JPH04253993A - デオキシヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
デオキシヌクレオシド類の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、相当するアンヒドロ−ジデオ
キシヌクレオシド相対物からの、３’−（ハロ−置換）
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類および２’−（
ハロ−置換）２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の
合成に関する新規な方法を意図したものである。
キシヌクレオシド相対物からの、３’−（ハロ−置換）
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類および２’−（
ハロ−置換）２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の
合成に関する新規な方法を意図したものである。
【０００２】
【従来技術の説明】全身性免疫抑制疾患として認識され
ている後天性免疫不全症候群（エイズ）は、ヒトの免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスによ
って引き起こされる感染病である。ＨＩＶはレトロウイ
ルスであるため、ウイルス性逆転写酵素が抗ウイルス剤
のための選択的目標であると見られている。従って、異
なる化学構造を有する数多くの異なる逆転写酵素抑制因
子が、インビトロおよびインビボで、ＨＩＶ複製に対し
て活性を示すと報告されいる。
ている後天性免疫不全症候群（エイズ）は、ヒトの免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスによ
って引き起こされる感染病である。ＨＩＶはレトロウイ
ルスであるため、ウイルス性逆転写酵素が抗ウイルス剤
のための選択的目標であると見られている。従って、異
なる化学構造を有する数多くの異なる逆転写酵素抑制因
子が、インビトロおよびインビボで、ＨＩＶ複製に対し
て活性を示すと報告されいる。
【０００３】これらの逆転写酵素抑制因子の中で、２’
，３’−ジデオキシリボヌクレオシド類が、特に、イン
ビトロにおけるＨＩＶに対して顕著な抑制作用を有して
いると報告されいる。
，３’−ジデオキシリボヌクレオシド類が、特に、イン
ビトロにおけるＨＩＶに対して顕著な抑制作用を有して
いると報告されいる。
【０００４】報告されている２’，３’−ジデオキシリ
ボヌクレオシド類の中で、特に、３’−アジド−２’，
３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）および３’−デオ
キシ−３’−フルオロチミジン（２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジンまたはＦＬＴとも呼ばれて
いる）が選択的抗ＨＩＶ−１活性を示す。この化合物３
’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ
）は、ＨＩＶ誘発細胞変性の有力な抑制因子として市販
されている。しかしながら、３’−デオキシ−３’−フ
ルオロチミジンがＡＺＴよりも増大した活性を有してい
ると報告されている。従って、この化合物３’−デオキ
シ−３’−フルオロチミジン（ＦＬＴ）、および他の２
’もしくは３’−フルオロ−置換デオキシヌクレオシド
類は、エイズの治療のための可能な薬剤として特に興味
が持たれている。
ボヌクレオシド類の中で、特に、３’−アジド−２’，
３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）および３’−デオ
キシ−３’−フルオロチミジン（２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジンまたはＦＬＴとも呼ばれて
いる）が選択的抗ＨＩＶ−１活性を示す。この化合物３
’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ
）は、ＨＩＶ誘発細胞変性の有力な抑制因子として市販
されている。しかしながら、３’−デオキシ−３’−フ
ルオロチミジンがＡＺＴよりも増大した活性を有してい
ると報告されている。従って、この化合物３’−デオキ
シ−３’−フルオロチミジン（ＦＬＴ）、および他の２
’もしくは３’−フルオロ−置換デオキシヌクレオシド
類は、エイズの治療のための可能な薬剤として特に興味
が持たれている。
【０００５】しかしながら、研究者達は、フッ素置換さ
れたヌクレオシド類の製造においていくつかの問題に遭
遇しており、それには下記のものが含まれる：（１）低
濃度の試薬および基質の使用が必要であるところの、現
在のフッ素置換方法における非常に低い生産性、および
（２）フッ素置換工程で通常に用いられる溶媒中への、
現在使われている試薬の低い溶解性、そして（３）従来
技術の方法のいくつかを用いた場合得られる矛盾した結
果。
れたヌクレオシド類の製造においていくつかの問題に遭
遇しており、それには下記のものが含まれる：（１）低
濃度の試薬および基質の使用が必要であるところの、現
在のフッ素置換方法における非常に低い生産性、および
（２）フッ素置換工程で通常に用いられる溶媒中への、
現在使われている試薬の低い溶解性、そして（３）従来
技術の方法のいくつかを用いた場合得られる矛盾した結
果。
【０００６】ＦＬＴの合成は、Ｇ． Ｅｔｚｏｌｄ、
Ｒ． Ｈｉｎｔｓｃｈｅ、 Ｇ． Ｋｏｗｏｌｌｉｋお
よびＰ． Ｌａｎｇｅｎ著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
２７ （１９７１） ２４６３〜２４７２頁から公知で
ある。彼らは、触媒としてＡｌＦ３を用い、２，３’−
アンヒドロ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）チミンとＨＦとを１５０〜１７０℃で反応して
、該生成物が２８％の収率で得られたことを記述してい
る。彼らはまた、３’−０−メシル−チミジンとＫＨＦ
２またはＮＨ４Ｆとを１９０℃で反応して、該生成物が
１４％の収率で得られる製造を記述している。もう１つ
の参照例において、著者達は、ＨＦ−ＡｌＦ３を用いて
２，３’−アンヒドロ−１−（２−デオキシ−５−０−
メシル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミンか
ら３’−デオキシ−３’−フルオロチミジンを合成した
（Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ．、 ３１５、 ８９
５ （１９７３））。
Ｒ． Ｈｉｎｔｓｃｈｅ、 Ｇ． Ｋｏｗｏｌｌｉｋお
よびＰ． Ｌａｎｇｅｎ著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
２７ （１９７１） ２４６３〜２４７２頁から公知で
ある。彼らは、触媒としてＡｌＦ３を用い、２，３’−
アンヒドロ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）チミンとＨＦとを１５０〜１７０℃で反応して
、該生成物が２８％の収率で得られたことを記述してい
る。彼らはまた、３’−０−メシル−チミジンとＫＨＦ
２またはＮＨ４Ｆとを１９０℃で反応して、該生成物が
１４％の収率で得られる製造を記述している。もう１つ
の参照例において、著者達は、ＨＦ−ＡｌＦ３を用いて
２，３’−アンヒドロ−１−（２−デオキシ−５−０−
メシル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミンか
ら３’−デオキシ−３’−フルオロチミジンを合成した
（Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ．、 ３１５、 ８９
５ （１９７３））。
【０００７】米国特許番号３，７７５，３９７において
、同じ著者達は、密封した容器中、９０℃で無水ジオキ
サン中、２，３’−アンヒドロ−１−（２−デオキシ−
β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンと３０ｃｍ３の４〜
６％ＨＦ溶液とを加熱することによって、該生成物が４
６％にもおよぶ収率で得られるとする、３’−デオキシ
−３’−フルオロチミジンの製造を報告している。しか
しながら、本発明者らによるこの操作の再現性を確認す
る試みでは、該生成物は、いかなる評価されるほどの量
も得られなかった。
、同じ著者達は、密封した容器中、９０℃で無水ジオキ
サン中、２，３’−アンヒドロ−１−（２−デオキシ−
β−Ｄ−キシロフラノシル）チミンと３０ｃｍ３の４〜
６％ＨＦ溶液とを加熱することによって、該生成物が４
６％にもおよぶ収率で得られるとする、３’−デオキシ
−３’−フルオロチミジンの製造を報告している。しか
しながら、本発明者らによるこの操作の再現性を確認す
る試みでは、該生成物は、いかなる評価されるほどの量
も得られなかった。
【０００８】三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）
を用いて、近い関係にある他の化合物がフッ素置換され
た。
を用いて、近い関係にある他の化合物がフッ素置換され
た。
【０００９】これらの従来技術の全ての参照例は、この
主題の化合物に関する実験室規模の合成を意図したもの
である。しかしながら、この従来技術の製造者に従う大
規模製造のための、該化合物の試行は不満足であること
がわかった。この従来技術の反応の生産性は、大規模の
製造に対しては実用的でない。該試薬の低い溶解性のた
め、フッ素置換用試薬を高希釈濃度で使用する必要があ
り、大きな容積（例えばＡＬＦ３に関して０．５〜１．
０％）が必要とされる。加うるに、この開示された反応
は、一般に、単離できない不純物を生じさせる。更に、
この従来技術の方法を用いた場合、評価され得る一定し
た収率を得ることの難しさに遭遇した。ＡＬＦ３／ＨＦ
を用いるか、或はＫＨＦ２またはＮＨ４Ｆを用いたとき
の報告された収率に関しては、不変性に対して再現性を
得るのが特に困難である。また、ある種の試薬の使用は
、特に、大規模の製造に対して安全性の問題を生じさせ
る（例えばＤＡＳＴ）。これらの問題の結果として、こ
の従来技術の操作は、本発明の化合物のための大規模製
造に適合するものではない。
主題の化合物に関する実験室規模の合成を意図したもの
である。しかしながら、この従来技術の製造者に従う大
規模製造のための、該化合物の試行は不満足であること
がわかった。この従来技術の反応の生産性は、大規模の
製造に対しては実用的でない。該試薬の低い溶解性のた
め、フッ素置換用試薬を高希釈濃度で使用する必要があ
り、大きな容積（例えばＡＬＦ３に関して０．５〜１．
０％）が必要とされる。加うるに、この開示された反応
は、一般に、単離できない不純物を生じさせる。更に、
この従来技術の方法を用いた場合、評価され得る一定し
た収率を得ることの難しさに遭遇した。ＡＬＦ３／ＨＦ
を用いるか、或はＫＨＦ２またはＮＨ４Ｆを用いたとき
の報告された収率に関しては、不変性に対して再現性を
得るのが特に困難である。また、ある種の試薬の使用は
、特に、大規模の製造に対して安全性の問題を生じさせ
る（例えばＤＡＳＴ）。これらの問題の結果として、こ
の従来技術の操作は、本発明の化合物のための大規模製
造に適合するものではない。
【００１０】従って、該試薬の溶解性の問題を解決し、
そして一定した再現性を有する方法で該生成物を良好な
収率で生じさせるところの、大規模製造に適した２’お
よび３’−（フルオロ−置換）ジデオキシヌクレオシド
類の製造方法が必要とされている。
そして一定した再現性を有する方法で該生成物を良好な
収率で生じさせるところの、大規模製造に適した２’お
よび３’−（フルオロ−置換）ジデオキシヌクレオシド
類の製造方法が必要とされている。
【００１１】驚くべきことに、式
【００１２】
【化９】
【００１３】［式中、Ｒ、ＫおよびＭは、以下に定義す
るのと同様である］ の置換されている有機アルミニウム試薬を使用すること
によって、生産性、収率、および反応の作業性が著しく
改良されることを見い出した。加うるに、クロマトグラ
フィーの如きより一層の処理を行う必要もなく、高純度
の生成物が得られる。本発明の置換有機アルミニウム試
薬を使用することによって、より小さい容積およびより
低い温度で反応を行うことが可能になり、それによって
、２’および３’−（フルオロ−置換）ジデオキシヌク
レオシド類が良好で一定した再現性を有する収率で得ら
れる。
るのと同様である］ の置換されている有機アルミニウム試薬を使用すること
によって、生産性、収率、および反応の作業性が著しく
改良されることを見い出した。加うるに、クロマトグラ
フィーの如きより一層の処理を行う必要もなく、高純度
の生成物が得られる。本発明の置換有機アルミニウム試
薬を使用することによって、より小さい容積およびより
低い温度で反応を行うことが可能になり、それによって
、２’および３’−（フルオロ−置換）ジデオキシヌク
レオシド類が良好で一定した再現性を有する収率で得ら
れる。
【００１４】
【発明の要約】本発明は、求核物質をヌクレオシド類上
に置換させる能力を増大させるため、無機相対物よりも
有機溶媒中への溶解性が高い置換された有機アルミニウ
ム化合物を用いることから成る一般的な概念を包含して
いる。
に置換させる能力を増大させるため、無機相対物よりも
有機溶媒中への溶解性が高い置換された有機アルミニウ
ム化合物を用いることから成る一般的な概念を包含して
いる。
【００１５】特に、本発明は、保護されたアンヒドロチ
ミジン化合物と、ＡｌＦ３よりも通常溶媒中への高い溶
解性を示す置換有機アルミニウム化合物含有ハロゲン化
組成物とを反応させることによる３’−（ハロ−置換）
−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類および２’−
（ハロ−置換）−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド
類の改良された製造方法を意図したものである。
ミジン化合物と、ＡｌＦ３よりも通常溶媒中への高い溶
解性を示す置換有機アルミニウム化合物含有ハロゲン化
組成物とを反応させることによる３’−（ハロ−置換）
−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類および２’−
（ハロ−置換）−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド
類の改良された製造方法を意図したものである。
【００１６】より詳細には、本発明は、（Ａ） 式（
１ａ）または（１ｂ）
１ａ）または（１ｂ）
【００１７】
【化１０】
【００１８】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下に
定義するのと同じであり、そしてＰは、水素、或はトリ
フェニルメチル、メトキシトリフェニルメチル、アセチ
ル、ピバロイル、メタンスルホニルまたはトリアルキル
−シリルから成る群から選択されてもよい適切な保護基
である］ の化合物と、式
定義するのと同じであり、そしてＰは、水素、或はトリ
フェニルメチル、メトキシトリフェニルメチル、アセチ
ル、ピバロイル、メタンスルホニルまたはトリアルキル
−シリルから成る群から選択されてもよい適切な保護基
である］ の化合物と、式
【００１９】
【化１１】Ｈ−Ｘ［式中、Ｘはハロゲンである］の試薬
とを、式
とを、式
【００２０】
【化１２】
【００２１】［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もし
くは未分枝アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝アルコキシ、フェノキシまたは置換フェノキシ、フ
ェニルまたは置換フェニル、水素、カルボキシレート、
ベンジル、エノラート、カルボニル、β−ジケトナート
、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝チ
オアルキル、チオフェニルまたは置換チオフェニルから
成る群から選択され；ＫおよびＭは、同一もしくは異な
っていてもよく、Ｒと同様の群またはハロゲンから選択
されてもよい］ の追加的試薬の存在下反応させて、式（２ａ）または（
２ｂ）
くは未分枝アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝アルコキシ、フェノキシまたは置換フェノキシ、フ
ェニルまたは置換フェニル、水素、カルボキシレート、
ベンジル、エノラート、カルボニル、β−ジケトナート
、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝チ
オアルキル、チオフェニルまたは置換チオフェニルから
成る群から選択され；ＫおよびＭは、同一もしくは異な
っていてもよく、Ｒと同様の群またはハロゲンから選択
されてもよい］ の追加的試薬の存在下反応させて、式（２ａ）または（
２ｂ）
【００２２】
【化１３】
【００２３】の保護された中間体を生じさせ、そして（
Ｂ） Ｐが水素以外のものである場合、該保護基Ｐを
除去して、３’−（ハロ−置換）２’，３’−ジデオキ
シヌクレオシド類または２’−（ハロ−置換）２’，３
’−ジデオキシヌクレオシド類を生じさせる、段階を含
む、式
Ｂ） Ｐが水素以外のものである場合、該保護基Ｐを
除去して、３’−（ハロ−置換）２’，３’−ジデオキ
シヌクレオシド類または２’−（ハロ−置換）２’，３
’−ジデオキシヌクレオシド類を生じさせる、段階を含
む、式
【００２４】
【化１４】
【００２５】［式中、Ｚは、酸素またはＣＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素、低級アルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリー
ルおよび置換アリールから選択され、Ｒ３は、水素およ
びハロゲンから選択され、そしてＸは、ハロゲンである
］の化合物から選択される２’または３’−（ハロ−置
換）−２’，３’−ジ−デオキシヌクレオシド類の改良
された製造方法を意図したものである。Ｐが水素の場合
、保護基Ｐの除去は不必要である。
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素、低級アルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリー
ルおよび置換アリールから選択され、Ｒ３は、水素およ
びハロゲンから選択され、そしてＸは、ハロゲンである
］の化合物から選択される２’または３’−（ハロ−置
換）−２’，３’−ジ−デオキシヌクレオシド類の改良
された製造方法を意図したものである。Ｐが水素の場合
、保護基Ｐの除去は不必要である。
【００２６】
【発明の詳細な記述】２’または３’−（ハロ−置換）
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の製造方法は、
次の図式Ｉの反応順序によって便利に要約され得る。
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の製造方法は、
次の図式Ｉの反応順序によって便利に要約され得る。
【００２７】この反応において、該保護されたアンヒド
ロヌクレオシド（１ａ）または（１ｂ）は、報告した操
作により、段階（Ａ）で反応させて、保護された置換ヌ
クレオシド類（２ａ）または（２ｂ）を生じさせ、次に
これを段階（Ｂ）で変換させて、脱保護された３’−（
置換）２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（３ａ）お
よび２’−（置換）２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ド（３ｂ）を生じさせる。図式Ｉは下記のとおりである
：図式 Ｉ
ロヌクレオシド（１ａ）または（１ｂ）は、報告した操
作により、段階（Ａ）で反応させて、保護された置換ヌ
クレオシド類（２ａ）または（２ｂ）を生じさせ、次に
これを段階（Ｂ）で変換させて、脱保護された３’−（
置換）２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（３ａ）お
よび２’−（置換）２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ド（３ｂ）を生じさせる。図式Ｉは下記のとおりである
：図式 Ｉ
【００２８】
【化１５】
【００２９】図式１を参照して、段階（Ａ）は、置換さ
れている有機アルミニウム試薬の存在下、適当に置換さ
れている試薬Ｈ−Ｘとアンヒドロヌクレオシド（１ａ）
または（１ｂ）とを反応させて、保護されている置換ヌ
クレオシド類（２ａ）または（２ｂ）を生じさせる反応
を説明している。この段階（Ａ）の反応は不活性溶媒中
で行われる。使用され得る適切な不活性溶媒には、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、クロロホルム
、ジクロロメタン、エーテル、ニトロベンゼン、ジメチ
ルスルホキサイド、１，２−ジクロロエタン、１，２−
ジメトキシエタン、トルエンおよびアセトニトリルおよ
び／またはそれらのいずれかの組み合わせが含まれる。 好適には、該不活性溶媒は無水である。反応温度は０℃
〜１３０℃の範囲であり得る。最も好都合には、この反
応は、該反応体を−５℃〜４０℃で混合した後、密封し
た容器中で４０℃〜１１５℃に加熱することによって行
われる。好適には、この反応は該反応体を６０℃〜９５
℃に加熱することによって行われる。反応時間は、通常
、約１時間〜約２４時間の間で変化するが、一般に、３
〜６時間で最大の収率が得られる。
れている有機アルミニウム試薬の存在下、適当に置換さ
れている試薬Ｈ−Ｘとアンヒドロヌクレオシド（１ａ）
または（１ｂ）とを反応させて、保護されている置換ヌ
クレオシド類（２ａ）または（２ｂ）を生じさせる反応
を説明している。この段階（Ａ）の反応は不活性溶媒中
で行われる。使用され得る適切な不活性溶媒には、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、クロロホルム
、ジクロロメタン、エーテル、ニトロベンゼン、ジメチ
ルスルホキサイド、１，２−ジクロロエタン、１，２−
ジメトキシエタン、トルエンおよびアセトニトリルおよ
び／またはそれらのいずれかの組み合わせが含まれる。 好適には、該不活性溶媒は無水である。反応温度は０℃
〜１３０℃の範囲であり得る。最も好都合には、この反
応は、該反応体を−５℃〜４０℃で混合した後、密封し
た容器中で４０℃〜１１５℃に加熱することによって行
われる。好適には、この反応は該反応体を６０℃〜９５
℃に加熱することによって行われる。反応時間は、通常
、約１時間〜約２４時間の間で変化するが、一般に、３
〜６時間で最大の収率が得られる。
【００３０】上で述べたように、Ｘはハロゲンであり、
最も好適にはフッ素である。この置換された有機アルミ
ニウム試薬は、上で述べた式を有するものから選択され
てもよい。使用できる特別な試薬には、ジまたはトリ−
アルキルアルミニウム、アセチルアセトンアルミニウム
、アルミニウムイソプロポキサイド、トリ−ｎ−ヘキシ
ルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリベン
ジルアルミニウムまたは３−アセチルグリシルレチン酸
アルミニウムが含まれる。
最も好適にはフッ素である。この置換された有機アルミ
ニウム試薬は、上で述べた式を有するものから選択され
てもよい。使用できる特別な試薬には、ジまたはトリ−
アルキルアルミニウム、アセチルアセトンアルミニウム
、アルミニウムイソプロポキサイド、トリ−ｎ−ヘキシ
ルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリベン
ジルアルミニウムまたは３−アセチルグリシルレチン酸
アルミニウムが含まれる。
【００３１】ここで用いる言葉「ハロゲン」は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはイオドを意味している。言葉
「置換アリール」、「置換フェノキシ」、「置換フェニ
ル」または「置換チオフェニル」で表される置換基はハ
ロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアルコキシであ
ってもよい。
ロ、クロロ、ブロモまたはイオドを意味している。言葉
「置換アリール」、「置換フェノキシ」、「置換フェニ
ル」または「置換チオフェニル」で表される置換基はハ
ロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアルコキシであ
ってもよい。
【００３２】優位に、使用される該試薬は、０．０１〜
１５％のモル比で適切な不活性溶媒中に溶解させたＨＦ
である。ＨＦは、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中に優位に溶解させ得る。
１５％のモル比で適切な不活性溶媒中に溶解させたＨＦ
である。ＨＦは、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中に優位に溶解させ得る。
【００３３】好適な具体例において、特に、保護された
アンヒドロヌクレオシドを基質として用いる場合、該反
応混合物中で３０％ピリジンと７０％フッ化水素とから
成る混合溶媒系を用いると、増大した収率と高レベルの
純度が得られる。良好な結果が、該反応混合物に二フッ
化水素アルミニウムまたは第一級アミン化合物を加えた
ときにも得られる。
アンヒドロヌクレオシドを基質として用いる場合、該反
応混合物中で３０％ピリジンと７０％フッ化水素とから
成る混合溶媒系を用いると、増大した収率と高レベルの
純度が得られる。良好な結果が、該反応混合物に二フッ
化水素アルミニウムまたは第一級アミン化合物を加えた
ときにも得られる。
【００３４】上述したように、Ｒ１は、水素、低級アル
キル、ハロゲン、オレフィン系、アリールおよび置換ア
リールから選択され、Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、オレフィン系、アリールおよび置換アリールか
ら選択され、そしてＲ３は、水素およびハロゲンから選
択される。
キル、ハロゲン、オレフィン系、アリールおよび置換ア
リールから選択され、Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、オレフィン系、アリールおよび置換アリールか
ら選択され、そしてＲ３は、水素およびハロゲンから選
択される。
【００３５】好適な化合物ＦＬＴを製造する場合、式中
、Ｒ１がメチルから選択され、Ｒ２およびＲ３が両方共
水素でありそしてＸがフッ素であるところの、式Ｉの化
合物が得られる。この化合物は、優れた抗ＨＩＶ−１活
性を有することが示されている。
、Ｒ１がメチルから選択され、Ｒ２およびＲ３が両方共
水素でありそしてＸがフッ素であるところの、式Ｉの化
合物が得られる。この化合物は、優れた抗ＨＩＶ−１活
性を有することが示されている。
【００３６】本分野の技術者にとって公知のヒドロキシ
保護基Ｐは望ましいものである、何故ならば、それらは
副反応を抑制し、そして該反応順序の最終段階で上昇し
た収率を与えるからである。適切なヒドロキシ保護基は
、例えばアシル基、例えばベンジルオキシ−カルボニル
、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、ピ
バロイル、および２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル；アラルキル基、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチルまたはｐ−ニトロベンジル；或はトリオル
ガノシリル基、例えばトリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシリ
ル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリ
ルまたはメチルジ−ｔ−ブチルシリル）、トリアリール
シリル（例えば、トリフェニルシリル、トリ−ｐ−キシ
リルシリル）、或はトリアラルキルシリル（例えば、ト
リベンジルシリル）などであり得る。これらのおよび他
の適切なヒドロキシ保護基、例えばメタンスルホニル、
アルキルスルホニル、アリールスルホニルの例、並びに
それらの生成および除去方法は本分野で公知であり、例
えば「有機合成における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、 Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１
、 第２章参照のこと。この選択されたヒドロキシ保護
基は、好適には、この反応工程の段階（Ｂ）で容易に除
去され得るものである。
保護基Ｐは望ましいものである、何故ならば、それらは
副反応を抑制し、そして該反応順序の最終段階で上昇し
た収率を与えるからである。適切なヒドロキシ保護基は
、例えばアシル基、例えばベンジルオキシ−カルボニル
、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、ピ
バロイル、および２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル；アラルキル基、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチルまたはｐ−ニトロベンジル；或はトリオル
ガノシリル基、例えばトリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシリ
ル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリ
ルまたはメチルジ−ｔ−ブチルシリル）、トリアリール
シリル（例えば、トリフェニルシリル、トリ−ｐ−キシ
リルシリル）、或はトリアラルキルシリル（例えば、ト
リベンジルシリル）などであり得る。これらのおよび他
の適切なヒドロキシ保護基、例えばメタンスルホニル、
アルキルスルホニル、アリールスルホニルの例、並びに
それらの生成および除去方法は本分野で公知であり、例
えば「有機合成における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、 Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１
、 第２章参照のこと。この選択されたヒドロキシ保護
基は、好適には、この反応工程の段階（Ｂ）で容易に除
去され得るものである。
【００３７】該保護基Ｐがトリチルであるところの、段
階（Ｂ）の反応は、周囲温度で約１時間〜２４時間、メ
チルアルコール中、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて最
良に行われるが、一般に、１８〜２４時間で最大収率が
得られる。
階（Ｂ）の反応は、周囲温度で約１時間〜２４時間、メ
チルアルコール中、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて最
良に行われるが、一般に、１８〜２４時間で最大収率が
得られる。
【００３８】この明細書および付随する請求項を更に検
討することによって、本発明の更に一層の目的および利
点が本分野の技術者にとって明らかになるであろう。
討することによって、本発明の更に一層の目的および利
点が本分野の技術者にとって明らかになるであろう。
【００３９】以下の非制限的特定の実施例によって本発
明を更に詳しく説明する。
明を更に詳しく説明する。
【００４０】
【実施例】実施例１
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジン １％のＨＦ−ジオキサン５ｍＬ中の２００ｍｇの５’−
Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３’−
アンヒドロチミジン溶液に、トルエン中２．０Ｍのトリ
メチルアルミニウム０．１１ｍＬを加える。この容器を
密封した後、５０℃で２４時間加熱する。この反応物に
２ｍＬの水と１ｇの炭酸カルシウムを加えた後、濾過す
る。この濾液を蒸発させて残留物を得、これを、３：１
の塩化メチレン：アセトンを用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけ、２８．７ｍｇの５’−Ｏ−トリ
フェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−３’−フル
オロチミジンを得る。
シ−３’−フルオロチミジン １％のＨＦ−ジオキサン５ｍＬ中の２００ｍｇの５’−
Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３’−
アンヒドロチミジン溶液に、トルエン中２．０Ｍのトリ
メチルアルミニウム０．１１ｍＬを加える。この容器を
密封した後、５０℃で２４時間加熱する。この反応物に
２ｍＬの水と１ｇの炭酸カルシウムを加えた後、濾過す
る。この濾液を蒸発させて残留物を得、これを、３：１
の塩化メチレン：アセトンを用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけ、２８．７ｍｇの５’−Ｏ−トリ
フェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−３’−フル
オロチミジンを得る。
【００４１】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０
（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１５Ｈ）、６
．２３（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ ｏｆ
ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ ｏｆ ｄ
，１Ｈ）、２．６−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ
，３Ｈ））。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０
（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１５Ｈ）、６
．２３（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ ｏｆ
ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ ｏｆ ｄ
，１Ｈ）、２．６−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ
，３Ｈ））。
【００４２】実施例２
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジン ３％のＨＦ−１，２−ジメトキシエタン１３ｍＬ中の１
．０ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキ
シ−２，３’−アンヒドロチミジン溶液に、ヘキサン中
１．０Ｍのトリエチルアルミニウム３．２ｍＬを加える
。この反応容器を密封した後、６０℃〜７０℃で４時間
加熱する。炭酸カルシウム２ｇの充填物を通してこの懸
濁液を濾過する。この濾液に５ｍＬのメチルアルコール
を加えた後、蒸発させて残留物５２０ｍｇを得、これを
、３：１の塩化メチレン−アセトンを用いたシリカゲル
上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し
た結果、５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−
ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られたことが
示される。
シ−３’−フルオロチミジン ３％のＨＦ−１，２−ジメトキシエタン１３ｍＬ中の１
．０ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキ
シ−２，３’−アンヒドロチミジン溶液に、ヘキサン中
１．０Ｍのトリエチルアルミニウム３．２ｍＬを加える
。この反応容器を密封した後、６０℃〜７０℃で４時間
加熱する。炭酸カルシウム２ｇの充填物を通してこの懸
濁液を濾過する。この濾液に５ｍＬのメチルアルコール
を加えた後、蒸発させて残留物５２０ｍｇを得、これを
、３：１の塩化メチレン−アセトンを用いたシリカゲル
上の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し
た結果、５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−
ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られたことが
示される。
【００４３】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０
（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１５Ｈ）、６
．２３（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ ｏｆ
ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ ｏｆ ｄ
，１Ｈ）、２．６−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ
，３Ｈ））；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ
チミジン、（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ
，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．
３２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ
）、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６
８（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ
（ＥＩ）＝２４４）およびトリチルアルコール。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０
（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１５Ｈ）、６
．２３（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ ｏｆ
ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ ｏｆ ｄ
，１Ｈ）、２．６−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ
，３Ｈ））；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ
チミジン、（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ
，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．
３２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ
）、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６
８（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ
（ＥＩ）＝２４４）およびトリチルアルコール。
【００４４】実施例３
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン３％
のＨＦ−ジメトキシエタン１３ｍＬ中の１ｇの５’−Ｏ
−トリフェニル−メチル−２’−デオキシ−２，３’−
アンヒドロチミジン溶液に、ヘプタン中２．４Ｍのジエ
チルアルミニウムフルオライド１．３ｍＬの溶液を加え
る。この反応容器を密封し、６０℃〜７０℃で４時間加
熱した後、炭酸カルシウム２ｇの充填物を通して濾過す
る。この濾液に５ｍＬのメチルアルコールを加えた後、
蒸発させて６３０ｍｇの固体状残留物が得られる。この
残留物を３：１の塩化メチレン：アセトンを用いたシリ
カゲル上のＨＰＬＣで分析した結果、５’−Ｏ−トリフ
ェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオ
ロチミジンの混合物であることが示される。
のＨＦ−ジメトキシエタン１３ｍＬ中の１ｇの５’−Ｏ
−トリフェニル−メチル−２’−デオキシ−２，３’−
アンヒドロチミジン溶液に、ヘプタン中２．４Ｍのジエ
チルアルミニウムフルオライド１．３ｍＬの溶液を加え
る。この反応容器を密封し、６０℃〜７０℃で４時間加
熱した後、炭酸カルシウム２ｇの充填物を通して濾過す
る。この濾液に５ｍＬのメチルアルコールを加えた後、
蒸発させて６３０ｍｇの固体状残留物が得られる。この
残留物を３：１の塩化メチレン：アセトンを用いたシリ
カゲル上のＨＰＬＣで分析した結果、５’−Ｏ−トリフ
ェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオ
ロチミジンの混合物であることが示される。
【００４５】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０
（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１５Ｈ）、６
．２３（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ ｏｆ
ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ ｏｆ ｄ
，１Ｈ）、２．６−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ
，３Ｈ））；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ
チミジン、（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ
，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．
３２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ
）、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６
８（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ
（ＥＩ）＝２４４）およびトリチルアルコール。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０
（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ，１５Ｈ）、６
．２３（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ ｏｆ
ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ
ｏｆ ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ ｏｆ ｄ
，１Ｈ）、２．６−２．３（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ
，３Ｈ））；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ
チミジン、（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ
，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．
３２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ
）、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６
８（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ
（ＥＩ）＝２４４）およびトリチルアルコール。
【００４６】この残留物を、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸が入っているメチルアルコール中に溶解した後、
室温で２４時間撹拌し、蒸発させて残留物が得られ、こ
れを３：１の塩化メチレン：アセトンを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して１８２ｍｇの所望生成
物が得られる。
ホン酸が入っているメチルアルコール中に溶解した後、
室温で２４時間撹拌し、蒸発させて残留物が得られ、こ
れを３：１の塩化メチレン：アセトンを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して１８２ｍｇの所望生成
物が得られる。
【００４７】実施例４
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキ
シ−３’−クロロチミジン ３％のＨＦ−ジオキサン５ｍＬ中の１０３．４ｍｇの５
’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３
’−アンヒドロチミジン溶液に、１．０Ｍの塩化ジエチ
ルアルミニウム５５μＬの溶液を加える。この反応容器
を密封した後、室温で２４時間撹拌する。この混合物に
２ｍＬの水と１ｇの炭酸カルシウムを加えた後、濾過す
る。この濾液を蒸発させて残留物を得、これを、３：１
の塩化メチレン：アセトンを用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかける。この画分から単離されたもの
は、２６ｍｇの２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオ
ロチミジンと５２ｍｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル
−２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロチミジンであ
る。
シ−３’−クロロチミジン ３％のＨＦ−ジオキサン５ｍＬ中の１０３．４ｍｇの５
’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３
’−アンヒドロチミジン溶液に、１．０Ｍの塩化ジエチ
ルアルミニウム５５μＬの溶液を加える。この反応容器
を密封した後、室温で２４時間撹拌する。この混合物に
２ｍＬの水と１ｇの炭酸カルシウムを加えた後、濾過す
る。この濾液を蒸発させて残留物を得、これを、３：１
の塩化メチレン：アセトンを用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかける。この画分から単離されたもの
は、２６ｍｇの２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオ
ロチミジンと５２ｍｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル
−２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロチミジンであ
る。
【００４８】実施例５
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン ３％のＨＦ−１，２−ジメトキシエタン７ｍＬ中の５７
９．５ｍｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジン懸濁液に、ヘプタ
ン中２．４Ｍのジエチルアルミニウムフルオライド１．
２ｍＬの溶液を加える。この反応容器を密封した後、６
０℃〜７０℃で２４時間加熱する。この混合物を、炭酸
カルシウム１ｇの充填物を通して濾過した後、この濾液
を蒸発させて３４３ｍｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル
−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが
得られる。
−３’−フルオロチミジン ３％のＨＦ−１，２−ジメトキシエタン７ｍＬ中の５７
９．５ｍｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジン懸濁液に、ヘプタ
ン中２．４Ｍのジエチルアルミニウムフルオライド１．
２ｍＬの溶液を加える。この反応容器を密封した後、６
０℃〜７０℃で２４時間加熱する。この混合物を、炭酸
カルシウム１ｇの充填物を通して濾過した後、この濾液
を蒸発させて３４３ｍｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル
−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが
得られる。
【００４９】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５２
（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．
３７（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、
４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２
−２．６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ））。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５２
（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄｏｆ ｄ，１Ｈ）、５．
３７（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、
４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２
−２．６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ））。
【００５０】実施例６
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン３％
のＨＦ−ジオキサン３ｍＬ中の２００ｍｇの２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジン懸濁液に、１．０
Ｍのジエチルアルミニウムフルオライド１．８ｍＬを加
える。この容器を密封した後、８０℃で２４時間加熱す
る。この懸濁液を、炭酸カルシウムの充填物を通して濾
過した後、この濾液を蒸発させて２０ｍｇの２’，３’
−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
のＨＦ−ジオキサン３ｍＬ中の２００ｍｇの２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジン懸濁液に、１．０
Ｍのジエチルアルミニウムフルオライド１．８ｍＬを加
える。この容器を密封した後、８０℃で２４時間加熱す
る。この懸濁液を、炭酸カルシウムの充填物を通して濾
過した後、この濾液を蒸発させて２０ｍｇの２’，３’
−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
【００５１】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
【００５２】実施例７
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン３％
のＨＦ−ジメトキシエタン１５ｍＬ中の１．５ｇの５’
−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３’
−アンヒドロチミジン溶液に、トルエン中１．０Ｍのト
リプロピルアルミニウム４．８ｍＬの溶液を加える。こ
の反応容器を密封した後、６５℃で４時間撹拌を継続す
る。この混合物を、炭酸カルシウムの充填物を通して濾
過した後、この濾液を蒸発させて残留物が得られ、これ
を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の入っているメチ
ルアルコール中に溶解させた後、室温で２４時間撹拌す
る。この反応混合物を蒸発させて残留物が得られ、これ
を熱２−プロパノール中に溶解した後、冷却して７５ｍ
ｇの２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン
が得られる。
のＨＦ−ジメトキシエタン１５ｍＬ中の１．５ｇの５’
−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３’
−アンヒドロチミジン溶液に、トルエン中１．０Ｍのト
リプロピルアルミニウム４．８ｍＬの溶液を加える。こ
の反応容器を密封した後、６５℃で４時間撹拌を継続す
る。この混合物を、炭酸カルシウムの充填物を通して濾
過した後、この濾液を蒸発させて残留物が得られ、これ
を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の入っているメチ
ルアルコール中に溶解させた後、室温で２４時間撹拌す
る。この反応混合物を蒸発させて残留物が得られ、これ
を熱２−プロパノール中に溶解した後、冷却して７５ｍ
ｇの２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン
が得られる。
【００５３】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
【００５４】実施例８
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン３％
のＨＦ−ジメトキシエタン１０５ｍＬ中の１０．０ｇの
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，
３’−アンヒドロチミジン溶液に、氷浴中で冷却しなが
ら、ヘプタン中２．４Ｍのジエチルアルミニウムフルオ
ライド１３．３ｍＬを５分間かけて滴下する。この容器
を密封した後、撹拌しながら６８℃のオイルバス中で４
時間加熱する。この混合物を、炭酸カルシウムの充填物
を通して濾過した後、この濾液に２０ｍＬのメチルアル
コールを加える。この混合物を蒸発させて残留物が得ら
れ、これを、１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の入ってい
るメチルアルコール１００ｍＬ中に溶解した後、室温で
２０時間撹拌する。この混合物を濾過した後、この濾液
を蒸発させて、８．５１ｇの白色の固体が得られ、これ
を塩化メチレンに溶解して、塩化メチレンそして３：１
の塩化メチレン−アセトンを用いて溶離させることによ
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１．７８
ｇの２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン
が得られる。
のＨＦ−ジメトキシエタン１０５ｍＬ中の１０．０ｇの
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，
３’−アンヒドロチミジン溶液に、氷浴中で冷却しなが
ら、ヘプタン中２．４Ｍのジエチルアルミニウムフルオ
ライド１３．３ｍＬを５分間かけて滴下する。この容器
を密封した後、撹拌しながら６８℃のオイルバス中で４
時間加熱する。この混合物を、炭酸カルシウムの充填物
を通して濾過した後、この濾液に２０ｍＬのメチルアル
コールを加える。この混合物を蒸発させて残留物が得ら
れ、これを、１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の入ってい
るメチルアルコール１００ｍＬ中に溶解した後、室温で
２０時間撹拌する。この混合物を濾過した後、この濾液
を蒸発させて、８．５１ｇの白色の固体が得られ、これ
を塩化メチレンに溶解して、塩化メチレンそして３：１
の塩化メチレン−アセトンを用いて溶離させることによ
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１．７８
ｇの２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン
が得られる。
【００５５】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
【００５６】実施例９
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジン ３％のＨＦ−１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬ中の１
．０４ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジン溶液に、７１２．
６２ｍｇのトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムを加える。 この容器を密封した後、６５℃で４時間加熱する。 ４：１の塩化メチレン−アセトンを用いたシリカゲル上
の高圧液体クロマトグラフィーで分析した結果、５’−
Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−３
’−フルオロチミジンの存在が示される。
シ−３’−フルオロチミジン ３％のＨＦ−１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬ中の１
．０４ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジン溶液に、７１２．
６２ｍｇのトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムを加える。 この容器を密封した後、６５℃で４時間加熱する。 ４：１の塩化メチレン−アセトンを用いたシリカゲル上
の高圧液体クロマトグラフィーで分析した結果、５’−
Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−３
’−フルオロチミジンの存在が示される。
【００５７】実施例１０
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンジメ
トキシエタン５ｍＬ中の２０５．３ｍｇの２’−デオキ
シ−２，３’−アンヒドロチミジン懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン中１．０Ｍの水素化ジイソプロピルアルミニ
ウム１ｍＬの溶液を加える。３０分間撹拌した後、３％
のＨＦ−ジメトキシエタン５ｍＬの溶液を加える。 この反応容器を密封した後、７０℃で１７時間撹拌する
。１５ｍＬの容積のメチルアルコールおよび４ｇの炭酸
カルシウムを加えた後、濾過する。この濾液を蒸発させ
て白色の固体が得られ、これを、４：１の塩化メチレン
−アセトンを用いたケイ酸マグネシウム上のカラムクロ
マトグラフィーで精製して、５４．２ｍｇの２’，３’
−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
トキシエタン５ｍＬ中の２０５．３ｍｇの２’−デオキ
シ−２，３’−アンヒドロチミジン懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン中１．０Ｍの水素化ジイソプロピルアルミニ
ウム１ｍＬの溶液を加える。３０分間撹拌した後、３％
のＨＦ−ジメトキシエタン５ｍＬの溶液を加える。 この反応容器を密封した後、７０℃で１７時間撹拌する
。１５ｍＬの容積のメチルアルコールおよび４ｇの炭酸
カルシウムを加えた後、濾過する。この濾液を蒸発させ
て白色の固体が得られ、これを、４：１の塩化メチレン
−アセトンを用いたケイ酸マグネシウム上のカラムクロ
マトグラフィーで精製して、５４．２ｍｇの２’，３’
−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
【００５８】実施例１１
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン１，
２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の２’−デオキシ−
２，３’−アンヒドロチミジン（５２３．４ｍｇ、２．
３４ｍＭ）懸濁液に、ヘプタン中のトリヘキシルアルミ
ニウム溶液（２５．１％、１．０３ｍＬ）を加える。こ
の混合物を室温で４．５時間撹拌した後、６５℃で１５
分間加熱する。３％のフッ化水素／１，２−ジメトキシ
エタン溶液（７ｍＬ）を加えた後、この得られる混合物
を、密封した容器中、６５℃で２４時間加熱する。Ｈ２
Ｏ（２ｍＬ）とＣａＣＯ３（１ｇ）とを加え、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３でｐＨを中性に調整した後、濾過する。この濾液を
蒸発させて黄色の固体が得られ、これを、２−プロパノ
ールから結晶化させて、５７ｍｇの２’，３’−ジデオ
キシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の２’−デオキシ−
２，３’−アンヒドロチミジン（５２３．４ｍｇ、２．
３４ｍＭ）懸濁液に、ヘプタン中のトリヘキシルアルミ
ニウム溶液（２５．１％、１．０３ｍＬ）を加える。こ
の混合物を室温で４．５時間撹拌した後、６５℃で１５
分間加熱する。３％のフッ化水素／１，２−ジメトキシ
エタン溶液（７ｍＬ）を加えた後、この得られる混合物
を、密封した容器中、６５℃で２４時間加熱する。Ｈ２
Ｏ（２ｍＬ）とＣａＣＯ３（１ｇ）とを加え、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３でｐＨを中性に調整した後、濾過する。この濾液を
蒸発させて黄色の固体が得られ、これを、２−プロパノ
ールから結晶化させて、５７ｍｇの２’，３’−ジデオ
キシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
【００５９】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
【００６０】実施例１２
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン３％
のフッ化水素／１，２−ジメトキシエタン溶液中の２’
−デオキシ−２，３’−アンヒドロチミジン（１０ｇ、
４５．４ｍＭ）懸濁液に、アルミニウム（アセチルアセ
トン）３（２２．１ｇ、６８．１ｍＭ）を加える。 この混合物を、密封した容器中、９０℃で２０時間加熱
する。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＣａＣＯ３（３５ｇ）と
を加え、この懸濁液を含水ケイ酸マグネシウムを通して
濾過する。この濾液を蒸発させた後、Ｈ２Ｏ（２００ｍ
Ｌ）を加える。これに活性炭（２ｇ）を加える。この混
合物を還流に加熱した後、濾過する。この濾液の容積が
２／３になるまで蒸発させた後、再び濾過する。
のフッ化水素／１，２−ジメトキシエタン溶液中の２’
−デオキシ−２，３’−アンヒドロチミジン（１０ｇ、
４５．４ｍＭ）懸濁液に、アルミニウム（アセチルアセ
トン）３（２２．１ｇ、６８．１ｍＭ）を加える。 この混合物を、密封した容器中、９０℃で２０時間加熱
する。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＣａＣＯ３（３５ｇ）と
を加え、この懸濁液を含水ケイ酸マグネシウムを通して
濾過する。この濾液を蒸発させた後、Ｈ２Ｏ（２００ｍ
Ｌ）を加える。これに活性炭（２ｇ）を加える。この混
合物を還流に加熱した後、濾過する。この濾液の容積が
２／３になるまで蒸発させた後、再び濾過する。
【００６１】この最終濾液を蒸発させて、２’，３’−
ジデオキシ−３’−フルオロチミジン（３．８２ｇ）が
得られる。
ジデオキシ−３’−フルオロチミジン（３．８２ｇ）が
得られる。
【００６２】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
【００６３】実施例１３
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン３％
のフッ化水素／１，２−ジメトキシエタン中の５’−Ｏ
−アセチル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロチ
ミジン（２０４ｍｇ、０．７２ｍＭ）溶液に、ジエチル
アルミニウムフルオライド／ヘプタン溶液（２．４Ｍ、
０．４６ｍＬ）を加える。この混合物を、密封した容器
中、５８℃で２４時間加熱した後、ＣａＣＯ３（２ｇ）
を加える。Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを中性に調整した後、こ
の混合物を濾過する。この濾液を蒸発させた後、残留物
を３：１のＣＨ２Ｃｌ２−アセトン混合物に溶解し、シ
リカゲルの充填物を通して濾過する。この濾液を蒸発さ
せて、５’−Ｏ−アセチル−２’，３’−ジデオキシ−
３’−フルオロチミジン（１６０．５ｍｇ）が得られる
。この材料をメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２
ＣＯ３（２２５ｍｇ）を加える。１０分間撹拌した後、
この溶液を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をアセト
ン中でスラリーにし、濾過する。この濾液を蒸発させて
、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン（
１２１ｍｇ）が得られる。
のフッ化水素／１，２−ジメトキシエタン中の５’−Ｏ
−アセチル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロチ
ミジン（２０４ｍｇ、０．７２ｍＭ）溶液に、ジエチル
アルミニウムフルオライド／ヘプタン溶液（２．４Ｍ、
０．４６ｍＬ）を加える。この混合物を、密封した容器
中、５８℃で２４時間加熱した後、ＣａＣＯ３（２ｇ）
を加える。Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを中性に調整した後、こ
の混合物を濾過する。この濾液を蒸発させた後、残留物
を３：１のＣＨ２Ｃｌ２−アセトン混合物に溶解し、シ
リカゲルの充填物を通して濾過する。この濾液を蒸発さ
せて、５’−Ｏ−アセチル−２’，３’−ジデオキシ−
３’−フルオロチミジン（１６０．５ｍｇ）が得られる
。この材料をメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２
ＣＯ３（２２５ｍｇ）を加える。１０分間撹拌した後、
この溶液を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をアセト
ン中でスラリーにし、濾過する。この濾液を蒸発させて
、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン（
１２１ｍｇ）が得られる。
【００６４】（３００ ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
ＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７（
ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ）、５
．３２（ｄ ｏｆｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）
、４．０９−４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６８
（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ（
ＥＩ）＝２４４）。
【００６５】実施例１４
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン 撹拌している６００ｍＬの容器に、１０ｇの５’−Ｏ−
メタンスルホニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒ
ドロチミジン（２８０ｍＬ）、ジオキサン中１０％ＨＦ
のジオキサン（４２．９ｍＬ）およびトリ−ｎ−ヘキシ
ルアルミニウムを入れる。この容器を密封した後、この
反応物を７７℃〜８４℃で３時間、周囲温度で１４時間
、そして７７〜８４℃で３時間撹拌する。再び周囲温度
に冷却した後、この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の炭
酸カルシウム（３０ｇ）に注ぎ、この得られるスラリー
を３０分間撹拌し、そしてシリカゲル（１０ｇ）を通し
て、透明にする。この濾液を約５０ｍＬに濃縮した後、
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、濃縮を継続して、２５ｍＬ
にする。この得られる固体を濾過で集めた後、乾燥して
、灰色がかった固体状物として６．５９ｇ（６２％）の
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジンが得られる。
−３’−フルオロチミジン 撹拌している６００ｍＬの容器に、１０ｇの５’−Ｏ−
メタンスルホニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒ
ドロチミジン（２８０ｍＬ）、ジオキサン中１０％ＨＦ
のジオキサン（４２．９ｍＬ）およびトリ−ｎ−ヘキシ
ルアルミニウムを入れる。この容器を密封した後、この
反応物を７７℃〜８４℃で３時間、周囲温度で１４時間
、そして７７〜８４℃で３時間撹拌する。再び周囲温度
に冷却した後、この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の炭
酸カルシウム（３０ｇ）に注ぎ、この得られるスラリー
を３０分間撹拌し、そしてシリカゲル（１０ｇ）を通し
て、透明にする。この濾液を約５０ｍＬに濃縮した後、
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、濃縮を継続して、２５ｍＬ
にする。この得られる固体を濾過で集めた後、乾燥して
、灰色がかった固体状物として６．５９ｇ（６２％）の
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジンが得られる。
【００６６】実施例１５
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジン ０．２ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジンおよび０．２ｇの
アセチルアセトンアルミニウムから成る混合物を５．２
ｍＬのジオキサン中でスラリーにする。撹拌しながら、
ジオキサン中１０％濃度のフッ化水素１．５ｍＬを加え
る。この混合物を５０〜５３℃で１９時間加熱し、冷却
し、１ｍＬの水、そして０．８ｇの炭酸カルシウムおよ
び塩化メチレンを加える。この混合物を濾過し、ケーキ
をアセトンで洗浄した後、この有機層を分離し、蒸発さ
せて、０．１５ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２
’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得ら
れる。
シ−３’−フルオロチミジン ０．２ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオ
キシ−２，３’−アンヒドロチミジンおよび０．２ｇの
アセチルアセトンアルミニウムから成る混合物を５．２
ｍＬのジオキサン中でスラリーにする。撹拌しながら、
ジオキサン中１０％濃度のフッ化水素１．５ｍＬを加え
る。この混合物を５０〜５３℃で１９時間加熱し、冷却
し、１ｍＬの水、そして０．８ｇの炭酸カルシウムおよ
び塩化メチレンを加える。この混合物を濾過し、ケーキ
をアセトンで洗浄した後、この有機層を分離し、蒸発さ
せて、０．１５ｇの５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２
’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得ら
れる。
【００６７】実施例１６
５’−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキ
シ−３’−フルオロチミジン ４，２８ｇのジメトキシエタン中の０．２４ｇの５’−
Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３’−
アンヒドロチミジンおよび０．２２ｇのアルミニウムイ
ソプロポキサイドから成る混合物を１０％のフッ化水素
で処理する。この混合物を４０〜４５℃のオイルバス中
２２時間加熱する。この混合物を冷却し、０．２ｍＬの
水そして１．０ｇの炭酸カルシウムを加える。この混合
物を濾過した後、ケーキをアセトンそして塩化メチレン
で洗浄する。この濾液を蒸発させて、０．１６ｇの５’
−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−
３’−フルオロチミジンが得られる。
シ−３’−フルオロチミジン ４，２８ｇのジメトキシエタン中の０．２４ｇの５’−
Ｏ−トリフェニルメチル−２’−デオキシ−２，３’−
アンヒドロチミジンおよび０．２２ｇのアルミニウムイ
ソプロポキサイドから成る混合物を１０％のフッ化水素
で処理する。この混合物を４０〜４５℃のオイルバス中
２２時間加熱する。この混合物を冷却し、０．２ｍＬの
水そして１．０ｇの炭酸カルシウムを加える。この混合
物を濾過した後、ケーキをアセトンそして塩化メチレン
で洗浄する。この濾液を蒸発させて、０．１６ｇの５’
−Ｏ−トリフェニルメチル−２’，３’−ジデオキシ−
３’−フルオロチミジンが得られる。
【００６８】実施例１７
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン 撹拌しているオートクレーブに、１０ｇの５’−Ｏ−メ
タンスルホニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒド
ロチミジン、２０．３ｇのアルミニウムイソプロポキサ
イド、ジオキサン中の１０％ＨＦ７．３ｍＬおよび１２
８ｍＬ濃度ジオキサンを入れる。この容器を密封した後
、約９０℃で３時間加熱する。周囲温度に冷却した後、
この混合物を、炭酸カルシウム（４０ｇ）および水（５
０ｍＬ）から成る混合物に注ぐ。この得られるスラリー
を約３０分間撹拌し、そしてブッフナーロートを通して
、透明にする。このケーキをアセトン（４Ｘ２５ｍＬ）
で洗浄する。この溶液を蒸発乾固した後、アセトン（１
００ｍＬ）でスラリーにする。不溶物を濾別した後、こ
の溶液を蒸発乾固し、固体状物として９．０５ｇの５’
−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ−３
’−フルオロチミジンが得られる。
−３’−フルオロチミジン 撹拌しているオートクレーブに、１０ｇの５’−Ｏ−メ
タンスルホニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒド
ロチミジン、２０．３ｇのアルミニウムイソプロポキサ
イド、ジオキサン中の１０％ＨＦ７．３ｍＬおよび１２
８ｍＬ濃度ジオキサンを入れる。この容器を密封した後
、約９０℃で３時間加熱する。周囲温度に冷却した後、
この混合物を、炭酸カルシウム（４０ｇ）および水（５
０ｍＬ）から成る混合物に注ぐ。この得られるスラリー
を約３０分間撹拌し、そしてブッフナーロートを通して
、透明にする。このケーキをアセトン（４Ｘ２５ｍＬ）
で洗浄する。この溶液を蒸発乾固した後、アセトン（１
００ｍＬ）でスラリーにする。不溶物を濾別した後、こ
の溶液を蒸発乾固し、固体状物として９．０５ｇの５’
−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ−３
’−フルオロチミジンが得られる。
【００６９】実施例１８
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン オートクレーブに、５．０ｇの５’−Ｏ−メタンスルホ
ニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロチミジン
、５．９ｇのアセチルアセトンアルミニウム，８５ｍＬ
のジオキサンおよびジオキサン中の１０％ＨＦ２０ｍＬ
を入れる。この浴槽を１００〜１０８℃で１ １／４時
間加熱し、室温に冷却した後、１０ｍＬのジオキサンで
希釈し、２５ｍＬの水、５０ｍＬのアセトンおよび８．
０ｇの炭酸カルシウムを加え、そして３０分間撹拌する
。この混合物を濾過で透明にし、このケーキをアセトン
で洗浄した後、この濾液を蒸発乾固して、６．０ｇの５
’−Ｏ−メタンスルホニル−２，３’−ジデオキシ−３
’−フルオロチミジンが得られる。
−３’−フルオロチミジン オートクレーブに、５．０ｇの５’−Ｏ−メタンスルホ
ニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロチミジン
、５．９ｇのアセチルアセトンアルミニウム，８５ｍＬ
のジオキサンおよびジオキサン中の１０％ＨＦ２０ｍＬ
を入れる。この浴槽を１００〜１０８℃で１ １／４時
間加熱し、室温に冷却した後、１０ｍＬのジオキサンで
希釈し、２５ｍＬの水、５０ｍＬのアセトンおよび８．
０ｇの炭酸カルシウムを加え、そして３０分間撹拌する
。この混合物を濾過で透明にし、このケーキをアセトン
で洗浄した後、この濾液を蒸発乾固して、６．０ｇの５
’−Ｏ−メタンスルホニル−２，３’−ジデオキシ−３
’−フルオロチミジンが得られる。
【００７０】実施例１９
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン １００ｍＬのジオキサン中５．０ｇの５’−Ｏ−メタン
スルホニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロチ
ミジン、１６．１ｇのアセチルアセトンアルミニウムお
よび５．０ｍＬの（３０％ピリジン−７０％フッ化水素
）から成る混合物を、容器に入れ、８８〜９３℃で３時
間加熱する。この容器を室温に冷却した後、この内容物
を、１５ｇの炭酸カルシウムの入っている水５０ｍＬに
注ぐ。撹拌を継続しながら更に２１ｇの炭酸カルシウム
を加える。このとき得られるｐＨは５である。ケイソウ
土を通して、この混合物を濾過し、このケーキをアセト
ンで洗浄した。この濾液をアセトンと一緒に数回蒸発さ
せて、残留物が得られ、これを、１００ｍＬのアセトン
に溶解した後、綿を通して濾過する。この濾液を蒸発さ
せた後、残留物を真空下乾燥して、４．４ｇの所望生成
物が得られる。
−３’−フルオロチミジン １００ｍＬのジオキサン中５．０ｇの５’−Ｏ−メタン
スルホニル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロチ
ミジン、１６．１ｇのアセチルアセトンアルミニウムお
よび５．０ｍＬの（３０％ピリジン−７０％フッ化水素
）から成る混合物を、容器に入れ、８８〜９３℃で３時
間加熱する。この容器を室温に冷却した後、この内容物
を、１５ｇの炭酸カルシウムの入っている水５０ｍＬに
注ぐ。撹拌を継続しながら更に２１ｇの炭酸カルシウム
を加える。このとき得られるｐＨは５である。ケイソウ
土を通して、この混合物を濾過し、このケーキをアセト
ンで洗浄した。この濾液をアセトンと一緒に数回蒸発さ
せて、残留物が得られ、これを、１００ｍＬのアセトン
に溶解した後、綿を通して濾過する。この濾液を蒸発さ
せた後、残留物を真空下乾燥して、４．４ｇの所望生成
物が得られる。
【００７１】実施例２０
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン ２５ｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオキシ
−２，３’−アンヒドロチミジン、ジオキサン中２Ｍの
トリヘキシルアルミニウム８３ｍＬ、ジオキサン９８ｍ
Ｌ、そして７０％のフッ化水素と３０％のピリジンとか
ら成る混合物１９ｍＬを、撹拌しているオートクレーブ
に入れる。この容器を密封した後、８５〜９０℃に加熱
し、約９０℃で３時間保持する。このバッチを室温に冷
却した後、水（１００ｍＬ）中の炭酸カルシウム（４０
ｇ）混合物に注ぐ。この混合物を約１５分間撹拌し、濾
過して透明にした後、このケーキをアセトン（４Ｘ２５
ｍＬ）で洗浄した。この溶液を真空下部分濃縮し、水（
２００ｍＬ）を加えた後、更にこの溶液を濃縮する。 この混合物を０〜５℃に冷却し、濾過し、冷水（約４５
ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して、２２．２ｇの生成物が
得られる。
−３’−フルオロチミジン ２５ｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオキシ
−２，３’−アンヒドロチミジン、ジオキサン中２Ｍの
トリヘキシルアルミニウム８３ｍＬ、ジオキサン９８ｍ
Ｌ、そして７０％のフッ化水素と３０％のピリジンとか
ら成る混合物１９ｍＬを、撹拌しているオートクレーブ
に入れる。この容器を密封した後、８５〜９０℃に加熱
し、約９０℃で３時間保持する。このバッチを室温に冷
却した後、水（１００ｍＬ）中の炭酸カルシウム（４０
ｇ）混合物に注ぐ。この混合物を約１５分間撹拌し、濾
過して透明にした後、このケーキをアセトン（４Ｘ２５
ｍＬ）で洗浄した。この溶液を真空下部分濃縮し、水（
２００ｍＬ）を加えた後、更にこの溶液を濃縮する。 この混合物を０〜５℃に冷却し、濾過し、冷水（約４５
ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して、２２．２ｇの生成物が
得られる。
【００７２】実施例２１
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン 撹拌しているオートクレーブに、１，０００ｇの５’−
Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオキシ−２，３’−ア
ンヒドロチミジン、６，０００ｍＬの１，４−ジオキサ
ン、１，１８０ｇのアセチルアセトンアルミニウム，１
００ｇの二フッ化水素アンモニウム、そしてジオキサン
中１０％のフッ化水素溶液４，０００ｍＬを入れる。こ
の容器を密封した後、８５〜９０℃で３時間撹拌しなが
ら加熱する。このバッチを２０〜３０℃に冷却した後、
水（１０，０００ｍＬ）中の炭酸カルシウム（２，００
０ｇ）スラリーに注ぐ。このスラリーを１５〜３０分間
撹拌した後、濾過で固体を除去する。この濾過ケーキを
アセトン（７，５００ｍＬ）で洗浄した後、この濾液と
洗浄液を一緒にし、減圧下濃縮して、６〜７．５リット
ルの容積にする。この混合物を０〜５℃に冷却した後、
０〜５℃で３０〜６０分間撹拌する。この生成物を濾過
し、冷水（１，５００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して、
７６２ｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−
ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
−３’−フルオロチミジン 撹拌しているオートクレーブに、１，０００ｇの５’−
Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオキシ−２，３’−ア
ンヒドロチミジン、６，０００ｍＬの１，４−ジオキサ
ン、１，１８０ｇのアセチルアセトンアルミニウム，１
００ｇの二フッ化水素アンモニウム、そしてジオキサン
中１０％のフッ化水素溶液４，０００ｍＬを入れる。こ
の容器を密封した後、８５〜９０℃で３時間撹拌しなが
ら加熱する。このバッチを２０〜３０℃に冷却した後、
水（１０，０００ｍＬ）中の炭酸カルシウム（２，００
０ｇ）スラリーに注ぐ。このスラリーを１５〜３０分間
撹拌した後、濾過で固体を除去する。この濾過ケーキを
アセトン（７，５００ｍＬ）で洗浄した後、この濾液と
洗浄液を一緒にし、減圧下濃縮して、６〜７．５リット
ルの容積にする。この混合物を０〜５℃に冷却した後、
０〜５℃で３０〜６０分間撹拌する。この生成物を濾過
し、冷水（１，５００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して、
７６２ｇの５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−
ジデオキシ−３’−フルオロチミジンが得られる。
【００７３】実施例２２
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデオキシ
−３’−フルオロチミジン 撹拌している３００ｍＬのオートクレーブに、１０ｇの
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオキシ−２，３
’−アンヒドロチミジン、１９．３ｇのアルミニウムイ
ソプロポキサイドおよび９０ｍＬのジオキサンを入れる
。この容器を密封した後、３０％ピリジン−７０％フッ
化水素混合物１０．４ｍＬを加え、発熱で約５８℃とな
り、この反応物を９０℃に加熱した後、９０℃で３時間
撹拌する。室温に冷却した後、この反応物をＨ２Ｏ（５
０ｍＬ）で希釈し、炭酸カルシウム（４０ｇ）で処理す
る。２０分間撹拌した後、この反応物を濾過し、そして
固体状物をアセトンで洗浄する。この濾液を一緒にして
、濃縮し、半固体とした後、アセトン（５０ｍＬ）を加
え、そしてこの溶液を脱溶媒して、乾固する。この得ら
れる固体状物を乾燥して、１０．８ｇの生成物が得られ
る。
−３’−フルオロチミジン 撹拌している３００ｍＬのオートクレーブに、１０ｇの
５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’−デオキシ−２，３
’−アンヒドロチミジン、１９．３ｇのアルミニウムイ
ソプロポキサイドおよび９０ｍＬのジオキサンを入れる
。この容器を密封した後、３０％ピリジン−７０％フッ
化水素混合物１０．４ｍＬを加え、発熱で約５８℃とな
り、この反応物を９０℃に加熱した後、９０℃で３時間
撹拌する。室温に冷却した後、この反応物をＨ２Ｏ（５
０ｍＬ）で希釈し、炭酸カルシウム（４０ｇ）で処理す
る。２０分間撹拌した後、この反応物を濾過し、そして
固体状物をアセトンで洗浄する。この濾液を一緒にして
、濃縮し、半固体とした後、アセトン（５０ｍＬ）を加
え、そしてこの溶液を脱溶媒して、乾固する。この得ら
れる固体状物を乾燥して、１０．８ｇの生成物が得られ
る。
【００７４】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
ある。
【００７５】１．（ａ） 式
【００７６】
【化１６】
【００７７】［式中、Ｐは、水素、トリフェニルメチル
、メトキシトリフェニルメチル、アセチル、ピバロイル
、メタンスルホニルまたはトリアルキルシリルから成る
群から選択される］ の化合物と、式Ｈ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の
試薬とを、式
、メトキシトリフェニルメチル、アセチル、ピバロイル
、メタンスルホニルまたはトリアルキルシリルから成る
群から選択される］ の化合物と、式Ｈ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の
試薬とを、式
【００７８】
【化１７】
【００７９】［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もし
くは未分枝アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、水素、
カルボキシレート、ベンジル、エノラート、カルボニル
、β−ジケトナート、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分
枝もしくは未分枝チオアルキル、チオフェニルまたは置
換チオフェニルから成る群から選択され；ＫおよびＭは
、同一もしくは異なっていてもよく、Ｒおよびハロゲン
から成る群から選択される、但し、Ｒ、ＫおよびＭは、
全てが水素でなくてもよい］ の試薬の存在下、不活性な有機溶媒中混合し、（ｂ）
上記化合物と試薬とを、４０〜１１５℃で約１〜２４
時間加熱して、式
くは未分枝アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、水素、
カルボキシレート、ベンジル、エノラート、カルボニル
、β−ジケトナート、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分
枝もしくは未分枝チオアルキル、チオフェニルまたは置
換チオフェニルから成る群から選択され；ＫおよびＭは
、同一もしくは異なっていてもよく、Ｒおよびハロゲン
から成る群から選択される、但し、Ｒ、ＫおよびＭは、
全てが水素でなくてもよい］ の試薬の存在下、不活性な有機溶媒中混合し、（ｂ）
上記化合物と試薬とを、４０〜１１５℃で約１〜２４
時間加熱して、式
【００８０】
【化１８】
【００８１】［式中、Ｐは水素以外のものである］の化
合物を生じさせ、そして （ｃ） 上記保護基を除去すること、から成る段階を
含む、式
合物を生じさせ、そして （ｃ） 上記保護基を除去すること、から成る段階を
含む、式
【００８２】
【化１９】
【００８３】［式中、Ｚは、酸素またはＣＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素、低級アルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリー
ルおよび置換アリールから成る群から選択され、Ｒ３は
、水素およびハロゲンから成る群から選択され、そして
Ｘは、ハロゲンである］ の化合物の製造方法。
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素、低級アルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリー
ルおよび置換アリールから成る群から選択され、Ｒ３は
、水素およびハロゲンから成る群から選択され、そして
Ｘは、ハロゲンである］ の化合物の製造方法。
【００８４】２．（ａ） 式
【００８５】
【化２０】
【００８６】［式中、Ｐは、水素、或はトリフェニルメ
チル、メトキシトリフェニルメチル、アセチル、ピバロ
イル、メタンスルホニルまたはトリアルキルシリルから
成る群から選択される保護基である］ の化合物と、式Ｈ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の
試薬とを、式
チル、メトキシトリフェニルメチル、アセチル、ピバロ
イル、メタンスルホニルまたはトリアルキルシリルから
成る群から選択される保護基である］ の化合物と、式Ｈ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の
試薬とを、式
【００８７】
【化２１】
【００８８】［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もし
くは未分枝アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、水素、
カルボキシレート、ベンジル、エノラート、カルボニル
、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝チ
オアルキル、チオフェニルまたは置換チオフェニルから
成る群から選択され；ＫおよびＭは、同一もしくは異な
っていてもよく、Ｒおよびハロゲンから成る群から選択
される、但し、Ｒ、ＫおよびＭは、全てが水素でなくて
もよい］ の試薬の存在下、不活性な有機溶媒中混合し、（ｂ）
上記化合物と試薬とを、４０〜１１５℃で約１〜２４
時間加熱して、式
くは未分枝アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、水素、
カルボキシレート、ベンジル、エノラート、カルボニル
、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝チ
オアルキル、チオフェニルまたは置換チオフェニルから
成る群から選択され；ＫおよびＭは、同一もしくは異な
っていてもよく、Ｒおよびハロゲンから成る群から選択
される、但し、Ｒ、ＫおよびＭは、全てが水素でなくて
もよい］ の試薬の存在下、不活性な有機溶媒中混合し、（ｂ）
上記化合物と試薬とを、４０〜１１５℃で約１〜２４
時間加熱して、式
【００８９】
【化２２】
【００９０】［式中、Ｐは水素以外のものである］の化
合物を生じさせ、そして （ｃ） 上記保護基を除去すること、から成る段階を
含む、式ＩＩ
合物を生じさせ、そして （ｃ） 上記保護基を除去すること、から成る段階を
含む、式ＩＩ
【００９１】
【化２３】
【００９２】［式中、Ｚは、酸素またはＣＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素、低級アルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリー
ルおよび置換アリールから成る群から選択され、Ｒ３は
、水素およびハロゲンから成る群から選択され、そして
Ｘは、ハロゲンである］ の化合物の製造方法。
Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素、低級アルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリー
ルおよび置換アリールから成る群から選択され、Ｒ３は
、水素およびハロゲンから成る群から選択され、そして
Ｘは、ハロゲンである］ の化合物の製造方法。
【００９３】３．該試薬Ｈ−ＸがＨＦである第１または
２項記載の方法。
２項記載の方法。
【００９４】４．式中、Ｒ、ＫおよびＭが全て同じであ
り、そしてメチル、エチル、プロピルまたはトリ−ｔ−
ブトキシと同等であるところの、該試薬
り、そしてメチル、エチル、プロピルまたはトリ−ｔ−
ブトキシと同等であるところの、該試薬
【００９５】
【化２４】
【００９６】がトリメチルアルミニウム、トリエチルア
ルミニウム、トリプロピルアルミニウムまたはトリ−ｔ
−ブトキシアルミニウムである第１または２項記載の方
法。
ルミニウム、トリプロピルアルミニウムまたはトリ−ｔ
−ブトキシアルミニウムである第１または２項記載の方
法。
【００９７】５．式中、ＲおよびＭがイソブチルであり
、そしてＫが水素であるところの、該試薬
、そしてＫが水素であるところの、該試薬
【００９８】
【化２５】
【００９９】が水素化ジイソブチルアルミニウムである
第１または２項記載の方法。
第１または２項記載の方法。
【０１００】６．式中、Ｒ、ＫおよびＭが各々イソプロ
ポキシであるところの、該試薬
ポキシであるところの、該試薬
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】がアルミニウムイソプロポキシドである第
１または２項記載の方法。
１または２項記載の方法。
【０１０３】７．式中、Ｒ、ＫおよびＭが各々２，４−
ペンタンジオナートであるところの、該試薬
ペンタンジオナートであるところの、該試薬
【０１０４
】
】
【化２７】
【０１０５】がアセチルアセトンアルミニウムである第
１または２項記載の方法。
１または２項記載の方法。
【０１０６】８．該試薬ＨＦがエーテル溶媒中０．０１
〜１５％濃度である第１または２項記載の方法。
〜１５％濃度である第１または２項記載の方法。
【０１０７】９．該試薬ＨＸがＨＦであり、これをピリ
ジンと混合して、このＨＦ／ピリジン濃度比が７０％Ｈ
Ｆと３０％ピリジンである第１または２項記載の方法。
ジンと混合して、このＨＦ／ピリジン濃度比が７０％Ｈ
Ｆと３０％ピリジンである第１または２項記載の方法。
【０１０８】１０．該反応混合物に二フッ化水素アンモ
ニウムを加える第１項記載の方法。
ニウムを加える第１項記載の方法。
Claims (2)
- 【請求項１】 （ａ） 式 【化１】 ［式中、Ｐは、水素、トリフェニルメチル、メトキシト
リフェニルメチル、アセチル、ピバロイル、メタンスル
ホニルまたはトリアルキルシリルから成る群から選択さ
れる］ の化合物と、式Ｈ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の
試薬とを、式 【化２】 ［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝アルコキ
シ、フェニルまたは置換フェニル、水素、カルボキシレ
ート、ベンジル、エノラート、カルボニル、β−ジケト
ナート、オレフィン、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未
分枝チオアルキル、チオフェニルまたは置換チオフェニ
ルから成る群から選択され；ＫおよびＭは、同一もしく
は異なっていてもよく、Ｒおよびハロゲンから成る群か
ら選択される、但し、Ｒ、ＫおよびＭは、全てが水素で
なくてもよい］ の試薬の存在下、不活性な有機溶媒中混合し、（ｂ）
上記化合物と試薬とを、４０〜１１５℃で約１〜２４
時間加熱して、式 【化３】 ［式中、Ｐは水素以外のものである］ の化合物を生じさせ、そして （ｃ） 上記保護基を除去すること、から成る段階を
含む、式 【化４】 ［式中、Ｚは、酸素またはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ
２は、同一もしくは異なっていてもよく、水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリールおよび置換
アリールから成る群から選択され、Ｒ３は、水素および
ハロゲンから成る群から選択され、そしてＸは、ハロゲ
ンである］ の化合物の製造方法。 - 【請求項２】 （ａ） 式 【化５】 ［式中、Ｐは、水素、或はトリフェニルメチル、メトキ
シトリフェニルメチル、アセチル、ピバロイル、メタン
スルホニルまたはトリアルキルシリルから成る群から選
択される保護基である］ の化合物と、式Ｈ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の
試薬とを、式 【化６】 ［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝アルコキ
シ、フェニルまたは置換フェニル、水素、カルボキシレ
ート、ベンジル、エノラート、カルボニル、オレフィン
、（Ｃ１−Ｃ１２）分枝もしくは未分枝チオアルキル、
チオフェニルまたは置換チオフェニルから成る群から選
択され；ＫおよびＭは、同一もしくは異なっていてもよ
く、Ｒおよびハロゲンから成る群から選択される、但し
、Ｒ、ＫおよびＭは、全てが水素でなくてもよい］の試
薬の存在下、不活性な有機溶媒中混合し、（ｂ） 上
記化合物と試薬とを、４０〜１１５℃で約１〜２４時間
加熱して、式 【化７】 ［式中、Ｐは水素以外のものである］ の化合物を生じさせ、そして （ｃ） 上記保護基を除去すること、から成る段階を
含む、式ＩＩ 【化８】 ［式中、Ｚは、酸素またはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ
２は、同一もしくは異なっていてもよく、水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、オレフィン系、アリールおよび置換
アリールから成る群から選択され、Ｒ３は、水素および
ハロゲンから成る群から選択され、そしてＸは、ハロゲ
ンである］ の化合物の製造方法。
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