-cloro-2'deoxiadenosina (2-CdA), é útil no tratamento de MS (EP 626853B1 e US 5.506.214).

[0019] Vários estudos clínicos com Cladribina em pacientes com esclerose múltipla investigaram o uso i.v. e s.c. de Cladribina em MS.

[0020] Dois estudos de Fase Il, duplo-cegos e controlados por pla- cebo foram conduzidos, respectivamente, no tratamento de MS Pro- gressiva Crônica (Selby et. al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25: 295-299) e MS Remitente-Recidivante, respectivamente (Romine et. al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44).

[0021] No primeiro ensaio, a dose de Cladribina usada foi de 0,1 mg/kg/dia durante 7 dias por infusão i.v. O tratamento foi repetido por 4 meses consecutivos.

[0022] No segundo ensaio clínico, a dose de Cladribina usada foi de 0,07 mg/kg/dia por 5 dias por injeção subcutânea. O tratamento foi repetido por 6 meses consecutivos.

[0023] Além disso, foi conduzido um estudo de Fase Ill controlado por placebo em pacientes com esclerose múltipla primária progressiva (PP) ou secundária progressiva (SP) (Rice et. al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). Neste estudo, ambos os grupos de pacientes recebe- ram Cladribina por injeção subcutânea na dose de 0,07 mg/kg/dia. O tratamento foi repetido por 2 meses ou 6 meses.

[0024] Os estudos clínicos da Fase Il forneceram evidência dos efeitos positivos da Cladribina em pacientes com MS em termos das pontuações de Kutzke Extended Disability Status Scale (EDSS), Scripps Neurologic Rating Scale (SNRS) e descobertas do Magnetic Resonance Imaging (Beutler et. al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 93, 1716-1720; Romine et. al., 1999 acima). Os resultados do estudo de fase Ill foram positivos sobre a redução significativa de lesões ce- rebrais medidas por MRI (Rice et. al., 2000, acima).

[0025] Alguns efeitos adversos (EAs), como a incidência aumenta- da de infecções relacionadas com a função imunológica comprometida ou mielossupressão, foram observados com as doses mais altas (Sel- by et. al., 1998, acima; Beutler et. al., 1994, Acta hematol., 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos para Cladribina em esclerose múltipla foram realizados usando admi- nistração i.v. ou s.c.. Como resultado, Beutler et. al. (Beutler et. al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (S1), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina.

[0026] Grieb et. al. relataram um pequeno ensaio em 11 pacientes com esclerose múltipla recidivante-recidivante (Grieb et. al., 1995, Ar- chivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327) em que a Cladribina foi administrada por via oral durante 6 ciclos men- sais de 5 dias a uma dose total de cerca de 4 a 5,7 mg/kg (pacientes de cerca de 52 e cerca de 75 kg, respectivamente), isto é, uma dose efetiva total de 2 a 2,85 mg/kg. Em alguns pacientes, foi realizado um único novo tratamento de 5 dias a uma dose cumulativa de 0,4 a 0,66 mg/kg após um período livre de Cladribina de 3 ou 6 meses. Os efeitos colaterais observados com o regime acima foram considerados menos severos do que aqueles observados no estudo em pacientes sofrendo de esclerose múltipla progressiva crônica tratada por infusão i.v. de Cladribina (Sipe et. al., 1994, Lancet, 344, 9-13), mas ainda estavam presentes. Além disso, a eficácia terapêutica do regime oral acima versus a terapia de infusão i.v. foi questionada (Grieb et. al., 1995, acima) e um grupo de "não respondedores" foi identificado (Stelmasiak et. al., 1998, Laboratory Investigations, 4 (1), 4-8).

[0027] Giovannoni et. al. (N Engl J Med 2010) relatam sobre um ensaio de fase Ill controlado por placebo de Cladribina oral para escle- rose múltipla recidivante (ClinicalTrials.gov número NOCTO00213135). De acordo com isso, Cladribina fornece imunomodulação por direciona- mento seletivo de subtipos de linfócitos. Giovannoni et. al. descrevem os resultados de um ensaio de fase 3 de 96 semanas de uma terapia com comprimidos de curta duração em pacientes com esclerose múlti- pla remitente-recidivante. Nesse ensaio, 1326 pacientes foram aleato-

riamente divididos em uma proporção aproximada de 1:1:1 para rece- ber uma das duas doses cumulativas de comprimidos de Cladribina (3,5 mg ou 5,25 mg por quilograma de peso corporal) ou placebo cor- respondente, administrados em dois ou quatro cursos de curta dura- ção nas primeiras 48 semanas e, em seguida, em dois cursos curtos iniciando nas semanas 48 e 52 (durante total de 8 a 20 dias por ano). O ponto final primário foi a taxa de recidiva em 96 semanas. Entre os pacientes que receberam comprimidos de Cladribina (3,5 mg ou 5,25 mg/kg), houve uma taxa anualizada de recidiva significativamente me- nor do que no grupo placebo (0,14 e 0,15, respectivamente, vs. 0,33; P<0,001 para ambas as comparações), uma maior taxa livre de recidi- vas (79,7% e 78,9%, respectivamente, vs. 60,9%; P<0,001 para am- bas as comparações), menor risco de progressão sustentada da inca- pacidade de 3 meses (taxa de risco para o grupo de 3,5 mg, 0,67; in- tervalo de confiança de 95% [CI], 0,48 a 0,93; P = 0,02 e taxa de risco para o grupo de 5,25 mg, 0,69; 95% de Cl, 0,49 a 0,96; P = 0,03), e reduções significativas na contagem de lesão cerebral em imageamen- to por ressonância magnética (MRI) (P<0,001 para todas as compara- ções). Os eventos adversos mais frequentes nos grupos Cladribina incluíram linfocitopenia (21,6% no grupo de 3,5 mg e 31,5% no grupo de 5,25 mg, versus 1,8%) e herpes zóster (8 pacientes e 12 pacientes, respectivamente, versus nenhum paciente). Desse modo, o tratamento com comprimidos de Cladribina reduziu significativamente as taxas de recidiva, o risco de progressão da incapacidade e as medidas de MRI da atividade da doença em 96 semanas. No entanto, os benefícios são ditos ser necessários para serem ponderados com relação aos riscos.

[0028] Portanto, seria desejável ter um método para o tratamento da esclerose múltipla compreendendo administração oral de Cladribi- na, que fornecesse o mesmo efeito ou melhorado nas lesões de MS, ao mesmo tempo em que diminuísse a ocorrência de eventos adver-

Sos, a severidade dos eventos adversos e/ou a progressão da doença em geral também para pacientes sofrendo de formas progressivas de MS, preferivelmente selecionadas do grupo que consiste em PPMS e/ou SPMS. Além disso, como a MS é uma doença crônica, seria de- sejável diminuir a ocorrência e/ou severidade de eventos adversos de maneira tal que os retratamentos fossem possíveis. Também é dese- jável um benefício prolongado do tratamento com Cladribina entre os períodos de tratamento e/ou além dos períodos de tratamento. Sumário da Invenção

[0029] A presente invenção é entre outras coisas, direcionada a novos usos de Cladribina para a preparação de formulações farmacêu- ticas orais para o tratamento de formas progressivas da Esclerose Múltipla, incluindo, mas não se limitando a, Esclerose Múltipla Pro- gressiva Primária e/ou Esclerose Múltipla Progressiva Secundária, em que as referidas formulações farmacêuticas devem ser administradas por via oral de acordo com um determinado regime. Além disso, a in- venção é direcionada a métodos específicos de tratamento de pacien- tes que sofrem de formas progressivas de Esclerose Múltipla, incluin- do, mas não limitadas à Esclerose Múltipla Progressiva Primária e/ou Esclerose Múltipla Progressiva Secundária, compreendendo a admi- nistração oral de Cladribina de acordo com um determinado regime.

[0030] Além disso, a invenção fornece um regime de dosagem me- lhorado para o uso oral de Cladribina no tratamento da forma progres- siva da Esclerose Múltipla.

[0031] Um aspecto adicional da invenção refere-se ao uso de Cla- dribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tra- tamento de formas progressivas da Esclerose Múltipla, em que a efi- cácia ao paciente é fornecida e/ou em que os efeitos adversos são re- duzidos, desse modo preferivelmente fornecendo novas opções tera- pêuticas para pacientes que sofrem de formas progressivas de Escle-

rose Múltipla.

[0032] Além disso, a invenção preferivelmente fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica em que a formulação deve ser administrada por via oral, como aqui descrito.

[0033] A eficácia de Cladribina no tratamento de formas progressi- vas de MS, incluindo PPMS e/ou SPMS, pode preferivelmente ser de- monstrada por melhoras com relação a um ou mais selecionados de Escala de Status de Incapacidade Expandida (EDSS), Nenhuma Evi- dência de Atividade de Doença (NEDA), Nenhuma Evidência de Pro- gressão ou Doença Ativa (NEPAD) e/ou Qualidade de vida (QoL), pre- feriveimente como conhecido e descrito na técnica e/ou como aqui descrito. Adicionalmente ou alternativamente, as medidas de MRI de lesões podem, de preferência, ser igualmente usadas para rastrear a eficácia, de preferência como conhecido e descrito na técnica e/ou como aqui descrito. Descrição Detalhada da Invenção

[0034] A presente invenção é descrita em maiores detalhes nas Seções dadas abaixo:

1. Cladribina para o uso no tratamento oral de pacientes so- frendo de formas progressivas de Esclerose Múltipla, em que a refe- rida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em uma certa dose que é calculada por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, em que a referida dose ou a referida dose é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg. Preferivelmente, esta dose que é calculada por paciente, por peso corporal do paciente e por ano de tratamento é referida como uma "dose fixa". Desse modo, pre- ferido é Cladribina para o uso no tratamento oral de pacientes sofren- do de formas progressivas de Esclerose Múltipla, em que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, em que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg. Tipicamente, um ano de tratamento permanece cerca de 12 meses.

2. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção 1, em que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, preferivelmente selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg por ano. Especialmente preferido é Cladribina para o uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções nu- meradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção 1, em que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, preferivelmente selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg por ano, para dois anos de tratamento consecutivos. Desse modo, a referida dose fixa é preferivelmente selecionada da fai- xa de 3,0 mg/kg a 4,0 mg/kg durante dois anos consecutivos (ou a ser administrada durante dois anos consecutivos), em que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg por ano em cada um dos dois anos.

3. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção de número 1 e/ou 2, em que a referida dose fixa por paciente, preferivelmente para cada paciente, é de 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg. Especialmente preferido é Cladribina para uso como descrito aqui, preferiveimente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmen- te como descrito na Seção de número 1 e/ou 2, em que a referida do- se fixa por paciente, preferivelmente para cada paciente, é de 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, para dois anos de tratamento consecutivos. Desse modo, a referida dose fixa por paciente, preferivelmente para cada paciente, é preferi- velmente de 3,5 mg/kg durante dois anos consecutivos com um desvio máximo de +/- 0,4 mg/kg.

4. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção 1, 2 e/ou 3, on- de as referidas formas progressivas de Esclerose Múltipla compreen- dem Esclerose Múltipla Primária Progressiva e/ou Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, e especialmente consistem em Esclerose Múltipla Primária Progressiva e/ou Esclerose Múltipla Secundária Pro- gressiva.

5. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção 1, 2, 3 e/ou 4, em que a referida forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Primária Progressiva. Preferivelmente, Cladribina é emprega- da de acordo com a invenção para pacientes que já são diagnostica- dos com Esclerose Múltipla Primária Progressiva antes do início do tratamento. Mais preferivelmente, Cladribina é empregada como des- crito aqui e especialmente como acima descrito e/ou abaixo para paci- entes que já são diagnosticados com Esclerose Múltipla Primária Pro- gressiva antes do início do tratamento.

6. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção 1, 2, 3 e/ou 4, em que a referida forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Secundária Progressiva. Preferivelmente, Cladribina é empre- gada de acordo com a invenção para pacientes que já são diagnosti- cados com Esclerose Múltipla Secundária Progressiva antes do início do tratamento. Preferivelmente, Esclerose Múltipla Secundária Pro-

gressiva não inclui Esclerose Múltipla Secundária Progressiva Preco- ce.

7. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada aos pacientes tendo uma idade entre 18 e 65 anos, preferivelmente inclusive de pacientes tendo a idade de 18 anos e pacientes tendo a idade de 65 anos.

8. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada aos pacientes tendo uma idade entre 18 e 51 anos, preferivelmente inclusive de pacientes tendo a idade de 18 anos e tendo a idade de 51 anos.

9. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada aos pacientes tendo uma idade entre 12 e 51 anos, preferivelmente inclusive de pacientes tendo a idade de 18 anos e tendo a idade de 51 anos.

10. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções numeradas precedentes, em que a referida Cladribina de- ve ser oralmente administrada aos pacientes de gênero feminino e/ou a pacientes de gênero masculino. Uma vez que pacientes femininos são mais frequentemente afetados e/ou frequentemente mais severa-

mente afetados por formas progressivas de Esclerose Múltipla, é um aspecto preferido da presente invenção tratar pacientes fêmeas a este respeito.

11. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções numeradas precedentes, em que o referido Paciente pos- sui Alta Atividade da Doença (HDA) e/ou foi diagnosticado com Alta Atividade da Doença. Preferivelmente, Cladribina é empregada de acordo com a invenção para pacientes que já são diagnosticados com Alta Atividade da Doença antes do início do tratamento. Mais preferi- velmente, Cladribina é empregada como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções numeradas precedentes, para pacientes que já são diag- nosticados Alta Atividade da Doença antes do início do tratamento.

12. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada aos pacientes que nunca foram submetidos a tra- tamento com Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

13. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções de 1 a 11, em que a referida Cladribina deve ser oralmen- te administrada aos pacientes cuja Cladribina previamente recebida e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina. Preferi- velmente, em relação aos fármacos de modificação de doença que não Cladribina compreendem Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO).

14. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada aos pacientes também recebendo um ou mais fármacos de modificação de doença que não Cladribina. Preferivel- mente, com relação aos fármacos de modificação de doença que não Cladribina compreendem Interferon beta-1la, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO).

15. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções 12-14, em que a referida fármacos de modificação de do- ença que não Cladribina são selecionados do grupo que consiste em: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, Exta- viaG), Peginterferon beta 1a (por exemplo, Plegridy&), Alemtuzumab (por exemplo, LemtradaO), Daclizumab (por exemplo, Zinbryta&), fu- marato de Dimetila (por exemplo, Tecfidera&), Fingolimode (por exemplo, GilenyaO), acetato de Glatirânero (por exemplo, Copa- xoneO), Natalizumab (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, AubagioO).

16. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser admi- nistrada oralmente a cada paciente em dose fixa por paciente, por pe- so corporal e por ano de tratamento, em que a referida dose fixa é se-

lecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg, preferivelmente selecio- nada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, e especialmente é, preferi- velmente para cada paciente, 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, e em que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paciente dentro de dois meses ad- jacentes dentro do referido ano de tratamento, preferivelmente dentro de dois meses adjacentes no início do referido ano de tratamento.

17. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com a Seção 16, em que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paci- ente dentro de dois meses adjacentes iniciando no início do referido ano de tratamento. Mais preferido é Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções nu- meradas acima e/ou abaixo e, mais preferivelmente, para o uso de acordo com a Seção 16, em que a referida dose fixa é oralmente ad- ministrada ao referido paciente dentro de dois meses adjacentes par- tindo do início de cada um dos referidos anos de tratamento.

18. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e, mais preferivelmente, para o uso de acordo com a Seção 16 e/ou 17, em que a referida dose fixa é oralmente administrada ao refe- rido paciente dentro de uma semana a duas semanas, preferivelmente duas semanas adjacentes, em cada um dos referidos dois meses ad- jacentes.

19. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com a Seção 16, 17 e/ou 18, em que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paciente dentro de uma semana ou duas semanas adjacentes localizadas no início de cada um dos referidos dois meses adjacentes.

20. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com a Seção 16, 17, 18 e/ou 19, em que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paciente, preferivelmente dividida nas respectivas quanti- dades de doses diárias, mais preferivelmente cerca de doses iguais, a serem administradas ao referido paciente dentro de 2 a 7 dias durante a referida semana, ou dentro de 2 a 7 dias de cada uma das referidas semanas.

21. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com a Seção 16, 17, 18, 19 e/ou 20, em que a referida dose fixa é oralmente adminis- trada ao referido paciente, preferivelmente dividida nas nossas respec- tivas quantidades de doses diárias, preferivelmente cerca de doses iguais, dentro de 2 a 7 dias durante a referida semana, ou dentro de 2 a 7 dias de cada uma das referidas semanas. Consequentemente, um ano de tratamento tipicamente consiste em 2 meses de tratamento ati- vo, isto é, 2 meses em que a Cladribina é administrada ao paciente, e meses sem o tratamento ativo, isto é, 10 meses em que nenhuma Cladribina é administrada aos referidos pacientes. Preferivelmente, os 2 meses de tratamento ativo marcam o início do ano de tratamento. Preferivelmente, a Cladribina é administrada ao paciente durante a respectiva primeira semana de cada um dos referidos dois meses de tratamento ativo.

22. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser admi-

nistrada oralmente a cada paciente como ou na referida dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, preferivelmente como descrito nas Seções acima e/ou abaixo, e em que o tratamento compreende um ou mais anos de tratamento adicional. Preferivelmen- te, Cladribina para o uso como descrito aqui é administrada durante dois ou mais anos de tratamento, mais preferivelmente 2 anos de tra- tamento, os quais são preferivelmente anos adjacentes de tratamento que são preferivelmente basicamente idênticos. Entretanto, depen- dendo do estado hematológico do paciente, pode ser necessário ou vantajoso separar dois anos de tratamento por um intervalo, isto é, um período de tempo em que o ano de tratamento anterior tenha termina- do e o próximo ano de tratamento previsto não possa ou não deva ser iniciado. Preferivelmente e intencionalmente, a Cladribina não é admi- nistrada durante tal intervalo. Tipicamente, um intervalo a este respei- to dura entre 1 e 8 meses, preferivelmente entre 1 e 6 meses, mais preferivelmente entre 1 e 3 meses. Frequentemente, durante tal inter- valo, o estado hematológico do paciente é monitorado a fim de decidir quando o próximo ano de tratamento pode ser iniciado.

23. A Cladribina para uso como descrito aqui, preferivel- mente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente como ou na referida dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, preferivel- mente como descrito nas Seções acima e/ou abaixo, e em que o tra- tamento compreende dois anos de tratamento, preferivelmente dois anos de tratamento substancialmente idênticos.

24. A Cladribina para uso como descrito aqui, preferivel- mente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com a Seção e/ou 21, em que dois dos referidos anos de tratamento são direta- mente adjacentes um ao outro, ou são separados por um intervalo de 1 a 10 meses. Tipicamente, tal intervalo, se qualquer, é induzido pelo estado hematológico do paciente no fim do respectivo ano de trata- mento ante do início do novo ou subsequente ano de tratamento. Al- gumas vezes, pode tornar-se necessário ou vantajoso separar os dois anos de tratamento por um intervalo, isto é, certo período de tempo onde o ano de tratamento anterior tenha acabado e o próximo ano de tratamento previsto não possa ou não deva ser iniciado. Preferivel- mente e intencionalmente, a Cladribina não é administrada durante tal intervalo.

25. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser admi- nistrada oralmente a cada paciente em uma dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, a) em que a referida dose fixa por ano de tratamento é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg, preferivelmente seleci- onada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, e especialmente é, preferi- velmente para cada paciente, 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, b) em que o referido ano de tratamento compreende: (i)º um período de tratamento de 2 meses no início do referido ano de tratamento, em que a referida dose fixa de Cladribina é oralmente administrada em cerca de 1 a cerca de 7 dias de cada mês, preferivelmente em cerca de 1 a cerca de 7 dias de cada mês no início de cada mês, a referida dose fixa sendo dividida em doses diárias de 5 a 20 mg de Cladribina, e (ii) um período livre de Cladribina durante pelo menos meses ou durando 10 meses, durante o qual nenhuma Cladribina é administrada.

26. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser admi- nistrada oralmente a cada paciente em uma dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, a) em que a referida dose fixa por ano de tratamento é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg, preferivelmente seleci- onada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, e especialmente é, preferi- velmente para cada paciente, 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, b) em que o referido ano de tratamento compreende: (i) um período de tratamento de 2 meses no início do referido ano de tratamento, em que a referida dose fixa de Cladribina é oralmente administrada em 3 a 5 dias de cada mês no início de cada mês, a referida dose fixa sendo dividida em doses diárias de 10 ou 20 mg de Cladribina, (ii) um período livre de Cladribina durando pelo menos 10 meses ou durando 10 meses, durante o qual nenhuma Cladribina é administrada.

27. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que o referido tratamento oral de pacien- tes sofrendo de Esclerose Múltipla Primária Progressiva e/ou pacien- tes sofrendo de Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, em que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento,

em que a referida dose fixa por paciente é, preferivelmente para cada paciente, 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, e em que o referido tratamento compreende pelo menos dois anos de tratamento, preferivelmente dois ou três anos de trata- mento.

28. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que o tratamento compreende dois anos de tratamento que são substancialmente adjacentes um ao outro, ou que são separados por um intervalo de 1 a 10 meses, preferivelmente de 1 a 6 meses, e especialmente de 1 a 3 meses.

29. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que o tratamento adicionalmente com- preende um subsequente ano de tratamento, a) em que a referida dose fixa por ano de tratamento é selecionada da faixa de 0,75 mg/kg a 2,0 mg/kg, preferivelmente sele- cionada da faixa de 1,0 mg/kg a 1,5 mg/kg, e especialmente é, preferi- velmente para cada paciente, 0,8 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, b) em que um referido ano de tratamento subsequente compreende: (i) um período de tratamento de 1 mês ou 2 meses no início do referido ano de tratamento, em que a referida dose fixa de Cladribina é oralmente administrada em 3 a 5 dias de cada mês no início de cada mês, a referida dose fixa sendo dividida em doses diá- rias de 10 ou 20 mg de Cladribina, (ii) um período livre de Cladribina durando 11 ou 10 meses respectivamente, durante o qual nenhuma Cladribina é admi- nistrada.

30. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que o tratamento compreende um ou dois anos de tratamento como descrito nas Seções acima e/ou abaixo, preferivelmente 2 anos de tratamento como descrito nas Seções acima e/ou abaixo, opcionalmente mais um ano de tratamento subsequente adicional como descrito na Seção 26 ou 29, seguido por pelo menos um ano, preferivelmente pelo menos 2 anos, em que nenhuma Cladri- bina é administrada aos referidos pacientes.

31. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada como um líquido, um comprimido ou uma cápsula.

32. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada como um comprimido, preferivelmente um com- primido compreendendo cerca de 10 mg de Cladribina.

33. Cladribina para uso como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente para o uso de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que a referida Cladribina deve ser oral- mente administrada como um comprimido compreendendo 10 mg de Cladribina na forma de uma mistura de Cladribina, 2-hidroxipropil-B- ciclodextrina e complexos de Cladribina-2-hidroxipropil-B-ciclodextrina,

em que a relação de peso de Cladribina para 2-hidroxipropil-B- ciclodextrina seja entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16, preferivelmente entre 1:13 a 1:15.

34. Um método de tratar pacientes diagnosticados a sofrer de formas progressivas de Esclerose Múltipla, o referido método com- preendendo administrar oralmente aos referidos pacientes, preferivel- mente a cada um dos referidos pacientes, uma dose cumulativa de Cladribina de cerca de 3,5 mg/kg de peso corporal, com um desvio máximo de +/- 0,4 mg/kg, durante 2 anos (isto é, dois anos de trata- mento), administrado como um ciclo de tratamento de cerca de 1,75 mg/kg +/- 0,2 mg/kg por ano (isto é, por ano de tratamento), em que cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de tratamento, uma no início do primeiro mês e uma no início do segundo mês do respeciti- vo ano de tratamento.

35. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito na Seção 34, em que cada sema- na de tratamento consiste em 4 ou 5 dias em que os referidos pacien- tes recebem 10 mg ou 20 mg de Cladribina para administração oral, preferivelmente como uma dose diária única, dependendo do peso corporal do respectivo paciente.

36. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com a Seção 35, em que o referido paciente recebe 10 mg ou 20 mg de Cladribina por administração oral como um comprimido ou cápsula, preferivelmente um comprimido ou cápsula contendo 10 mg de Cladribina.

37.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com a Seção 36, em que o referido paciente recebe 10 mg ou 20 mg de Cladribina por administração oral como um comprimido ou cápsula compreendendo 10 mg de Cladribina na forma de uma mistura de Cladribina, 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina e complexos de Cladribina-2-hidroxipropil-B-ciclodextrina, em que a relação de peso de Cladribina para 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina seja entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16, preferivelmente entre 1:13 a 1:15.

38. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções 34 a 37, em que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Primária Progressiva.

39. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções 34 a 37, em que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Secundária Progressiva.

40. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções 34 a 37, onde a forma progressiva de Esclerose Múltipla é selecionada do gru- po que consiste em Esclerose Múltipla Primária Progressiva e Esclero- se Múltipla Secundária Progressiva, o referido método compreendendo administrar oralmente aos referidos pacientes uma dose cumulativa de Cladribina de cerca de 3,5 mg/kg de peso corporal durante 2 anos, administrado como 1 ciclo de tratamento de cerca de 1,75 mg/kg, em que cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de tratamento, uma no início do primeiro mês e uma no início do segundo mês do ano do respectivo tratamento.

41.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com a Seção 40, em que cada sema- na de tratamento consiste em 4 ou 5 dias em que o referido paciente recebe 10 mg ou 20 mg de Cladribina por administração oral, preferi- velmente como uma dose diária única, e preferivelmente dependendo do peso corporal do respectivo paciente.

42.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados são entre 18 e 65 anos de idade, preferivelmente inclusive.

43. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados são entre 18 e 51 anos de idade, preferivelmente inclusive.

44. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados são entre 12 e 51 anos de idade, preferivelmente inclusive.

45. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados são pacientes do gênero feminino e/ou pacientes do gênero masculino. Uma vez que os pacientes femininos são mais frequentemente afetados e/ou fre- quentemente mais severamente afetados por formas progressivas de Esclerose Múltipla, é um aspecto preferido da presente invenção, tra- tar pacientes fêmeas a este respeito.

46. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados nunca foram submetidos a tratamento com Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

47. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes são pacientes que previamente receberam Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina. Preferivelmente, com relação aos fármacos de modifi- cação de doença que não Cladribina compreendem Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO).

48. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados adicionalmen- te recebem um ou mais fármacos de modificação de doença que não Cladribina. Preferivelmente, com relação aos fármacos de modifica- ção de doença que não Cladribina compreendem Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO).

49. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos fármacos de modificação de doença que não Cladribina são selecionados do grupo que consiste em: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, Rebif&), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, ExtaviaO), Pe- ginterferon beta 1a (por exemplo, Plegridy&), Alemtuzumabe (por exemplo, LemtradaO), Daclizumabe (por exemplo, ZinbrytaO), fumara-

to de Dimetila (por exemplo, Tecfidera&), Fingolimode (por exemplo, GilenyaO), acetato de Glatirâmero (por exemplo, CopaxoneO), Nata- lizumabe (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, Au- bagioO).

50. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que após a conclusão dos referidos 2 anos com os 2 refe- ridos ciclos de tratamento, nenhuma Cladribina é administrada aos pa- cientes em 1 ou 2 anos subsequentes após a conclusão dos referidos 2 anos com os 2 referidos ciclos de tratamento.

51.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que aos pacientes tendo completados 2 referidos ciclos de tratamento de um ano cada, também nenhum tratamento com Cladri- bina é requerido e/ou administrado aos referidos pacientes nos 3 e 4 anos subsequentes.

52. Um método de tratar pacientes sofrendo de formas pro- gressivas de Esclerose Múltipla, compreendendo administrar oralmen- te ao referido paciente comprimidos ou cápsulas contendo cerca de 10 mg de Cladribina cada, em que os referidos comprimidos ou cápsulas são administrados durante um período chamado ano de tratamento compreendendo o seguinte regime: (i) um ciclo de tratamento durando 2 meses, em que os comprimidos ou cápsulas de Cladribina são oralmente administra- dos ao paciente diariamente em uma dose diária de 10 ou 20 mg de Cladribina em 3 até 6 dias de cada mês, preferivelmente em 4 ou 5 dias de cada mês, preferivelmente na 1º semana do respectivo mês (cada semana de tratamento);

(ii) seguido por um período livre de Cladribina durando meses, preferivelmente até o fim do 1º ano de tratamento, em que nenhuma Cladribina é administrada ao referido paciente;

em que um paciente tendo um peso corporal na faixa de 40 a menos do que 50 kg é ou deve ser administrado

1) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 50 a menos do que 60 kg é ou deve ser administrado

1) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, res- pectivamente,

2) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 60 a menos do que 70 kg é ou deve ser administrado

1) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 70 a menos do que 80 kg é ou deve ser administrado

1) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 80 a menos do que 90 kg é ou deve ser administrado

1) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, - na faixa de 90 a menos do que 100 kg é ou deve ser administrado 1) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, - na faixa de 100 a menos do que 110 kg é ou deve ser administrado 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, - na faixa de 110 kg e acima é ou deve ser administrado 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento do referido ciclo de tratamento.

53. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com a Seção 52, em que o método também compreende pelo menos um subsequente período chamado ano de tratamento adicional, em que o referido ano de tratamento adi- cional é substancialmente idêntico, ou preferivelmente idêntico, ao re- ferido regime chamado ano de tratamento. Preferivelmente, a Cladri- bina é administrada durante dois ou mais anos de tratamento, mais preferivelmente 2 anos de tratamento, os quais são preferivelmente anos de tratamento adjacentes que são preferivelmente basicamente idênticos. Contudo, dependendo do estado hematológico do paciente, pode tornar necessário ou vantajoso separar dois anos de tratamento por um intervalo, isto é, um certo período tempo onde o ano de trata- mento anterior tenha acabado e o próximo ano de tratamento previsto não possa ou não deva ser iniciado. Preferivelmente e intencional- mente, Cladribina não é administrada durante tal intervalo. Tipicamen- te, um intervalo a este respeito dura entre 1 e 8 meses, preferivelmen- te entre 1 e 6 meses, mais preferivelmente entre 1 e 3 meses. Fre- quentemente, durante tal intervalo, o estado hematológico do paciente é monitorado a fim de decidir quando o próximo ano de tratamento po- de ser iniciado.

54. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com a Seção 53, em que o referido ano de tratamento adicional é diretamente adjacente ao referido regi- me chamado ano de tratamento, ou há um intervalo de 1 a 10 meses entre os dois anos de tratamento. Tipicamente, tal intervalo, caso exis- ta, é induzido pelo estado hematológico do paciente no fim do ano do respectivo tratamento antes do início do novo ano de tratamento sub- sequente. Algumas vezes, pode tornar-se necessário ou vantajoso separar dois anos de tratamento por um intervalo, isto é, período de tempo em que o ano de tratamento anterior tenha acabado e o próxi- mo ano de tratamento previsto não possa ou não deva ser iniciado. Preferivelmente e intencionalmente, Cladribina não é administrada du- rante tal intervalo.

55. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com a Seção 52 ou 53, em que o mé- todo também compreende mais do que um período subsequente cha-

mado ano de tratamento adicional, preferivelmente dois anos de tra- tamento adicionais, em que todos os referidos anos de tratamento adi- cionais são substancialmente idênticos, ou preferivelmente idênticos, e em que os referidos anos de tratamento adicionais são diretamente adjacentes um ao outro, ou existe um intervalo de 1 a 10 meses entre pelo menos dois dos referidos anos de tratamento adicionais.

56. Um método de tratar pacientes sofrendo de formas pro- gressivas de Esclerose Múltipla, compreendendo administrar oralmen- te ao referido paciente comprimidos ou cápsulas contendo cerca de 10 mg de Cladribina cada, em que os referidos comprimidos ou cápsulas são administrados durante um período chamado ano de tratamento compreendendo o seguinte regime: (i) um primeiro ciclo de tratamento durando 2 meses, em que comprimidos ou cápsulas de Cladribina são oralmente admi- nistrada diariamente em uma dose diária de 10 ou 20 mg de Cladribina em 3 até 6 dias de cada mês, preferivelmente em 4 ou 5 dias de cada mês, preferivelmente na 1º semana do respectivo mês (semana de tra- tamento); (ii) seguido por um primeiro período livre de Cladribina durando 10 meses, preferivelmente até o fim de um primeiro ano de tratamento, em que nenhuma Cladribina é administrada ao referido paciente; (iii) seguido por um segundo ciclo de tratamento duran- do 2 meses, em que comprimidos ou cápsulas de Cladribina são oral- mente administrados diariamente em uma dose diária de 10 ou 20 mg de Cladribina em 3 até 6 dias de cada mês, preferivelmente em 4 ou 5 dias de cada mês, preferivelmente na 1º semana do respectivo mês (semana de tratamento); e (iv) seguido por um segundo período livre de Cladribina durando 10 meses, preferivelmente até o fim de um segundo ano de tratamento, em que nenhuma Cladribina é administrada ao referido paciente, e em que um paciente tendo um peso corporal

- na faixa de 40 a menos do que 50 kg é administra- do ou deve ser administrado

1) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclo de tratamen- to, respectivamente,

2) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 50 a menos do que 60 kg é administra- do ou deve ser administrado

1) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

2) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 60 a menos do que 70 kg é administra- da ou deve ser administrado

1) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

2) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 70 a menos do que 80 kg é administra- da ou deve ser administrado

1) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) no

1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 80 a menos do que 90 kg é administra- da ou deve ser administrado

1) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 90 a menos do que 100 kg é administrada ou deve ser administrado

1) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

2) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 100 a menos do que 110 kg é administrada ou deve ser administrado

1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de trata- mento, respectivamente,

2) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamen- to, respectivamente,

- na faixa de 110 kg e acima é administrada ou deve ser administrado 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) no 1º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de trata- mento, respectivamente, 2) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) no 2º mês ou semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de trata- mento, respectivamente.

57.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente como descrito nas Seções precedentes, em que os referidos 10 mg ou 20 mg de Cladribina para administração oral são administrados ao paciente como um comprimido ou cápsula compre- endendo 10 mg de Cladribina na forma de uma mistura de Cladribina, 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina e complexos de Cladribina-2-hidroxipro- pil-B-ciclodextrina, em que a relação de peso de Cladribina para 2- hidroxipropil-B-ciclodextrina é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16, pre- ferivelmente entre 1:13 a 1:15.

58. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Primária Progressiva.

59. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Secundária Progressiva.

60. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece-

dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados são entre 18 e 51 anos ou 12 e 51 anos de idade.

61.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados são pacientes do gênero feminino e/ou pacientes do gênero masculino. Uma vez que pacientes femininos são mais frequentemente afetados e/ou frequen- temente mais severamente afetados por formas progressivas de Es- clerose Múltipla, é um aspecto preferido da presente invenção tratar pacientes fêmeas a este respeito.

62. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados nunca foram submetidos a tratamento com Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

63. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes são pacientes que previamente receberam Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

64. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos pacientes a serem tratados adicionalmen- te recebem um ou mais fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

65. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os referidos fármacos de modificação de doença que não Cladribina são selecionados do grupo que consiste em: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, Exta- viaO), Peginterferon beta 1a (por exemplo, PlegridyO), Alemtuzumabe (por exemplo, LemtradaO), Daclizumabe (por exemplo, ZinbrytaO), Fumarato de Dimetila (por exemplo, Tecfidera€), Fingolimode (por exemplo, Gilenya€O), acetato de Glatirâmero (por exemplo, Copaxone€), Natalizumabe (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, AubagioO).

66. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que após a conclusão dos referidos 2 anos com os 2 refe- ridos ciclos de tratamento, nenhuma Cladribina é administrada aos pa- cientes nos 1 ou 2 anos subsequentes após a conclusão dos referidos 2 anos com os 2 referidos ciclos de tratamento.

67. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que aos pacientes tendo completados 2 referidos ciclos de tratamento de um ano cada, nenhum outro tratamento de Cladribina é requerido e/ou administrado aos referidos pacientes nos 3 e 4 anos subsequentes.

68. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os pacientes a serem tratados foram diagnosticados sofrer de formas progressivas de Esclerose Múltipla, preferivelmente selecionadas do grupo que consiste em Esclerose Múltipla Primária Progressiva e Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, preferivel- mente antes do início do tratamento de acordo com o método.

69. O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os pacientes a serem tratados foram diagnosticados Esclerose Múltipla Primária Progressiva, preferivelmente antes do iní- cio do tratamento de acordo com o método.

70.O método como descrito aqui, preferivelmente como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e mais preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções prece- dentes, em que os pacientes a serem tratados foram diagnosticados Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, preferivelmente antes do início do tratamento de acordo com o método.

71. O método como descrito em uma ou mais das Seções numeradas acima e/ou abaixo e preferivelmente de acordo com uma ou mais das Seções precedentes, em que o referido Paciente possui Alta Atividade da Doença (HDA) e/ou foi diagnosticado com Alta Ativi- dade de Doença. Preferivelmente, Cladribina é empregada de acordo com a invenção para pacientes que já são diagnosticados com Alta Atividade da Doença antes do início do tratamento.

[0035] São alternativamente preferidos os métodos de tratamento, como descritos aqui e especialmente como descritos nas seções nu- meradas de 1 a 71 acima, em que uma ou mais das determinadas ca- racterísticas preferidas abaixo são realizadas:

* o período de indução dura até cerca de 2 meses;

* o período livre de Cladribina (ii) dura cerca de 10 me- ses, cerca de 12 meses, cerca de 14 meses ou cerca de 16 meses, preferivelmente cerca de 10 meses;

* o período livre de Cladribina (iv) dura pelo menos 10 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 22 meses ou pelo menos 32 meses, ou o período livre de Cladribina (iv) dura cerca de 10 me- Ses, cerca de 14 meses, cerca de 22 meses ou cerca de 32 meses;

* a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,75 mg / kg, ou a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg / kg, pre- ferivelmente é de cerca de 1,75 mg / kg;

* a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 1,75 mg / kg, ou a dose total de Cladri- bina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 3,5 mg | kg, de preferência de cerca de 1,75 mg / kg;

* a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,75 mg / kg, e a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 1,75 mg / kg;

* a dose total cumulativa de Cladribina atingida após o final de ambos: o período de indução e o período de manutenção é de cerca de 3,5 mg / kg;

* o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou o livre de Cladribina quando East End termina o período Isa (ii) dura pelo menos cerca de 10 meses;

* o período livre de Cladribina (ii) dura pelo menos cer- ca de 10 meses, tipicamente 10 a 13 meses, e especialmente cerca de meses;

* o período livre de Cladribina (iv) dura pelo menos cerca de 8 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 10 me- ses, ainda mais preferivelmente pelo menos 18 meses e especialmen- te pelo menos 24 meses * o período livre de Cladribina (iv) dura pelo menos cerca de 10 meses ou pelo menos 10 meses; * o período livre de Cladribina (iv) dura pelo menos cerca de 8 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 10 me- ses, ainda mais preferivelmente pelo menos 18 meses e especialmen- te pelo menos 24 meses.

* o período livre de Cladribina (iv) dura até cerca de 34 meses, até 20 meses, até 13 meses ou até 10 meses; * o período livre de Cladribina (ii) e/ou (iv) está livre de qualquer administração, mais preferivelmente livre de qualquer admi- nistração com relação à terapia MS; * o período de manutenção dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses, preferivelmente até cerca de 2 meses; * aterapia de manutenção dura cerca de dois meses; * as etapas (ili) a (iv) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.

[0036] Entende-se que apenas duas ou mais das características determinadas acima devem ser combinadas se elas não se contradize- rem uma a outra.

Definições

[0037] A "dose total" ou "dose cumulativa" refere-se preferivelmen- te à dose total de Cladribina administrada durante o tratamento, isto é, a dose atingida no final do tratamento que é calculada pela adição de doses diárias. Por exemplo, a dose total de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,7 mg / kg de Cladribina por dia durante 5 dias é de 3,5 mg / kg ou a dose total de Cladribina correspondente a um tra-

tamento de 0,35 mg / kg de Cladribina por dia durante 5 dias é 1,7 mg 1 kg.

[0038] "A dose efetiva total" ou "dose efetiva cumulativa" refere-se preferivelmente à dose biodisponível de Cladribina após um determi- nado período de administração, isto é, a dose biodisponível atingida no final do tratamento, que é calculada pela adição de doses diárias redu- zidas pelo coeficiente de biodisponibilidade. Por exemplo, a dose efeti- va total de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,7 mg / kg de Cladribina por dia durante 5 dias, em que a biodisponibilidade de Cladribina é de cerca de 40% é de 1,4 mg / kg ou a dose efetiva total de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,35 mg / kg de Cla- dribina por dia durante 5 dias em que a biodisponibilidade de Cladribi- na é de cerca de 40% é de 0,7 mg / kg.

[0039] Tipicamente, a biodisponibilidade de Cladribina ou de uma formulação de Cladribina utilizada no contexto desta invenção é de cerca de 30% a cerca de 90%, preferivelmente de cerca de 40% a cer- ca de 60%, como cerca de 50%.

[0040] "Uma semana" refere-se preferivelmente a um período de tempo de ou de cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias.

[0041] "Um mês" refere-se preferivelmente a um período de tempo de ou de cerca de 28, cerca de 29, cerca de 30 ou cerca de 31 dias.

[0042] "Tratamento", como usado aqui, preferivelmente compre- ende a sucessão sequencial de um "tratamento de indução" e pelo menos um "tratamento de manutenção". Tipicamente, um tratamento de acordo com a invenção compreende um "tratamento de indução" e cerca de um ou cerca de dois ou cerca de três tratamentos de manu- tenção, preferivelmente um ou dois tratamentos de manutenção, mais preferivelmente um tratamento de manutenção.

[0043] Tipicamente, um tratamento de acordo com a invenção é de cerca de 2 anos (cerca de 24 meses) ou cerca de 3 anos (cerca de 36 meses) ou cerca de 4 anos (cerca de 48 meses). Preferivelmente

[0044] Um "tratamento de indução" consiste preferivelmente na sucessão sequencial de (i) um período de indução em que a Cladribina ou preparação farmacêutica de Cladribina da invenção é administrada por via oral e (ii) um período livre de Cladribina. Um período de indu- ção dura preferivelmente até cerca de 4 meses ou até cerca de 3 me- ses ou até cerca de 2 meses. Por exemplo, um período de indução dura cerca de 2 a cerca de 4 meses. Um período de indução consiste preferivelmente na administração oral de Cladribina ou uma prepara- ção farmacêutica da mesma durante cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês.

[0045] Um "período livre de Cladribina" é preferivelmente um perí- odo em que nenhuma Cladribina é administrada ao paciente. Durante um período livre de Cladribina, o paciente pode estar livre de qualquer administração ou ser administrado com uma pílula placebo ou outro fármaco, exceto Cladribina. Um período livre de Cladribina dura, prefe- rivelmente, até cerca de 10 meses ou até 9 meses ou até cerca de 8 meses. Por exemplo, um período livre de Cladribina dura cerca de 8 a cerca de 10 meses, geralmente pelo menos cerca de 8 meses. Mais preferivelmente, um período livre de Cladribina dura pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses ou até cerca de 10 meses. Especialmente preferencialmente, um período livre de Cladribina dura cerca de 10 meses. Entretanto, se recomendado pelo médico, o perío- do livre de Cladribina também pode ser estendido, preferivelmente por 1 a 3 meses. As durações indicadas para o período livre de Cladribina nesta seção são especialmente preferidas para o período livre de Cla- dribina entre o Tratamento de Indução e o Tratamento de Manutenção. No que diz respeito ao período livre de Cladribina após um Tratamento de Manutenção, a duração de pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos 22 meses ou cerca de 34 meses é preferível. Normalmente,

um período livre de Cladribina após um Tratamento de Manutenção será entre cerca de 10 meses e cerca de 22 meses, entre.

[0046] Um "Tratamento de Manutenção" consiste preferivelmente na sucessão sequencial de (i) um período de manutenção em que a Cladribina ou a preparação farmacêutica de Cladribina da invenção é administrada por via oral em uma dose menor ou igual à dose de Cla- dribina administrada por via oral durante o tratamento de indução e (ii) um período livre de Cladribina. Um período de manutenção dura prefe- rivelmente até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cer- ca de 2 meses, preferivelmente até cerca de 2 meses. Por exemplo, um período de manutenção dura cerca de 2 a cerca de 4 meses, pre- ferivelmente por cerca de 2 meses. Um período de manutenção con- siste na administração oral de Cladribina ou de uma preparação far- macêutica da mesma durante cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês.

[0047] Dentro do contexto desta invenção, o efeito benéfico, prefe- rivelmente incluindo, mas não limitado a, um ou mais selecionados de uma atenuação, redução, decréscimo ou diminuição do desenvolvi- mento patológico após o início da doença, pode ser observado após um ou mais "tratamentos", após um "tratamento de indução", após um "tratamento de manutenção" ou durante um período livre de Cladribina.

[0048] "Dose diária" refere-se preferivelmente à dose total de Cla- dribina administrada por via oral ao paciente a cada dia de administra- ção. A dose diária pode ser atingida através de uma única ou várias administrações por dia, tal como, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Preferivelmente, ela é atingida ou alcançada por administração única por dia, consistindo preferivelmente em um ou mais comprimidos ou cápsulas, preferivelmente comprimi- dos ou cápsulas como aqui descrito.

[0049] Preferivelmente, a dosagem administrada, como doses úni- cas ou múltiplas, a um indivíduo irá variar dependendo de uma varie-

dade de fatores, incluindo propriedades farmacocinéticas, condições e características do paciente (sexo, idade, peso corporal, saúde, tama- nho), extensão dos sintomas, tratamentos simultâneos, frequência de tratamento e efeito desejado. Preferencialmente, a dosagem ou dose administrada irá variar apenas em um fator, isto é, o peso corporal do respectivo indivíduo, paciente ou humano. Uma dose de cerca de 1,75 mg por kg de peso corporal do respectivo indivíduo, paciente ou hu- mano é preferida para cada Período de Indução e cada Período de Manutenção. Preferivelmente, a referida dose de cerca de 1,75 mg por kg de peso corporal inclui um desvio de mais ou menos 10%, preferi- velmente um desvio de mais ou menos 5%. Tipicamente, este desvio é causado pela força da dosagem da respectiva forma de dosagem con- tendo Cladribina, por exemplo, comprimidos ou cápsulas de 10 mg, a serem administrados ao respectivo indivíduo, paciente ou humano, e/ou as faixas de peso em que os respectivos indivíduos, pacientes ou humanos estão preferivelmente divididos em, por exemplo, faixas de peso de cerca de 5 kg ou cerca de 10 kg, a fim de fornecer orientação e praticabilidade suficientes para administrar tal dose fixa por peso corporal do respectivo indivíduo, paciente ou humano.

[0050] Pacientes que sofrem de MS podem ser definidos, por exemplo, como tendo MS clinicamente definida ou laboratorialmente definida, de acordo com os critérios de Schumacher ou Poser (Schu- macher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122:552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13 (3): 227-31).

[0051] "Recidivas" preferivelmente envolvem problemas neurológi- cos que ocorrem durante um curto período, geralmente dias, mas às vezes tão curtos quanto horas ou até minutos. Esses ataques, na mai- oria das vezes envolvem problemas motores, sensoriais, visuais ou de coordenação no início da doença. Mais tarde, problemas urinários, in- testinais, sexuais e cognitivos podem ser mostrados. Às vezes, o início do ataque ocorre durante várias semanas. A recidiva típica de MS en- volve um período de piora, com desenvolvimento de deficiências neu- rológicos, então um platô, no qual o paciente não está melhorando, mas também não piorando, seguido por um período de recuperação. À recuperação geralmente começa dentro de algumas semanas.

[0052] "Eficácia" de um tratamento de acordo com a invenção po- de ser preferivelmente medida com base em alterações no curso da doença em resposta a um uso de acordo com a invenção. Por exem- plo, tratamento da eficácia de MS pode ser medido pela frequência de recidivas no RRMS e pela presença ou ausência de novas lesões no CNS, como detectado usando métodos tais como técnica de MRI (Mil- ler et al., 1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217; Evans et ai., 1997, Ann. Neurology, 41: 125-132).

[0053] Preferivelmente, a observação da redução e/ou supressão de lesões realçadas por gadolínio por MRI de T1 (pensado para repre- sentar áreas de inflamação ativa) fornece uma variável de eficácia primária. As variáveis secundárias de eficácia incluem, preferivelmen- te, o volume da lesão cerebral realçada por MTI T1, número da lesão realçada por MTI T1, volume da lesão por MTI T2 (pensado para repre- sentar a carga total da doença, isto é, desmielinização, gliose, inflama- ção e perda de axônios), volume da lesão hipointensa realçada por MRI T1 (pensado para representar principalmente desmielinização e perda de axônios), tempo de progressão de MS, frequência e severi- dade de exacerbações e tempo de exacerbação, pontuação da Escala de Estado de Incapacidade e pontuação da Escala de Classificação Neurológica Scripps (SNRS) (Sipeet al., 1984, Neurology, 34, 1368- 1372). Métodos de diagnóstico precoce e preciso de esclerose múltipla e de seguir a progressão da doença são descritos em Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328.

[0054] Grau de incapacidade de pacientes com MS pode ser me-

dido, por exemplo, pela pontuação Kurtzke Expanded Disability Status (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Normalmente, uma diminuição na pontuação EDSS corresponde a uma melhora na doença e, inversamente, um aumento na pontuação EDSS correspon- de a um agravamento da doença. Cladribina (2-CdA)

[0055] 2-CdA e seus sais farmacologicamente aceitáveis podem ser usados na prática desta invenção.

[0056] Cladribina pode ser formulado em qualquer preparação farmacêutica adequada para administração oral. As formulações orais representativas de 2-CdA são descritas em (WO 96/19230; WO 96/19229; US 6.194.395; US 5.506.214; WO 2004/087100; WO 2004/087101), cujos conteúdos são aqui incorporado aqui por referên- cia. Exemplos de ingredientes para formulações orais são fornecidos abaixo.

[0057] Processos para preparação de 2-CdA são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a preparação de 2-CdA é descrita em (EP

173.059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5.208.327; WO 00/64918) e Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 6379. Alternativamente, preparações farmacêuticas de 2-CdA podem ser adquiridas na Be- dford Laboratories, Bedford,B Ohio.

[0058] Administração oral de Cladribina pode estar na forma de cápsula, comprimido, suspensão oral ou xarope. O comprimido ou cápsulas pode conter cerca de 3 a 500 mg de Cladribina. Preferivel- mente, eles podem conter cerca de 3 a cerca de 10 mg de Cladribina, mais preferivelmente cerca de 3, cerca de 5 ou cerca de 10 mg de Cladribina. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina e podem con- ter, em adição a Cladribina na quantidade indicada acima, uma pe- quena quantidade, por exemplo, menos de 5% por peso, estearato de magnésio ou outro excipiente. Os comprimidos podem conter a quan-

tidade anteriormente mencionada do composto (Cladribina) e um aglu- tinante, que pode ser uma solução de gelatina, uma pasta de amido em água, álcool polivinílico em água, etc. com um revestimento típico de açúcar. Alternativamente, os comprimidos podem conter a quanti- dade anteriormente mencionada do composto (Cladribina) e um agluti- nante, compreendendo uma ou mais ciclodextrinas ou consistindo em uma ou mais ciclodextrinas. Preferivelmente, o referido aglutinante es- tá contido no referido comprimido em uma quantidade de 50% ou mais, em uma quantidade de 60% ou mais, em uma quantidade de 70% ou mais, em uma quantidade de 80% ou mais ou em uma quanti- dade de 90 % ou mais, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 60%, em uma quantidade de cerca de 70%, em uma quantidade de cerca de 80%, em uma quantidade de cerca de 90% ou em uma quan- tidade de cerca de 95%, com base no peso total do comprimido. Além disso, os comprimidos podem conter um ou mais outros excipientes em uma quantidade menor que 50% e preferivelmente menor que 40%, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 40%, em uma quantidade de cerca de 30%, em uma quantidade de cerca de 20% ou em uma quantidade de cerca de 10%, com base no peso total do comprimido. Preferivelmente, as referidas uma ou mais ciclodextrinas compreendem 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina ou consistem essencial- mente em 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina. Composições

[0059] As composições podem também compreender um ou mais ingredientes adicionais aceitáveis tais como alúmen, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampões, agentes corantes, agentes aroma- tizantes, adjuvantes e similares.

[0060] As composições podem estar na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de uma maneira convencional. Por exemplo, comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipi-

entes convencionais, incluindo, mas não limitados a, agentes agluti- nantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes e agentes umectantes. Os agentes aglutinantes incluem, mas não estão limitados a, xarope, acá- cia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido e polivinilpirroli- dona. Cargas incluem, mas não são limitados a, lactose, açúcar, celu- lose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio e sorbitol. Lubri- ficantes incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol e sílica. Desintegrantes inclu- em, mas não são limitados a, amido de batata e glicolato de amido e sódio. Os agentes umectantes incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio). Comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte.

[0061] Composições também podem ser formulações líquidas in- cluindo, mas não limitadas a, suspensões aquosas ou oleosas, solu- ções, emulsões, xaropes e elixires. As composições também podem ser formuladas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas po- dem conter aditivos, incluindo, mas não limitadas a, agentes de sus- pensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos e conservantes. Agente de suspensão inclui, mas não está limitado a, xarope de sorbi- tol, metilcelulose, xarope de glicose / açúcar, gelatina, hidroxietilcelulo- se, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e gorduras co- mestíveis hidrogenadas. Agentes emulsificantes incluem, mas não são limitados a, lecitina, mono-oleato de sorbitano e acácia. Veículos não aquosos incluem, mas não são limitados a, óleos comestíveis, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propilenoglicol e álcool etílico. Conservantes incluem, mas não estão limitados a, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácido sórbico. Combinação

[0062] Preferivelmente, Cladribina pode ser administrada sozinha ou em combinação com IFN-beta, profilaticamente ou terapeuticamen- te a um indivíduo antes, simultaneamente ou sequencialmente com outros regimes ou agentes terapêuticos (por exemplo, regimes de fár- macos múltiplos), em uma quantidade terapeuticamente eficaz, espe- cialmente agentes terapêuticos para o tratamento da esclerose múlti- pla. Agentes ativos que são administrados simultaneamente com ou- tros agentes terapêuticos podem ser administrados na mesma ou em diferentes composições e na mesma ou em diferentes vias de adminis- tração.

[0063] Por exemplo, quando Cladribina é administrada em combi- nação com IFN-beta, IFN-beta é preferivelmente administrado durante o período livre de Cladribina.

[0064] Alternativamente, quando Cladribina é administrada em combinação com IFN-beta, o IFN-beta é preferivelmente administrado após o "tratamento" de acordo com a invenção.

[0065] O termo "interferon-beta (IFN-B)", como usado aqui, se des- tina preferivelmente, a incluir interferon de fibroblasto em particular de origem humana, obtido por isolamento de fluidos biológicos ou obtido por técnicas recombinantes de DNA de células hospedeiras procarióti- cas ou eucarióticas, bem como seus sais, derivados funcionais, varian- tes, análogos e fragmentos ativos.

[0066] IFN-B preferivelmente adequado para uso de acordo com a presente invenção está disponível, por exemplo, como Rebif& (Sero- no), AvonexO (Biogen) ou BetaferonO (Schering). O uso de interferons de origem humana é também preferido de acordo com a presente in- venção. O termo interferon, como usado aqui, se destina a englobar sais, derivados funcionais, variantes, análogos e seus fragmentos ati- vos.

[0067] RebifO (interferon B humano recombinante) é um dos mais recentes desenvolvimentos na terapia com interferon para esclerose múltipla (MS) e acredita-se que represente um avanço significativo na terapia com MS. Rebif6 é interferon (IFN)-beta 1a, produzido de linha- gens celulares de mamíferos. Foi estabelecido que o interferon beta- 1a fornecido por via subcutânea três vezes por semana é eficaz no tratamento da Esclerose Múltipla Remitente-Recidivante (RRMS). O interferon beta-1a pode ter um efeito positivo no curso por um longo prazo da MS, reduzindo o número e a gravidade das recidivas e redu- zindo a carga da doença e a atividade da doença, como medido pela MRI.

[0068] Se aplicável, a dosagem de IFN-B no tratamento de Formas progressivas de MS de acordo com a invenção depende preferivel- mente do tipo de IFN-B usado.

[0069] Se aplicável de acordo com a presente invenção, no caso em que o IFN é IFN-B1 recombinante produzido em E. Coli, disponível comercialmente sob a marca registrada BetaseronGO, ele pode preferi- velmente ser administrado por via subcutânea a cada segundo dia em uma dosagem de cerca de 250 a 300 ug ou 8 MIU a 9,6 MIU por pes- soa.

[0070] Se aplicável de acordo com a presente invenção, no caso em que o IFN é IFN-B1a recombinante, produzido em células de ovário de hamster chinês (células de CHO), comercialmente disponível sob a marca comercial AvonexO, ele pode preferivelmente ser administrado intramuscularmente uma vez por semana em uma dose de cerca de ug a 33 ug ou 6 MIU a 6,6 MIU por pessoa.

[0071] De acordo com a presente invenção, quando IFN é IFN-B1a recombinante, produzido em células de ovário de hamster chinês (cé- lulas de CHO), comercialmente disponível sob a marca comercial Re- bifO, ele pode preferivelmente ser administrado por via subcutânea três vezes por semana (TIW) em uma dosagem de 22 a 44 ug ou 6 MIU a 12 MIU por pessoa.

Pacientes

[0072] De preferência, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de esclerose múltipla progressiva primária (PPMS), esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS) e esclero- se múltipla progressiva secundária precoce (ESPMS), de preferência esclerose múltipla progressiva primária (PPMS) e esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS).

[0073] Especialmente preferivelmente, os pacientes de acordo com a invenção são pacientes diagnosticados com esclerose múltipla progressiva primária (PPMS), esclerose múltipla progressiva secundá- ria (SPMS) e esclerose múltipla progressiva secundária precoce (ES- PMS), preferivelmente esclerose múltipla progressiva primária (PPMS) e esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS). Os critérios para o diagnóstico são conhecidos por alguém versado na técnica e descri- tos, além disso, em várias seções aqui.

[0074] Desse modo, de preferência os pacientes de acordo com a invenção não sofrem de RRMS e/ou ESPMS, ou não são diagnostica- dos com RRMS e/ou ESPMS. Mais preferivelmente, os pacientes a serem tratados de acordo com a invenção são diagnosticados com uma forma de MS que é diferente de RRMS e/ou ESPMS, ou com uma forma de MS que é diferente das formas recidivantes de MS.

[0075] De preferência, de acordo com esta invenção, os pacientes são selecionados de machos ou fêmeas humanos entre 10 e 70 anos de idade, mais preferivelmente entre 18 e 65 anos de idade, ainda mais preferivelmente 18 e 55 anos de idade e, especialmente, 18 e 51 anos de idade. Como as pacientes do sexo feminino são na grande maioria e frequentemente apresentam maior carga de doenças, é pre- ferível o tratamento de pacientes do sexo feminino. Utilizações alternativas de acordo com a invenção

[0076] Em uma modalidade, a invenção fornece um uso de Cladri-

bina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o trata- mento de formas progressivas de esclerose múltipla, preferivelmente PPMS e/ou SPMS, em que a formulação deve ser administrada por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farmacêu- tica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cer- ca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que não é adminis- trado Cladribina; (iii) Um período de manutenção em que a formulação far- macêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cla- dribina atingida no final do período de manutenção é menor ou igual à dose total de Cladribina atingida no final do período de indução (i); (iv) Período livre de Cladribina em que não é administrado Cladribina.

[0077] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção, em que o período de indução dura até cerca de 4 meses ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses.

[0078] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção em que o período de indução dura até cerca de 2 meses.

[0079] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção em que o período de indução dura até cerca de 4 meses.

[0080] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção em que o período livre de Cladribina (ii) dura cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 14 meses ou cerca de 16 meses.

[0081] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor-

do com a invenção em que o período livre de Cladribina (iv) dura cerca de 10 meses, cerca de 14 meses, cerca de 22 meses ou cerca de 32 meses.

[0082] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,75 mg/kg.

[0083] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.

[0084] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção, em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 1,75 mg/kg.

[0085] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 3,5 mg/kg, mais preferivel- mente cerca de 1,75 mg/kg.

[0086] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período livre de Cladribina dura até cerca de 34 meses, ou até 20 meses, ou até 10 meses. Isto é especi- almente preferido em relação ao período livre de Cladribina (iv).

[0087] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção em que o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 8 meses.

[0088] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período livre de Cladribina (ii) dura pelo menos cerca de 8 meses.

[0089] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período livre de Cladribina (ii) dura pelo menos cerca de 10 meses, tipicamente 10 a 18 meses e especi- almente cerca de 10 meses.

[0090] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período livre de Cladribina (iv) dura pelo menos cerca de 10 meses.

[0091] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período livre de Cladribina (iv) dura pelo menos cerca de 8 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 10 meses, ainda mais preferivelmente pelo menos 18 meses e es- pecialmente pelo menos 24 meses.

[0092] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção em que os períodos livres de Cladribina (ii) e/ou (iv) duram pelo menos cerca de 8, mais preferivelmente pelo me- nos 10 meses, e tipicamente cerca de 10 meses ou cerca de 10 a 18 meses.

[0093] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção em que uma pílula de placebo é administrada durante o período livre de Cladribina.

[0094] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período livre de Cladribina é livre de qualquer administração.

[0095] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que o período de manutenção dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses, preferivelmente até cerca de 2 meses.

[0096] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção (iii) é de cerca de 1,75 mg/kg.

[0097] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que as etapas (iii) a (iv) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.

[0098] A este respeito, o período livre de Cladribina (iv) dura de preferência pelo menos cerca de 24 meses, ou até cerca de 18 meses, ou até cerca de 12 meses, ou até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses.

[0099] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla, preferivel- mente PPMS e/ou SPMS, em que a formulação deve ser administrada por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farma- cêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladri- bina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; (ili) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção é menor ou aproximadamente igual, preferivelmente aproximadamente igual à do- se total de Cladribina atingida no final do período de indução (i) (iv) Período livre de Cladribina em que não é adminis- trado Cladribina; em que o período de indução dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses; o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses; o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período livre de Cladribina (iv) dura até cerca de 10 me- ses; a dose total de Cladribina atingida no final do período de manu- tenção é de cerca de 1,7 mg/kg e os etapas (iii) a (iv) são repetidas, realizadas uma, duas ou três vezes.

[00100] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla-

dribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tra- tamento de formas progressivas de Esclerose Múltipla, preferivelmente PPMS e/ou SPMS, em que a formulação deve ser administrada por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farma- cêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; (ili) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva to- tal de Cladribina atingida no final do período de manutenção (iii) é me- nor ou aproximadamente igual, preferivelmente aproximadamente igual à dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Período livre de Cladribina em que não é adminis- trado Cladribina.

[00101] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tra- tamento de formas progressivas de Esclerose Múltipla, preferivelmente PPMS e/ou SPMS, em que a formulação deve ser administrada por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farma- cêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; (ili) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva to- tal de Cladribina atingida no final do período de manutenção é menor ou igual, preferivelmente igual à dose efetiva total de Cladribina alcan- çada no final do período de indução (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; em que o período de indução dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses; o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses; o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 10 me- ses; a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg e as etapas (iii) a (iv) são repeti- das, realizadas uma, duas ou três vezes.

[00102] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece Cladribi- na para uso como medicamento para o tratamento de formas progres- sivas de esclerose múltipla, preferivelmente PPMS e/ou SPMS, em que o medicamento deve ser administrado por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farma- cêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladri- bina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg, preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; (ili) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é menor ou igual à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indu-

ção (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; em que o período de indução dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses; o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses; o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período livre de Cladribina (iv) dura até cerca de 10 me- ses; a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manu- tenção é de cerca de 1,75 mg/kg e as etapas (iii) a (iv) são repetidas, realizadas uma, duas ou três vezes.

[00103] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral em uma dose diária de Cladribina de cerca de 3 a 30 mg de Cladribina, preferivelmente 5 a 20 mg de Cladribina, mais preferivelmente 10 mg de Cladribina.

[00104] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg e a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é cerca de 1,75 mg/kg.

[00105] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de acor- do com a invenção, em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,75 mg/kg, e a dose total de Cladribina alcançada no final da manutenção período é de cerca de 1,75 mg/kg

[00106] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um uso de acordo com a invenção, em que a dose efetiva total de Cladribina al- cançada no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg e a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de ma-

nutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.

[00107] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral uma vez por dia durante o período de indução.

[00108] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral várias vezes ao dia, administrada uma vez ao dia durante o período de indução, preferivelmente duas ou três vezes ao dia, mais preferivelmente duas vezes ao dia.

[00109] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica é administrada por via oral cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês, pre- ferivelmente cerca de 5 a cerca de 7 dias por mês durante o período de indução.

[00110] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica é administrada por via oral cerca de 0,02 dias/ kg a cerca de 0,08 dias/kg por mês durante o período de indução.

[00111] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica é administrada por via oral de cerca de 0,02 dias/kg a cerca de 0,08 dias/kg por mês durante o período de manutenção.

[00112] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladri- bina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 2 a cada mês durante o período de indução.

[00113] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 3 a cada mês durante o período de indução.

[00114] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 4 a cada mês durante o período de indução.

[00115] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 5 a cada mês durante o período de indução.

[00116] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 6 a cada mês durante o período de indução.

[00117] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com a invenção em que a formulação farmacêutica deve ser administrada por via oral em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 4 a cada mês durante o período de indução e em que a formulação farmacêutica é uma formulação far- macêutica descrita em WO 2004/087101 ou em WO 2004/087100.

[00118] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cla- dribina de acordo com qualquer uma das seções anteriores, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada em combinação com interferon-beta.

[00119] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo para o tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla,

preferivelmente PPMS e/ou SPMS, compreendendo a administração oral de Cladribina ou uma formulação farmacêutica da mesma em um paciente em necessidade da mesma compreendendo as seguintes etapas: (i) Um período de indução, preferivelmente um período de indução de cerca de 2 meses, em que Cladribina ou uma formula- ção farmacêutica é administrada e em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,5 mg/kg a cer- ca de 3,5 mg/kg, preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg ou cerca de 3,5 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg; (ii) um período livre de Cladribina, preferivelmente um período livre de Cladribina de pelo menos 10 meses, em que nenhuma Cladribina é administrada; (ili) Um período de manutenção, preferivelmente um pe- ríodo de manutenção de cerca de 2 meses, em que Cladribina ou uma formulação farmacêutica é administrada e em que a dose total de Cla- dribina atingida no final do período de manutenção é menor que ou igual à dose total de Cladribina atingida no final do período de indução (i), preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg ou cerca de 3,5 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg; (iv) Um período livre de Cladribina, preferivelmente um período livre de Cladribina de pelo menos 10 meses, em que nenhuma Cladribina é administrada.

[00120] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo para o tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla, preferivelmente PPMS e/ou SPMS, compreendendo a administração oral de Cladribina ou uma formulação farmacêutica da mesma em um paciente em necessidade da mesma compreendendo as seguintes etapas: (i) Um período de indução em que Cladribina ou uma formulação farmacêutica da mesma é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que não é admi- nistrado Cladribina; (ili) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva to- tal de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é me- nor ou igual à dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Período livre de Cladribina em que não é adminis- trado Cladribina.

[00121] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção, em que as etapas (iii) a (iv) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.

[00122] Nesse sentido, o período livre de Cladribina (iv) dura, de preferência, pelo menos cerca de 24 meses, ou pelo menos cerca de 18 meses, ou pelo menos 12 meses, ou pelo menos cerca de 10 me- ses, ou pelo menos cerca de 9 meses, ou pelo menos cerca de 8 me- ses.

[00123] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo de tratamento de formas progressivas de esclerose múltipla, pre- feriveimente PPMS e/ou SPMS, com Cladribina, em que Cladribina é administrado por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Administração de Cladribina, de modo que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução seja de cer- ca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg, preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg ou cerca de 3,5 mg/kg, mais preferivelmente 1,75 mg/kg; (ii) administração de nenhuma Cladribina durante um período livre de Cladribina;

(iii) administração de Cladribina de modo que a dose total de Cladribina atingida no final de um período de manutenção seja menor ou igual à dose total de Cladribina alcançada no final do perío- do de indução (i), preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg ou cerca de 3,5 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 1,75 mg/kg); (iv) E, opcionalmente, um período livre de Cladribina em que não é administrado Cladribina.

[00124] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que o período de indução dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses.

[00125] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,75 mg/kg.

[00126] Em outramodalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.

[00127] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg.

[00128] Em outramodalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que o período livre de Cladribina dura até cerca de 18 meses ou até 12 meses ou até 10 meses ou até 9 meses ou até cerca de 8 meses.

[00129] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que o período livre de Cladribina (ii) dura até cerca de 18 me- ses, ou até 12 meses, ou até 10 meses, ou até 9 meses, ou até a cer- ca de 8 meses.

[00130] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que o período de manutenção dura até cerca de 4 meses ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses.

[00131] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,75 mg/kg.

[00132] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.

[00133] Em outramodalidade preferida, a invenção fornece um mé- todo em que o período de manutenção é seguido por um período livre de Cladribina.

[00134] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg e a dose total de Cladribina atingida no final do período de manutenção é cerca de 1,75 mg/kg.

[00135] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção, em que a dose efetiva total de Cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg e a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de ma- nutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.

[00136] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que Cladribina deve ser administrada por via oral em uma dose diária de cerca de 3 a cerca de 30 mg.

[00137] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que Cladribina deve ser administrada por via oral em uma dose diária de cerca de 10 mg.

[00138] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que a Cladribina é administrada por via oral cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês durante o período de indu- ção.

[00139] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção, em que as etapas (ili) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.

[00140] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que a Cladribina deve ser administrada em combinação com o interferon-beta.

[00141] Outros aspectos especialmente preferidos de Cladribina para uso como descrito e/ou reivindicado aqui, de preferência compri- midos de Cladribina para uso como descrito e/ou reivindicado aqui, suas propriedades e/ou seu uso são descritos abaixo: Produto Medicinal Preferido Cladribina 10 mg comprimidos (MavencladO) Composição Qualitativa e Quantitativa: Cada comprimido contém 10 mg de Cladribina Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 64 mg de sorbitol Forma farmacêutica preferida: Comprimido; comprimidos brancos, redondos e biconvexos de 8,5 mm de diâmetro Informações clínicas preferidas: Posologia e modo de administração Posologia

[00142] A dose cumulativa recomendada de Cladribina comprimidos é de 3,5 mg/kg de peso corporal durante 2 anos, administrado como 1 ciclo de tratamento de 1,75 mg/kg por ano. Cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de tratamento, uma no início do primeiro mês e uma no início do segundo mês do respectivo ano de tratamento. Ca- da semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias nos quais um paci- ente recebe 10 mg ou 20 mg (um ou dois comprimidos) como uma do- se diária única, dependendo do peso corporal. Para detalhes, consulte as Tabelas 1 e 2 abaixo.

Critérios para iniciar e continuar a terapia Recomenda-se que a contagem de linfócitos seja * normal antes de iniciar o MAVENCLAD no ano 1, * pelo menos 800 células/mm*? antes de iniciar o MAVEN- CLAD no ano 2.

[00143] Se necessário, o curso do tratamento no ano 2 pode ser adiado, de preferência por até 6 meses, para permitir a recuperação de linfócitos. Distribuição da dose

[00144] A distribuição preferida da dose total ao longo dos 2 anos de tratamento é fornecida na Tabela 1 abaixo. Para algumas faixas de peso, o número de comprimidos pode variar de uma semana de trata- mento para a seguinte. Tabela 1 Dose de MAVENCLAD por semana de tratamento por pe- so de paciente em cada ano de tratamento Faixa de peso Dose em mg (número de comprimidos de 10 mg) por semana de o femme

[00145] A Tabela2 abaixo mostra como o número total de compri- midos por semana de tratamento é distribuído ao longo dos dias indi- viduais. Recomenda-se que as doses diárias de Cladribina em cada semana de tratamento sejam tomadas a intervalos de 24 horas, apro- ximadamente à mesma hora do dia. Se uma dose diária consiste em dois comprimidos, ambos os comprimidos são tomados juntos como uma dose única. Tabela 2 MAVENCLAD 10 mg comprimidos por dia da semana Número total de com-iDia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5

PCM e

DR E DR

[00146] Uma dose esquecida deve ser tomada assim que lembrada no mesmo dia, de acordo com o esquema de tratamento.

[00147] “Uma dose esquecida não deve ser tomada juntamente com a próxima dose programada no dia seguinte. No caso de uma dose esquecida, o paciente deve tomar a dose esquecida no dia seguinte e estender o número de dias nessa semana de tratamento. Se duas do- ses consecutivas são perdidas, a mesma regra se aplica e o número de dias na semana de tratamento é estendido por dois dias. Modo de administração

[00148] MAVENCLAD é para uso oral. Os comprimidos devem ser tomados com água e engolidos sem mastigar. Os comprimidos podem ser tomados independentemente da ingestão de alimentos. Monitoramento hematológico

[00149] O modo de ação de Cladribina está intimamente ligado a uma redução na contagem de linfócitos. O efeito na contagem de linfó- citos é dependente da dose. Reduções na contagem de neutrófilos, contagem de glóbulos vermelhos, hematócrito, hemoglobina ou conta- gem de plaquetas em comparação com os valores de linha de base também foram observadas em estudos clínicos, embora esses parâ-

metros geralmente permaneçam dentro dos limites normais.

[00150] — Podem ser esperadas reações adversas hematológicas adi- tivas se Cladribina for administrado antes ou concomitantemente com outras substâncias que afetam o perfil hematológico (veja seção 4.5).

[00151] A contagem de linfócitos deve ser determinada * antes de iniciar o MAVENCLAD no ano 1, * antes de iniciar o MAVENCLAD no ano 2, * 2 e 6 meses após o início do tratamento em cada ano de tratamento. Se a contagem de linfócitos estiver abaixo de 500 célu- las/mmº, ela deve ser monitorada ativamente até que os valores au- mentem novamente.

Mecanismo de ação

[00152] —Cladribina é um análogo nucleosídeo da desoxiadenosina. Uma substituição de cloro no anel de purina protege Cladribina da de- gradação pela adenosina desaminase, aumentando o tempo de resi- dência intracelular do profármaco Cladribina. A fosforilação subse- quente da Cladribina à sua forma ativa de trifosfato, trifosfato de 2- clorodesoxiadenosina (Cd-ATP), é particularmente eficientemente ati- vada nos linfócitos, devido à sua desoxicitidina cinase (DCK) constitu- tivamente alta e níveis de 5'-nucleotidase (5'-NTase) relativamente baixos. Uma alta proporção de DCK para 5'-NTase favorece o acúmulo de Cd-ATP, tornando os linfócitos particularmente suscetíveis à morte celular. Como resultado de uma menor proporção de DCK / 5'-NTase, outras células derivadas da medula óssea são menos afetadas que os linfócitos. DOCK é a enzima limitadora da taxa de conversão do profár- maco Cladribina em sua forma de trifosfato ativa, levando ao esgota- mento seletivo das células T e B divididas e não divididas.

[00153] O mecanismo de ação indutor de apoptose primário do Cd- ATP tem ações diretas e indiretas na síntese de DNA e na função mi- tocondrial. Na divisão das células, o Cd-ATP interfere na síntese do

DNA por meio de inibição de ribonucleotídeo redutase e compete com o trifosfato de desoxiadenosina pela incorporação no DNA pelas poli- merases de DNA. Nas células em repouso, a Cladribina causa que- bras no DNA de fita simples, rápido consumo de nicotinamida adenina dinucleotídeo, esgotamento de ATP e morte celular. Existem evidên- cias de que a Cladribina também pode causar apoptose dependente e independente da caspase direta, através da liberação do citocromo c fator indutor de apoptose no citosol de células não divididas. Efeitos farmacodinâmicos

[00154] Foi demonstrado que a Cladribina exerce efeitos duradou- ros, alvejando preferivelmente os linfócitos e os processos autoimunes envolvidos na fisiopatologia da MS.

[00155] Em todos os estudos, a maior proporção de pacientes com linfopenia de grau 3 ou 4 (<500 a 200 células/mm? ou <200 célu- las/mmº) foi observada 2 meses após a primeira dose de Cladribina em cada ano, indicando um intervalo de tempo entre as concentrações plasmáticas de Cladribina e o efeito hematológico máximo.

[00156] Em estudos clínicos, dados com a dose cumulativa propos- ta de 3,5 mg/kg de peso corporal mostram uma melhora gradual nas contagens medianas de linfócitos de volta à faixa normal na semana 84 desde a primeira dose de Cladribina (aproximadamente 30 sema- nas após a última dose de Cladribina). A contagem de linfócitos em mais de 75% dos pacientes retornou à faixa normal na semana 144 a partir da primeira dose de Cladribina (aproximadamente 90 semanas após a última dose de Cladribina).

[00157] O tratamento com Cladribina oral leva a reduções rápidas nas células T CD4 + e CD8 + circulantes. As células T CD8 + têm uma diminuição menos acentuada e uma recuperação mais rápida que as células T CD4 +, resultando em uma proporção temporariamente re- duzida de CD4 para CD8. A Cladribina reduz as células B CD19+ e as células assassinas naturais CD16+/CD56+, que também se recuperam mais rapidamente do que as células T CD4+. Eficácia e segurança clínicas MS remitente-recidivante

[00158] A eficácia e a segurança da Cladribina oral foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado por pla- cebo (CLARITY) em 1.326 pacientes com MS remitente-recidivante. Os objetivos do estudo foram avaliar a eficácia de Cladribina versus placebo na redução da taxa de recidiva anualizada (ARR) (objetivo primário), retardando a progressão da incapacidade e diminuindo as lesões ativas, conforme medido por MRI.

[00159] Os pacientes receberam placebo (n = 437) ou uma dose cumulativa de Cladribina de 3,5 mg/kg (n = 433) ou 5,25 mg/kg de pe- so corporal (n = 456) durante o período de estudo de 96 semanas (2 anos) em 2 ciclos de tratamento. Os pacientes randomizados para a dose cumulativa de 3,5 mg/kg receberam um primeiro ciclo de trata- mento nas semanas 1 e 5 do primeiro ano e um segundo ciclo de tra- tamento nas semanas 1 e 5 do segundo ano. Os pacientes randomi- zados para a dose cumulativa de 5,25 mg/kg receberam tratamento adicional nas semanas 9 e 13 do primeiro ano. A maioria dos pacien- tes nos grupos de tratamento com placebo (87,0%) e Cladribina 3,5 mg/kg (91,9%) e 5,25 mg/kg (89,0%) completou as 96 semanas com- pletas do estudo.

[00160] Os pacientes foram obrigados a ter pelo menos 1 recidiva nos 12 meses anteriores. Na população geral do estudo, a idade mé- dia foi de 39 anos (variação de 18 a 65) e a proporção de mulheres para homens foi de aproximadamente 2:1. A duração média da MS antes da inscrição no estudo foi de 8,7 anos, e a incapacidade neuro- lógica de linha de base mediana baseada na pontuação da Escala de Status de Incapacidade Expandida de Kurtzke (EDSS) em todos os grupos de tratamento foi de 3,0 (intervalo de O a 6,0). Mais de dois ter- ços dos pacientes do estudo nunca tinha recebido eram tratamento de fármacos modificadores da doença de MS (DMDs). Os pacientes res- tantes foram anteriormente tratados com interferon beta-1a, interferon beta-1b, acetato de glatirâmero ou natalizumabe.

[00161] Pacientes com MS remitente-recidivante que receberam Cladribina 3,5 mg/kg apresentaram melhoras estatisticamente signifi- cativas na taxa de recidiva anualizada, proporção de pacientes sem recidiva durante 96 semanas, proporção de pacientes sem incapaci- dade sustentada durante 96 semanas e tempo até a progressão do EDSS em 3 meses em comparação com pacientes que receberam placebo (veja a Tabela 3 abaixo). Tabela 3 Resultados clínicos no estudo de CLARITY (96 semanas) Parâmetro Placebo dose cumulativa de Cladribina (n = 437) 3,5 mg/kg 5,25 mg/kg (n = 433) (n = 456) Taxa de recidiva anualizada (IC95%) 0,33 0,14" 0,15* (0,29, 0,38) | (0,12,0,17) (0,12, 0,17) Redução Relativa (cladribina vs. placebo) | =] 57,6% 54,5% Proporção de pacientes sem recidiva 60,9% 79,7% 78,9% durante 96 semanas tempo até a progressão do EDSS em 3 13,6 13,6 meses, percentil 10 (meses) Taxa de risco (IC95%) 0,67* 0,69* (0,48, 0,93) (0,49, 0,96) *p < 0,001 comparado ao placebo

[00162] Além disso, o grupo de tratamento com Cladribina 3,5 mg/kg foi estatisticamente significativamente superior ao placebo em relação ao número e redução relativa das lesões em T1 Gd+, lesões T2 ativas e lesões únicas combinadas, como demonstrado na RM do cérebro durante as 96 semanas inteiras do estudo. Os pacientes que tomaram Cladribina em comparação ao grupo de tratamento com pla- cebo tiveram uma redução relativa de 86% no número médio de le-

sões T1 Gd+ (número médio ajustado para Cladribina 3,5 mg/kg, e os grupos de placebo foram 0,12 e 0,91, respectivamente), 73% de redu- ção relativa no número médio de lesões T2 ativas (número médio ajus- tado para Cladribina 3,5 mg/kg e grupos de placebo foram 0,38 e 1,43, respectivamente) e redução relativa de 74% no número médio de le- sões únicas combinadas por paciente por exame (número médio ajus- tado para Cladribina 3,5 mg/kg e grupos de placebo foram de 0,43 e 1,72, respectivamente) (p <0,001 em todos os três resultados da RM).

[00163] A análise post-hoc do tempo até a progressão confirmada do EDSS de 6 meses resultou em uma redução de 47% do risco de progressão da incapacidade na Cladribina 3,5 mg/kg em comparação com o placebo (taxa de risco = 0,53, IC 95% [0,36, 0,79], p <0,05); no grupo de placebo, o percentil 10 foi atingido aos 245 dias, e não foi atingido durante o período do estudo no grupo de Cladribina 3,5 mg/kg.

[00164] Como mostrado na Tabela 3 acima, doses cumulativas mais altas não adicionaram nenhum benefício clinicamente significativo, mas foram associadas a uma maior incidência de linfopenia 23 grau (44,9% no grupo de 5,25 mg/kg vs. 25,6% no grupo de 3,5 mg/kg).

[00165] Os pacientes que concluíram o estudo CLARITY podem ser inscritos na extensão de CLARITY. Neste estudo de extensão, 806 pa- cientes receberam placebo ou uma dose cumulativa de Cladribina 3,5 mg/kg (em um regime similar ao usado no CLARITY) durante o perío- do de 96 semanas do estudo. O objetivo principal deste estudo foi a segurança, enquanto os parâmetros de eficácia foram exploratórios.

[00166] A magnitude do efeito na redução da frequência de recidi- vas e na diminuição da progressão da incapacidade em pacientes que receberam a dose de 3,5 mg/kg durante 2 anos foi mantida nos anos 3 e 4 (veja seção 4.2).

Eficácia em pacientes com alta atividade da doença

[00167] Foram realizadas análises de eficácia de subgrupos post- hoc em pacientes com alta atividade da doença tratados com Cladribi- na oral na dose cumulativa recomendada de 3,5 mg/kg. Estes in- cluíram: * pacientes com 1 recidiva no ano anterior e pelo menos 1 lesão em T1 Gd + ou 9 ou mais lesões em T2, enquanto em terapia com outras DMDs, * pacientes com 2 ou mais recidivas no ano anterior, em tra- tamento com DMD ou não.

[00168] Nas análises dos dados do CLARITY, foi observado um efeito consistente do tratamento nas recidivas, com a taxa de recidiva anualizada variando de 0,16 a 0,18 nos grupos de Cladribina e 0,47 a 0,50 no grupo de placebo (p <0,0001). Comparado à população em geral, um efeito maior foi observado no período de 6 meses para a in- capacidade sustentada, onde Cladribina reduziu o risco de progressão da incapacidade em 82% (taxa de risco = 0,18, IC 95% [0,07, 0,47]). Para o placebo, o percentil 10 para progressão da incapacidade foi atingido entre 16 e 23 semanas, enquanto para os grupos de Cladribi- na não foi atingido durante todo o estudo.

MS progressiva secundária com recidivas

[00169] Um estudo de suporte em pacientes tratados com Cladribi- na como complemento do interferon-beta vs. placebo + interferon-beta também incluiu um número limitado de pacientes com MS secundária progressiva (26 pacientes). Nesses pacientes, o tratamento com Cla- dribina 3,5 mg/kg resultou em uma redução da taxa de recidiva anuali- zada em comparação ao placebo (0,03 versus 0,30, relação de risco: 0,11, p <0,05). Não houve diferença na taxa de recidiva anualizada entre pacientes com MS remitente-recidivante e pacientes com MS progressiva secundária com recidivas. Um efeito na progressão da in-

capacidade não pôde ser mostrado em nenhum subgrupo.

[00170] Pacientes com MS progressiva secundária foram excluídos no estudo CLARITY. No entanto, uma análise post-hoc de uma coorte mista, incluindo pacientes CLARITY e ONWARD, definida por uma pontuação de EDSS de linha de base de 23,5 como próxi para MS se- cundária progressiva, mostrou uma redução similar na taxa de recidiva anualizada em comparação com pacientes com uma pontuação de EDSS abaixo de 3) Propriedades farmacocinéticas

[00171] A cladribina é um profármaco que precisa ser fosforilado intracelularmente para se tornar biologicamente ativo. A farmacocinéti- ca da cladribina foi estudada após administração oral e intravenosa em pacientes com MS e pacientes com doenças malignas e em sistemas in vitro.

Absorção

[00172] Após administração oral, Cladribina é rapidamente absorvi- da. A administração de 10 mg de Cladribina resultou em uma Cmax média da Cladribina na faixa de 22 a 29 ng/mL e na AUC média cor- respondente na faixa de 80 a 101 ng + h/mL (médias aritméticas de vários estudos).

[00173] “Quando Cladribina oral foi administrada em jejum, a Tmax média foi de 0,5 h (intervalo de 0,5 a 1,5 h). Quando administrada com uma refeição rica em gordura, a absorção de Cladribina foi adiada (Tmax média de 1,5 h, intervalo de 1 a 3 h) e a Cmax foi reduzida em 29% (com base na média geométrica), enquanto a AUC não foi alterada. A biodisponibilidade de 10 mg de Cladribina oral foi de apro- ximadamente 40%.

Distribuição

[00174] O volume de distribuição é grande, indicando ampla distri- buição tecidual e captação intracelular. Os estudos revelaram um vo-

lume médio de distribuição de Cladribina na faixa de 480 a 490 L. À ligação às proteínas plasmáticas de Cladribina é de 20% e indepen- dente da concentração plasmática.

[00175] A distribuição de Cladribina através das membranas bioló- gicas é facilitada por várias proteínas de transporte, incluindo ENT1, CNT3 e BCRP.

[00176] Estudos in vitro indicam que o efluxo de Cladribina está somente relacionado minimamente à P-gp. Não são esperadas intera- ções clinicamente relevantes com inibidores de P-gp. As potenciais consequências da indução da P-gp na biodisponibilidade de Cladribina não foram formalmente estudadas.

[00177] Estudos in vitro mostraram captação negligenciável de Cla- dribina mediada por transportador em hepatócitos humanos.

[00178] Cladribina tem o potencial de penetrar na barreira cerebral do sangue. Um pequeno estudo em pacientes com câncer mostrou uma relação de concentração de plasma/fluido cerebroespinhal de aproximadamente 0,25.

[00179] A cladribina e/ou seus metabólitos fosforilados são subs- tancialmente acumulados e retidos nos linfócitos humanos. In vitro, as taxas de acúmulo intra versus extracelular foram encontradas em torno de 30 a 40 quase 1 hora após a exposição à Cladribina. Biotransformação

[00180] O metabolismo da Cladribina foi estudado em pacientes com MS após a administração de um único comprimido de 10 mg e uma dose intravenosa única de 3 mg. Após administração oral e intra- venosa, o composto origem Cladribina foi o principal componente pre- sente no plasma e na urina. O metabólito 2-cloroadenina era um me- tabólito menor tanto no plasma como na urina, por exemplo, represen- tando apenas <3% da exposição plasmática aos fármacos origem após administração oral. Somente traços de outros metabólitos foram encontrados no plasma e na urina.

[00181] Nos sistemas hepáticos in vitro, foi observado um metabo- lismo insignificante da Cladribina (pelo menos 90% da Cladribina inal- terada).

[00182] A cladribina não é um substrato relevante para as enzimas do citocromo P450 e não apresenta potencial significativo para atuar como inibidor dos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Não se espera que a inibição dessas enzimas ou polimorfismos genéticos (por exemplo, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2C19) resulte em efeitos clinicamente significativos na farma- cocinética ou na exposição à Cladribina. Cladribina não tem efeito in- dutivo clinicamente significativo nas enzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP3AA4.

[00183] Depois de entrar nas células-alvo, a Cladribina é fosforilada em monofosfato de Cladribina (Cd-AMP) por DCK (e também por de- soxiganosina cinase nas mitocôndrias). O Cd-AMP é ainda fosforilado em difosfato de Cladribina (Cd-ADP) e trifosfato de Cladribina (Cd- ATP). A desfosforilação e desativação do Cd-AMP são catalisadas pe- la 5-NTase citoplasmática. Em um estudo da farmacocinética intrace- lular de Cd-AMP e Cd-ATP em pacientes com leucemia mieloide crô- nica, os níveis de Cd-ATP foram aproximadamente metade dos níveis de Cd-AMP.

[00184] A meia-vida intracelular do Cd-AMP foi de 15 h. A meia-vida intracelular de Cd-ATP foi de 10 h. Eliminação

[00185] Com base nos dados farmacocinéticos da população com- binada de vários estudos, os valores médios para eliminação foram 22,2 L/h para depuração renal e 23,4 L/h para depuração não renal. A depuração renal excedeu a taxa de filtração glomerular, indicando se- creção tubular renal ativa de Cladribina.

[00186] A parte não renal da eliminação de Cladribina (aproxima- damente 50%) consiste em metabolismo hepático negligenciável e ex- tensa distribuição intracelular e captura do princípio ativo da Cladribina (Cd-ATP) dentro do compartimento intracelular alvo (isto é, linfócitos) e subsequente eliminação de Cd-ATP intracelular de acordo com o ciclo de vida e as vias de eliminação dessas células.

[00187] A meia-vida terminal estimada para um paciente típico da análise farmacocinética da população é de aproximadamente 1 dia. No entanto, isso não resulta em acúmulo de fármaco após a administra- ção uma vez ao dia, pois essa meia-vida representa apenas uma pe- quena porção da AUC.

Dependência de dose e tempo

[00188] Após a administração oral de Cladribina em um intervalo de doses de 3 a 20 mg, a Cmax e a AUC aumentaram proporcionalmente à dose, sugerindo que a absorção não é afetada por processos limita- dos por taxa ou capacidade até uma dose oral de 20 mg.

[00189] “Não se observou acumulação significativa da concentração de Cladribina no plasma após doses repetidas. Não há indicação de que a farmacocinética da Cladribina possa mudar de forma dependen- te do tempo após administração repetida.

Populações especiais

[00190] Não foram realizados estudos para avaliar a farmacocinéti- ca de Cladribina em idosos ou em pacientes pediátricos com MS, ou em indivíduos com insuficiência renal ou hepática.

[00191] Uma análise cinética da população não mostrou nenhum efeito da idade (faixa de 18 a 65 anos) ou sexo na farmacocinética de Cladribina.

Insuficiência renal

[00192] A depuração renal de Cladribina demonstrou ser dependen- te da depuração da creatinina. Com base em uma análise farmacoci-

nética da população incluindo pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve, a depuração total em pacientes com insu- ficiência renal leve (CLCR = 60 mL/min) deverá diminuir moderada- mente, levando a um aumento na exposição de 25%.

Insuficiência hepática

[00193] O papel da função hepática na eliminação da Cladribina é considerado negligenciável.

Interações farmacocinéticas

[00194] Um estudo de interação de fármaco em pacientes com MS mostrou que a biodisponibilidade de 10 mg de Cladribina oral não foi alterada quando coadministrada com pantoprazol.

Dados de segurança pré-clínica

[00195] A avaliação farmacológica e toxicológica de segurança não clínica de Cladribina em modelos animais relevantes para a avaliação de segurança de Cladribina não produziu achados significativos que não aqueles previstos pelo mecanismo farmacológico de Cladribina.

Os principais órgãos-alvo identificados nos estudos de toxicologia de dose repetida por rotinas parenterais (intravenosa ou subcutânea) até 1 ano de duração em camundongos e macacos foram o sistema linfoi- de e hematopoiético. Outros órgãos-alvo após administração mais pro- longada (14 ciclos) de Cladribina a macacos por rotina subcutânea fo- ram os rins (cariomegalia do epitélio tubular renal), supra-renais (atro- fia do córtex e diminuição da vacuolização), trato gastrointestinal (atro- fia da mucosa) e testículos. Efeitos sobre os rins também foram obser- vados em camundongos.

Mutagenicidade

[00196] A cladribina é incorporada nas cadeias de DNA e inibe a síntese e o reparo do DNA. Cladribina não induziu mutação genética em bactérias ou células de mamíferos, mas foi clastogênica causando dano cromossômico em células de mamíferos in vitro a uma concen-

tração 17 vezes superior à Cmax clínica esperada. Clastogenicidade in vivo em camundongos foi detectada em 10 mg/kg, que foi a dose mais baixa testada. Carcinogenicidade

[00197] O potencial carcinogênico de Cladribina foi avaliado em um estudo de longo prazo de 22 meses com administração subcutânea em camundongos e em um estudo de curta duração de 26 semanas por rotina oral em camundongos transgênicos. * No estudo de longo prazo de carcinogenicidade em camundongos, a dose mais alta usada foi de 10 mg/kg, o que foi considerado genotóxi- co no estudo de micronúcleos de camundongo (equivalente a aproxi- madamente 16 vezes a exposição humana esperada na AUC em pa- cientes que tomam a dose diária máxima de 20 mg de Cladribina). Não foi observada incidência aumentada de distúrbios linfoproliferativos ou outros tipos de tumores (além dos tumores da glândula Harderiana, predominantemente adenomas) em camundongos. Os tumores da glândula Harderiana não são considerados de relevância clínica, pois os seres humanos não possuem estruturas anatômicas comparáveis.

* No estudo de carcinogenicidade a curto prazo em camun- dongos Tg rasH2, nenhum aumento relacionado à Cladribina na inci- dência de distúrbios linfoproliferativos ou outros tipos de tumor foi ob- servado em qualquer dose testada até 30 mg/kg por dia (equivalente a aproximadamente 25 vezes a exposição humana esperada na AUC em pacientes tomando a dose diária máxima de 20 mg de Cladribina).

[00198] Cladribina também foi avaliada em um estudo de macaco de 1 ano pela rotina subcutânea. Não houve aumento da incidência de distúrbios linfoproliferativos e nenhum tumor foi observado neste estu- do.

[00199] “Embora a Cladribina possa ter um potencial de genotoxici- dade, dados a longo prazo em camundongos e macacos não fornece-

ram nenhuma evidência de um aumento relevante do risco de carcino- genicidade em humanos. Toxicidade para a reprodução

[00200] Embora não houvesse efeitos na fertilidade feminina, na função reprodutiva ou no desempenho geral da prole, o Cladribina mostrou-se embrioletal quando administrado em camundongas grávi- das, e o composto era teratogênico em camundongos (também após o tratamento apenas com machos) e coelhos. Os efeitos embrioletais e teratogênicos observados são consistentes com os mecanismos far- macológicos de Cladribina. Em um estudo de fertilidade em camun- dongos machos, foram observados fetos malformados com agenesia de partes do apêndice distal do úmero e/ou fêmur. A incidência de fe- tos de Camundongos afetados neste estudo estava na mesma faixa de incidência espontânea de amelia e focomelia nessa cepa de camun- dongos. No entanto, considerando a genotoxicidade de Cladribina, os efeitos mediados por machos relacionados à potencial alteração gené- tica de espermatozoides diferenciadores não podem ser excluídos.

[00201] Cladribina não afetou a fertilidade de camundongos ma- chos, mas os efeitos testiculares observados foram pesos testiculares reduzidos e aumento do número de espermatozoides não móveis. De- generação testicular e diminuição reversível dos espermatozoides com motilidade progressiva rápida também foram observadas no macaco. Histologicamente, a degeneração testicular foi observada apenas em um macaco macho em um estudo de toxicidade subcutânea de 1 ano. Dados farmacêuticos: Lista de excipientes Hidroxipropilbetadex (2-hidroxipropil-B-ciclodextrina) Sorbitol Estearato de magnésio

Como tomar MAVENCLAD

[00202] Este medicamento é de preferência tomado exatamente como recomendado pelo médico. Em caso de dúvida, recomenda-se consultar um médico ou farmacêutico. Ciclos de tratamento

[00203] Os pacientes receberão MAVENCLAD como dois ciclos de tratamento durante 2 anos.

[00204] Cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de trata- mento, com intervalo de um mês no início de cada ano de tratamento.

[00205] Uma semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias nos quais você recebe 1 ou 2 comprimidos por dia (consulte a Tabela 4).

[00206] Exemplo: se você iniciar o tratamento em meados de abril, tomará os comprimidos conforme mostrado na Tabela 4 abaixo: Tabela 4 1º semana dell ou 72 comprimidos porilº semana deli ou 2 comprimidos por tratamento dia durante 4 ou 5 dias, tratamento dia durante 4 ou 5 dias, rr etarêimme firma] 2º semana deli ou2 comprimidos porj2º semana dell ou 2 comprimidos por tratamento dia durante 4 ou 5 dias, tratamento dia durante 4 ou pr firmar elo fmaan

[00207] Antes do início de um ciclo de tratamento, o médico fará um exame de sangue para verificar se os níveis de linfócitos (um tipo de glóbulo branco) estão em uma faixa aceitável. Se não for esse o caso, o tratamento pode ser adiado.

[00208] Depois que os pacientes concluírem os 2 ciclos de trata- mento durante 2 anos, o médico continuará, de preferência, a monitorar o estado de saúde do respectivo paciente por mais 2 anos, nos quais o in- divíduo em questão preferivelmente não precisa tomar o medicamento. Dose

1. Cada paciente receberá o número correto de comprimi- dos para cada semana de tratamento, com base no seu peso corporal,

conforme mostrado na Tabela 2 diretamente abaixo.

2. Cada paciente receberá um ou mais pacotes de compri- midos de Cladribina para fornecer o número correto de comprimidos.

3. Após o recebimento do respectivo suprimento de medi- camento pelo respectivo paciente, recomenda-se a cada paciente que verifique se recebeu o número correto de comprimidos.

4. Na coluna esquerda da Tabela 5 abaixo, cada paciente pode encontrar, de preferência, a linha que se ajusta ao seu peso cor- poral (em kg) e, em seguida, o número de comprimidos que devem estar nas embalagens da semana de tratamento que ele ou ela estará começando deve ser verificado novamente.

5. Se o número de comprimidos nas respectivas embala- gens for diferente do número mostrado para o respectivo paciente para o peso respectivo na Tabela 5, o médico deve ser contatado.

6. Destaca-se que, para algumas faixas de peso, o número de comprimidos pode variar de uma semana de tratamento para outra.

[00209] “Exemplo: se o respectivo paciente pesar 85 kg e estiver pres- tes a iniciar a semana de tratamento 1, ele receberá 8 comprimidos. Como tomar o medicamento

[00210] Os comprimidos devem ser tomados aproximadamente à mesma hora todos os dias e engolidos sem mastigar. Não é necessá- rio tomar os comprimidos nas refeições, eles podem ser tomados com as refeições ou entre as refeições.

Tabela 5 Voos tratamento 1 tratamento 2 |tratamento 1 tratamento 2 [Moamenosdoaue sora Já E E E [soa menos doque zoa fo de e e

Semana dejSemana de|Semana de Semana de tratamento 1 tratamento 2 |tratamento 1 tratamento 2 [amore fo E [Soa menos do que Too kg fo fe RB [Tooa menos doque tok fio fo fo Duração de uma semana de tratamento

[00211] Dependendo do número total de comprimidos prescritos, eles devem ser tomados durante 4 ou 5 dias, em cada semana de tra- tamento.

[00212] A Tabela 6 abaixo mostra quantos comprimidos (1 ou 2 comprimidos) devem ser tomados por dia. Se a dose diária for de 2 comprimidos, eles devem ser tomados preferivelmente ao mesmo tempo.

[00213] Exemplo: se for necessário tomar 8 comprimidos, tome 2 comprimidos no dia 1, dia 2, dia 3 e depois 1 comprimido nos dias 4e 5. Tabela 6 Número Total de Comprimidos Dia 3 por Semana de Tratamento A a A BE pa a a a | BO 2 2 2 | | 1 | BO a 2 2 2 | 1 | Outras informações

[00214] As seguintes abreviações referem-se, de preferência, res- pectivamente às definições abaixo: kg (quilograma), ug (micrograma), mg (miligrama), AEs (efeitos adversos), CNS (sistema nervoso central), CSF (fluido cere- broespinhal), EDSS (Escala de Estado de Incapacidade Expandida,

SNRS (Escala de Classificação Neurológica de Scripps), IFN (interfe- ron), i.v. (intravenosa), MIU (milhões de unidades internacionais), MS (esclerose múltipla), MRI (ressonância magnética), p.o. (per os), PPMS (esclerose múltipla progressiva primária), PRMS (esclerose múltipla progressiva recidivante), RRMS (esclerose múltipla remitente- recidivante), SPMS (esclerose múltipla progressiva secundária), s.c. (subcutânea), TIW (três vezes por semana), 2-CdA (2-cloro- 2'deoxiadenosina ou Cladribina), UI (Unidade Internacional).

[00215] O termo "cerca de", como aqui usado, com respeito a nú- meros, figuras, faixas e/ou quantidades, preferivelmente significa "cer- ca de" e/ou "aproximadamente". O significado desses termos é bem conhecido na técnica e inclui, de preferência, uma variação, desvio e/ou variabilidade do respectivo número, número, faixa e/ou quantida- de de mais / menos 15% e especialmente de mais / menos 10%.

[00216] Em qualquer caso, o termo "cerca de", como aqui usado, com respeito a números, figuras, faixas e/ou quantidades, preferivel- mente significa "cerca de" e/ou "aproximadamente". O significado des- ses termos é bem conhecido na técnica e inclui, de preferência, uma variação, desvio e/ou variabilidade do respectivo número, figura, faixa e/ou quantidade de pelo menos mais / menos 5%.

[00217] Os termos "distúrbio(s)" e "doença(s)" como aqui usados são bem conhecidos e compreendidos na técnica. No contexto da pre- sente invenção, eles são preferivelmente usados como sinônimos e, portanto, são preferivelmente alternáveis, se o contexto em que são usados aqui não implica fortemente o contrário.

[00218] No contexto médico, incluindo, porém não limitado a regi- mes de tratamento, esquemas de dosagem e projetos de ensaios clí- nicos, para conveniência e/ou facilidade de uso por pacientes, equipe médica e/ou médicos, bem como confiabilidade e/ou reprodutibilidade dos resultados, etc. , os termos "semana" / "uma semana", "mês" / "um mês" e/ou "ano" / "um ano" podem ser usados com leves desvios das definições do calendário gregoriano. Por exemplo, no referido contexto médico, um mês é frequentemente referido como 28 dias e um ano é frequentemente referido como 48 semanas.

[00219] “Desse modo, no contexto da presente invenção, o termo "semana" ou "uma semana" refere-se preferivelmente a um período de tempo de cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, mais preferivel- mente cerca de 7 dias.

[00220] No contexto médico, o termo "mês" ou "um mês" refere-se preferivelmente a um período de tempo de cerca de 28, cerca de 29, cerca de 30 ou cerca de 31 dias, mais preferivelmente cerca de 28, cerca de 30 ou cerca de 31 dias.

[00221] No contexto médico, o termo "ano" ou "um ano" refere-se preferivelmente a um período de cerca de 12 meses ou a um período de cerca de 48, cerca de 50 ou cerca de 52 semanas, mais preferivel- mente 12 meses ou aproximadamente 48 ou cerca de 52 semanas.

[00222] Especialmente preferidos de acordo com a invenção são os indivíduos descritos aqui, em que as características de duas ou mais preferidas, mais preferidas e/ou especialmente preferidas modalida- des, aspectos e/ou indivíduos são combinados em uma modalidade, aspecto e/ou indivíduo. Preferivelmente, de acordo com esta invenção, preferidos indivíduos ou modalidades; mais preferidos indivíduos ou modalidades podem ser combinados com outros menos preferidos ou mesmo mais preferidos indivíduos ou modalidades; especialmente pre- feridos indivíduos ou modalidades podem ser combinados com outros apenas preferidos ou apenas ainda mais preferidos indivíduos ou mo- dalidades, e similares.

[00223] A invenção é explicada em maiores detalhes abaixo por meio de exemplos. A invenção pode preferivelmente ser realizada em toda a faixa reivindicada e não está restrita aos exemplos dados aqui.

[00224] Além disso, são apresentados os seguintes exemplos, a fim de ajudar o especialista na técnica a melhor entender a presente in- venção por meio de exemplificação. Os exemplos não devem limitar o escopo de proteção conferido pelas reivindicações. Os aspectos, pro- priedades e vantagens exemplificadas para os processos, compostos, composições e/ou usos definidos nos exemplos podem ser atribuídos a outros processos, compostos, composições e/ou usos não descritos e/ou definidos especificamente nos exemplos, mas que se incluem sob o escopo do que é definido nas reivindicações.

[00225] “Desse modo, os exemplos a seguir descrevem a invenção em maiores detalhes, mas não limitam a invenção e seu escopo, como reivindicado.

EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo ONWARD Planejamento

[00226] Pacientes com idades entre 18 e 65 anos eram elegíveis para participar do estudo ONWARD se atendessem aos seguintes critérios: - um diagnóstico de RRMS ou SPMS com recidivas (crité- rios McDonald de 2005) 4 - tratamento com IFN-B por 248 semanas consecutivas an- tes da análise, com 21 recidiva de MS durante esse período - estabilidade clínica (exceto recidivas) durante os 28 dias antes da análise - uma pontuação da Escala de Estado de Incapacidade Ex- pandida (EDSS) de 1,0 a 5,5.

- parâmetros hematológicos normais dentro de 28 dias da linha de base (dia 1 da randomização), definidos como: plaquetas, 140 a 450 x 103 / uL; contagem absoluta de neutrófilos, 2,03 a 8,36 x 103 / uL; contagem absoluta de linfócitos, 1,02 a 3,36 x 103 / uL; contagem de glóbulos brancos, 4,1 a 12,3 x 103 / uL; hemoglobina, 11,6 a 16,29 dl * A troca de uma terapia com IFN-B para outra foi permitida nas 48 semanas antes da análise, se o paciente estivesse em um re- gime estável de IFN-B atual > 3 meses antes da análise.

* Os pacientes foram excluídos se tivessem uma doença infecciosa ou comprometedora do sistema imunológico, tivessem sido previamente tratados com uma terapia imunossupressora ou citotóxi- ca, ou se estivessem grávidas, amamentando ou se recusassem a usar contraceptivos durante o estudo.

* No estudo, uma dose de comprimidos de Cladribina de 3,5 mg / kg, adicionada à terapia existente com IFN-B, foi aplicada.

* Todas as análises foram post-hoc e não pré-especifica- das, nenhum ajuste de multiplicidade foi feito nos valores de p resul- tantes. Todas as comparações onde o valor de p foi menor que 0,05 pelos testes estatísticos devem ser consideradas nominalmente signi- ficativas.

Veja a figura 1: Desenho do estudo ONWARD Introdução

[00227] No estudo CLARITY, comprimidos de Cladribina fornecidos em ciclos de tratamento de curta duração anualmente por 2 anos a pacientes com esclerose múltipla com remissão recidivante (RRMS) melhoraram significativamente os resultados clínicos e de MRI. No estudo de 2 anos do CLARITY Extension, os benefícios clínicos dos 2 anos iniciais do tratamento com Cladribina (3,5 mg / kg de peso corpo- ral) fornecidos no CLARITY se mostraram duráveis, em pacientes no- vamente re-randomizados para receber placebo sem tratamento ativo adicional. O estudo ONWARD confirmou a segurança e a tolerabili- dade dos comprimidos de Cladribina (3,5 mg / kg) administrados como complemento da terapia com interferon-B (IFN-B) como desfecho primário em pacientes que apresentaram pelo menos uma recidiva no IFN-B.

O estudo ONWARD também confirmou a eficácia como objetivo secundário e mostrou benefícios semelhantes para os comprimidos de Cladribina com 3,5 mg / kg adicionados ao IFN-B em pacientes com MS recidivante (RMS). Entretanto, o estudo ONWARD recrutou pa- cientes com RMS (Figura 1 abaixo), com pacientes sendo elegíveis para a entrada no estudo se tivessem RRMS ou MS secundária pro- gressiva (SPMS) com recidivas.

A inclusão de pacientes com SPMS no ONWARD proporcionou uma oportunidade para confirmar a eficácia do tratamento com comprimidos de Cladribina com 3,5 mg / kg versus placebo adicionados ao IFN-B nesses pacientes.

O objetivo ori- ginal era confirmar o efeito dos comprimidos de Cladribina com 3,5 mg / kg em pacientes com SPMS ou RRMS no estudo ONWARD.

RR A A

N=26º N=171º QE ESSE Fes

N=9 com 3,5 mg / kg + IFN-B N=48 com 3,5 mg / kg + IFN-B N=17 N=123

: (SD) 2 * Pe e ren be a AE N=26º N=171º ni DO EPP it N=9 com 3,5 mg / kg + IFN-B N=48 com 3,5 mg / kg + IFN-B N=17 N=123 e : EDSS, Escala de Estado de Incapacidade Expandida; Gd +, realçador de gadolínio; RRMS, esclerose múltipla recidi- vante remitente; - SD, desvio-padrão; SPMS, esclerose múltipla progressiva secundária.

Um N geral de grupos place- bo e 3,5 mg / kg de Cladribina, excluindo grupo de 5,25 mg / kg Cladribina na população ITT (pacientes randomizados sob ambos os protocolos original e alterado)

Eficácia clínica

[00228] Em pacientes com SPMS e em pacientes com RRMS, os pacientes que receberam tratamento com comprimidos de Cladribina com 3,5 mg / kg apresentaram reduções nominalmente estatisticamen- te significativas na taxa de recidiva anualizada em comparação com placebo. Em pacientes com SPMS, a taxa de recidiva anualizada foi de 0,03 (IC 95%: 0,00 a 0,24) para pacientes tratados com Cladribina com 3,5 mg / kg + IFN-B e 0,30 (IC 95% 0,13-0,73) para aqueles que receberam placebo + IFN- E. Os pacientes com SPMS tratados com Cladribina tiveram 89% menos chances de ter uma recidiva qualificada do que aqueles tratados com placebo (Figura 2).

[00229] Veja Figura 2: Taxa de recidiva qualificada (anualizada, ajustada) em pacientes com SPMS tratados com comprimidos de Cladribina com 3,5 mg / kg + IFN-B ou placebo + IFN-B em ONWARD (redução de risco de 89% para pacientes com SPMS tratados com Cladribina em comparação com Placebo)

[00230] Por outro lado, em pacientes com RRMS, a taxa de recidiva anualizada foi de 0,15 (95% de Cl: 0,11 a 0,22) para pacientes trata- dos com Cladribina com 3,5 mg / kg + IFN-B e 0,31 (95% de CI 0,21 a 0,45) para aqueles que receberam placebo + IFN-B. Desse modo, os pacientes com RRMS tratados com Cladribina tiveram apenas 50% menos probabilidade de ter uma recidiva qualificada do que aqueles tratados com placebo (Figura 3).

[00231] Veja Figura 3. Taxa de recidiva qualificada (anualizada, ajustada) em pacientes com RRMS tratados com comprimidos de Cla- dribina com 3,5 mg / kg + IFN-B ou placebo + IFN-B em ONWARD (re- dução de risco de 50% para pacientes com RRMS tratados com Cla- dribina em comparação com Placebo) Progressão da incapacidade

[00232] Nenhum efeito de tratamento foi observado para os sub-

grupos SPMS ou RRMS, tanto no tempo quanto na progressão confir- mada de 3 meses ou 6 meses do EDSS (não mostrado). Esses acha- dos são semelhantes aos da população geral do estudo ONWARD e podem refletir o baixo número de pacientes no estudo. Resultados de imageamento de ressonância magnética (MRI)

[00233] Em pacientes com SPMS e RRMS, o tratamento com com- primidos de Cladribina com 3,5 mg / kg foi associado à redução no número médio de lesões T1 Gd + e no número médio de lesões T2 ativas (Tabela 2 abaixo).

NS N=262 N=1712

O ET ES N=9 Cladribina com 3,5/IN=48 Cladribina com 3,5 mg/kg + IFN-B mg/kg + IFN-B N=17 N = 123 Gd +, realce de gadolínio; RRMS, esclerose múltipla recidivante remi- tente; - SD, desvio-padrão; SPMS, esclerose múltipla progressiva se- cundária. aTotal de N de grupos placebo e de 3,5 mg / kg de Cladribina, excluin- do o grupo de 5,25 mg / kg de Cladribina na população ITT (pacientes randomizados sob ambos os protocolos original e alterado) Exemplo 2: Estudo PPMS Objetivo primário

[00234] Para confirmar a eficácia de Cladribina em comparação com o placebo no atraso da progressão da incapacidade confirmada em 6 meses em indivíduos com esclerose múltipla progressiva primária (PPMS). Objetivos secundários Principais objetivos secundários: * Confirmar a eficácia do Cladribina em comparação com o placebo em outras medidas de progressão da incapacidade em indiví- duos com PPMS; * Confirmar a eficácia do Cladribina em comparação com o placebo nas medidas de imageamento de ressonância magnética (MRI) da progressão da doença em indivíduos com PPMS.

Objetivo de segurança: * Confirmar a segurança e tolerabilidade do tratamento com Cladribina oral em comparação com placebo em indivíduos com PPMS.

Metodologia:

[00235] Este é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com dois braços, grupo paralelo e controlado por placebo, para con- firmar a eficácia e segurança da Cladribina oral versus placebo em in- divíduos com PPMS.

[00236] Este estudo inclui um período de análise seguido de um período de tratamento duplo-cego de 2 anos com visitas nos meses O, 1, 3,6, 9, 11, 12, 13, 15, 18, 21 e 24, seguidas por um período de 12 mês de acompanhamento de segurança.

[00237] Os indivíduos são randomizados para o tratamento na pro- porção de 1 : 1. Os indivíduos que recebem Cladribina recebem a do- se cumulativa recomendada de 3,5 mg / kg de peso corporal durante 2 anos (dependendo do cumprimento dos critérios de retratamento: no momento do segundo curso anual de tratamento, os indivíduos devem ter uma contagem de linfócitos dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos adversos [CTCAE] Grau O ou 1), administrados como ciclo de tratamento 1 de 1,75 mg / kg por ano.

[00238] Os indivíduos que recebem placebo correspondente re- cebem seus comprimidos em um esquema semelhante aos indivíduos tratados com Cladribina.

[00239] Avaliações de incapacidade, incluindo avaliações da Escala de Status de Incapacidade Expandida, Caminhada Cronometrada de Pés e Teste de Peg de 9 buracos, são realizadas durante todo o período de tratamento. Um imageamento de ressonância magnética também será realizado. Segurança é avaliada com monitoramento de eventos adversos. Além disso, os resultados relatados pelos pacientes e os resultados reportados pelos clínicos são frequentemente avalia- dos.

[00240] Ponto final primário: tempo até 6 meses de progressão confirmada da incapacidade com base no EDSS.

[00241] — Principais pontos finais secundários:

[00242] Os principais objetivos secundários do estudo incluem: * Tempo para progressão confirmada de incapacidade de 3 meses com base em uma pontuação composta definida por: o Uma progressão confirmada de 3 meses do EDSS e/ou; o Uma piora confirmada em 3 meses (> 20%) na caminha- da programada de 25 pés (T25FW) versus a linha de base e/ou; o Uma piora confirmada em 3 meses (> 20%) no Teste de 9 buracos (9-HPT) versus linha de base; * Alteração percentual no volume total de lesões nas ima- gens ponderadas em T2, da linha de base para o mês 24; * Alteração percentual no volume cerebral do mês 6 ao mês

24.

[00243] Pontos finais de segurança: * Ocorrência de eventos adversos emergentes do tratamen- to (eventos adversos não graves [AEs], eventos adversos graves [SA- Es] e eventos adversos de interesse especial [AESIs]) em indivíduos recebendo Cladribina em comparação com placebo; * Avaliação de parâmetros laboratoriais (hematologia e química clínica) em indivíduos recebendo Cladribina em comparação com placebo.

[00244] Diagnóstico e principais critérios de inclusão e exclu- são: Critério de inclusão * Indivíduos machos e fêmeas com idade entre 18 e 51 anos (inclusive); * Diagnóstico do PPMS de acordo com os critérios revisa- dos do McDonald, preferivelmente os critérios do McDonald 2010 (Polman, 2011), e confirmado pelo Comitê de Adjudicação de PPMS (PPMS AC); * pontuação no EDSS de 2,5 a 5,5, inclusive; indivíduos com pontuação de EDSS de 2,0 são elegíveis se o déficit documenta- do afetar os sistemas funcionais piramidal ou cerebelar; * Tempo de início dos sintomas de PPMS <15 anos para indivíduos com pontuação EDSS de 5,5 na análise ou <10 anos para indivíduos com pontuação EDSS de 5,0 ou menos na análise.

Produto medicinal: dose / modo de administração / esquema de do- sagem:

[00245] — Comprimidos de cladribina (10 mg) ou placebo correspon- dente: 3,5 mg / kg de peso corporal durante 2 anos administrados (isto é, 1 ciclo de tratamento de 1,75 mg / kg por ano), seguido de obser- vação por outros 12 meses por segurança. Cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de tratamento, 1 semana no início do primeiro mês e 1 semana no início do segundo mês do respectivo ano. Cada semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias, nos quais um indivíduo recebe 10 mg ou 20 mg (1 ou 2 comprimidos) como uma dose diária única, dependendo do peso corporal.

[00246] Duração do estudo e tratamento por indivíduo:

[00247] Os indivíduos serão submetidos a avaliações de análise, seguidos por um período de tratamento de 2 anos. A segurança será seguida por 12 meses adicionais. Informações básicas

[00248] A cladribina (2-cloro-2-desoxiadenosina, 2-CdA) é um análogo de nucleosídeo clorado sintético do nucleosídeo desoxia- denosina de ocorrência natural (Beutler, 1992) que após ativação in- tracelular para sua forma de trifosfato, foi demonstrada agir por depleção seletiva de células T e células B. O metabolismo intracelular da Cladribina desempenha um papel importante na eficácia e segu- rança gerais da Cladribina e é provavelmente a via de eliminação não renal mais importante da Cladribina. A cladribina é quase igualmente distribuída entre o plasma e as células sanguíneas inteiras e é capaz de penetrar a barreira hematoencefálica em 25% (Liliemark, 1992; Kearns, 1994).

[00249] —Cladribina tem uma meia-vida curta, juntamente com um efeito farmacodinâmico prolongado (DP) sobre células imunes especí- ficas; mais notavelmente uma redução reversível nas contagens de células T e células B. A recuperação gradual da contagem de linfócitos ocorre sem o desencadeamento de uma expansão homeostática dos subtipos de linfócitos residuais potencialmente associados à atividade de rebote ou autoimunidade observada em alguns outros fármacos modificadores da doença (DMDs) usados na MS (Jones, 2013; Zwang, 2014; Willis, 2015). Este perfil farmacocinético (PK) / DP resulta em uma posologia única para um fármaco oral no campo da MS, com cur- sos curtos de tratamento administrados no início do Ano 1 e Ano 2 (um total de até 20 dias de tratamento).

[00250] A dose cumulativa preferida de Cladribina é de 3,5 mg/kg de peso corporal ao longo de 2 anos (como aprovado para a indicação de MS remitente-recidivante) (RMS)), preferivelmente administrada como 2 ciclos de tratamento (isto é, 1,75 mg/kg por ano). Após a con- clusão de 2 ciclos de tratamento, tratamento adicional com Cladribina no Ano 3 e/ou no Ano 4 não é atualmente considerado necessário, mas pode ser considerado uma opção em PPMS e/ou SPMS.

[00251] —Cladribina demonstrou eficácia comprovada na MS recidi- vante (RMS). Este estudo clínico faz parte da estratégia geral de de- senvolvimento de Cladribina oral para expandir a indicação de marca- ção para incluir não apenas indivíduos com MS recidivante, mas tam- bém PPMS, devido à alta necessidade médica não atendida nessa in- dicação. Embora o PPMS represente apenas 10% a 15% dos casos de MS (Miller, 2007), a ausência de um tratamento oral eficaz compro- vadamente amplamente disponível ressalta a necessidade médica não atendida.

[00252] Os resultados dos estudos orais de Cladribina da Fase || / Ill forneceram dados de eficácia clínica, tanto individualmente quanto em análises integradas, mostrando que a Cladribina oral é altamente eficaz em indivíduos com doença ativa em todo o espectro clínico de RMS. O estudo CLARITY demonstrou robusta eficácia clínica e de RMI em uma população compreendendo ambos os pacientes, sem tratamento prévio e com experiência no tratamento. A análise de CLARITY e CLARITY EXT mostrou que a eficácia de Cladribina na re- dução das recidivas e na diminuição da progressão do EDSS é manti- da por pelo menos 2 anos adicionais de terapia após 2 curtos ciclos de tratamento com a dose recomendada de 3,5 mg/kg. O estudo de MS com ORACLE mostrou eficácia clínica e de MRI consistente, com Cla- dribina reduzindo a conversão de indivíduos com síndrome clinicamen- te isolada (CIS) em MS clinicamente definida e MS McDonald 2005. ONWARD não foi totalmente designado como uma prova formal de eficácia, mas para uma avaliação do perfil de segurança e eficácia de

Cladribina como terapia complementar ao interferon (IFN)-B; no entan- to, os dados de eficácia apoiam as descobertas do estudo CLARITY em uma população de pacientes com RMS. Para todos os estudos acima mencionados, a dose de 5,25 mg/kg de Cladribina (e, no caso de alguns estudos adicionais, 2 doses maiores: 7,0 mg/kg e 8,75 mg/kg) não adicionou nenhum benefício clinicamente significativo, em comparação com a dose de 3,5 mg/kg. A eficácia significativa da Cla- dribina nos parâmetros de MRI destaca as características anti- inflamatórias da Cladribina.

[00253] Acredita-se que a depleção seletiva de linfócitos, incluindo células B, desempenha um papel importante no PPMS inicial. Ocre- lizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo a molécula de superfície CD20 nas células B, desencadeando sua de- pleção, foi recentemente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com RRMS e PPMS inicial; a aprovação foi negada na Europa. No momento, nenhum outro agente está disponível para uso clínico no início do PPMS.

[00254] Várias linhas de evidência sugerem que células B e produ- tos derivados de células B podem ser instrumentais na progressão crônica da MS (Fereidan-Esfahani, 2015). Em RRMS e MS progressi- vo secundário (SPMS), e na maioria dos pacientes com PPMS, as cé- lulas B clonalmente expandidas sequestradas no compartimento do sistema nervoso central (CNS) produzem faixas oligoclonais e expan- dem ainda mais clonalmente dentro das lesões. Recentes descobertas sugerem que infiltrados de células B meníngeas, possivelmente orga- nizados em estruturas foliculares de células B, podem ser o nicho que mantém a função de célula B do CNS patogênica (Magliozzi, 2007). Em formas progressivas de MS, o acúmulo de células B meníngeas e perivasculares frequentemente colocaliza-se com células T e macrófa- gos ativados, e evidências experimentais sugerem que esses conglo-

merados de células imunes da meninge estão associados à formação de lesão cortical, desmielinização e ativação da microglia. A Cladribina é um bom fármaco candidato para PPMS devido a sua alta eficácia demonstrada em indivíduos com RMS e CIS, e sua capacidade de atingir seletivamente células B e células T, tanto na periferia quanto potencialmente no CNS, uma vez que se descobriu que a Cladribina é penetrante da barreira hematoencefálica e entra no cérebro indepen- dentemente de vazamento vascular. Além disso, dados anteriores com Cladribina parenteral na MS crônica mostraram tendências na eficácia de RMI ([T1 Gd +] realçado com gadolínio ponderado por TI) (Rice, 2000; veja a Seção 5.2 para detalhes). No entanto, o patrocinador de- signou este estudo clínico para confirmar os efeitos da Cladribina em indivíduos com PPMS. Os dados deste estudo são usados para obter expansão de indicação para Cladribina em pacientes com PPMS.

Veja a figura 4: Esquema do Planejamento do Estudo para Estudo de PPMS.

Tabela 3: Grandes estudos de PPMS: comparação dos principais critérios de entrada, características de linha de base e resultados Estudo/Fármaco Idade de Entrada — Idade Média/% Da linha dejLCR + na linha |Ponto final % com CDP % com medica-| Progressão do EDSS de Estudo Real base T1 de base placebo mento em estu-| HR geral (IC 95%) Gd + varreduras do CDP Eoss PROMISE 943 — [30-653,0-6,5 50,4 14% 78, 4% (não|CDP (3) Mês 12/22% 22% 41% O, 87(0, 71-1, O7) Acetato de Glati- 4,9 um requisito) |Mês 24 40% p=0, 1753 ramer OLYMPUS rituxi-/439 — [18-65 49,94,8 [25% Requerido — [CDP (3) 19,3% 38, 5% [20,2% 30,2% |[0,77(0, 55-1, 09) mabe 2,0-6,5 Semana 48 p=0, 14 Semana 96 CDP (6) Sema-|30, 4% 27,3% p=0,59 = o na 96 =) INFORMS — fin-le5sa — |25-653,5-8,0 48,54,67 [13% Requerido — [CDP (3) 58, 7% 54, 3% O, 88(0, 80-1, 12) 3 golimode p=0, 21 oo Compósito — de [80,3% 77,2% O, 95(0, 80-1, 12) EDSS p=0, 544 ORATORIO ocrel-725" — 18-55 3,0-6,5 44,74,7 [-25% Requerido — JCDP (3) Mês 12/-18, 9% -13, 2% 32, 9% |O, 76 (0, 59-0, 98) izumabe Semana 120 39, 3% p=0, 0321 CDP (6) Mês 12 |-21, 4% -15, 2% 29, 7% |O, 75 (0, 58-0, 98) Semana 120 35, 7% p=0, 0365 CDP = confirmar a progressão do EDSS, CSF = líquido cérebro-espinhal, EDSS = Escala de Estado de Incapacidade Expandi- da, FC = taxa de risco, PPMS = esclerose múltipla progressiva primária, TI Gd + = realçado por gadolínio ponderado por T1. Para ORATORIO: Proporção de indivíduos com CDP no mês 12 derivados do KM (Montalban, 2017). Fonte: (PROMISE) Wo- linsky, 2007, (OLYMPUS) Hawker, 2009, (INFORMS) Lublin, 2016, (ORATORIO) Montalban, 2017.

[00255] Com base em nossa experiência, acreditamos que uma po- pulação mais jovem de PPMS com maior atividade MRI possa ser mais adequada ao tratamento, especialmente uma com alta carga in- flamatória e, portanto, alta necessidade médica de outro modo não atendida.

[00256] Em resumo, com base em nossa avaliação, incluindo uma população de estudo com PPMS de < 55 anos de idade e com menor EDSS, a chance de incluir indivíduos com doença inflamatória é au- mentada. Existe uma necessidade não atendida de fármacos que vi- sam o PPMS inicial, antes do desenvolvimento de incapacidade irre- versível. A penetração de Cladribina no CNS (Liliemark, 1997) e sua ação presumida além da barreira hematoencefálica fornecem outra forte justificativa para este estudo, visto que a patofisiologia de MS progressiva é considerada envolver inflamação no CNS. Dosagem e Administração

[00257] Aos indivíduos randomizados é administrada a Cladribina oral ou placebo correspondente de maneira cegada, em 2 ciclos de tratamento uma vez por ano durante o período de tratamento.

[00258] A primeira dose é administrada ao sítio e o tratamento du- rante os seguintes 3 a 4 dias é realizado pelo paciente em casa.

[00259] A dose cumulativa recomendada de Cladribina é de 3,5 mg/kg de peso corporal ao longo de 2 anos, administrada como 1 ciclo de tratamento de 1,75 mg/kg por ano. Cada ciclo de tratamento consis- te em 2 semanas de tratamento, 1 semana no início do primeiro mês (linha de base) e 1 semana no início do segundo mês (mês 1) e sub- sequentemente no segundo ano no início dos meses 12 e 13. Depen- dendo do peso corporal, cada semana de tratamento consiste em 4 ou dias nos quais um indivíduo recebe 10 mg ou 20 mg (1 ou 2 compri- midos) como uma dose diária única.

[00260] — Após a conclusão dos 2 ciclos de tratamento, nenhum outro tratamento com Cladribina é atualmente considerado necessário nos anos 3 e/ou 4. No entanto, o reinício da terapia no ano 3 pode ser uma opção para melhorar ainda mais a situação dos pacientes, especial- mente os pacientes de PPMS.

Critérios preferidos para início e continuação da terapia

[00261] A contagem de linfócitos deve ser * normal antes de iniciar Cladribina no ano 1, * pelo menos ALC Grau O ou 1 antes de iniciar Cladribina no ano 2.

[00262] Se necessário, o ciclo de tratamento no ano 2 pode ser adi- ado por até 6 meses para permitir a recuperação de linfócitos. Se essa recuperação demorar mais de 6 meses, o paciente não deve mais re- ceber Cladribina.

Dose de cladribina por semana de tratamento por peso do paciente em cada Faixa de Peso — |Dose em mg (número de comprimidos de 10 mg) por se- Pu o manademamento E seraedetaameno ssmens de memeno? |

[00263] Os indivíduos são instruídos a tomar a medicação no mes- mo horário todos os dias com água; os comprimidos devem ser engo- lidos inteiros. Como os comprimidos não têm revestimento, eles de- vem ser tomados imediatamente após serem removidos do blister.

Não há restrições de jejum; os comprimidos podem ser tomados inde- pendentemente da ingestão de alimentos.

[00264] Uma dose esquecida deve ser tomada assim que lembrada no mesmo dia, de acordo com o esquema de tratamento.

[00265] Uma dose esquecida não deve ser tomada juntamente com a próxima dose programada no dia seguinte. No caso de uma dose esquecida, o paciente deve tomar a dose esquecida no dia seguinte e estender o número de dias nessa semana de tratamento. Se duas do- ses consecutivas são esquecidas, a mesma regra se aplica e estende o número de dias nessa semana de tratamento. Se duas doses conse- cutivas são perdidas, a mesma regra se aplica e o número de dias na semana de tratamento é estendido por dois dias. Exemplo 3

[00266] A eficácia e a segurança da administração oral de Cladribi- na, eventualmente a administração de doses múltiplas, conforme des- crito aqui também foram avaliadas, por exemplo, seguindo o protocolo para o tratamento de formas recidivantes de MS, conforme indicado abaixo: Cladribina oral no tratamento de formas recidivantes de MS

[00267] Um estudo de sessenta pacientes com formas recidivantes de esclerose múltipla clinicamente definida é realizado. Cada paciente é examinado primeiro quanto ao funcionamento normal hepático, re- nal, e da medula óssea para estabelecer valores basais.

[00268] Os pacientes são selecionados entre machos e fêmeas, entre 18 e 55 anos de idade que tiveram uma ou mais recidivas nos 12 meses anteriores. Pacientes fêmeas são fêmeas não grávidas.

[00269] Os pacientes são randomizadamente designados para um dos grupos de tratamento listados na Tabela 1 abaixo: Tabela 1:

RN

[00270] Cada um dos pacientes dos Grupos 2 e 3 recebe 3 mg ou mg de 2-CdA (1, 2 ou 3 administrações por dia, dependendo do pe- so do paciente) combinados em formulação de ciclodextrina, como descrito em WO 2004/087101, Exemplo 3. As composições das formu- lações de Cladribina em comprimidos de 2 mg ou 10 mg de 2-CdA contendo hidroxipropil-beta-ciclodextrina estão listadas na Tabela 2 abaixo: Tabela 2: mglcomprimido mglcomprimido propil-B-ciclodextrina equivalente a 10 mg | equivalente a 3 mg de 2-CdA de 2-CdA * A cladribina é complexada e liofiizada com 2-hidroxipropil-RB- ciclodextrina como um processo separado, como descrito no docu- mento WO 2004/087101.

[00271] Os esquemas de administração para o período de indução, dependendo do peso do paciente, são apresentados abaixo nas Tabe- las 3 e 4 para as doses alvo de 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg, respectiva- mente. Para o período de manutenção, é aplicável o exemplo de es- quema de administração da Tabela 3.

Tabela 3:

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E os a a ag E a as sa a a RR o es a RR

Ls os a as a Rs Ras a O Es a ss ag E BR as a O ag A OG a sas a a OR as ars a e Rg O

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Tabela 4: Faixas de peso do paciente (kg) Dose alvo total (kg) equivalente a | Número de comprimidos (10 mg)/período de indução ss as ss um jean mm E er ua a a Es sa aa a e dd A do [86 es ea a ea eds ds sda Fo E EEE EEFS . FR RR eee Fo RE Eee) ; FER RE eee

EE RR TR TR E O TR RR Tg es Ti TR RR [5 Rs Ti TR RR Ts

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[00272] No grupo 1, os pacientes recebem placebo por 4 meses, seguidos por 8 meses sem tratamento.

[00273] No Grupo2, os pacientes recebem uma administração oral diária de Cladribina por cerca de 5 dias por mês, durante 2 meses (pe- ríodo de indução) da formulação de ciclodextrina 2-CdA, assim como a dose efetiva total administrada ao final dos primeiros 2 meses, aproxi- mar-se de cerca de 0,7 mg/kg (dose total de cerca de 1,75 mg/kg para uma biodisponibilidade de cerca de 40%); seguida pela administração de placebo por 2 meses; seguido por 8 meses sem nenhum tratamen- to.

[00274] No grupo 3, os pacientes recebem uma administração oral diária de Cladribina por cerca de 5 dias por mês, durante 4 meses (pe- ríodo de indução) da formulação de ciclodextrina 2-CdA, assim como a dose efetiva total administrada no final dos primeiros 4 meses, aproxi- ma-se de cerca de 1,4 mg/kg (dose total de cerca de 3,5 mg/kg para uma biodisponibilidade de cerca de 40%); seguido por 8 meses sem nenhum tratamento.

[00275] A partir do 13º mês, todos os 3 grupos de pacientes rece- bem um novo tratamento com a formulação de ciclodextrina de Cladri- bina por cerca de 5 dias por mês por 2 meses (período de manuten- ção) com a menor dose (assim como a dose efetiva total administrada ao final dos primeiros 2 meses) que se aproxima de cerca de 0,7 mg/kg), seguido por 10 meses sem nenhum tratamento.

[00276] Finalmente, a partir do 25º mês, todos os grupos de pacien- tes recebem um novo tratamento com a formulação de ciclodextrina de Cladribina por cerca de 5 dias por mês durante 2 meses (período de manutenção) com a menor dose (assim como a dose efetiva total ad- ministrada no final dos 2 primeiros) que se aproxima de cerca de 0,7 mg/kg), seguido por mais 10 meses sem tratamento.

[00277] Os pacientes são monitorados para determinar se há algu-

ma progressão ou melhora das lesões cerebrais associadas com a progressão de MS por meio de varreduras de MRI e exame neurológico, conforme descrito em Miller et. al., 1996, acima; Evans et. al., 1997, acima; Sipe et al., 1984, acima; e Mattson, 2002, acima. Todos os pa- cientes têm um estudo de linha base e MRI (cérebro ou medula espi- nhal, de acordo com a localização das lesões) no mês 12.

[00278] A progressão da incapacidade do paciente e o tempo para uma primeira recidiva são monitorados, bem como a proporção de pa- cientes com recidiva para pacientes sem recidiva aos 24 meses.

[00279] As contagens de marcadores de linfócitos e de monócitos são monitoradas nos pacientes.

[00280] Os pacientes dos grupos 2 e 3 apresentam uma diminuição nas lesões cerebrais.

[00281] Os dados mostram que o regime de 2-CdA que consiste na sucessão de um tratamento de indução e tratamentos de manutenção é eficiente na diminuição de lesões cerebrais e nenhum efeito adverso grave é observado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cladribina para o uso no tratamento oral de pacientes so- frendo de formas progressivas de Esclerose Múltipla, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, em que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg.

2. Cladribina para uso de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg.

3. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizada pelo fato de que a referida dose fixa por paciente é 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg.

4. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 1, 2 e/ou 3, caracterizada pelo fato de que as referidas formas progressivas de Esclerose Múltipla compreendem Esclerose Múltipla Primária Pro- gressiva e/ou Esclerose Múltipla Secundária Progressiva.

5. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e/ou 4, caracterizada pelo fato de que a referida forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Primária Progressiva.

6. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e/ou 4, caracterizada pelo fato de que a referida forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Secundária Progressiva.

7. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada aos pacientes tendo uma idade entre 18 e 65 anos.

8. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida

Cladribina deve ser oralmente administrada aos pacientes tendo uma idade entre 18 e 51 anos.

9. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das rei- vindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada aos pacientes tendo uma idade entre 12 e 51 anos.

10. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada aos pacientes de gênero feminino e/ou a pacientes de gênero masculino.

11. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o referido paciente possui Alta Atividade da Doença (HDA) e/ou foi diagnosticado com Alta Atividade da Doença.

12. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada aos pacientes que nunca foram submetidos a tratamento com Cladribina e/ou fármacos de modi- ficação de doença que não Cladribina.

13. Cladribina para o uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a referida Cla- dribina deve ser oralmente administrada aos pacientes que previamen- te receberam Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

14. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada aos pacientes também re- cebendo um ou mais fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

15. Cladribina para o uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que os referidos fármacos de modificação de doença que não Cladribina são selecio- nados do grupo que consiste em: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, Exta- viaO), Peginterferon beta 1a (por exemplo, PlegridyO), Alemtuzumab (por exemplo, LemtradaO), Daclizumab (por exemplo, ZinbrytaO), Fumarato de Dimetila (por exemplo, Tecfidera€), Fingolimode (por exemplo, Gilenya€O), acetato de Glatirâmero (por exemplo, Copaxone€), Natalizumab (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, AubagioO).

16. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, em que a referida dose fixa é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg, preferivelmente selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, e es- pecialmente é 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio má- ximo de +/- 0,2 mg/kg, e em que a referida dose fixa é oralmente ad- ministrada ao referido paciente dentro de dois meses adjacentes den- tro do referido ano de tratamento.

17. Cladribina para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a referida dose fixa é oralmente admi- nistrada ao referido paciente dentro de dois meses adjacentes partindo do início do referido ano de tratamento.

18. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 16 e/ou 17, caracterizada pelo fato de que a referida dose fixa é oralmen-

te administrada ao referido paciente dentro de uma semana a duas semanas, preferivelmente duas semanas adjacentes, em cada um dos referidos dois meses adjacentes.

19. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 16, 17 e/ou 18, caracterizada pelo fato de que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paciente dentro de uma semana ou duas semanas adjacentes localizadas no início de cada um dos referi- dos dois meses adjacentes.

20. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 16, 17, 18 e/ou 19, caracterizada pelo fato de que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paciente, preferivelmente dividida na respectiva quantidade de doses diárias, dentro de 2 a 7 dias duran- te a referida semana, ou dentro de 2 a 7 dias de cada uma das referi- das semanas.

21. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 16, 17, 18, 19 e/ou 20, caracterizada pelo fato de que a referida dose fixa é oralmente administrada ao referido paciente, preferivelmente di- vidida na respectiva quantidade de doses diárias, dentro de 4 a 5 dias durante a referida semana, ou dentro de 4 a 5 dias de cada uma das referidas semanas.

22. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em uma referida dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de trata- mento, preferivelmente como descrito nas reivindicações acima e/ou abaixo, e em que o tratamento compreende um ou mais anos de tra- tamento adicional.

23. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente como a referida dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de trata- mento, preferivelmente como descrito nas reivindicações acima e/ou abaixo, e em que o tratamento compreende dois anos de tratamento, preferivelmente dois anos de tratamento substancialmente idênticos.

24. Cladribina para uso de acordo com as reivindicações 20 e/ou 21, caracterizada pelo fato de que dois dos referidos anos de tra- tamento são diretamente adjacentes um ao outro, ou são separados por um intervalo de 1 a 10 meses.

25. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em uma dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, a) em que a referida dose fixa por ano de tratamento é se- lecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg, preferivelmente selecio- nada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, e especialmente é 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, b) em que o referido ano de tratamento compreende: (i) um período de tratamento de 2 meses no início do referido ano de tratamento, em que a referida dose fixa de Cladribina é oralmente administrada em cerca de 1 a cerca de 7 dias de cada mês, preferivelmente em cerca de 1 a cerca de 7 dias de cada mês no início de cada mês, a referida dose fixa sendo dividida em doses diárias de 5 a 20 mg de Cladribina, (ii) um período livre de Cladribina durando 10 meses, durante o qual nenhuma Cladribina é administrada.

26. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser administrada oralmente a cada paciente em uma dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, a) em que a referida dose fixa por ano de tratamento é selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 4,0 mg/kg, preferivelmente selecionada da faixa de 1,5 mg/kg a 2,0 mg/kg, e especialmente é 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, b) em que o referido ano de tratamento compreende: (iii) um período de tratamento de 2 meses no início do referido ano de tratamento, em que a referida dose fixa de Cladribina é oralmente administrada em de 3 a 5 dias de cada mês no início de ca- da mês, a referida dose fixa sendo dividida em doses diárias de 10 ou mg de Cladribina, (iv) um período livre de Cladribina durando 10 meses, durante o qual nenhuma Cladribina é administrada.

27. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o referido tratamento oral de pacientes sofrendo de Esclerose Múltipla Primária Progressiva e/ou pacientes sofrendo de Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, em que a referida Cladribina deve ser administrada oral- mente a cada paciente em dose fixa por paciente, por peso corporal e por ano de tratamento, em que a referida dose fixa por paciente é de 1,75 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, e em que o referido tratamento compreende pelo menos dois anos de tratamento, preferivelmente dois anos de tratamento.

28. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o tratamen- to compreende dois anos de tratamento os quais são substancialmen- te adjacentes um ao outro, ou que são separados por um intervalo de 1 a 10 meses, preferivelmente de 1 a 6 meses.

29. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o tratamen- to adicionalmente compreende um ano subsequente ano de tratamen- to,

a) em que a referida dose fixa por ano de tratamento é se- lecionada da faixa de 0,75 mg/kg a 2,0 mg/kg, preferivelmente selecio- nada da faixa de 1,0 mg/kg a 1,5 mg/kg, e especialmente é 0,8 mg/kg por ano de tratamento com um desvio máximo de +/- 0,2 mg/kg, b) em que um referido ano de tratamento subsequente compreende: (v) um período de tratamento de 1 mês ou 2 meses no início do referido ano de tratamento, em que a referida dose fixa de Cladribina é oralmente administrada em de 3 a 5 dias de cada mês no início de cada mês, a referida dose fixa sendo dividida em doses diá- rias de 10 ou 20 mg de Cladribina, (vi) um período livre de Cladribina durando 11 ou 10 meses respectivamente, durante o qual nenhuma Cladribina é admi- nistrada.

30. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o tratamen- to compreende um ou dois anos de tratamento como descrito nas rei- vindicações acima e/ou abaixo, opcionalmente mais um ano de trata- mento subsequente adicional como descrito na reivindicação 26 ou 29, seguido por pelo menos um ano, preferivelmente pelo menos 2 anos, em que nenhuma Cladribina é administrada aos referidos pacientes.

31. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada como um líquido, um comprimido ou uma cápsula.

32. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada como um comprimido, pre- ferivelmente um comprimido compreendendo cerca de 10 mg de Cla- dribina.

33. Cladribina para uso de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida Cladribina deve ser oralmente administrada como um comprimido compreendendo 10 mg de Cladribina na forma de uma mistura de Cla- dribina, 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina e complexos de Cladribina-2- hidroxipropil-B-ciclodextrina, em que a relação de peso de Cladribina para 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16, preferivelmente entre 1:13 a 1:15.

34. Método de tratar pacientes diagnosticados a sofrer de formas progressivas de Esclerose Múltipla, caracterizado pelo fato de que o referido método compreendendo administrar oralmente aos refe- ridos pacientes uma dose de Cladribina cumulativa de cerca de 3,5 mg/kg de peso corporal, com um desvio máximo de +/- 0,4 mg/kg, du- rante 2 anos, administrado como 1 ciclo de tratamento de cerca de 1,75 mg/kg +/- 0,2 mg/kg por ano, em que cada ciclo de tratamento consiste em 2 semana de tratamentos, uma no início do primeiro mês e uma no início do segundo mês do ano do respectivo tratamento.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- do pelo fato de que cada semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias nos quais o referido paciente recebe 10 mg ou 20 mg de Cladribi- na por administração oral, preferivelmente como uma dose diária úni- ca, dependendo do peso corporal do respectivo paciente.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracteriza- do pelo fato de que o referido paciente recebe 10 mg ou 20 mg de Cladribina por administração oral como um comprimido ou cápsula, preferivelmente um comprimido ou cápsula contendo 10 mg de Cladri- bina.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que o referido paciente recebeu 10 mg ou 20 mg de Cladribina por administração oral como um comprimido ou cápsula compreendendo 10 mg de Cladribina na forma de uma mistura de Cla- dribina, 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina e complexos de Cladribina-2- hidroxipropil-B-ciclodextrina, em que a relação de peso de Cladribina para 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16, preferivelmente entre 1:13 a 1:15.

38. Método de acordo com uma ou mais reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Primária Progressiva.

39. Método de acordo com uma ou mais reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Secundária Progressiva.

40. Método de acordo com uma ou mais reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é selecionada do grupo que consiste em Esclerose Múltipla Primária Progressiva e Esclerose Múltipla Secundária Progressiva, o referido método compreendendo administrar oralmente aos referidos pacientes uma dose de Cladribina cumulativa de cerca de 3,5 mg/kg de peso corporal durante 2 anos, administrado como 1 ciclo de trata- mento de cerca de 1,75 mg/kg, em que cada ciclo de tratamento con- siste em 2 semana de tratamentos, uma no início do primeiro mês e uma no início do segundo mês do ano do respectivo tratamento.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracteriza- do pelo fato de que cada semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias nos quais o referido paciente recebe 10 mg ou 20 mg de Cladribi- na por administração oral, preferivelmente como uma dose diária úni- ca, e preferivelmente dependendo do peso corporal do respectivo pa- ciente.

42. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são entre 18 e 65 anos de idade.

43. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são entre 18 e 51 anos de idade.

44. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são entre 12 e 51 anos de idade.

45. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são pacientes do gênero feminino e/ou pacientes do gênero masculino.

46. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são pacientes que nunca foram submetidos a trata- mento com Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

47. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes são pacientes que previamente receberam Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

48. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados adicionalmente recebem um ou mais fármacos de mo- dificação de doença que não Cladribina.

49. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos fármacos de modificação de doença que não Cladribina são selecionados do grupo que consiste em: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, Exta- viaO),

Peginterferon beta 1a (por exemplo, PlegridyO), Alemtuzumab (por exemplo, LemtradaO), Daclizumab (por exemplo, ZinbrytaO), Fumarato de Dimetila (por exemplo, Tecfidera€), Fingolimode (por exemplo, Gilenya€O), acetato de Glatirâmero (por exemplo, Copaxone€), Natalizumab (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, AubagioO).

50. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que após a conclusão dos re- feridos 2 anos com os 2 referidos ciclos de tratamento, nenhuma Cla- dribina é administrada aos pacientes nos 1 ou 2 anos subsequentes após a conclusão dos referidos 2 anos com os 2 referidos ciclos de tratamento.

51. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que aos pacientes tendo com- pletados 2 referidos ciclos de tratamento de um ano cada, nenhum ou- tro tratamento de Cladribina é requerido e/ou administrado aos referi- dos pacientes nos 3 e 4 anos subsequentes.

52. Método de tratar pacientes sofrendo de formas progres- sivas de Esclerose Múltipla, caracterizado pelo fato de que compreen- der administrar oralmente ao referido paciente comprimidos ou cápsu- las contendo cerca de 10 mg de Cladribina cada, em que os referidos comprimidos ou cápsulas são administrados durante um período cha- mado ano de tratamento compreendendo o seguinte regime: (i)º um ciclo de tratamento durando 2 meses, em que os comprimidos ou cápsulas de Cladribina são oralmente administra- dos diariamente em uma dose diária de 10 ou 20 mg de Cladribina em 3 até 6 dias de cada mês, preferivelmente em 4 ou 5 dias de cada mês, preferivelmente na 1º semana do respectivo mês (cada semana de tratamento); (ii) seguido por um período livre de Cladribina durando meses, preferivelmente até o fim do 1º ano de tratamento, em que nenhuma Cladribina é administrada ao referido paciente;

em que os pacientes tendo um peso corporal

- na faixa de 40 a menos do que 50 kg são administrados

1) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 50 a menos do que 60 kg são administrados

1) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, respectivamen- te,

2) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 60 a menos do que 70 kg são administrados

1) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 70 a menos do que 80 kg são administrados

1) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

- na faixa de 80 a menos do que 90 kg são administrados

1) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento,

2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, - na faixa de 90 a menos do que 100 kg são administrados 1) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, - na faixa de 100 a menos do que 110 kg são administrados 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, - na faixa de 110 kg e acima são administrados 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento, 2) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento do referido ciclo de tratamento.

53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que o método também compreende pelo menos um subsequente período chamado ano de tratamento adicional, em que o referido ano de tratamento adicional é substancialmente idêntico, ou preferivelmente idêntico, ao referido regime chamado ano de tratamen- to.

54. Método de acordo com a reivindicação 53, caracteriza- do pelo fato de que o referido ano de tratamento adicional é diretamen- te adjacente ao referido regime chamado ano de tratamento, ou existe um intervalo de 1 a 10 meses entre os dois anos de tratamento.

55. Método de acordo com a reivindicação 52 ou 53, carac- terizado pelo fato de que o método também compreende mais do que um período subsequente chamado ano de tratamento adicional, prefe- rivelmente dois anos de tratamento adicionais, em que todos os referi-

dos anos de tratamento adicionais são substancialmente idênticos, ou preferivelmente idênticos, e em que os referidos anos de tratamento adicionais são diretamente adjacentes um ao outro, ou existe um inter- valo de 1 a 10 meses entre pelo menos dois dos referidos anos de tra- tamento adicionais.

56. Método de tratar pacientes sofrendo de formas progres- sivas de Esclerose Múltipla, caracterizado pelo fato de que compreen- de administrar oralmente ao referido paciente comprimidos ou cápsu- las contendo cerca de 10 mg de Cladribina cada, em que os referidos comprimidos ou cápsulas são administrados durante um período cha- mado ano de tratamento compreendendo o seguinte regime: (i)º um primeiro ciclo de tratamento durando 2 meses, em que os comprimidos ou cápsulas de Cladribina são oralmente ad- ministrados diariamente em uma dose diária de 10 ou 20 mg de Cla- dribina em 3 até 6 dias de cada mês, preferivelmente em 4 ou 5 dias de cada mês, preferivelmente na 1º semana do respectivo mês (sema- na de tratamento); (ii) seguido por um primeiro período livre de Cladribina durando 10 meses, preferivelmente até o fim de um primeiro ano de tratamento, em que nenhuma Cladribina é administrada ao referido paciente; (iii) seguido por um segundo ciclo de tratamento du- rando 2 meses, em que comprimidos ou cápsulas de Cladribina são oralmente administrados diariamente em uma dose diária de 10 ou 20 mg de Cladribina em 3 até 6 dias de cada mês, preferivelmente em 4 ou 5 dias de cada mês, preferivelmente na 1º semana do respectivo mês (semana de tratamento); e (iv) seguido por um segundo período livre de Cladribi- na durando 10 meses, preferivelmente até o fim de um segundo ano de tratamento, em que nenhuma Cladribina é administrada ao referido paciente, e em que os pacientes tendo um peso corporal

- na faixa de 40 a menos do que 50 kg são administrados

1) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

2) 4 comprimidos ou cápsulas (40 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

- na faixa de 50 a menos do que 60 kg são administrados

1) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

2) 5 comprimidos ou cápsulas (50 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

- na faixa de 60 a menos do que 70 kg são administrados

1) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

2) 6 comprimidos ou cápsulas (60 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

- na faixa de 70 a menos do que 80 kg são administrados

1) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente,

- na faixa de 80 a menos do que 90 kg são administrados 1) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente, 2) 7 comprimidos ou cápsulas (70 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente, - na faixa de 90 a menos do que 100 kg são administrados 1) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente, 2) 8 comprimidos ou cápsulas (80 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente, - na faixa de 100 a menos do que 110 kg são administrados 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, res- pectivamente, 2) 9 comprimidos ou cápsulas (90 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, respec- tivamente, - na faixa de 110 kg e acima são administrados 1) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) na 1º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, res- pectivamente, 2) 10 comprimidos ou cápsulas (100 mg de Cladribina) na 2º semana de tratamento de ambos 1º e 2º ciclos de tratamento, res- pectivamente.

57. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos 10 mg ou 20 mg de Cladribina para administração oral são administrados ao paci- ente como um comprimido ou cápsula compreendendo 10 mg de Cla- dribina na forma de uma mistura de Cladribina, 2-hidroxipropil-B- ciclodextrina e complexos de Cladribina-2-hidroxipropil-B-ciclodextrina, em que a relação de peso de Cladribina para 2-hidroxipropil-B-ciclo- dextrina é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16, preferivelmente entre 1:13 a 1:15.

58. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Primária Progressiva.

59. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a forma progressiva de Esclerose Múltipla é Esclerose Múltipla Secundária Progressiva.

60. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são entre 18 e 51 anos ou 12 e 51 anos de idade.

61. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados são pacientes do gênero feminino e/ou pacientes do gênero masculino.

62. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados pacientes que nunca foram submetidos a tratamento para Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cla- dribina.

63. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes previamente receberam Cladribina e/ou fármacos de modificação de doença que não Cladribina.

64. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos pacientes a serem tratados adicionalmente recebem um ou mais fármacos de mo- dificação de doença que não Cladribina.

65. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os referidos fármacos de modificação de doença que não Cladribina são selecionados do grupo que consiste em: Interferon beta-1a, Beta interferon-1a (por exemplo, AvonexO, RebifO), Interferon beta-1b, Beta interferon-1b (por exemplo, BetaferonO, Exta- viaO), Peginterferon beta 1a (por exemplo, PlegridyO), Alemtuzumab (por exemplo, LemtradaO), Daclizumab (por exemplo, ZinbrytaO), Fumarato de Dimetila (por exemplo, Tecfidera€), Fingolimode (por exemplo, Gilenya€O), acetato de Glatirâmero (por exemplo, Copaxone€), Natalizumab (por exemplo, TysabriO), e Teriflunomida (por exemplo, AubagioO).

66. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que após a conclusão dos re- feridos 2 anos com os 2 referidos ciclos de tratamento, nenhuma Cla- dribina é administrada aos pacientes nos 1 ou 2 anos subsequentes após a conclusão dos referidos 2 anos com os 2 referidos ciclos de tratamento.

67. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que aos pacientes tendo com- pletados 2 referidos ciclos de tratamento de um ano cada, nenhum ou- tro tratamento de Cladribina é requerido e/ou administrado aos referi- dos pacientes nos 3 e 4 anos subsequentes.

68. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tra- tados foram diagnosticados a sofrer de formas progressivas de Escle- rose Múltipla, preferivelmente selecionado do grupo que consiste em Esclerose Múltipla Primária Progressiva e Esclerose Múltipla Secundá- ria Progressiva, preferivelmente antes do início do tratamento de acor- do com o método.

69. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tra- tados foram diagnosticados com Esclerose Múltipla Primária Progres- siva, preferivelmente antes do início do tratamento de acordo com o método.

70. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tra- tados foram diagnosticados com Esclerose Múltipla Secundária Pro- gressiva, preferivelmente antes do início do tratamento de acordo com o método.

71. Método de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o referido paciente possui Alta Atividade da Doença (HDA) e/ou foi diagnosticado com Alta Ativi- dade da Doença.