CZ194297A3

CZ194297A3 - Solution of 2-chloro-2-deoxyadenosine in water

Info

Publication number: CZ194297A3
Application number: CZ971942A
Authority: CZ
Inventors: Michael Bornstein; Rosemary Rozman; Kevin Francis Long; George Kaon Wong
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 1997-10-15
Also published as: JPH10512549A; EP0801571A1; ATE223221T1; PL321431A1; US5681822A; CA2208484A1; WO1996019230A1; DE69528080D1; PT801571E; DE69528080T2; EP0801571B1; IL116469A0; DK0801571T3; ZA9510924B; HUT77928A; ES2182920T3; CA2208484C

Description

Oblast techniky

Vynález se týká roztoku 2-chlor-2'-deoxyadenosinu ve vodě. Tento roztok, který obsahuje určité solubilizátory a popřípadě konzervační činidla a pufry, představuje farmaceuticky užitečný injekční prostředek pro podávání člověku. Vyznačuje se zlepšenou skladovatelností.

Dosavadní stav techniky

2-Chlor-2'-deoxyadenosin (2-CdA), jehož struktura odpovídá vzorci

je znám jako antileukemické činidlo, tj. jako činidlo, kterého se používá při léčbě leukémií, jako leukémie z vlasatých buněk a leukémie L 1210. 2-CdA je dále znám jako imunosupresivní činidlo (D. A. Carson, D. Bruče Wasson a Ernst Beutler, Proč. Soc. Acad. Sci. USA, sv. 81, str. 2232 až 2236, 1984). V US patentu č. 5 310 732 byla také nedávno popsána účinnost 2-CdA při léčení rheumatoidní arthritis a roztroušené sklerosy.

Až dosud byl 2-CdA podáván intravenosními injekcemi v solném roztoku. Při podávání subkutánními a intramuskulárními injekcemi se totiž vyskytují dva problémy. Prvním problémem je malá rozpustnost 2-CdA ve vodě, která vede k tomu, že pro dosažení požadované dávky by při subkutánním nebo intramuskulárním injekčním podání bylo nutno použít velkého objemu látky. Zředěné roztoky jsou přijatelné pro intravenosní injekční podávání, ale při subkutánním nebo intramuskulárním podávání mohou způsobovat bolestivé nebo zánětlivé obtíže. Druhým problémem je omezená stálost 2-CdA v samotném solném roztoku. Zvýšení stálosti by bylo užitečné pro prodloužení skladovatelnosti za chladu (v lednici) nebo při teplotě místnosti.

US patent č. 5 310 732 sl. 8 se týká isotonického solného roztoku 2-CdA o koncentraci 0,1 mg/ml. Na trhu je dostupný nepufrovaný roztok obsahující 1,0 mg/ml 2-CdA v roztoku chloridu sodného pro injekce (podle lékopisu USA) o koncentrací 9,0 mg/ml.

Popis obr, na výkresech

Na obr. 1 je graficky znázorněna závislost koncentrace 2-CdA na čase ve vodě a ve vodě s přísadou 1 % benzylalkoholu, jako korozpouštédla.

Na obr. 2 je graficky znázorněna závislost koncentrace 2-CdA na čase ve vodě a ve vodě s přísadou 10 % propylenglykolu, jako korozpouštédla. PG = propylenglykol

Na obr. 3 je graficky znázorněna závislost koncentrace 2-CdA na čase ve vodě s přísadou různých množství benzylalkoholu a jedné kombinace benzylalkoholu a propylenglykolu. PG = propylenglykol, BA = benzylalkohol.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je roztok 2-chlor-2'-deoxyadenosinu ve vodě, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:

a) asi 1 až asi 8 mg/ml 2-chlor-2'-deoxyadenosinu,· a

b) solubilizační činidlo zvolené ze souboru zahrnujícího asi 5 až asi 30 mg/ml benzylalkoholu a asi 50 až asi 400 mg/ml propylenglykolu.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Způsoby výroby 2-CdA jsou známy. Příprava 2-CdA je popsána v evropské patentové přihlášce č. 173 059 A2 a v Robins et al., J. Am. Chem. Soc. 106, 6379 (1984). Tato příprava spočívá v tom, že se 2,6-dichlorpurin glykosyluje l-chlor-2' -deoxy-3 ' , 5' -di-O-p-toluoyl-b-D-erythropentofuranosou za vzniku N-9 glykosylovaného purinu, tj. 2,6-dichlor-9- (2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-b-D-erythropentof uranosyl)purinu, který se následně nechá 'reagovat s amoniakem na 2-CdA. Alternativní postup výroby 2-CdA je popsán v US patentu č. 5 208 327 (Robert Η. K. Chen).

V přednostním provedení roztok podle vynálezu obsahuje asi 2 až asi 7 mg/ml 2-CdA. Největší přednost se dává roztoku, který obsahuje asi 3 až asi 5 mg/ml 2-CdA.

Benzylalkohol je obecně znám jako konzervační činidlo ve farmaceutických prostředcích. Toto použití se zakládá na jeho antibakteriální účinnosti. Dále je také znám jako solubilizační činidlo pro určité farmaceutické sloučeniny. V přednostním provedení roztok podle vynálezu obsahuje asi 8 až asi 20 mg/ml benzylalkoholu. Největší přednost se dává roztoku, který obsahuje asi 10 až asi 15 mg/ml benzylalkoholu.

Propylenglykol je známé solubilizační činidlo pro různá farmaceutická činidla. V přednostním provedení obsahuje roztok podle vynálezu asi 75 až asi 200 mg/ml propylenglykolu. Největší přednost se dává roztoku, který obsahuje asi 100 až asi 150 mg/ml propylenglykolu.

Pro dosažení optimální rozpustnosti 2-CdA ve vodě se dává přednost, je-li v roztoku v předepsaných rozmezích přítomen jak benzylalkohol, tak propylenglykol. Je-li alespoň jedno z výše uvedených činidel přítomno v předepsaném rozmezí, může být druhé činidlo samozřejmě přítomno v množství menším, než je minimální množství uvedené výše, aniž by to představovalo únik od podstaty vynálezu.

Při výrobě užitečných roztoků 2-CdA, které lze podávat injekčně za účelem dosažení požadovaného farmaceutického účinku, může být vhodné nebo nezbytné k roztoku přidávat další sloučeniny.

Za nepřítomnosti propylenglykolu se za účelem dosažení isotonicity k roztoku může přidat chlorid sodný. Pokud se ho použije, přidává se v koncentraci 2 až 6 mg/ml roztoku.

m-Kresol vykazující antibakteriální účinnost je obecně známým konzervačním činidlem pro farmaceutické přípravky. V přednostním provedení je m-kresol k roztoku možno přidat v množství asi 1,5 až asi 2,5 mg/ml, nejvýhodněji v množství asi 2 mg/ml.

Jako vhodné pufry je možno uvést pufry, které jsou vhodné pro použití ve farmacii a které jsou schopné stabi5 lizovat pH roztoků podle vynálezu mezi 5,5 až 8,5. Jako neome zující příklady takových pufrů lze jmenovat pufr fosfátový, citrátový, acetátový, borátový a tris-pufr. Přednost se dává pufru na základě fosforečnanu sodného. U roztoků, které mají být stabilní při skladování, je přednostní rozmezí pH od asi 6,0 do asi 7,0. Požadovaného pH se dosahuje úpravou vzájemného poměru monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH₂PO₄.H₂0) a heptahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného (Na₂HPO₄ .7H₂0). Obvykle se tímto pufrem nastavuje hodnota pH do rozmezí od 4,5 do 8,5. Pufru se samozřejmě používá v množství, které je dostatečné nejen pro dosažení požadované hodnoty pH, ale též pro jeho stabilizaci na této hodnotě. Pro roztoky podle vynálezu je možno použít směsi monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a heptahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného v hmotnostním poměru 2 : 1 až 1 : 1.

Byl vyroben prostředek o složení uvedeném v tabulce 1, který byl shledán vhodným pro použití jako injekční roztok použitelný pro farmaceutické použití. Hodnota pH tohoto roztoku je 6,5. Zkratky použité v tabulce 1 a v ostatním textu mají následující významy: PG = propylenglykol (podle US lékopisu), BA = benzylalkohol NF, MC = m-kresol, SPMM = monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (podle US lékopisu), SPDH = heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (podle US lékopisu). Voda pro injekce (podle US lékopisu) (WFI) byla přidána do 1 ml.

Tabulka 1

Prostředek 1

Složka

2-CdA

PG

BA

MC

SPMM

SPDH koncentrace (mg/ml)

5,0

100,0

10,0

2,0

1,816

0,941

2-CdA je možno podávat potřebným pacientům v denní dávce 0,05 až asi 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 0,07 až asi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Vynález je blíže ilustrován v následujících příkla dech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Roztoky uvedené dále se vyrobí přídavkem vody pro injekce do celkového objemu 1,0 ml. Všechny hodnoty jsou uvedeny v mg/ml.

Tabulka 2

Prostředek	2-CdA	BA
kontrolní	10,0
1	10,0
2	10,0	5,0
3	10,0	10,0
4	10,0	15,0
5	10,0	20,0
6	10,0	25,0
7	10,0	30,0
8	10,0	10,0

PG

100,0

Prostředky z tabulky 2 se skladují v kontejneru při teplotě místnosti a periodicky na množství 2-CdA v roztoku. Zjištěné hodnoty v roztoku jsou uvedeny v mg/ml.

zatemněném se zkoušejí obsahu 2-CdA

Tabulka 3

Den

Prostředek

5 6 7

Kontrolní

0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
3			10,1						7,65
4		8,29		9,97	9,80	10,1	9,99	9,67
6	4,71
10			9,54						7,30
17			4,66						2,21
22	2,94
24			4,25						2,26
32		2,61		4,42	6,25	6,85	7,92	4,71
38			3,64						2,09
59			3,63						2,15
74	2,66
102	2,85
111			3,7						2,24

Z výše uvedených dat je zřejmé, že přídavkem buď propylenglykolu nebo benzylalkoholu se významně zvýši rozpustnost 2-CdA ve vodě. V dosavadním stavu techniky nejsou nikde popsána ani navržena pomocná rozpouštědla, která by měla tak výrazný účinek na rozpustnost 2-CdA.

PAT

i		—Ί
ί	—
	>	o>
r—'	co	33	c-
	—1
		co	>
I	o	CE < TTÍI EC	σ
		CO

Claims

N Á R O

1. Roztok 2-chlor-2'-deoxyadenosinu ve vodě, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) asi 1 až asi 8 mg/ml 2-chlor-2*-deoxyadenosinu; a

b) solubilizační činidlo zvolené ze souboru zahrnujícího asi 5 až asi 30 mg/ml benzylalkoholu a asi 50 až asi 400 mg/ml propylenglykolu.
2. Roztok podle nároku l, vyznačující se tím, že obsahuje 2-chlor-2'-deoxyadenosin v koncentraci od asi 2 do asi 7 mg/ml.
3. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 2-chlor-2'-deoxyadenosin v koncentraci od asi 3 do asi 5 mg/ml.
4. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako solubilizační činidlo obsahuje propylenglykol.
5. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako solubilizační činidlo obsahuje benzylalkohol.
6. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že solubilizační činidlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího asi 8 až asi 20 mg/ml benzylalkoholu a asi 75 až asi 200 mg/ml propylenglykolu.
7. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že solubilizační činidlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího asi 10 až asi 15 mg/ml benzylalkoholu a asi 100 až asi 150 mg/ml propylenglykolu.