KR100273823B1 - 5-치환된 사이토신 및 다른 4,5-이치환된 피리미딘-2(1h)-온의 제조방법 - Google Patents

5-치환된 사이토신 및 다른 4,5-이치환된 피리미딘-2(1h)-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물 일반식(Ⅲ)의 아즐 유도체 또는 일반식(IV)의 아진 유도체로 전환시키고 계속해서 이를 친핵체 XH를 사용하여 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관해 기술되어 있다.
상기식에서, X 및 Y는 명세서의 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다.

Description

5-치환된 사이토신 및 다른 4,5-이치환된 피리미딘-2(1H)-온의 제조방법
본 발명은 5-치환된 사이토신 및 다른 4,5-이치환된 피리미딘-2(1H)-온의 제조방법 및 이 방법이 수행되는 동안 생성되는 중간체에 관한 것이다.
우라실, 티민 및 다른 5-치환된 우라실과 같이 헤테로사이클릭 질소-함유 염기의 알킬화는 일반적으로 N1 및 N3 상에서 이치환된 산물과 함께 N1 및 N3 상에서 일치환된 산물의 분리하기가 어려운 혼합물을 생성시킨다[참조: J.L. Rabinowitz and S. Gurin: J. Am. Chem. Soc. 75,5758 (1953); S. Kamata, N. Haga, T. Matsui 및 W. Nagata: Chem. Pharm. Bull. 33,3160 (1985); N. Ueda, T. Kawabata abd K. Takemoto: J. Heterocyclic Chem. 8,827 (1971)]. 한편, 사이토신과의 비교가능한 반응에서는 N1 상에서 영역선택성(regioselectivity)이 높다. 예를 들어, 트리아세틸우리딘 또는 디아세틸티미딘과 같이 N1 상에서 알킬화된 우라실 유도체는, 4-(3-니트로-1,2,4-트라이졸-1-일) 또는 4-(1,2,4-트리아졸-1-일) 유도체로의 전환을 통해, 상응하는 4-아미노, 4-알킬아미노, 4-디알킬아미노 또는 4-아릴아미노 화합물로 전환될 수 있다[참조: K.J. Divakar, C.B. Reese: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982, 1171; W. L. Sung: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, 1089]. 또한, 사이토신 유도체는 아질산나트륨 및 산과의 반응에 의해 우라실 유도체로 전환될 수 있음이 공지되어 있다.
그러므로, 사이토신 또는 5-치환된 사이토신의 N1 상에서 선택적인 알킬화 수단 및 아질산나트륨/산과의 연속적인 반응에 의해, N1 상에서 알킬화된 우라실 또는 N1 상에서 알킬화된 5-치환된 우라실이 합성될 수 있다.
본 발명에 이르러, N1 위치에서 알킬화되지 않은 우라실 및 N1 위치에서 알킬화되지 않은 5-치환된 우라실이 또한 4위치에서 산소, 황 또는 질소에 의해 치환된 상응하는 피리미딘으로 전환될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 피리미딘을 비양성자성 용매중에서 질소-함유 염기를 첨가하면서 5- 또는 6-원의 질소-함유 헤테로사이클 및 인산 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 아졸 중간체 또는 일반식(IV)의 아진 중간체를 수득하고, 이 중간체를 조 생성물 또는 분리된 중간체 화합물로서 라디칼 X에 상응하는 NH, OH 또는 SH 친핵체(즉, 암모니아, 알킬아민, 디알킬아민 등)와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 피리미딘을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
X 는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드라지노, N2-알킬하이드라지노, N2-디알킬하이드라지노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 환-치환될 수 있는 벤질아미노, 디알케닐아미노, 디알키닐아미노, 환-치환될 수 있는 디벤질아미노, 환-치환될 수 있는 페닐아미노, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 환-치환될 수 있는 벤질옥시, 환-치환될 수 있는 페닐옥시, 머캅토, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 환-치환될 수 있는 페닐티오 또는 환-치환될 수 있는 벤질티오이고,
Y 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C5-사이클로알킬, 환-치환될 수 있는 벤질, 환-치환될 수 있는 벤질옥시메틸, 할로겐, 에테닐, 에티닐, (E)-2-브로모비닐, 비닐, (E)-2-알콕시카보닐비닐 또는 프로파르길이다.
본 발명에 따른 방법에서, A) X가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드라지노, 벤질아미노, 알콕시, 벤질옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 벤질티오이고, Y가 수소, C1-C6-알킬, 벤질, 벤질옥시메틸, 불소, 염소, 브롬, (E)-2-브로모비닐, 에티닐 또는 프로파르길인 일반식(I)의 피리미딘의 제조방법이 특히 중요하다.
본 발명에 따른 방법에서, B) X가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 벤질아미노, 특히 아미노이고, Y가 C1-C6-알킬, 불소 또는 염소, 특히 메틸인 일반식(I)의 피리미딘의 제조 방법이 더욱 특히 중요하다. R이 수소 또는 니트로이거나 트리아졸 라디칼이 N-메틸이미다졸 라디칼에 의해 치환되고, Y가 상기 B)하에서 정의된 바와 같은 하기 일반식(Ⅲa)의 중간체도 역시 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 방법은 특히 X가 아미노이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 5-메틸-사이토신을 제조하기에 적합하다. 하기 일반식(Ⅲb)의 수득된 중간체 역시 본 발명의 대상이다.
치환체로서 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 또는 치환체의 치환체(예: 치환체중의 알킬아미노, 알콕시 등)은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 형태일 수 있다. 이들의 탄소수는 8 이하가 바람직하며, 6 이하가 더욱 바람직하고, 3 이하가 특히 바람직하다.
적합한 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로펜틸이 있고; 적합한 알케닐 그룹의 예에는 프로페닐, 1-이소부텐-3-일 또는 1-사이클로펜텐-3-일이 있으며; 적합한 알키닐 그룹의 예에는 1-프로핀-3-일 또는 1-부틴-4-일이 있다. 치환체 X 및 Y의 상술된 방향족 라디칼은, 예를 들면 C1-C5-알킬, 니트로, 할로겐 또는 C1-C5-알콕시, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 염소 또는 C1-C3-알콕시에 의해 환-치환될 수 있다. 상술한 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클은 1,2,4-트리아졸, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, N-메틸이미다졸 또는 피리딘이 바람직하며, 특히 1,2,4-트리아졸이 바람직하다.
반응에 사용된 인산 할라이드는 염화인산이 바람직하며; 특히 포스포릴 트리클로라이드 및 디페닐 클로로포스페이트가 바람직하다. 반응에 적합한 비양성자성 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 디옥산이 바람직하다.
반응 혼합물에 첨가되는 질소-함유 염기로는 C1-C6-트리알킬아민이 바람직하며, C1-C3-트리알킬아민이 더욱 바람직하고, 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
반응물의 적합한 화학양론적 비는 예를 들면 일반식 (Ⅱ)의 피리미딘 대 질소함유 헤테로사이클이 0.15 내지 0.5 당량 대 0.9 내지 1.3당량이고, 인산 할라이드는 0.3 내지 1.1 당량이며 질소-함유 염기는 0.8 내지 1.5당량이다. 일반식(Ⅱ)의 피리미딘 0.15 내지 0.5당량, 질소-함유 헤테로사이클 1당량, 인산 할라이드 0.33 내지 0.99당량 및 질소-함유 염기 1.5당량이 특히 바람직하다.
상기 반응은 0 내지 90℃의 온도에서 주로 일어나며, 약 2 내지 48시간 후 완료된다.
본 발명의 방법은 하기 실시예 및 특허청구범위에서 더욱 상세히 기술될 것이다:
[실시예 1]
일반식(Ⅲb)의 1,2,4-트리아졸-1-일 중간체의 제조방법(포스포릴 트리클로라이드 방법)
보호 가스(질소)하 0 내지 50℃의 내부온도에서 포스포릴 트리클로라이드 50.6g (0.33mol)을 무수 아세토니트릴 800ml중의 1,2,4-트리아졸 69g(1mol)의 현탁액에 가한다. 이어서, 1시간에 걸쳐 트리에틸아민 101.2g(1mol)을 적가한다. 실온에서 40분 동안 더 교반한 후, 티민 18.9g(0.15mol)을 가한다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물 25ml를 가하여 이 혼합물을 10분 동안 더 교반한 다음 여과한다. 황색 잔사를 물 400ml중에 현탁하고, 교반하여 1시간후 흡입 여과한다. 융점이 258 내지 264℃인 Ⅲ-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2-(1H)-온 1.72g을 황색 분말로서 수득한다. 아세토니트릴 용액을 농축시키고, 잔사를 물 400ml중에 현탁시켜 교반하고 흡입 여과한다. 이러한 방식으로, 화합물 7.21g을 추가 수득한다. 표제 화합물은 디메틸포름아미드로부터 재결정화시킨 다음 275 내지 280℃에서 용융시킬 수 있다.1H NMR (60 MHz, d6-DMSO), δ[ppm]: 대략 12.0(s, 광범위, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 2.3 (s, 3H).
2개의 부산물을 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 9/1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피 분리에 의해 모액으로부터 분리한다:
부산물 I: 2,4-비스(1,2,4-트리아졸-1-일)-Ⅲ-피리미딘, 무색 분말, 융점 : 193 내지 196℃,1H NMR (270 MHz, d6-DMSO), δ[ppm]: 9.76 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
부산물 Ⅱ: Ⅲ-2-(1,2,4-트리아졸-4-일)-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘, 무색 결정, 융점 : 256 내지 261℃,1H NMR (270 MHz, d6-DMSO), δ[ppm]: 9.92 (s, 1H), 9.52 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
1N 수산화나트륨 용액으로 처리(6시간, 30 내지 50℃)하여, 상기 두 화합물을 Ⅲ-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2-(1H)-온으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 2]
일반식(Ⅲb)의 1,2,4-트리아졸-1-일 중간체의 제조방법(디페닐 클로로포스페이트방법)
보호 가스(아르곤)하에 1,2,4-트리아졸 69g(1mol)을 무수 아세토니트릴 800ml중에서 현탁시킨다. 0 내지 10℃에서 디페닐 클로로포스페이트 251g(0.95mol)을 현탁액에 가한다. 계속해서, 티민 63g(0.5mol)을 가하기 전에, 1시간에 걸쳐 트리에틸아민 151.79g(1.5mol)을 가한다. 수득되는 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 최종적으로, 이 혼합물을 60 내지 80℃에서 5시간 동안 가열한다. 메탄올 40ml를 냉각된 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 현탁액을 여과하고, 잔사를 디이소프로필 에테르 1ℓ와 함께 교반하며, 다시 흡입 여과하여 물 800ml와 함께 교반시킨다. 수성 현탁액을 여과하고, 고체 잔사를 디메틸포름아미드 1300ml로부터 재결정화한다. 융점이 275 내지 280℃인 5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-2(1H)-온 28.6g을 수득한다.
[실시예 3]
일반식(Ⅲb)의 화합물로부터 5-메틸-사이토신[X가 아미노이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 화합물]의 제조방법
5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 1.06g(6mmol)을 농축 수성 암모니아 30ml중에 용해시키고, 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 냉각된 용액을 증발하여 건조시키고, 잔사를 온수중에 용해시킨 후 이 용액을 냉각시켜 3배량의 아세톤을 가한다. 침전물을 흡입 여과하고 진공중에서 건조시킨다. 융점이 271 내지 274℃인 5-메틸-사이토신 0.73g(이론치의 97.3%)을 무색 분말로서 수득한다.
[실시예 4]
일반식(Ⅲb)의 화합물로부터 N4-메틸-5-메틸사이토신[X가 메틸아미노이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 화합물]의 제조방법
5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 1.06g(6mmol)을 40% 메틸아민 수용액 20ml중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/메탄올(2/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 160 내지 165℃(분해)인 N4-메틸-5-메틸사이토신 0.67g(이론치의 80.3%)을 무색 분말로서 수득한다.1H NMR, d6-DMSO, δ[ppm]: 10.4 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.1 (s, 광범위, 1H), 2.8 (d, 3H), 1.82 (d, 3H).
[실시예 5]
일반식(Ⅲb)의 화합물로부터 4-메톡시-5-메틸피리미딘-2(1H)-온[X가 메톡시이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 화합물]의 제조방법
5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 1.06g(6mmol)을 환류하여 4시간 동안 수분을 배출시키면서 무수 메탄올 30ml중의 나트륨 메틸레이트 972mg(18mmol)과 함께 비등시킨다. 냉각된 용액을 아세트산으로 중화시키고, 농축 시킨 후, 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 196 내지 199℃인 4-메톡시-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 770mg(이론치의 91.7%)을 수득한다.1H NMR (270MHz, d6-DMSO) δ[ppm]: 11.09 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
[실시예 6]
일반식(Ⅲb)의 화합물로부터 4-이소프로폭시-5-메틸-피리미딘-2(1H)-온[X가 이소프로폭시이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 화합물]의 제조방법
5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 1.06g(6mmol)을 무수 이소프로판올 30ml중의 나트륨 이소프로필레이트 1.476g(18mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 수득된 용액을 냉각시키면서 아세트산을 사용하여 중화시키고, 농축한 후, 디클로로메탄/메탄올(9/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 용출물을 농축하고, 에테르와 함께 교반하여 잔사로서 융점이 206 내지 207℃인 4-이소프로폭시-5-메틸-피리미딘-2(1H)-온 0.71g(이론치의 70.4%)을 수득한다.1H NMR (270 MHz, d6-DMSO), δ[ppm]: 11.02 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.27 (d, 6H).
[실시예 7]
일반식(Ⅲb)의 화합물로부터 4-벤질옥시-5-메틸피리미딘-2(1H)-온[X가 벤질옥시이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 화합물]의 제조방법
5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 1.06g(6mmol)을 무수 벤질 알코올 25ml중의 나트륨 벤질레이트 2.34g(18mmol)의 용액에 가하고, 무수 디메틸포름아미드 25ml를 가한다. 이 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 100℃로 가열한다. 냉각된 용액을 아세트산으로 중화하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 181 내지 182℃인 4-벤질옥시-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 880mg(이론치의 67.9%)을 수득한다.1H NMR (270 MHz, d6-DMSO), δ[ppm]: 11.14 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 1.87 (s, 3H).
[실시예 8]
일반식(Ⅲb)의 화합물로부터 4-에틸티오-5-메틸피리미딘-2(1H)-온[X가 에틸티오이고 Y가 메틸인 일반식(I)의 화합물]의 제조방법
55% 수소화나트륨 유액 786mg(18mmol)을 0℃에서 무수 디메틸포름아미드 25ml중의 에틸머캅탄 0.7ml(9mmol)에 가하고 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 5-메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-피리미딘-2(1H)-온 1.06g(6mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 중화시키고, 농축시킨 후, 디클로로메탄/메탄올(20/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 181 내지 184℃인 4-에틸티오-5-메틸피리미딘-2(1H)-온 0.64g(이론치의 62.7%)을 수득한다.1H NMR (60 MHz, d6-DMSO), δ[ppm]: 11.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.10 (q, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 피리미딘을 비양성자성 용매중에서 질소-함유 염기를 첨가하면서 5- 또는 6-원의 질소-함유 헤테로사이클 및 인산 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅲ) 아졸 중간체 또는 일반식(IV)의 아진 중간체를 수득하고, 이 중간체를 조생성물 또는 분리된 중간체 화합물로서 라디칼 X에 상응하는 NH, OH 또는 SH 친핵체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 피리미딘을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    X 는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드라지노, N2-알킬하이드라지노, N2-디알킬하이드라지노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 환-치환될 수 있는 벤질아미노, 디알케닐아미노, 디일키닐아미노, 환-치환될 수 있는 디벤질아미노, 환-치환될 수 있는 페닐아미노, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 환-치환될 수 있는 벤질옥시, 환-치환될 수 있는 페닐옥시, 머캅토, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 환-치환될 수 있는 페닐티오 또는 환-치환될 수 있는 벤질티오이고,
    Y 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C5-사이클로알킬, 환-치환될 수 있는 벤질, 환-치환될 수 있는 벤질옥시메틸, 할로겐, 에테닐, 에티닐, (E)-2-브로모비닐, 비닐, (E)-2-알콕시카보닐비닐 또는 프로파르길이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드라지노, 벤질아미노, 알콕시, 벤질옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 벤질티오이고, Y가 수소, C1-C6-알킬, 벤질, 벤질옥시메틸, 불소, 염소, 브롬, (E)-2-브로모비닐, 에티닐 또는 프로파르길인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 벤질아미노이고, Y가 C1-C6-알킬, 불소 또는 염소인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 아미노이고, Y가 메틸인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인산할라이드가 포스포릴 트리클로라이드 또는 디페닐 클로로포스페이트인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질소-함유 헤테로사이클이 1,2,4-트리아졸, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, N-메틸-이미다졸 또는 피리딘인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.15 내지 0.5당량의 일반식(Ⅱ)의 피리미딘을 0.9 내지 1.3당량의 질소-함유 헤테로사이클, 0.3 내지 1.1당량의 인산 할라이드 및 0.8 내지 1.5당량의 질소-함유 염기와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
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