JPH05222034A - ５−置換シトシンおよび他の４，５−ジ置換ピリミジン−２（１ｈ）−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体 - Google Patents
５−置換シトシンおよび他の４，５−ジ置換ピリミジン−２（１ｈ）−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ５−置換シトシンおよび他の４,５−ジ置換
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製法および製造中間体
の提供。 【構成】 式IIの化合物を式IIIのアゾール誘導体また
は式ＩＶのアジン誘導体に変換しそして次にこれらの化
合物を求核性ＸＨを使用して式Ｉの化合物に変換するこ
とからなる式Ｉの化合物の製法。 〔式中、Ｘはアミノ、モノ（又はジ）アルキルアミノ、
ヒドラジノ、アルコキシ、フェニルチオ等；Ｙは水素、
Ｃ１〜６−アルキル、ベンジル、エチニル、プロパルギ
ル等である〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製法および製造中間体
の提供。 【構成】 式IIの化合物を式IIIのアゾール誘導体また
は式ＩＶのアジン誘導体に変換しそして次にこれらの化
合物を求核性ＸＨを使用して式Ｉの化合物に変換するこ
とからなる式Ｉの化合物の製法。 〔式中、Ｘはアミノ、モノ（又はジ）アルキルアミノ、
ヒドラジノ、アルコキシ、フェニルチオ等；Ｙは水素、
Ｃ１〜６−アルキル、ベンジル、エチニル、プロパルギ
ル等である〕
Description
【０００１】本発明は、５−置換シトシンおよび他の
４,５−ジ置換ピリミジン−２(１Ｈ)−オンの製法およ
びこの方法の中で形成される中間体に関するものであ
る。
４,５−ジ置換ピリミジン−２(１Ｈ)−オンの製法およ
びこの方法の中で形成される中間体に関するものであ
る。
【０００２】ウラシル、チミンおよび他の５−置換ウラ
シルのような複素環式窒素含有塩基をアルキル化する
と、一般に、Ｎ１およびＮ３がモノ置換された生成物と
Ｎ１およびＮ３がジ置換された生成物の分離困難な混合
物ができる〔例えば、J.L. RabinowitzおよびS. Guri
n：J. Am. Chem. Soc. 75，5758（1953)；S. Kamata、
N.Haga、 T. MatsuiおよびW. Nagata：Chem. Pharm. Bul
l. 33，3160（1985)；N. Ueda、 T. KawabataおよびK. T
akemoto：J. Heterocyclic Chem. ８，827（1971）を参
照されたい〕。他方、シトシンとの反応は、Ｎ１におけ
る高いレジオ選択性をもって進行する。例えばトリアセ
チルウリジンまたはジアセチルチミジンのようなＮ１が
アルキル化されたウラシル誘導体は、４−（３−ニトロ
−１,２,４−トリアゾール−１−イル）または４−
（１,２,４−トリアゾール−１−イル）誘導体への変換
を経て、相当する４−アミノ−、４−アルキルアミノ
−、４−ジアルキルアミノ−または４−アリールアミノ
−化合物に変換できることが知られている〔例えば、K.
J. Divakar、 C.B. Reese: J. Chem. Soc. Perkin Tran
s. １，1982，1171；W.L. Sung：J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 1981，1089を参照されたい〕。さらに、シト
シン誘導体は、亜硝酸ナトリウムおよび酸との反応によ
ってウラシル誘導体に変換し得ることが知られている。
シルのような複素環式窒素含有塩基をアルキル化する
と、一般に、Ｎ１およびＮ３がモノ置換された生成物と
Ｎ１およびＮ３がジ置換された生成物の分離困難な混合
物ができる〔例えば、J.L. RabinowitzおよびS. Guri
n：J. Am. Chem. Soc. 75，5758（1953)；S. Kamata、
N.Haga、 T. MatsuiおよびW. Nagata：Chem. Pharm. Bul
l. 33，3160（1985)；N. Ueda、 T. KawabataおよびK. T
akemoto：J. Heterocyclic Chem. ８，827（1971）を参
照されたい〕。他方、シトシンとの反応は、Ｎ１におけ
る高いレジオ選択性をもって進行する。例えばトリアセ
チルウリジンまたはジアセチルチミジンのようなＮ１が
アルキル化されたウラシル誘導体は、４−（３−ニトロ
−１,２,４−トリアゾール−１−イル）または４−
（１,２,４−トリアゾール−１−イル）誘導体への変換
を経て、相当する４−アミノ−、４−アルキルアミノ
−、４−ジアルキルアミノ−または４−アリールアミノ
−化合物に変換できることが知られている〔例えば、K.
J. Divakar、 C.B. Reese: J. Chem. Soc. Perkin Tran
s. １，1982，1171；W.L. Sung：J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 1981，1089を参照されたい〕。さらに、シト
シン誘導体は、亜硝酸ナトリウムおよび酸との反応によ
ってウラシル誘導体に変換し得ることが知られている。
【０００３】すなわち、シトシンまたは５−置換シトシ
ンをＮ１で選択的にアルキル化し、次いで亜硝酸ナトリ
ウム／酸と反応させることによって、Ｎ１がアルキル化
されたウラシルまたはＮ１がアルキル化された５−置換
ウラシルを合成することができる。
ンをＮ１で選択的にアルキル化し、次いで亜硝酸ナトリ
ウム／酸と反応させることによって、Ｎ１がアルキル化
されたウラシルまたはＮ１がアルキル化された５−置換
ウラシルを合成することができる。
【０００４】驚くべきことには、Ｎ１位がアルキル化さ
れていないウラシルおよびＮ１位がアルキル化されてい
ない５−置換ウラシルもまた、酸素、硫黄または窒素に
より４−位が置換された相当するピリミジンに変換でき
ることが見出された。
れていないウラシルおよびＮ１位がアルキル化されてい
ない５−置換ウラシルもまた、酸素、硫黄または窒素に
より４−位が置換された相当するピリミジンに変換でき
ることが見出された。
【０００５】したがって、本発明は、窒素含有塩基を添
加した非プロトン性溶剤中において式II
加した非プロトン性溶剤中において式II
【化７】 （式中、Ｙは後述する意義を有す）のピリミジンを５−
員または６−員の窒素含有複素環式化合物および燐酸ハ
ライドと反応させて式III
員または６−員の窒素含有複素環式化合物および燐酸ハ
ライドと反応させて式III
【化８】 （式中、Ｙは後述する意義を有す）のアゾール中間体ま
たは式IV
たは式IV
【化９】 （式中、Ｙは後述する意義を有す）のアジン中間体を
得、この中間体を、粗製生成物または単離された中間体
化合物として、基Ｘに相当するＮＨ、ＯＨまたはＳＨ求
核性試薬（すなわちアンモニア、アルキルアミン、ジア
ルキルアミンなど）と反応させて式Ｉ（式中ＸおよびＹ
は後述する意義を有す）の化合物を得ることからなる式
Ｉ
得、この中間体を、粗製生成物または単離された中間体
化合物として、基Ｘに相当するＮＨ、ＯＨまたはＳＨ求
核性試薬（すなわちアンモニア、アルキルアミン、ジア
ルキルアミンなど）と反応させて式Ｉ（式中ＸおよびＹ
は後述する意義を有す）の化合物を得ることからなる式
Ｉ
【化１０】 〔式中、Ｘはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドラジノ、Ｎ２−アルキルヒドラジノ、Ｎ２−ジ
アルキルヒドラジノ、アルケニルアミノ、アルキニルア
ミノ、ベンジルアミノ（該基は環置換されていてもよ
い）、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、ジベ
ンジルアミノ（該基は環置換されていてもよい）、フェ
ニルアミノ（該基は環置換されていてもよい）、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ベンジル
オキシ（該基は環置換されていてもよい）、フェニルオ
キシ（該基は環置換されていてもよい）、メルカプト、
アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、フェ
ニルチオ（該基は環置換されていてもよい）またはベン
ジルチオ（該基は環置換されていてもよい）であり、そ
してＹは水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−シクロ
アルキル、ベンジル（該基は環置換されていてもよ
い）、ベンジルオキシメチル（該基は環置換されていて
もよい）、ハロゲン、エテニル、エチニル、(Ｅ)−２−
ブロモビニル、ビニル、(Ｅ)−２−アルコキシカルボニ
ルビニルまたはプロパルギルである〕のピリミジンの製
法を提供する。
ノ、ヒドラジノ、Ｎ２−アルキルヒドラジノ、Ｎ２−ジ
アルキルヒドラジノ、アルケニルアミノ、アルキニルア
ミノ、ベンジルアミノ（該基は環置換されていてもよ
い）、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、ジベ
ンジルアミノ（該基は環置換されていてもよい）、フェ
ニルアミノ（該基は環置換されていてもよい）、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ベンジル
オキシ（該基は環置換されていてもよい）、フェニルオ
キシ（該基は環置換されていてもよい）、メルカプト、
アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、フェ
ニルチオ（該基は環置換されていてもよい）またはベン
ジルチオ（該基は環置換されていてもよい）であり、そ
してＹは水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−シクロ
アルキル、ベンジル（該基は環置換されていてもよ
い）、ベンジルオキシメチル（該基は環置換されていて
もよい）、ハロゲン、エテニル、エチニル、(Ｅ)−２−
ブロモビニル、ビニル、(Ｅ)−２−アルコキシカルボニ
ルビニルまたはプロパルギルである〕のピリミジンの製
法を提供する。
【０００６】式Ｉのピリミジンを製造する本発明の方法
は、特に (Ａ) Ｘがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドラジノ、ベンジルアミノ、アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、メルカプト、アルキルチオまたはベンジルチ
オでありそしてＹが水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシメチル、弗素、塩素、臭素、(Ｅ)−
２−ブロモビニル、エチニルまたはプロパルギルである
場合に重要である。
は、特に (Ａ) Ｘがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドラジノ、ベンジルアミノ、アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、メルカプト、アルキルチオまたはベンジルチ
オでありそしてＹが水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシメチル、弗素、塩素、臭素、(Ｅ)−
２−ブロモビニル、エチニルまたはプロパルギルである
場合に重要である。
【０００７】式Ｉのピリミジンを製造する本発明の方法
は、 (Ｂ) Ｘがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
またはベンジルアミノ、特にアミノでありそしてＹがＣ
1〜Ｃ6−アルキル、弗素または塩素、特にメチルである
場合に、とりわけ重要である。
は、 (Ｂ) Ｘがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
またはベンジルアミノ、特にアミノでありそしてＹがＣ
1〜Ｃ6−アルキル、弗素または塩素、特にメチルである
場合に、とりわけ重要である。
【０００８】式IIIａ
【化１１】 （式中、Ｒは水素またはニトロであるかまたはトリアゾ
ール基はＮ−メチルイミダゾール基により置換されてお
りそしてＹは(Ｂ)において定義された意義を有す）の得
られた中間体は、同様に本発明の対象である。
ール基はＮ−メチルイミダゾール基により置換されてお
りそしてＹは(Ｂ)において定義された意義を有す）の得
られた中間体は、同様に本発明の対象である。
【０００９】本発明の方法は、特に５−メチル−シトシ
ン（ＸがアミノでありそしてＹがメチルである式Ｉの化
合物）を製造するのに適している。式IIIｂ
ン（ＸがアミノでありそしてＹがメチルである式Ｉの化
合物）を製造するのに適している。式IIIｂ
【化１２】 の得られた中間体は、同様に本発明の対象である。
【００１０】置換分または置換分の置換分として述べら
れている（例えば置換分アルキルアミノ、アルコキシな
どにおける）アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、直鎖状、分枝鎖状または環状であることができる。
これらの基は、８個までの炭素原子、好ましくは６個ま
での炭素原子、特に３個までの炭素原子を有する。
れている（例えば置換分アルキルアミノ、アルコキシな
どにおける）アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、直鎖状、分枝鎖状または環状であることができる。
これらの基は、８個までの炭素原子、好ましくは６個ま
での炭素原子、特に３個までの炭素原子を有する。
【００１１】適当なアルキル基は、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルまたはシクロペンチルであ
り、適当なアルケニル基は、例えばプロペニル、１−イ
ソブテン−３−イルまたは１−シクロペンテン−３−イ
ルであり、適当なアルキニル基は、例えば１−プロピン
−３−イルまたは１−ブチン−４−イルである。置換分
ＸおよびＹの上記の芳香族基は、例えばＣ1〜Ｃ5−アル
キル、ニトロ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、
好ましくはＣ1〜Ｃ3−アルキル、塩素またはＣ 1〜Ｃ3−
アルコキシにより環置換されることができる。上述した
５−員または６−員の窒素含有複素環式化合物は、好ま
しくは１,２,４−トリアゾール、３−ニトロ−１,２,４
−トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはピリジ
ンであり、特に１,２,４−トリアゾールである。
ル、プロピル、イソプロピルまたはシクロペンチルであ
り、適当なアルケニル基は、例えばプロペニル、１−イ
ソブテン−３−イルまたは１−シクロペンテン−３−イ
ルであり、適当なアルキニル基は、例えば１−プロピン
−３−イルまたは１−ブチン−４−イルである。置換分
ＸおよびＹの上記の芳香族基は、例えばＣ1〜Ｃ5−アル
キル、ニトロ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、
好ましくはＣ1〜Ｃ3−アルキル、塩素またはＣ 1〜Ｃ3−
アルコキシにより環置換されることができる。上述した
５−員または６−員の窒素含有複素環式化合物は、好ま
しくは１,２,４−トリアゾール、３−ニトロ−１,２,４
−トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはピリジ
ンであり、特に１,２,４−トリアゾールである。
【００１２】反応に使用される燐酸ハライドは、好まし
くは燐酸クロライドであり、特に、三塩化ホスホリルお
よびジフェニルクロロホスフェートが好ましい。反応に
適した非プロトン性溶剤は、好ましくは塩化メチレン、
クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリ
ルまたはジオキサンである。
くは燐酸クロライドであり、特に、三塩化ホスホリルお
よびジフェニルクロロホスフェートが好ましい。反応に
適した非プロトン性溶剤は、好ましくは塩化メチレン、
クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、アセトニトリ
ルまたはジオキサンである。
【００１３】反応混合物に添加される窒素含有塩基は、
好ましくはＣ1〜Ｃ6−トリアルキルアミン、特に好まし
くはＣ1〜Ｃ3−トリアルキルアミン、特にトリエチルア
ミンである。
好ましくはＣ1〜Ｃ6−トリアルキルアミン、特に好まし
くはＣ1〜Ｃ3−トリアルキルアミン、特にトリエチルア
ミンである。
【００１４】反応剤の適当な化学量論的な比は、例えば
窒素含有複素環式化合物０.９〜１.３当量に対して式II
のピリミジン０.１５〜０.５当量、燐酸ハライド０.３
〜１.１当量および窒素含有塩基０.８〜１.５当量であ
る。特に、窒素含有複素環式化合物１当量に対し式IIの
ピリミジン０.１５〜０.５当量、燐酸ハライド０.３３
〜０.９９当量および窒素含有塩基１.５当量が好まし
い。反応は、０〜９０℃の温度で有利に行われそして約
２〜４８時間後に完了する。
窒素含有複素環式化合物０.９〜１.３当量に対して式II
のピリミジン０.１５〜０.５当量、燐酸ハライド０.３
〜１.１当量および窒素含有塩基０.８〜１.５当量であ
る。特に、窒素含有複素環式化合物１当量に対し式IIの
ピリミジン０.１５〜０.５当量、燐酸ハライド０.３３
〜０.９９当量および窒素含有塩基１.５当量が好まし
い。反応は、０〜９０℃の温度で有利に行われそして約
２〜４８時間後に完了する。
【００１５】本発明の方法を、以下の実施例により詳細
に説明する。 実施例１ 式IIIｂの１,２,４−トリアゾール−１−イル中間体の
製造（三塩化ホスホリル法） 三塩化ホスホリル５０.６ｇ（０.３３モル）を、保護ガ
ス（窒素）下において、０〜５０℃の内部温度における
乾燥アセトニトリル８００ml中の１,２,４−トリアゾー
ル６９ｇ（１モル）の懸濁液に加える。それから、１時
間の間にトリエチルアミン１０１.２ｇ（１モル）を滴
加する。室温でさらに４０分間撹拌した後、チミン１
８.９ｇ（０.１５モル）を加える。この懸濁液を、室温
で２４時間撹拌し、水２５mlを加えそして混合物をさら
に１０分間撹拌し、次いで濾過する。黄色の残留物を、
水４００mlに懸濁し、撹拌しそして１時間後に、吸引濾
去する。融点２５８〜２６４℃を有する黄色粉末とし
て、５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−
イル）−ピリミジン−２−(１Ｈ)−オン １.７２ｇが得
られる。アセトニトリル溶液を濃縮し、残留物を水４０
０mlに懸濁し、撹拌し次に吸引濾去する。この方法にお
いて、さらに上記化合物７.２１ｇが得られる。標記化
合物をジメチルホルムアミドから再結晶する。この標記
化合物は、２７５〜２８０℃で融解する。1Ｈ ＮＭＲ
(６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：約１２.０
(ｓ，ブロード，１Ｈ)、９.３３(ｓ，１Ｈ)、８.４０
(ｓ，１Ｈ)、８.１３(ｓ，１Ｈ)、２.３(ｓ，１Ｈ)。
に説明する。 実施例１ 式IIIｂの１,２,４−トリアゾール−１−イル中間体の
製造（三塩化ホスホリル法） 三塩化ホスホリル５０.６ｇ（０.３３モル）を、保護ガ
ス（窒素）下において、０〜５０℃の内部温度における
乾燥アセトニトリル８００ml中の１,２,４−トリアゾー
ル６９ｇ（１モル）の懸濁液に加える。それから、１時
間の間にトリエチルアミン１０１.２ｇ（１モル）を滴
加する。室温でさらに４０分間撹拌した後、チミン１
８.９ｇ（０.１５モル）を加える。この懸濁液を、室温
で２４時間撹拌し、水２５mlを加えそして混合物をさら
に１０分間撹拌し、次いで濾過する。黄色の残留物を、
水４００mlに懸濁し、撹拌しそして１時間後に、吸引濾
去する。融点２５８〜２６４℃を有する黄色粉末とし
て、５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−
イル）−ピリミジン−２−(１Ｈ)−オン １.７２ｇが得
られる。アセトニトリル溶液を濃縮し、残留物を水４０
０mlに懸濁し、撹拌し次に吸引濾去する。この方法にお
いて、さらに上記化合物７.２１ｇが得られる。標記化
合物をジメチルホルムアミドから再結晶する。この標記
化合物は、２７５〜２８０℃で融解する。1Ｈ ＮＭＲ
(６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：約１２.０
(ｓ，ブロード，１Ｈ)、９.３３(ｓ，１Ｈ)、８.４０
(ｓ，１Ｈ)、８.１３(ｓ，１Ｈ)、２.３(ｓ，１Ｈ)。
【００１６】移動相としてジクロロメタン／メタノール
（９／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離することによって、２種の副生成物を母液から単
離する。
（９／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離することによって、２種の副生成物を母液から単
離する。
【００１７】副生成物Ｉ：２,４−ビス（１,２,４−ト
リアゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン。無色
の粉末。融点１９３〜１９６℃。1Ｈ ＮＭＲ(２７０Ｍ
Ｈｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：９.７６(ｓ，１
Ｈ)、９.７４(ｓ，１Ｈ)、９.０１(ｓ，１Ｈ)、８.４６
(ｓ，１Ｈ)、８.３６(ｓ，１Ｈ)、２.６４(ｓ，３Ｈ)。
リアゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン。無色
の粉末。融点１９３〜１９６℃。1Ｈ ＮＭＲ(２７０Ｍ
Ｈｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：９.７６(ｓ，１
Ｈ)、９.７４(ｓ，１Ｈ)、９.０１(ｓ，１Ｈ)、８.４６
(ｓ，１Ｈ)、８.３６(ｓ，１Ｈ)、２.６４(ｓ，３Ｈ)。
【００１８】副生成物II：５−メチル−２−（１,２,４
−トリアゾール−４−イル）−４−（１,２,４−トリア
ゾール−１−イル）−ピリミジン。無色の結晶。融点２
５６〜２６１℃。1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭ
ＳＯ)、δ〔ppm〕：９.９２(ｓ，１Ｈ)、９.５２(ｓ，
２Ｈ)、８.９９(ｓ，１Ｈ)、８.４６(ｓ，１Ｈ)、２.６
３(ｓ，３Ｈ)。
−トリアゾール−４−イル）−４−（１,２,４−トリア
ゾール−１−イル）−ピリミジン。無色の結晶。融点２
５６〜２６１℃。1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭ
ＳＯ)、δ〔ppm〕：９.９２(ｓ，１Ｈ)、９.５２(ｓ，
２Ｈ)、８.９９(ｓ，１Ｈ)、８.４６(ｓ，１Ｈ)、２.６
３(ｓ，３Ｈ)。
【００１９】１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理（６時
間、３０〜５０℃）することによって、両化合物を、５
−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）
−ピリミジン−２−(１Ｈ)−オンに変換することができ
る。
間、３０〜５０℃）することによって、両化合物を、５
−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）
−ピリミジン−２−(１Ｈ)−オンに変換することができ
る。
【００２０】実施例２ 式IIIｂの１,２,４−トリアゾール−１−イル中間体の
製造（ジフェニルクロロホスフェート法） １,２,４−トリアゾール６９ｇ（１モル）を、保護ガス
（アルゴン）下で、乾燥アセトニトリル８００mlに懸濁
する。ジフェニルクロロホスフェート２５１ｇ（０.９
５モル）を、０〜１０℃でこの懸濁液に加える。次に、
１時間のうちに、トリエチルアミン１５１.７９ｇ（１.
５モル）を滴加しそしてチミン６３ｇ（０.５モル）を
加える。得られた懸濁液を、室温で１２時間撹拌する。
最後に、混合物を６０〜８０℃で５時間加熱する。メタ
ノール４０mlを、冷却した懸濁液に加えそして混合物を
室温で２時間撹拌する。この懸濁液を濾過し、残留物を
ジイソプロピルエーテル１リットルと一緒に撹拌し、再
び吸引により濾去しそして水８００mlと一緒に撹拌す
る。水性懸濁液を濾過しそして固体の残留物をジメチル
ホルムアミド１３００mlから再結晶させる。融点２７５
〜２８０℃を有する５−メチル−４−（１,２,４−トリ
アゾール−１−イル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン２
８.６ｇが得られる。
製造（ジフェニルクロロホスフェート法） １,２,４−トリアゾール６９ｇ（１モル）を、保護ガス
（アルゴン）下で、乾燥アセトニトリル８００mlに懸濁
する。ジフェニルクロロホスフェート２５１ｇ（０.９
５モル）を、０〜１０℃でこの懸濁液に加える。次に、
１時間のうちに、トリエチルアミン１５１.７９ｇ（１.
５モル）を滴加しそしてチミン６３ｇ（０.５モル）を
加える。得られた懸濁液を、室温で１２時間撹拌する。
最後に、混合物を６０〜８０℃で５時間加熱する。メタ
ノール４０mlを、冷却した懸濁液に加えそして混合物を
室温で２時間撹拌する。この懸濁液を濾過し、残留物を
ジイソプロピルエーテル１リットルと一緒に撹拌し、再
び吸引により濾去しそして水８００mlと一緒に撹拌す
る。水性懸濁液を濾過しそして固体の残留物をジメチル
ホルムアミド１３００mlから再結晶させる。融点２７５
〜２８０℃を有する５−メチル−４−（１,２,４−トリ
アゾール−１−イル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン２
８.６ｇが得られる。
【００２１】実施例３ 式IIIｂの化合物からの５−メチル−シトシン（Ｘがア
ミノでありそしてＹがメチルである式Ｉの化合物）の製
造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、濃水性アンモニア３０mlに溶解しそして還流温
度で３時間撹拌する。冷却した溶液を蒸発乾固し、残留
物を熱水に溶解し、この溶液を冷却しそして３倍の量の
アセトンを加える。沈殿を吸引濾去しそして真空乾燥す
る。融点２７１〜２７４℃を有する無色の粉末として５
−メチル−シトシン０.７３ｇ（理論値の９７.３％）が
得られる。
ミノでありそしてＹがメチルである式Ｉの化合物）の製
造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、濃水性アンモニア３０mlに溶解しそして還流温
度で３時間撹拌する。冷却した溶液を蒸発乾固し、残留
物を熱水に溶解し、この溶液を冷却しそして３倍の量の
アセトンを加える。沈殿を吸引濾去しそして真空乾燥す
る。融点２７１〜２７４℃を有する無色の粉末として５
−メチル−シトシン０.７３ｇ（理論値の９７.３％）が
得られる。
【００２２】実施例４ 式IIIｂの化合物からのＮ４−メチル−５−メチルシト
シン（ＸがメチルアミノでありそしてＹがメチルである
式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、４０％強度のメチルアミン水溶液２０mlに溶解
しそしてこの溶液を室温で５時間撹拌する。溶液を濃縮
しそして酢酸エチル／メタノール（２／１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。融点１６
０〜１６５℃（分解）を有する無色の粉末として、Ｎ４
−メチル−５−メチルシトシン０.６７ｇ（理論値の８
０.３％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ，ｄ6−ＤＭＳＯ、δ
〔ppm〕：１０.４(ｓ，１Ｈ)、７.１７(ｓ，１Ｈ)、７.
１(ｓ，ブロード，１Ｈ)、２.８(ｄ，３Ｈ)、１.８２
(ｄ，３Ｈ)。
シン（ＸがメチルアミノでありそしてＹがメチルである
式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、４０％強度のメチルアミン水溶液２０mlに溶解
しそしてこの溶液を室温で５時間撹拌する。溶液を濃縮
しそして酢酸エチル／メタノール（２／１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。融点１６
０〜１６５℃（分解）を有する無色の粉末として、Ｎ４
−メチル−５−メチルシトシン０.６７ｇ（理論値の８
０.３％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ，ｄ6−ＤＭＳＯ、δ
〔ppm〕：１０.４(ｓ，１Ｈ)、７.１７(ｓ，１Ｈ)、７.
１(ｓ，ブロード，１Ｈ)、２.８(ｄ，３Ｈ)、１.８２
(ｄ，３Ｈ)。
【００２３】実施例５ 式IIIｂの化合物からの４−メトキシ−５−メチルピリ
ミジン−２(１Ｈ)−オン（ＸがメトキシでありそしてＹ
がメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、湿気を排除しながら無水のメタノール３０ml中
のナトリウムメチレート９７２mg（１８ミリモル）と一
緒に４時間還流下で沸騰させる。この溶液を冷却し、酢
酸で中和し、濃縮しそして酢酸エチル／メタノール（９
／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。融点１９６〜１９９℃を有する４−メトキシ−
５−メチルピリミジン−２(１Ｈ)−オン７７０mg（理論
値の９１.７％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：１１.０９(ｓ，１
Ｈ)、７.５１(ｄ，１Ｈ)、３.８３(ｓ，３Ｈ)、１.８５
(ｓ，３Ｈ)。
ミジン−２(１Ｈ)−オン（ＸがメトキシでありそしてＹ
がメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、湿気を排除しながら無水のメタノール３０ml中
のナトリウムメチレート９７２mg（１８ミリモル）と一
緒に４時間還流下で沸騰させる。この溶液を冷却し、酢
酸で中和し、濃縮しそして酢酸エチル／メタノール（９
／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。融点１９６〜１９９℃を有する４−メトキシ−
５−メチルピリミジン−２(１Ｈ)−オン７７０mg（理論
値の９１.７％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：１１.０９(ｓ，１
Ｈ)、７.５１(ｄ，１Ｈ)、３.８３(ｓ，３Ｈ)、１.８５
(ｓ，３Ｈ)。
【００２４】実施例６ 式IIIｂの化合物からの４−イソプロポキシ−５−メチ
ルピリミジン−２(１Ｈ）−オン（Ｘがイソプロポキシ
でありそしてＹがメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、無水のイソプロパノール３０ml中のナトリウム
イソプロピレート１.４７６ｇ（１８ミリモル）の溶液
に加えそして混合物を５０℃で４時間撹拌する。得られ
た溶液を酢酸を使用して冷却しながら中和し、濃縮しそ
してジクロロメタン／メタノール（９／１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離液を
濃縮し、エーテルと一緒に撹拌しそして残留物として融
点２０６〜２０７℃を有する４−イソプロポキシ−５−
メチル−ピリミジン−２(１Ｈ)−オン０.７１ｇ（理論
値の７０.４％）を得る。1ＨＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ｄ6
−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：１１.０２(ｓ，１Ｈ)、７.４
８(ｓ，１Ｈ)、５.２５(ｍ，１Ｈ)、１.８１(ｓ，３
Ｈ)、１.２７(ｄ，６Ｈ)。
ルピリミジン−２(１Ｈ）−オン（Ｘがイソプロポキシ
でありそしてＹがメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモ
ル）を、無水のイソプロパノール３０ml中のナトリウム
イソプロピレート１.４７６ｇ（１８ミリモル）の溶液
に加えそして混合物を５０℃で４時間撹拌する。得られ
た溶液を酢酸を使用して冷却しながら中和し、濃縮しそ
してジクロロメタン／メタノール（９／１）を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離液を
濃縮し、エーテルと一緒に撹拌しそして残留物として融
点２０６〜２０７℃を有する４−イソプロポキシ−５−
メチル−ピリミジン−２(１Ｈ)−オン０.７１ｇ（理論
値の７０.４％）を得る。1ＨＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ｄ6
−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：１１.０２(ｓ，１Ｈ)、７.４
８(ｓ，１Ｈ)、５.２５(ｍ，１Ｈ)、１.８１(ｓ，３
Ｈ)、１.２７(ｄ，６Ｈ)。
【００２５】実施例７ 式IIIｂの化合物からの４−ベンジルオキシ−５−メチ
ルピリミジン−２(１Ｈ)−オン（Ｘがベンジルオキシで
ありそしてＹがメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）−ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリ
モル）を、乾燥ベンジルアルコール２５ml中のナトリウ
ムベンジレート２.３４ｇ（１８ミリモル）の溶液に加
えそして乾燥ジメチルホルムアミド２５mlを加える。混
合物を、撹拌しながら１００℃に２時間加熱する。冷却
した溶液を酢酸で中和し、濃縮しそして酢酸エチル／メ
タノール（９／１）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。融点１８１〜１８２℃を有する４
−ベンジルオキシ−５−メチルピリミジン−２(１Ｈ)−
オン８８０mg（理論値の６７.９％）が得られる。1Ｈ
ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：１
１.１４(ｓ，１Ｈ)、７.５６(ｄ，１Ｈ)、７.４１(ｍ，
５Ｈ)、５.３５(ｓ，２Ｈ)、１.８７(ｓ，３Ｈ)。
ルピリミジン−２(１Ｈ)−オン（Ｘがベンジルオキシで
ありそしてＹがメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５−メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）−ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリ
モル）を、乾燥ベンジルアルコール２５ml中のナトリウ
ムベンジレート２.３４ｇ（１８ミリモル）の溶液に加
えそして乾燥ジメチルホルムアミド２５mlを加える。混
合物を、撹拌しながら１００℃に２時間加熱する。冷却
した溶液を酢酸で中和し、濃縮しそして酢酸エチル／メ
タノール（９／１）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。融点１８１〜１８２℃を有する４
−ベンジルオキシ−５−メチルピリミジン−２(１Ｈ)−
オン８８０mg（理論値の６７.９％）が得られる。1Ｈ
ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔ppm〕：１
１.１４(ｓ，１Ｈ)、７.５６(ｄ，１Ｈ)、７.４１(ｍ，
５Ｈ)、５.３５(ｓ，２Ｈ)、１.８７(ｓ，３Ｈ)。
【００２６】実施例８ 式IIIｂの化合物からの４−エチルチオ−５−メチルピ
リミジン−２(１Ｈ)−オン（Ｘがエチルチオでありそし
てＹがメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５５％強度の水素化ナトリウム乳濁液７８６mg（１８ミ
リモル）を、０℃の乾燥ジメチルホルムアミド２５ml中
のエチルメルカプタン０.７ml（９ミリモル）に加えそ
して混合物を０℃で３０分間撹拌する。それから、５−
メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）−
ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモル）
を加えそして混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合
物を、酢酸の添加により中和し、濃縮しそしてジクロロ
メタン／メタノール（２０／１）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。融点１８１〜１８４
℃を有する４−エチルチオ−５−メチルピリミジン−２
(１Ｈ)−オン０.６４ｇ（理論値の６２.７％）が得られ
る。1Ｈ ＮＭＲ(６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔pp
m〕：１１.４５(ｓ，１Ｈ)、７.５５(ｓ，１Ｈ)、３.１
０(ｑ，２Ｈ)、１.９０(ｓ，３Ｈ)、１.２５(ｔ，３
Ｈ)。
リミジン−２(１Ｈ)−オン（Ｘがエチルチオでありそし
てＹがメチルである式Ｉの化合物）の製造 ５５％強度の水素化ナトリウム乳濁液７８６mg（１８ミ
リモル）を、０℃の乾燥ジメチルホルムアミド２５ml中
のエチルメルカプタン０.７ml（９ミリモル）に加えそ
して混合物を０℃で３０分間撹拌する。それから、５−
メチル−４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）−
ピリミジン−２(１Ｈ)−オン１.０６ｇ（６ミリモル）
を加えそして混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合
物を、酢酸の添加により中和し、濃縮しそしてジクロロ
メタン／メタノール（２０／１）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。融点１８１〜１８４
℃を有する４−エチルチオ−５−メチルピリミジン−２
(１Ｈ)−オン０.６４ｇ（理論値の６２.７％）が得られ
る。1Ｈ ＮＭＲ(６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ)、δ〔pp
m〕：１１.４５(ｓ，１Ｈ)、７.５５(ｓ，１Ｈ)、３.１
０(ｑ，２Ｈ)、１.９０(ｓ，３Ｈ)、１.２５(ｔ，３
Ｈ)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/00 403/14 ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 窒素含有塩基を添加した非プロトン性溶
剤中において式II 【化１】 （式中、Ｙは後述する意義を有す）のピリミジンを５−
員または６−員の窒素含有複素環式化合物および燐酸ハ
ライドと反応させて式III 【化２】 （式中、Ｙは後述する意義を有す）のアゾール中間体ま
たは式IV 【化３】 （式中、Ｙは後述する意義を有す）のアジン中間体を
得、この中間体を、粗製生成物または単離された中間体
化合物として、基Ｘに相当するＮＨ、ＯＨまたはＳＨ求
核性試薬と反応させて式Ｉ（式中ＸおよびＹは後述する
意義を有す）の化合物を得ることからなる式Ｉ 【化４】 〔式中、Ｘはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドラジノ、Ｎ２−アルキルヒドラジノ、Ｎ２−ジ
アルキルヒドラジノ、アルケニルアミノ、アルキニルア
ミノ、ベンジルアミノ（該基は環置換されていてもよ
い）、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、ジベ
ンジルアミノ（該基は環置換されていてもよい）、フェ
ニルアミノ（該基は環置換されていてもよい）、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ベンジル
オキシ（該基は環置換されていてもよい）、フェニルオ
キシ（該基は環置換されていてもよい）、メルカプト、
アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、フェ
ニルチオ（該基は環置換されていてもよい）またはベン
ジルチオ（該基は環置換されていてもよい）であり、そ
してＹは、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−シク
ロアルキル、ベンジル（該基は環置換されていてもよ
い）、ベンジルオキシメチル（該基は環置換されていて
もよい）、ハロゲン、エテニル、エチニル、(Ｅ)−２−
ブロモビニル、ビニル、(Ｅ)−２−アルコキシカルボニ
ルビニルまたはプロパルギルである〕のピリミジンの製
法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物において、Ｘがアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドラジノ、ベンジ
ルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、
アルキルチオまたはベンジルチオであり、そしてＹが水
素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ベンジル、ベンジルオキシメ
チル、弗素、塩素、臭素、(Ｅ)−２−ブロモビニル、エ
チニルまたはプロパルギルである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物において、Ｘがアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはベンジルアミノ
でありそしてＹがＣ1〜Ｃ6−アルキル、弗素または塩素
である請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 式Ｉの化合物において、Ｘがアミノであ
りそしてＹがメチルである請求項１〜３の何れかに記載
の方法。 - 【請求項５】 燐酸ハライドが三塩化ホスホリルまたは
ジフェニルクロロホスフェートである請求項１〜４の何
れかに記載の方法。 - 【請求項６】 窒素含有複素環式化合物が１,２,４−ト
リアゾール、３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール、Ｎ
−メチルイミダゾールまたはピリジンである請求項１〜
５の何れかに記載の方法。 - 【請求項７】 式IIのピリミジン０.１５〜０.５当量
を、燐酸ハライド０.３〜１.１当量および窒素含有塩基
０.８〜１.５当量を使用して、窒素含有複素環式化合物
０.９〜１.３当量と反応させる請求項１〜６の何れかに
記載の方法。 - 【請求項８】 式IIIａ 【化５】 （式中、Ｒは水素またはニトロであるかまたはトリアゾ
ール基はＮ−メチルイミダゾール基により置換されてお
りそしてＹはＣ1〜Ｃ6−アルキル、弗素または塩素であ
る）の化合物。 - 【請求項９】 式IIIｂ 【化６】 の化合物。
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|---|---|---|---|
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| DE4138585 | 1991-11-23 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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