HUT77928A

HUT77928A - Oldható 2-klór-2'-dezoxi-adenozint tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HUT77928A
Application number: HU9801007A
Authority: HU
Inventors: Michael Bornstein; Kevin Francis Long; Rosemary Rozman; George Kaon Wong
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corporation
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 1998-11-30
Also published as: JPH10512549A; DE69528080T2; ES2182920T3; US5681822A; CA2208484C; EP0801571A1; CA2208484A1; DE69528080D1; ZA9510924B; ATE223221T1; CZ194297A3; WO1996019230A1; PT801571E; PL321431A1; IL116469A0; EP0801571B1; DK0801571T3

Description

A találmány gyógyászatilag alkalmazható, vízoldható 2-klór-2’-dezoxiadenozint (2-CdA) tartalmazó készítményekre, közelebbről vízoldható 2-CdA-t, bizonyos oldódást segítő anyagokat, adott esetben bizonyos tartósítószereket és puffereket tartalmazó, tárolás során stabil, humán injekciós készítményekre vonatkozik.

Az (I) képletű 2-CdA ismert leukémia ellenes anyag, azaz leukémiás megbetegedések, például szőrös sejtes leukémia és L 1210 leukémia kezelésére, továbbá immunszupresszív anyagként alkalmazható [D. A. Carson, D. Bruce Wasson and Ernst Beutler, Proc. Soc. Acad. Sci. USA, 81. kötet, 2232-2236, (1984)]. A legutóbbi időkben azt is megállapították, hogy a 2-CdA reumatoid artritisz és szklerózis multiplex kezelésére alkalmas (5 310 732 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás).

Mostanáig a 2-CdA-t sóoldatban, intravénás injekció formájában adták be. Az injekció szubkután és intramuszkuláris alkalmazása két problémát vet fel. Egyrészt a 2-CdA vízben gyengén oldódik, ezért a kívánt dózis eléréséhez szükséges szubkután vagy intramuszkuláris injekciós oldat térfogata túl nagy. A hígított oldatok beadhatók intravénás injekcióban, de szubkután és intramuszkuláris injekcióban fájdalmat vagy gyulladást okozhatnak. Másrészt egyszerű sóolatban a 2-CdA stabilitása korlátozott. Előnyös, ha a készítmény akár hűtve, akár szobahőmérsékleten hosszabb ideig tárolható.

Az 5 310 732 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint (col. 8) a 2-CdA-ból 0,1 mg/ml-es kon• ·

J...

centrációjú, izotóniás összetételű sóoldatot állítottak elő. A forgalomba hozott nem puffereit injekciós oldat 1,0 mg/ml 2-CdA-t és 9,0 mg/ml-es nátrium-kloridot tartalmazott.

Találmányunkat a következő ábrákkal kívánjuk illusztrálni :

az 1. ábrán a 2-CdA koncentrációt az idő függvényében ábrázoljuk vizes oldatban 1 % benzil-alkohol társoldószerben; a 2. ábrán a 2-CdA koncentrációját ábrázoljuk az idő függvényében, 10 %-os propilén-glikol társoldószerben;

a 3. ábrán a 2-CdA koncentrációját ábrázoljuk az idő függvényében, különböző mennyiségű benzil-alkohol alkalmazása mellett és egyetlen benzil-alkohol - propilén-glikol kombinációnál .

A találmány szerinti vizes 2-CdA oldat összetétele:

a) körülbelül 1 mg/ml és körülbelül 8 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA és

b) körülbelül 5 mg/ml és körülbelül 30 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol és körülbelül 50 mg/ml és körülbelül 400 mg/ml közötti mennyiségű propilén-glikol.

A 2-CdA előállítási eljárása ismert. A 173 059 A2 számú európai szabadalmi leírásban és Robins és munkatársai a

J. Am. Chem. Soc. 106, 6379 (1984) szakcikkben ismertették a 2-CdA előállítását. Az előállítás során a 2,6-diklór-purint l-klór-2'-dezoxi-3’,5'-di-O-p-toluil-b-D-eritropentofuranózzal glükozálták, melynek során Ν-9-glikozilált-purin, azaz 2, 6-diklór-9-(2-dezoxi-3,5-di-O-p-toluil-b-D-eritropentofuranozil)-purin keletkezett, melyet ezután ammóniával reagáltattak, így állították elő a 2-CdA-t. A 2-CdA előállítására • · · · · • ·· ··· · ··· • ····· · · * ·· · ··· ····· alternatív eljárást ismertetett Chen, Róbert H.K. az 5 208 327 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban.

Az oldat előnyösen körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 7 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA-t, legelőnyösebben körülbelül 3 mg/ml és körülbelül 5 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA-t tartalmaz.

A benzil-alkoholt a gyógyszerkészítményekben gyakran alkalmazzák tartósítószerként, mivel antibakteriális hatásúak, és bizonyos gyógyszerkészítményekben oldódást segítő anyagként is alkalmazzák ezeket. A találmány szerinti oldatok előnyösen körülbelül 8 mg/ml és körülbelül 20 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkoholt, legelőnyösebben körülbelül 10 mg/ml és körülbelül 15 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkoholt tartalmaznak.

A propilén-glikolt gyakran alkalmazzák gyógyszerkészítményekben az oldódás elősegítésére. A találmányunk szerinti oldat előnyösen körülbelül 75 mg/ml és körülbelül 200 mg/ml közötti mennyiségű propilén-glikolt, legelőnyösebben körülbelül 100 mg/ml és körülbelül 150 mg/ml közötti mennyiségű propilén-glikolt tartalmaz.

A 2-CdA optimális vízoldhatóságának elérésére előnyösen egyidejűleg alkalmazzuk a benzil-alkoholt és a propilén-glikolt a megadott koncentrációtartományban. Természetesen a találmányunk oltalmi körébe tartozik az az eset is, amikor vagy a benzil-alkohol vagy a propilén-glikol az előírt minimális mennyiségnél kisebb mennyiségben van jelen.

• · · · ♦ #·♦ · • · · · 4 ·· ··· < ··· • ·· · · · • ··· »····

A kívánt gyógyászati hatás eléréséhez alkalmas mennyiségű 2-CdA-t tartalmazó injekciós oldatoknál szükség esetén vagy kívánt esetben további vegyületek adhatók a készítményhez .

Propilén-glikol hiányában nátrium-klorid hozzáadásával állítható elő izotóniás összetételű oldat. Ebben az esetben körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 6 mg/ml közötti koncentrációjú oldatot alkalmazunk.

Az m-krezolt gyakran alkalmazzák gyógyszerkészítményekben antibakteriális hatású tartósítószerként. Az oldat előnyösen körülbelül 1,5 mg/ml és körülbelül 2,5 mg/ml közötti mennyiségű m-krezolt, legelőnyösebben körülbelül 2 mg/ml mennyiségű m-krezolt tartalmaz.

Pufferként bármilyen, gyógyászatilag elfogadható puffért alkalmazhatunk, amely a pH-t 5,5 és 8,5 közötti értéken tartja. Ilyen pufferek többek között a foszfát-, cifrát-, acetát-, borát- és triszpufferek. Előnyösen alkalmazható pufferként a nátrium-foszfát-puffér rendszer. A tárolás során stabil oldatok pH-ja előnyösen körülbelül 6,0 és körülbelül 7,0 közé esik. A kívánt pH eléréséhez megfelelő arányban alkalmazzuk a nátrium-foszfát-monobázist, NaH₂PO4-H₂O, és a nátrium-foszfát-dibázist, Na₂HPO4-7H₂O. Ez a puffer általában 4,5 és 8,5 közötti pH-tartományban alkalmazható. Természetesen a megfelelő puffer nemcsak a pH beállítására, de stabilizálására is alkalmas. A találmányunk szerinti oldatban a nátrium-foszfát-mono-bázist a nátrium-foszfát-dibázisra vonatkoztatva körülbelül 2:1 és körülbelül 1:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.

• * ,«· · ·♦ · t « · »· * • · o t·· * ··· «·«··« « * · «4 · · · k » * * * ·’

Az 1. táblázatban egy gyógyászatilag alkalmazható injekciós oldat összetételét mutatjuk be. Az oldat pH-ja 6,5. Az ábrákon minden érték mg/ml-ben van megadva. A következő rövidítéseket alkalmazzuk az 1. táblázatban és máshol:

propilén-glikol, USP, (PG) , benzil-alkohol, NF, (BA) , m-krezol, (MC) , nátrium-foszfát-monobázis-monohidrát, USP, (SPMM) és nátrium-foszfát-dibázis-heptahidrát, USP, (SPDH). Az oldatokat injekciózásra alkalmas vízzel, USP (WFI) 1,0 ml-re töltjük fel.

1. táblázat

Készítmény	1
2-CdA	5,0
PG	100,0
BA	10,0
MC	2,0
SPMM	1,816
SPDH	0,941

A 2-CdA-t a páciensnek szükség esetén 0,05 mg/kg és 0,15 mg/kg közötti napi dózisban adjuk be. A napi dózis előnyösebben 0,07 mg/kg és körülbelül 0,1 mg/kg közötti mennyiség.

Találmányunkat a következő példán mutatjuk be, anélkül, hogy erre a példára korlátoznánk.

PÉLDA

A következő összetételű injekciós oldatokat állítjuk elő 1,0 ml teljes térfogatban. Az adatok minden ábrán mg/ml-ben vannak megadva.

2. táblázat »»<» *

Készítmény	2-CdA	BA	PG
Kontroll	10, 0
1	10, 0		100, 0
2	10,0	5,0
3	10, 0	10, 0
4	10, 0	15,0
5	10, 0	20, 0
6	10,0	25,0
7	10,0	30, 0
8	10, 0	10,0	100, 0
2. táblázat	szerinti	készítményeket szobahőmérsék-
lesötétített	tartályban	tartjuk,	és szabályos idő-

közönként megvizsgáljuk az oldat 2-CdA tartalmát. A bemutatott ábrákon az oldatok 2-CdA tartalmát mg/ml-ben adjuk meg.

3. táblázat

apók Készítmény
	1 2	3	4	5	6 7	8	Kont-
	— —		““	—'	— —
							roll
(cél)	10,0 10,0	10,0	10, 0	10,0	10,0 10,0	10,0	10, 0
3		10,1					7,65
4	8,29		9,97	9, 80	10,1 9,99	9, 67
6	4,71
10		9,54					7,30
17		4,66					2,21
22	2, 94
24		4,25					2,26
32	2, 61		4,42	6,25	6,85 7,92	4,71
38		3, 64					2,09
59			3, 63				2,15
74	2,66
102	2,85
111			3,7				2,24
A	fenti adatokból	jól	látható, hogy a	2-CdA víz

oldhatósága a propilén-glikol vagy benzil-alkohol hozzáadásával jelentősen növekszik. A szakirodalomban nem található utalás arra, hogy társoldószer hozzáadása jelentősen befolyásolja a 2-CdA oldhatóságát.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. 2-CdA-t tartalmazó vizes oldat, melynek összetétele

a) körülbelül 1 mg/ml és körülbelül 8 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA és

b) körülbelül 5 mg/ml és körülbelül 30 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol és körülbelül 50 mg/ml és körülbelül 400 mg/ml közötti mennyiségű propilén-glikol oldódást elősegítő anyag.
2. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely körülbelül

2 mg/ml és körülbelül 7 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA-t tartalmaz .
3. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely körülbelül

3 mg/ml és körülbelül 5 mg/ml közötti mennyiségű 2 CdA-t tartalmaz .
4. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely az oldódást segítő anyagként propilén-glikolt tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely oldódást segítő anyagként benzil-alkoholt tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely oldódást elősegítő anyagként körülbelül 8 mg/ml és körülbelül 20 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkoholt vagy 75 mg/ml és körülbelül 200 mg/ml közötti mennyiségű propilén-glikolt tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely oldódást elősegítő anyagként körülbelül 10 mg/ml és körülbelül 15 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkoholt vagy körülbelül 100 nmg/ml és körülbelül 150 nmg/ml közötti mennyiségű propilén-glikolt tartalmaz.