JPH05222034A - 5−置換シトシンおよび他の4,5−ジ置換ピリミジン−2(1h)−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体 - Google Patents
5−置換シトシンおよび他の4,5−ジ置換ピリミジン−2(1h)−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体Info
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Abstract
ピリミジン−2(1H)−オンの製法および製造中間体
の提供。 【構成】 式IIの化合物を式IIIのアゾール誘導体また
は式IVのアジン誘導体に変換しそして次にこれらの化
合物を求核性XHを使用して式Iの化合物に変換するこ
とからなる式Iの化合物の製法。 〔式中、Xはアミノ、モノ(又はジ)アルキルアミノ、
ヒドラジノ、アルコキシ、フェニルチオ等;Yは水素、
C1〜6−アルキル、ベンジル、エチニル、プロパルギ
ル等である〕
Description
4,5−ジ置換ピリミジン−2(1H)−オンの製法およ
びこの方法の中で形成される中間体に関するものであ
る。
シルのような複素環式窒素含有塩基をアルキル化する
と、一般に、N1およびN3がモノ置換された生成物と
N1およびN3がジ置換された生成物の分離困難な混合
物ができる〔例えば、J.L. RabinowitzおよびS. Guri
n:J. Am. Chem. Soc. 75,5758(1953);S. Kamata、
N.Haga、 T. MatsuiおよびW. Nagata:Chem. Pharm. Bul
l. 33,3160(1985);N. Ueda、 T. KawabataおよびK. T
akemoto:J. Heterocyclic Chem. 8,827(1971)を参
照されたい〕。他方、シトシンとの反応は、N1におけ
る高いレジオ選択性をもって進行する。例えばトリアセ
チルウリジンまたはジアセチルチミジンのようなN1が
アルキル化されたウラシル誘導体は、4−(3−ニトロ
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)または4−
(1,2,4−トリアゾール−1−イル)誘導体への変換
を経て、相当する4−アミノ−、4−アルキルアミノ
−、4−ジアルキルアミノ−または4−アリールアミノ
−化合物に変換できることが知られている〔例えば、K.
J. Divakar、 C.B. Reese: J. Chem. Soc. Perkin Tran
s. 1,1982,1171;W.L. Sung:J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 1981,1089を参照されたい〕。さらに、シト
シン誘導体は、亜硝酸ナトリウムおよび酸との反応によ
ってウラシル誘導体に変換し得ることが知られている。
ンをN1で選択的にアルキル化し、次いで亜硝酸ナトリ
ウム/酸と反応させることによって、N1がアルキル化
されたウラシルまたはN1がアルキル化された5−置換
ウラシルを合成することができる。
れていないウラシルおよびN1位がアルキル化されてい
ない5−置換ウラシルもまた、酸素、硫黄または窒素に
より4−位が置換された相当するピリミジンに変換でき
ることが見出された。
加した非プロトン性溶剤中において式II
員または6−員の窒素含有複素環式化合物および燐酸ハ
ライドと反応させて式III
たは式IV
得、この中間体を、粗製生成物または単離された中間体
化合物として、基Xに相当するNH、OHまたはSH求
核性試薬(すなわちアンモニア、アルキルアミン、ジア
ルキルアミンなど)と反応させて式I(式中XおよびY
は後述する意義を有す)の化合物を得ることからなる式
I
ノ、ヒドラジノ、N2−アルキルヒドラジノ、N2−ジ
アルキルヒドラジノ、アルケニルアミノ、アルキニルア
ミノ、ベンジルアミノ(該基は環置換されていてもよ
い)、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、ジベ
ンジルアミノ(該基は環置換されていてもよい)、フェ
ニルアミノ(該基は環置換されていてもよい)、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ベンジル
オキシ(該基は環置換されていてもよい)、フェニルオ
キシ(該基は環置換されていてもよい)、メルカプト、
アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、フェ
ニルチオ(該基は環置換されていてもよい)またはベン
ジルチオ(該基は環置換されていてもよい)であり、そ
してYは水素、C1〜C6−アルキル、C1〜C5−シクロ
アルキル、ベンジル(該基は環置換されていてもよ
い)、ベンジルオキシメチル(該基は環置換されていて
もよい)、ハロゲン、エテニル、エチニル、(E)−2−
ブロモビニル、ビニル、(E)−2−アルコキシカルボニ
ルビニルまたはプロパルギルである〕のピリミジンの製
法を提供する。
は、特に (A) Xがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドラジノ、ベンジルアミノ、アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、メルカプト、アルキルチオまたはベンジルチ
オでありそしてYが水素、C1〜C6−アルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシメチル、弗素、塩素、臭素、(E)−
2−ブロモビニル、エチニルまたはプロパルギルである
場合に重要である。
は、 (B) Xがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
またはベンジルアミノ、特にアミノでありそしてYがC
1〜C6−アルキル、弗素または塩素、特にメチルである
場合に、とりわけ重要である。
ール基はN−メチルイミダゾール基により置換されてお
りそしてYは(B)において定義された意義を有す)の得
られた中間体は、同様に本発明の対象である。
ン(XがアミノでありそしてYがメチルである式Iの化
合物)を製造するのに適している。式IIIb
れている(例えば置換分アルキルアミノ、アルコキシな
どにおける)アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、直鎖状、分枝鎖状または環状であることができる。
これらの基は、8個までの炭素原子、好ましくは6個ま
での炭素原子、特に3個までの炭素原子を有する。
ル、プロピル、イソプロピルまたはシクロペンチルであ
り、適当なアルケニル基は、例えばプロペニル、1−イ
ソブテン−3−イルまたは1−シクロペンテン−3−イ
ルであり、適当なアルキニル基は、例えば1−プロピン
−3−イルまたは1−ブチン−4−イルである。置換分
XおよびYの上記の芳香族基は、例えばC1〜C5−アル
キル、ニトロ、ハロゲンまたはC1〜C5−アルコキシ、
好ましくはC1〜C3−アルキル、塩素またはC 1〜C3−
アルコキシにより環置換されることができる。上述した
5−員または6−員の窒素含有複素環式化合物は、好ま
しくは1,2,4−トリアゾール、3−ニトロ−1,2,4
−トリアゾール、N−メチルイミダゾールまたはピリジ
ンであり、特に1,2,4−トリアゾールである。
くは燐酸クロライドであり、特に、三塩化ホスホリルお
よびジフェニルクロロホスフェートが好ましい。反応に
適した非プロトン性溶剤は、好ましくは塩化メチレン、
クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリ
ルまたはジオキサンである。
好ましくはC1〜C6−トリアルキルアミン、特に好まし
くはC1〜C3−トリアルキルアミン、特にトリエチルア
ミンである。
窒素含有複素環式化合物0.9〜1.3当量に対して式II
のピリミジン0.15〜0.5当量、燐酸ハライド0.3
〜1.1当量および窒素含有塩基0.8〜1.5当量であ
る。特に、窒素含有複素環式化合物1当量に対し式IIの
ピリミジン0.15〜0.5当量、燐酸ハライド0.33
〜0.99当量および窒素含有塩基1.5当量が好まし
い。反応は、0〜90℃の温度で有利に行われそして約
2〜48時間後に完了する。
に説明する。 実施例1 式IIIbの1,2,4−トリアゾール−1−イル中間体の
製造(三塩化ホスホリル法) 三塩化ホスホリル50.6g(0.33モル)を、保護ガ
ス(窒素)下において、0〜50℃の内部温度における
乾燥アセトニトリル800ml中の1,2,4−トリアゾー
ル69g(1モル)の懸濁液に加える。それから、1時
間の間にトリエチルアミン101.2g(1モル)を滴
加する。室温でさらに40分間撹拌した後、チミン1
8.9g(0.15モル)を加える。この懸濁液を、室温
で24時間撹拌し、水25mlを加えそして混合物をさら
に10分間撹拌し、次いで濾過する。黄色の残留物を、
水400mlに懸濁し、撹拌しそして1時間後に、吸引濾
去する。融点258〜264℃を有する黄色粉末とし
て、5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−
イル)−ピリミジン−2−(1H)−オン 1.72gが得
られる。アセトニトリル溶液を濃縮し、残留物を水40
0mlに懸濁し、撹拌し次に吸引濾去する。この方法にお
いて、さらに上記化合物7.21gが得られる。標記化
合物をジメチルホルムアミドから再結晶する。この標記
化合物は、275〜280℃で融解する。1H NMR
(60MHz,d6−DMSO)、δ〔ppm〕:約12.0
(s,ブロード,1H)、9.33(s,1H)、8.40
(s,1H)、8.13(s,1H)、2.3(s,1H)。
(9/1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離することによって、2種の副生成物を母液から単
離する。
リアゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン。無色
の粉末。融点193〜196℃。1H NMR(270M
Hz,d6−DMSO)、δ〔ppm〕:9.76(s,1
H)、9.74(s,1H)、9.01(s,1H)、8.46
(s,1H)、8.36(s,1H)、2.64(s,3H)。
−トリアゾール−4−イル)−4−(1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)−ピリミジン。無色の結晶。融点2
56〜261℃。1H NMR(270MHz,d6−DM
SO)、δ〔ppm〕:9.92(s,1H)、9.52(s,
2H)、8.99(s,1H)、8.46(s,1H)、2.6
3(s,3H)。
間、30〜50℃)することによって、両化合物を、5
−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)
−ピリミジン−2−(1H)−オンに変換することができ
る。
製造(ジフェニルクロロホスフェート法) 1,2,4−トリアゾール69g(1モル)を、保護ガス
(アルゴン)下で、乾燥アセトニトリル800mlに懸濁
する。ジフェニルクロロホスフェート251g(0.9
5モル)を、0〜10℃でこの懸濁液に加える。次に、
1時間のうちに、トリエチルアミン151.79g(1.
5モル)を滴加しそしてチミン63g(0.5モル)を
加える。得られた懸濁液を、室温で12時間撹拌する。
最後に、混合物を60〜80℃で5時間加熱する。メタ
ノール40mlを、冷却した懸濁液に加えそして混合物を
室温で2時間撹拌する。この懸濁液を濾過し、残留物を
ジイソプロピルエーテル1リットルと一緒に撹拌し、再
び吸引により濾去しそして水800mlと一緒に撹拌す
る。水性懸濁液を濾過しそして固体の残留物をジメチル
ホルムアミド1300mlから再結晶させる。融点275
〜280℃を有する5−メチル−4−(1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン2
8.6gが得られる。
ミノでありそしてYがメチルである式Iの化合物)の製
造 5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ピリミジン−2(1H)−オン1.06g(6ミリモ
ル)を、濃水性アンモニア30mlに溶解しそして還流温
度で3時間撹拌する。冷却した溶液を蒸発乾固し、残留
物を熱水に溶解し、この溶液を冷却しそして3倍の量の
アセトンを加える。沈殿を吸引濾去しそして真空乾燥す
る。融点271〜274℃を有する無色の粉末として5
−メチル−シトシン0.73g(理論値の97.3%)が
得られる。
シン(XがメチルアミノでありそしてYがメチルである
式Iの化合物)の製造 5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ピリミジン−2(1H)−オン1.06g(6ミリモ
ル)を、40%強度のメチルアミン水溶液20mlに溶解
しそしてこの溶液を室温で5時間撹拌する。溶液を濃縮
しそして酢酸エチル/メタノール(2/1)を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。融点16
0〜165℃(分解)を有する無色の粉末として、N4
−メチル−5−メチルシトシン0.67g(理論値の8
0.3%)が得られる。1H NMR,d6−DMSO、δ
〔ppm〕:10.4(s,1H)、7.17(s,1H)、7.
1(s,ブロード,1H)、2.8(d,3H)、1.82
(d,3H)。
ミジン−2(1H)−オン(XがメトキシでありそしてY
がメチルである式Iの化合物)の製造 5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ピリミジン−2(1H)−オン1.06g(6ミリモ
ル)を、湿気を排除しながら無水のメタノール30ml中
のナトリウムメチレート972mg(18ミリモル)と一
緒に4時間還流下で沸騰させる。この溶液を冷却し、酢
酸で中和し、濃縮しそして酢酸エチル/メタノール(9
/1)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。融点196〜199℃を有する4−メトキシ−
5−メチルピリミジン−2(1H)−オン770mg(理論
値の91.7%)が得られる。1H NMR(270MH
z,d6−DMSO)、δ〔ppm〕:11.09(s,1
H)、7.51(d,1H)、3.83(s,3H)、1.85
(s,3H)。
ルピリミジン−2(1H)−オン(Xがイソプロポキシ
でありそしてYがメチルである式Iの化合物)の製造 5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ピリミジン−2(1H)−オン1.06g(6ミリモ
ル)を、無水のイソプロパノール30ml中のナトリウム
イソプロピレート1.476g(18ミリモル)の溶液
に加えそして混合物を50℃で4時間撹拌する。得られ
た溶液を酢酸を使用して冷却しながら中和し、濃縮しそ
してジクロロメタン/メタノール(9/1)を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離液を
濃縮し、エーテルと一緒に撹拌しそして残留物として融
点206〜207℃を有する4−イソプロポキシ−5−
メチル−ピリミジン−2(1H)−オン0.71g(理論
値の70.4%)を得る。1HNMR(270MHz,d6
−DMSO)、δ〔ppm〕:11.02(s,1H)、7.4
8(s,1H)、5.25(m,1H)、1.81(s,3
H)、1.27(d,6H)。
ルピリミジン−2(1H)−オン(Xがベンジルオキシで
ありそしてYがメチルである式Iの化合物)の製造 5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−ピリミジン−2(1H)−オン1.06g(6ミリ
モル)を、乾燥ベンジルアルコール25ml中のナトリウ
ムベンジレート2.34g(18ミリモル)の溶液に加
えそして乾燥ジメチルホルムアミド25mlを加える。混
合物を、撹拌しながら100℃に2時間加熱する。冷却
した溶液を酢酸で中和し、濃縮しそして酢酸エチル/メ
タノール(9/1)を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。融点181〜182℃を有する4
−ベンジルオキシ−5−メチルピリミジン−2(1H)−
オン880mg(理論値の67.9%)が得られる。1H
NMR(270MHz,d6−DMSO)、δ〔ppm〕:1
1.14(s,1H)、7.56(d,1H)、7.41(m,
5H)、5.35(s,2H)、1.87(s,3H)。
リミジン−2(1H)−オン(Xがエチルチオでありそし
てYがメチルである式Iの化合物)の製造 55%強度の水素化ナトリウム乳濁液786mg(18ミ
リモル)を、0℃の乾燥ジメチルホルムアミド25ml中
のエチルメルカプタン0.7ml(9ミリモル)に加えそ
して混合物を0℃で30分間撹拌する。それから、5−
メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
ピリミジン−2(1H)−オン1.06g(6ミリモル)
を加えそして混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合
物を、酢酸の添加により中和し、濃縮しそしてジクロロ
メタン/メタノール(20/1)を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。融点181〜184
℃を有する4−エチルチオ−5−メチルピリミジン−2
(1H)−オン0.64g(理論値の62.7%)が得られ
る。1H NMR(60MHz,d6−DMSO)、δ〔pp
m〕:11.45(s,1H)、7.55(s,1H)、3.1
0(q,2H)、1.90(s,3H)、1.25(t,3
H)。
Claims (9)
- 【請求項1】 窒素含有塩基を添加した非プロトン性溶
剤中において式II 【化1】 (式中、Yは後述する意義を有す)のピリミジンを5−
員または6−員の窒素含有複素環式化合物および燐酸ハ
ライドと反応させて式III 【化2】 (式中、Yは後述する意義を有す)のアゾール中間体ま
たは式IV 【化3】 (式中、Yは後述する意義を有す)のアジン中間体を
得、この中間体を、粗製生成物または単離された中間体
化合物として、基Xに相当するNH、OHまたはSH求
核性試薬と反応させて式I(式中XおよびYは後述する
意義を有す)の化合物を得ることからなる式I 【化4】 〔式中、Xはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドラジノ、N2−アルキルヒドラジノ、N2−ジ
アルキルヒドラジノ、アルケニルアミノ、アルキニルア
ミノ、ベンジルアミノ(該基は環置換されていてもよ
い)、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、ジベ
ンジルアミノ(該基は環置換されていてもよい)、フェ
ニルアミノ(該基は環置換されていてもよい)、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ベンジル
オキシ(該基は環置換されていてもよい)、フェニルオ
キシ(該基は環置換されていてもよい)、メルカプト、
アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、フェ
ニルチオ(該基は環置換されていてもよい)またはベン
ジルチオ(該基は環置換されていてもよい)であり、そ
してYは、水素、C1〜C6−アルキル、C1〜C5−シク
ロアルキル、ベンジル(該基は環置換されていてもよ
い)、ベンジルオキシメチル(該基は環置換されていて
もよい)、ハロゲン、エテニル、エチニル、(E)−2−
ブロモビニル、ビニル、(E)−2−アルコキシカルボニ
ルビニルまたはプロパルギルである〕のピリミジンの製
法。 - 【請求項2】 式Iの化合物において、Xがアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドラジノ、ベンジ
ルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、
アルキルチオまたはベンジルチオであり、そしてYが水
素、C1〜C6−アルキル、ベンジル、ベンジルオキシメ
チル、弗素、塩素、臭素、(E)−2−ブロモビニル、エ
チニルまたはプロパルギルである請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 式Iの化合物において、Xがアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはベンジルアミノ
でありそしてYがC1〜C6−アルキル、弗素または塩素
である請求項1または2記載の方法。 - 【請求項4】 式Iの化合物において、Xがアミノであ
りそしてYがメチルである請求項1〜3の何れかに記載
の方法。 - 【請求項5】 燐酸ハライドが三塩化ホスホリルまたは
ジフェニルクロロホスフェートである請求項1〜4の何
れかに記載の方法。 - 【請求項6】 窒素含有複素環式化合物が1,2,4−ト
リアゾール、3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール、N
−メチルイミダゾールまたはピリジンである請求項1〜
5の何れかに記載の方法。 - 【請求項7】 式IIのピリミジン0.15〜0.5当量
を、燐酸ハライド0.3〜1.1当量および窒素含有塩基
0.8〜1.5当量を使用して、窒素含有複素環式化合物
0.9〜1.3当量と反応させる請求項1〜6の何れかに
記載の方法。 - 【請求項8】 式IIIa 【化5】 (式中、Rは水素またはニトロであるかまたはトリアゾ
ール基はN−メチルイミダゾール基により置換されてお
りそしてYはC1〜C6−アルキル、弗素または塩素であ
る)の化合物。 - 【請求項9】 式IIIb 【化6】 の化合物。
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