RU2003129164A - Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов - Google Patents
Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2003129164A RU2003129164A RU2003129164/04A RU2003129164A RU2003129164A RU 2003129164 A RU2003129164 A RU 2003129164A RU 2003129164/04 A RU2003129164/04 A RU 2003129164/04A RU 2003129164 A RU2003129164 A RU 2003129164A RU 2003129164 A RU2003129164 A RU 2003129164A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 0 *C1[C@](*)C(CC(CC(/N=C2/N)O)C/C=C2/F)OC1COC(O)O Chemical compound *C1[C@](*)C(CC(CC(/N=C2/N)O)C/C=C2/F)OC1COC(O)O 0.000 description 8
- STRZQWQNZQMHQR-MVJSENKYSA-N NC(C(F)=CN1C([C@@H]2O)OC(CO)[C@H]2O)=NC1=O Chemical compound NC(C(F)=CN1C([C@@H]2O)OC(CO)[C@H]2O)=NC1=O STRZQWQNZQMHQR-MVJSENKYSA-N 0.000 description 2
- HSBKFSPNDWWPSL-UHFFFAOYSA-N NC(C(F)=CN1C2OC(CO)C=C2)=NC1=O Chemical compound NC(C(F)=CN1C2OC(CO)C=C2)=NC1=O HSBKFSPNDWWPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Claims (59)
1. Способ получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
c ацилгалогенидом формулы Q-C(=O)X, где
Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2 в каждом случае независимо выбран из алкила, предпочтительно низшего алкила, такого как метил, этил или пропил;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (II), соединения формулы (II*) или соединений формулы (II) и (II*)
где R3 представляет собой X; и
R4 представляет собой -R1CH2C(=O)O-;
(2) взаимодействие соединения формулы (II), соединения формулы (II*) или соединений формулы (II) и (II*) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора, с образованием соединения формулы (III)
(3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
2. Способ по п.1 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
на стадии (3) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
3. Способ по п.1 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (III-a)
(3) взаимодействие соединения формулы (III-a) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
4. Способ по п.3 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
на стадии (3) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
5. Способ по п.4 получения соединения формулы (VI), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает сочетание ацетонитрила и этилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата; и
на стадии (3) подходящее основание представляет собой метоксид натрия.
6. Способ по п.5 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе, включающем сочетание ацетонитрила и этилацетата, где отношение ацетонитрила к этилацетату равно 1:4, с образованием соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, включающем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (III-a)
(3) взаимодействие соединения формулы (III-a) с метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV).
7. Способ по п.1 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с ацилгалогенидом формулы Q-C(=O)X, где
Q представляет собой R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H, CH3, СН2СН3 или СН2СН2СН3;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила и пропила;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (II) или соединения формулы (II*)
где R3 представляет собой X; и R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-;
(2) взаимодействие соединения формулы (II) или соединения формулы (II*) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (III)
(3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
8. Способ по п.7 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
на стадии (3) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
9. Способ по п.7 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (II-a) или соединения формулы (II*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (II-a) или соединения формулы (II*-a) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (III-a)
(3) взаимодействие соединения формулы (III-a) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
10. Способ по п.9 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
на стадии (3) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
11. Способ по п.10 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает сочетание ацетонитрила и этилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата; и
на стадии (3) подходящее основание представляет собой метоксид натрия.
12. Способ по п.11 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе, включающем сочетание ацетонитрила и этилацетата, где отношение ацетонитрила к этилацетату равно 1:4; с образованием соединения формулы (II-a) или соединения формулы (II*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (II-a) или соединения формулы (II*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, включающем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (III-a)
(3) взаимодействие соединения формулы (III-a) с метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV).
13. Способ по п.1 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с ацилгалогенидом формулы Q-C(=O)X, где
Q представляет собой R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H, CH3, CH2CH3 или CH2CH2CH3;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила или пропила;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием смеси соединений формулы (II) и (II*)
где R3 представляет собой X; и R4 представляет собой -R1CH2C(=O)O-;
(2) взаимодействие смеси соединений формулы (II) и (II*) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора, с образованием соединения формулы (III)
(3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
14. Способ по п.13 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата,
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
на стадии (3) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
15. Способ по п.13, получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a)
(2) взаимодействие смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора, с образованием соединения формулы (III-a)
(3) взаимодействие соединения формулы (III-a) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
16. Способ по п.15 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
на стадии (3) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
17. Способ по п.16 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает сочетание ацетонитрила и этилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата; и
на стадии (3) подходящее основание представляет собой метоксид натрия.
18. Способ по п.17 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе, включающем сочетание ацетонитрила и этилацетата, где отношение ацетонитрила к этилацетату равно 1:4; с образованием смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a)
(2) взаимодействие смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, содержащем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (III-a)
(3) взаимодействие соединения формулы (III-a) с метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV).
19. Способ получения соединения формулы (III)
где Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила или пропила
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с ацилгалогенидом формулы Q-C(=O) X, где
Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила или пропила;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (II), соединения формулы (II*) или смеси соединений формулы (II) и (II*)
где R3 представляет собой X; и
R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-; и
(2) взаимодействие соединения формулы (II), соединения формулы (II*) или смеси соединений формулы (II) и (II*) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора, с образованием соединения формулы (III).
20. Способ по п.19 получения соединения формулы (III), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает:
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4; и
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира.
21. Способ по п.19 получения соединения формулы (III-a)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии подходящего кислотного катализатора, с образованием соединения формулы (III-a).
22. Способ по п.21 получения соединения формулы (III-a), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4; и
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира.
23. Способ по п.22 получения соединения формулы (III-a), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает сочетание ацетонитрила и этилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту; и
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата.
24. Способ по п.23 получения соединения формулы (III-a)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (I)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе, включающим сочетание ацетонитрила и этилацетата, где отношение ацетонитрила к этилацетату равно 1:4; с образованием соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (II-a), соединения формулы (II*-a) или смеси соединений формулы (II-a) и (II*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, включающем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (III-a).
25. Соединения формулы (II) или (II*)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2 независимо выбран из метила, этила и пропила;
R3 представляет собой Cl, Br или I; и
R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-.
26. Соединение по п.25 формулы (II-a) или (II*-a)
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединения формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил; и
R2 независимо выбран из метила, этила и пропила.
28. Соединение по п.27 формулы (III-a)
или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Способ получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с ацилгалогенидом формулы Q-C(=O)X, где
Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила или пропила;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (VI), соединения формулы (VI*) или смеси соединений формулы(VI) и (VI*)
где R3 представляет собой X; и R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-;
(2) взаимодействие соединения формулы (VI), соединения формулы (VI*) или смеси соединений формулы (VI) и (VI*) с подходящим восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии кислотного катализатора с (VII)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII) с активирующим агентом
в присутствии аминного основания с образованием соединения формулы (VIII)
где LG представляет собой удаляемую группу, полученную из активирующего агента;
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII) с аминирующим агентом с образованием соединения формулы (III)
(4) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
30. Способ по п.29 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира;
на стадии (3а) активирующий агент выбран из группы, состоящей из метансульфонилхлорида,
трифторметилсульфонилхлорида, этансульфонилхлорида,
бензолсульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида,
триазол/оксихлорида фосфора и триазол/дифенилхлорфосфата;
на стадии (3а) аминное основание выбрано из группы, состоящей из
триэтиламина, трибутиламина,
N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина,
N,N-диметилциклогексиламина,
N,N-диэтилциклогексиламина,
N,N-диметилоктиламина, тетраметилэтилендиамина,
пиридина, N,N-диметиламинопиридина,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октана,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и
1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена;
на стадии (3a) удаляемая группа LG выбрана из группы, состоящей из метансульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, этаносульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси и триазолила;
на стадии (3b) аминирующий агент выбран из группы, состоящей из NH3, гидроксида аммония и карбоната аммония; и
на стадии (4) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
31. Способ по п.29 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a) с восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии кислотного катализатора с образованием соединения формулы (VII-a)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII-a) с активирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из
i) арилсульфонилгалогенида,
ii) алкилсульфонилгалогенида и
iii) 1,2,4-триазола в присутствии хлорида фосфора;
в присутствии аминного основания с образованием соединения формулы (VIII-a)
где LG представляет собой удаляемую группу, полученную из активирующего агента;
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII-a) с аминирующим агентом с образованием соединения формулы (III-a)
(4) взаимодействие соединения формулы (III-a) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
32. Способ по п.31 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира;
на стадии (3a) активирующий агент выбран из группы, состоящей из метансульфонилхлорида,
трифторметилсульфонилхлорида, этансульфонилхлорида,
бензолсульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида,
триазол/оксихлорида фосфора и триазол/дифенилхлорфосфата;
на стадии (3а) аминное основание выбрано из группы, состоящей из
триэтиламина, трибутиламина,
N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина,
тетраметилэтилендиамина, пиридина,
N,N-диметиламинопиридина,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октана,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена;
на стадии (3a) удаляемая группа LG выбрана из группы, состоящей из метансульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, этаносульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси и триазолила;
на стадии (3b) аминирующий агент выбран из группы, состоящей из NH3, гидроксида аммония и карбоната аммония; и
на стадии (4) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
33. Способ по п.32 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один растворитель, которым является ацетонитрил;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2), кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата;
на стадии (3а) активирующий агент представляет собой триазол/оксихлорид фосфора;
на стадии (3а) аминное основание представляет собой триэтиламин;
на стадии (3а) удаляемая группа LG представляет собой триазолил;
на стадии (3b) аминирующий агент представляет собой NH3; и
на стадии (4) подходящее основание представляет собой метоксид натрия.
34. Способ по п.33 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в ацетонитриле с образованием соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы(VI-a) и (VI*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, включающем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (VII-a)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII-a) с 1,2,4-триазолом/оксихлоридом фосфора в присутствии триэтиламина с образованием соединения формулы (VIII-a)
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII-a) с NH3 с образованием соединения формулы (III-a), и
(4) взаимодействие соединения формулы (III-a) с метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV).
35. Способ по п.29 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с ацилгалогенидом формулы Q-C(=O)X, где
Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2, в каждом случае, независимо выбран метила, этила или пропила;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием смеси соединений формулы (VI) и (VI*)
где R3 представляет собой X; и R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-;
(2) взаимодействие смеси соединений формулы (VI) и (VI*) с восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии кислотного катализатора с образованием соединения формулы (VII)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII) с активирующим агентом в присутствии аминного основания с образованием соединения формулы (VIII)
где LG представляет собой удаляемую группу, полученную из активирующего агента;
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII) с аминирующим агентом с образованием соединения формулы (III)
(4) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
36. Способ по п.35 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира;
на стадии (3a) активирующий агент выбран из группы, состоящей из
метансульфонилхлорида, трифторметилсульфонилхлорида,
этансульфонилхлорида, бензолсульфонилхлорида,
п-толуолсульфонилхлорида, триазол/оксихлорида фосфора и
триазол/дифенилхлорфосфата;
на стадии (3a) аминное основание выбрано из группы, состоящей из
триэтиламина, трибутиламина,
N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина,
N,N-диметилциклогексиламина,
N,N-диэтилциклогексиламина,
N,N-диметилоктиламина, тетраметилэтилендиамина,
пиридина, N,N-диметиламинопиридина,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октана,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и
1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена;
на стадии (3a) удаляемая группа LG выбрана из группы, состоящей из метансульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, этаносульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси и триазолила;
на стадии (3b) аминирующий агент выбран из группы, состоящей из NH3, гидроксида аммония и карбоната аммония; и
на стадии (4) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
37. Способ по п.35 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a)
(2) взаимодействие смеси соединения формулы (VI-a) и (VI*-a) с восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии кислотного катализатора с образованием соединения формулы (VII-a)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII-a) с активирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из
i) арилсульфонилгалогенида,
ii) алкилсульфонилгалогенида и
iii) 1,2,4-триазола в присутствии хлорида фосфора;
в присутствии аминного основания с образованием соединения формулы (VIII-a);
где LG представляет собой удаляемую группу, полученную из активирующего агента;
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII-a) с аминирующим агентом с образованием соединения формулы (III-a)
(4) взаимодействие соединения формулы (III-a) с подходящим основанием с образованием соединения формулы (IV).
38. Способ по п.37 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) кислотный катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира;
на стадии (3a) активирующий агент выбран из группы, состоящей из метансульфонилхлорида,
трифторметилсульфонилхлорида, этансульфонилхлорида,
бензолсульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида,
триазол/оксихлорида фосфора и триазол/дифенилхлорфосфата;
на стадии (3а) аминное основание выбрано из группы, состоящей из
триэтиламина, трибутиламина,
N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина,
тетраметилэтилендиамина, пиридина,
N,N-диметиламинопиридина,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена;
на стадии (3a) удаляемая группа LG выбрана из группы, состоящей из метансульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, этаносульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси и триазолила;
на стадии (3b) аминирующий агент выбран из группы, состоящей из NH3, гидроксида аммония и карбоната аммония; и
на стадии (4) подходящее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, первичного C3-C6алкиламина, гидроксида аммония и C1-C6алкоксида аммония.
39. Способ по п.38 получения соединения формулы (IV), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один растворитель, которым является ацетонитрил;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2) кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата;
на стадии (3a) активирующий агент представляет собой триазол/оксихлорид фосфора;
на стадии (3a) аминное основание представляет собой триэтиламин;
на стадии (3а) удаляемая группа LG представляет собой триазолил;
на стадии (3b) аминирующий агент представляет собой NH3; и
на стадии (4) подходящее основание представляет собой метоксида натрия.
40. Способ по п.39 получения соединения формулы (IV)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в ацетонитриле с образованием смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a)
(2) взаимодействие смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, содержащем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (VII-a)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII-a) с 1,2,4-триазол/оксихлоридом фосфора, в присутствии триэтиламина с образованием соединения формулы (VIII-a)
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII-a) c NH3 с образованием соединения формулы (III-a), и
(4) взаимодействие соединения формулы (III-a) с метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV).
41. Способ получения соединения формулы (III)
где Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила и пропила;
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с ацилгалогенидом формулы Q-C(=O)X, где
Q представляет собой 2-(R1CH2CO2)фенил-, R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
X представляет собой Cl, Br или I;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2, в каждом случае, независимо выбран из метила, этила и пропила;
в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (VI), соединения формулы (VI*) или смеси соединений формулы (VI) и (VI*)
где R3 представляет собой X; и R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-;
(2) взаимодействие соединения формулы (VI), соединения формулы (VI*) или смеси соединений формулы (VI) и (VI*) с восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии кислотного катализатора с образованием соединения формулы (VII)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII) с активирующим агентом в присутствии аминного основания с образованием соединения формулы (VIII)
где LG представляет собой удаляемую группу, полученную из активирующего агента;
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII) с аминирующим агентом с образованием соединения формулы (III).
42. Способ по п.41 получения соединения формулы (III), где
на стадии (1) ацилгалогенид формулы Q-C(=O)X включает
2-ацетокси-2-метилпропионилбромид,
2-(ацетокси)-2-метилбутаноилбромид,
2-(ацетокси)-2-этилбутаноилбромид или
2-(ацетокси)-2-метилпентаноилбромид;
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотных катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира;
на стадии (3a) активирующий агент выбран из группы, состоящей из метансульфонилхлорида,
трифторметилсульфонилхлорида, этансульфонилхлорида,
бензолсульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида,
триазол/оксихлорида фосфора и триазол/дифенилхлорфосфата;
на стадии (3a) аминное основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина,
N-метилморфолина, N,N-диизопропилэтиламина,
N,N-диметилциклогексиламина,
N,N-диэтилциклогексиламина,
N,N-диметилоктиламина, тетраметилэтилендиамина,
пиридина, N,N-диметиламинопиридина,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октана,
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и
1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена;
на стадии (3a) удаляемая группа LG выбрана из группы, состоящей из метансульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси и триазолила;
на стадии (3b) аминирующий агент выбран из группы NH3, гидроксида аммония и карбоната аммония.
43. Способ по п.41 получения соединения формулы (III-a)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в подходящем полярном апротонном растворителе с образованием соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a) с восстанавливающим агентом в подходящем полярном растворителе, необязательно, в присутствии кислотного катализатора с образованием соединения формулы (VII-а)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII-a) с активирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из
i) арилсульфонилгалогенида,
ii) алкилсульфонилгалогенида и
iii) 1,2,4-триазола в присутствии хлорида фосфора;
в присутствии аминного основания с образованием соединения формулы (VIII-a)
где LG представляет собой удаляемую группу, полученную из активирующего агента; и
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII-a) с аминирующим агентом с образованием соединения формулы (III-a).
44. Способ по п.43 получения формула (III-a), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один полярный апротонный растворитель или сочетание двух или более полярных апротонных растворителей, и выбран из группы, состоящей из метиленхлорида, тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира, диметоксиэтана, 2-метоксиэтилового эфира, диметилформамида, диметилацетамида, ацетонитрила, этилацетата и изопропилацетата;
на стадии (2), восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из Fe, пары Zn-Cu и Zn;
на стадии (2) подходящий кислотных катализатор, если таковой присутствует, выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI и H2SO4;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает один полярный растворитель или сочетание двух или более полярных растворителей; и выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диметоксиэтана и 2-метоксиэтилового эфира; и
На стадии (3a) активирующий агент выбран из группы, состоящей из метансульфонилхлорида,
трифторметилсульфонилхлорида, этансульфонилхлорида,
бензолсульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида,
триазол/оксихлорида фосфора и триазол/дифенилхлорфосфата;
на стадии (3a) аминное основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, N-метилморфолина, N,N-иизопропилэтиламина, тетраметилэтилендиамина, пиридина, N,N-диметиламинопиридина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена;
на стадии (3a) удаляемая группа LG выбрана из группы, содержащей метансульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси и триазолила; и
на стадии (3b) аминирующий агент выбран из группы, состоящей из NH3, гидроксида аммония и карбоната аммония.
45. Способ по п.44 получения соединения формулы (III-а), где
на стадии (1) подходящий полярный апротонный растворитель включает один растворитель, которым является ацетонитрил;
на стадии (2) подходящий восстанавливающий агент представляет собой пару Zn-Cu;
на стадии (2) кислотный катализатор, если таковой присутствует, представляет собой уксусную кислоту;
на стадии (2) подходящий полярный растворитель включает сочетание метанола и этилацетата;
на стадии (3а) активирующий агент представляет собой триазол/оксихлорид фосфора;
на стадии (3а) аминное основание представляет собой триэтиламин;
на стадии (3а) удаляемая группа LG представляет собой триазолил; и
на стадии (3b) аминирующий агент представляет собой NH3.
46. Способ по п.45 получения соединения формулы (III-a)
включающий
(1) взаимодействие соединения формулы (V)
с 2-ацетокси-2-метилпропионилбромидом в ацетонитриле с образованием соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a)
(2) взаимодействие соединения формулы (VI-a), соединения формулы (VI*-a) или смеси соединений формулы (VI-a) и (VI*-a) с парой Zn-Cu в подходящем полярном растворителе, содержащем сочетание метанола и этилацетата, где отношение метанола к этилацетату находится в области от 1:2 до 1:4; необязательно, в присутствии уксусной кислоты с образованием соединения формулы (VII-a)
(3a) взаимодействие соединения формулы (VII-a) с 1,2,4-триазол/оксихлоридом фосфора в присутствии триэтиламина с образованием соединения формулы (VIII-a)
(3b) взаимодействие соединения формулы (VIII-a) с NH3 с образованием соединения формулы (III-a).
47. Соединение формулы (VI) или (VI*)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил;
R2 независимо выбран из метила, этила и пропила;
R3 представляет собой Cl, Br или I; и
R4 представляет собой R1CH2C(=O)O-.
48. Соединение по п.47 формулы (VI-a) или (VI*-a)
или его фармацевтически приемлемая соль.
49. Соединение формулы (VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Q представляет собой R1CH2- или R1CH2C(=O)OC(R2)2-;
R1 представляет собой H или C1-C6алкил; и
R2 независимо выбран из метила, этила и пропила.
50. Соединение по п.49 формулы (VII-a)
или его фармацевтически приемлемая соль.
51. Способ получения Я-D- и Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозида, включающий
a) активирование соединения структуры (1)
где B представляет собой пиримидиновое или пуриновое основание; и
Y представляет собой O, S или CH2;
ацилгалогенидом формулы X-C(=O)R1, X-C(=O)C(R1)2OC(=O)R1 или X-C(=O)фенилС(=O)OR1;
где X представляет собой галоген (F, Cl, Br или I) и
каждый R1 независимо представляет водород, низший алкил, алкил, арил или фенил;
с образованием соединения структуры
(2)
где R’ представляет собой R1, -C(R1)2OC(=O)R1 или -енилС(=O)OR1; и
по крайней мере, один R представляет собой галоген (F, Cl, Br или I) и, по крайней мере, один R представляет собой ацил формулы -OC(=O)R1; и затем
b) восстановление соединения структуры (2) восстанавливающим агентом с образованием 2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозида структуры (3)
c) необязательно, удаление защиты нуклеозида, если необходимо.
52. Способ по п.51, где B представляет собой 5-фторурацил или 5-фторцитозин.
53. Способ по п.51, где Y представляет собой O.
54. Способ по п.51, где Я-D- и Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозид представляет собой D4FC.
55. Способ по п.51, где Я-D- и Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозид представляет собой Я-D-D4FC.
56. Способ по п.51, где Я-D- и Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозид представляет собой Я-D-D4FC.
57. Способ по п.51, дополнительно включающий восстановление Я-D или Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозида в Я-D или Я-L-2’- или 3’-дезоксирибонуклеозид.
58. Способ по п.51, дополнительно включающий преобразование Я-D или Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозида, несущего иное нуклеооснование.
59. Способ по п.58, где Я-D или Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидронуклеозид представляет собой Я-D или Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидро-5-фторуридин, который преобразовывают в Я-D или Я-L-2’,3’-дидезокси-2’,3’-дидегидро-5-фторцитидин.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27244101P | 2001-03-01 | 2001-03-01 | |
| US27243401P | 2001-03-01 | 2001-03-01 | |
| US60/272,441 | 2001-03-01 | ||
| US60/272,434 | 2001-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003129164A true RU2003129164A (ru) | 2005-03-20 |
Family
ID=26955519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003129164/04A RU2003129164A (ru) | 2001-03-01 | 2002-03-01 | Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6927291B2 (ru) |
| EP (1) | EP1363927A2 (ru) |
| JP (1) | JP2004527504A (ru) |
| KR (1) | KR20030092006A (ru) |
| CN (1) | CN1505635A (ru) |
| AU (1) | AU2002255654B2 (ru) |
| BR (1) | BR0207746A (ru) |
| CA (1) | CA2439836A1 (ru) |
| IL (1) | IL157478A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03007853A (ru) |
| NZ (1) | NZ540956A (ru) |
| RU (1) | RU2003129164A (ru) |
| WO (1) | WO2002070533A2 (ru) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001259068A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Pharmasset, Ltd. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EA200601591A1 (ru) | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
| US7456155B2 (en) | 2002-06-28 | 2008-11-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| BR0313164A (pt) | 2002-08-01 | 2007-07-17 | Pharmasset Inc | compostos com o sistema biciclo[4.2.1] nonano para o tratamento de infecções por flaviviridae |
| HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
| SI1633766T1 (sl) | 2003-05-30 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Modificirani analogi fluoriranih nukleozidov |
| WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| RU2008127501A (ru) * | 2006-01-13 | 2010-02-20 | Вайет (Us) | Сульфонилзамещенные 1н-индолы в качастве лигандов 5-гидрокситриптаминовых рецепторов |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| CA2696053A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of liver diseases |
| WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
| US20100130439A1 (en) * | 2007-04-26 | 2010-05-27 | Romesberg Floyd E | Genomic mutation inhibitors that inhibit y family dna polymerases |
| JP2011526893A (ja) | 2008-07-02 | 2011-10-20 | イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物、及び医薬組成物 |
| WO2010101967A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors |
| EP2461811B1 (en) | 2009-08-05 | 2016-04-20 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
| US20110117055A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | Macdonald James E | Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds |
| CN102822175A (zh) | 2009-12-18 | 2012-12-12 | 埃迪尼克斯医药公司 | 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂 |
| BR112012024661A2 (pt) | 2010-04-01 | 2015-09-15 | Centre Nat Rech Scient | composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c |
| WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
| US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
| WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
| US20140249105A1 (en) * | 2011-07-25 | 2014-09-04 | Diverchim | Novel ceramide analogues, processes for preparing same and uses thereof |
| AR088441A1 (es) | 2011-09-12 | 2014-06-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
| EP2755985B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-11-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| CN104185420B (zh) | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
| WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
| WO2013177219A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid compounds for liver disease |
| EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
| EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
| SG11201407336PA (en) | 2012-05-25 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| TR201809048T4 (tr) | 2012-10-08 | 2018-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları. |
| EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
| WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
| EP2920195A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-09-23 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of rp-nucleoside analog |
| US20140140952A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog |
| EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| CN103936637B (zh) * | 2013-01-18 | 2016-04-06 | 北京大学 | E-3,4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用 |
| WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
| EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
| US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| EP3041854B1 (en) | 2013-08-08 | 2019-12-04 | The Scripps Research Institute | A method for the site-specific enzymatic labelling of nucleic acids in vitro by incorporation of unnatural nucleotides |
| WO2015042375A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
| WO2015066370A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
| EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
| US10683321B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-16 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-or nucleosides for the treatment of HCV |
| WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
| WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
| TWI638047B (zh) | 2014-04-09 | 2018-10-11 | 史基普研究協會 | 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中 |
| WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
| US11761007B2 (en) | 2015-12-18 | 2023-09-19 | The Scripps Research Institute | Production of unnatural nucleotides using a CRISPR/Cas9 system |
| WO2017223528A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | The Scripps Research Institute | Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof |
| TWI821192B (zh) | 2017-07-11 | 2023-11-11 | 美商新索思股份有限公司 | 非天然核苷酸之導入及其方法 |
| NZ761434A (en) | 2017-08-03 | 2024-03-22 | Synthorx Inc | Cytokine conjugates for the treatment of autoimmune diseases |
| CA3091857A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Synthorx, Inc. | Il-15 conjugates and uses thereof |
| MA54952A (fr) | 2019-02-06 | 2022-05-11 | Synthorx Inc | Conjugués d'il-2 et méthodes d'utilisation de ceux-ci |
| MX2021015450A (es) | 2019-06-14 | 2022-03-11 | Scripps Research Inst | Reactivos y métodos para la replicación, transcripción y traducción en organismos semisintéticos. |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817982A (en) | 1971-12-29 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making |
| US4594339A (en) | 1982-04-06 | 1986-06-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-herpes virus compositions containing 5-substituted 1-2'(deoxy-2-'-substituted-β-d-arabinofuranosyl)pyrimedene nucleosides |
| US5455339A (en) | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
| JPS6339893A (ja) * | 1986-08-05 | 1988-02-20 | Daikin Ind Ltd | ５−フルオロウリジン類およびその製法 |
| US5384396A (en) | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| US4904770A (en) | 1988-03-24 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US5130421A (en) | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US4900828A (en) | 1988-05-12 | 1990-02-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine |
| US4987224A (en) | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
| NL8901258A (nl) | 1989-05-19 | 1990-12-17 | Stichting Rega V Z W | 5-halogeno-2',3'-dideoxycytidinederivaten in geneesmiddelen voor het behandelen van retrovirus-infecties. |
| DD293498A5 (de) | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| US5212298A (en) * | 1989-08-16 | 1993-05-18 | Monsanto Company | Method for producing synthetic N-linked glycoconjugates |
| US5200514A (en) | 1990-01-19 | 1993-04-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides |
| US5175267A (en) | 1990-03-02 | 1992-12-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases |
| FR2674064B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1993-06-04 | Alsthom Gec | Dispositif de varistance et de resistance pour la chambre de coupure d'un disjoncteur. |
| JPH04295475A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Japan Tobacco Inc | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’− ジデヒドロヌクレオシド類の製法 |
| JP3042073B2 (ja) | 1991-06-19 | 2000-05-15 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| TW374087B (en) | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
| US5539099A (en) | 1993-11-15 | 1996-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| KR100719606B1 (ko) | 1998-02-25 | 2007-05-17 | 에모리 유니버시티 | 2'-플루오로뉴클레오사이드 |
-
2002
- 2002-03-01 IL IL15747802A patent/IL157478A0/xx unknown
- 2002-03-01 RU RU2003129164/04A patent/RU2003129164A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-01 AU AU2002255654A patent/AU2002255654B2/en not_active Ceased
- 2002-03-01 CA CA002439836A patent/CA2439836A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-01 JP JP2002569852A patent/JP2004527504A/ja active Pending
- 2002-03-01 CN CNA028089146A patent/CN1505635A/zh active Pending
- 2002-03-01 KR KR10-2003-7011287A patent/KR20030092006A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-01 BR BR0207746-9A patent/BR0207746A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-01 NZ NZ540956A patent/NZ540956A/en unknown
- 2002-03-01 US US10/087,112 patent/US6927291B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 EP EP02725067A patent/EP1363927A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-01 WO PCT/US2002/006460 patent/WO2002070533A2/en active Application Filing
- 2002-03-01 MX MXPA03007853A patent/MXPA03007853A/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-18 US US11/182,862 patent/US20050250946A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0207746A (pt) | 2004-06-29 |
| EP1363927A2 (en) | 2003-11-26 |
| IL157478A0 (en) | 2004-03-28 |
| AU2002255654B2 (en) | 2008-05-15 |
| KR20030092006A (ko) | 2003-12-03 |
| US20020198224A1 (en) | 2002-12-26 |
| CA2439836A1 (en) | 2002-09-12 |
| US20050250946A1 (en) | 2005-11-10 |
| US6927291B2 (en) | 2005-08-09 |
| WO2002070533A2 (en) | 2002-09-12 |
| CN1505635A (zh) | 2004-06-16 |
| NZ540956A (en) | 2007-01-26 |
| MXPA03007853A (es) | 2004-05-24 |
| WO2002070533A3 (en) | 2002-12-19 |
| JP2004527504A (ja) | 2004-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2003129164A (ru) | Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов | |
| AU2014373961B2 (en) | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one and processes for their preparation | |
| CA2453505A1 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| RU2000111438A (ru) | Способ синтеза нуклеозидных аналогов | |
| RU2013133879A (ru) | НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
| EP0741710A1 (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| SK137196A3 (en) | Process for the preparation of 4,6-dichloropyrimidine | |
| KR101060215B1 (ko) | 피리미딘 화합물의 제조 방법 | |
| US20050209257A1 (en) | 5-Protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate therefor | |
| JP2023027091A5 (ru) | ||
| JP2021165294A (ja) | 新規スルファミン酸リチウム | |
| KR100573860B1 (ko) | 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법 | |
| CA2478283A1 (en) | Process for trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid derivatives | |
| KR840006009A (ko) | 티에노 피리미딘 유도체 및 이의 산부가염의 제조방법 | |
| US20040073054A1 (en) | New fluorous tagging and scavenging reactants and methods of synthesis and use thereof | |
| JP4885963B2 (ja) | ヌクレオシドの選択的ｏ−アシル化 | |
| JP2762430B2 (ja) | アラルキルアミノピリミジン類の製法 | |
| Weyler et al. | Versatile, convenient synthesis of pyrimido [1, 2, 3-cd] purinediones | |
| EP0097376A1 (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| US20230287032A1 (en) | Synthesis of fluorinated nucleotides | |
| Lazrek et al. | Solid-Liquid Phase-Transfer Catalysis I: Studies of the N-Alkylation of Purines and Pyrimidines | |
| JP2001517659A5 (ru) | ||
| Hammarström et al. | Utility of 4, 6-dichloro-2-(methylthio)-5-nitropyrimidine. Part 2: Solution phase synthesis of tetrasubstituted purines | |
| PL111221B1 (en) | Preparation of 2-/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoguinazolines | |
| KR100273823B1 (ko) | 5-치환된 사이토신 및 다른 4,5-이치환된 피리미딘-2(1h)-온의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20070115 |