JPS5859998A - ２−フルオロ−６−メチルプリンヌクレオシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−フルオロ、−６−メチルプリンヌクレオ
シドの新規な製造法に関するものである。

２−フルオロ−６−メチルプリンヌクレオシドは、２−
フルオロ基が求核試薬との反応により容易に置゛換反応
を受けるため、抗腫瘍活性をはじめ種々の生理活性を有
する６−メチルプリンヌクレオシドの２置換誘導体を合
成する上での重要な合成中面体である。また、糖残基が
アラレノースｉ基であるものなどはそのもの自体、抗ウ
ィルス活性などの生理活性を有することが期待され、生
化学研究用試薬などとしても有用である。

従来、これらの２−フルオロ−６−メチルプリンヌクレ
オシドを製造する方法として、２−フルオロ゛−７ロー
メチルプリンとテトラ−Ｏ−アセチルリボースとを溶融
反応させてＯｔ２’１．０（＆’ｌ、　Ｏ（５’）−ト
リアセチフレー２−フルオロ−６−メチル−９−β−Ｄ
−リボフラノシルプリンを得、次いてこれを脱保護し７
　）　’；Ｊオール体を得る方法が知られている（　Ｊ
、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｒｒｉ、　Ｖｏｌ、　　１１　、　
　Ｉ）　４８　（１９６８）１゜しかしながら、この方
法における原料化合物てあや２−フルオロ−６−メチル
プリンは２−アミノ−６−メチルプリンよりジ−マン反
応により合成されル（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ、
　Ｖｏｌ、　　８２、ｐ４６８（１９６０））が、収率
が悪く（２６％）、その合成ならびに単離精製は容易で
はない。

本発明者は、下記の、ような新規な反応経路による２−
アミノ−６−メチルプリンヌクレオシドの効率的な合成
法を開発した。

（１）　　　　　　　　　　　　　ｔ２１ｒＩ〕 すなわち、２−アミ、ノー６−アルキルもしくはアレー
ンスルホニルプリンヌクレオシド（式（１１，式中、Ｒ
は保護基を有することある糖残基、以下同様、Ｒ′はア
ルキル基もしくはアリール基）に塩基の存在下アセト酢
酸アルキルエステルを反応させて新規合成中間体２−ア
ミノ−６−アルコキシカルボニルメチルプリンヌクレオ
シド（式（２）、式中、Ｒ″は低級アルキル基）を得−
（特許出願中）、次いでこれをエステル加水分解および
脱炭酸処理して２−アミノ−６−メチルプリンヌクレオ
シドを合成することができる。

このようにして容易に供給可能となった２−アミノ−６
−メチルプリンヌクレオシドを原料化合物として、これ
をジ−マン反応によりフッ素化することにより、２−フ
ルオロ−６−メチルプリンヌクレオシドを高収率に合成
することができ、しかもその単離精製も容易になしえる
ことを知見し１、本発明を完成するに至った。すなわち
、本発明方法は、一般式〔１〕 〔式中、Ｒは保護基を有することあるリボース残ブリ・
ンヌクレオシドをジ−マン反応により）゛ン素化して一
般式（１） 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表わされる２−
フルオロ−６−メチルプリンヌクレオシドを合成する方
法である。

を使用する場合は、水溶液中で４８％ホウフッ化水素酸
−亜硝酸ナトリウムを用いて０〜−１０°Ｃの低温条件
下で反応させればよい。

目的化合物の反応液からの精製単離はヌクレオシド化学
分野で利用される常法によればよく、たとえば吸着クロ
マトグラフィー、再結晶などを適宜に応用すればよい。

以下、原料化合物の調製例を参考例とし、本発明方法の
一例を実施例として記述し、本発明のより具体的な説明
とする。

参考例 ５０％水素化ナトリウム６．０８９のテトラヒドロフラ
ン７０１／懸濁液に、アセト酢酸エチルエステル２４．
８ｇとテトラヒドロフラン１５ｇ＋／の混液を滴下し、
透明な溶液とした。この溶液を、０（６）−パラトルエ
ンスルホニル−Ｎ（２，１，０（２’ｌ、　Ｏ（８’ｌ
。

０（５つ−テトラアセチルグアノシン８８．５ｇをテト
ラヒドロフラン２９０　ｙｅｔに溶解させた液に加え、
２．５時間加熱還流した。

反応液を冷却後、酢酸で中和し、減圧下濃縮乾固した。

残渣を水とクロロホルムに分配し、クロロホルム層を硫
酸マグネジカムて乾、燥した後、シリカゲル１．５　ｋ
ｑのカラムに吸着させ、クロロホルム−メタノール（９
９：１）で溶出し、溶出液を濃縮乾固して２−アセトア
ミド−６−ニトキシカルポニルメチルー９−　（２，８
，５−トリーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）
プリン（化合物Ａ）２０ｇを得た（収率６０％）。

紫外線吸収スペクトル λＭｅＯＨ８２５ｎｍ、２８９　ｎｍ 質量分析スペクトル　　ｍｌｅ　　５２１　　（Ｍ＋）
化合物Ａ　１６．５９をＩＮ−水酸化ナト′リウム（５
０％エタノール）に溶解させた後、室温で２５時間放置
した。反応液に陽イオン交換樹脂、ダイヤイオンＰＫ−
２１６（Ｈ型）８８０＋ｗ／を加え、室温で２時間撹拌
した。樹脂を濾過して除共し、０、１５　Ｎ−アンモニ
ア水で洗い、濾液と洗液を合せて減圧濃縮した。残渣を
１．５４水溶液とし、陽イオン交換樹脂、ダイヤイオン
ＰＫ−２１６（Ｈ型）８００ｇ＋／のカラムに吸着させ
、０．１５　Ｎ−アンモニア水で溶出した。溶出液を減
圧濃縮し、残渣を水から再結晶し、２−アミノ−６−メ
チル−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリンの針状結晶４
．５ｇ、を得た（収率５０．８％）。

融点　　　　１５９°Ｃ 元素分析　　Ｃ１ｔ）（ｔ　５Ｎ５０４・１／２　Ｈ２
Ｏとして計算値搬：　Ｃ，４５，５２；Ｈ＋　５．５６
　、Ｎ、　２４．１８／ 実験値□□□：　Ｃ、４５，８９；　Ｈ，５，２４；　
Ｎ、　２４．５２実施例 ２−アミノ−６−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル
プリン８．２５ｇを−１０〜−１５°Ｃに冷ｍ（、ｔ：
　４８％＝ｈ　’ｙ　ｔ’ｙ（Ｅ＊Ｘ：Ｉ！　１１６ｗ
ｌ＋ｒ、＠Ｍ＊せ、１時間撹拌した。この溶液に亜硝酸
ナトリウム１．６９を水６　ｍｌに溶解させた液を滴下
し、さらに３０分間撹拌した。反応液を０８Ｃ以下に保
°ちながら、０°Ｃに冷却し非濃アンモニア水を加えて
ｐＨ７とし、８５℃以下で減圧下濃縮乾固した。

残渣を酢酸エチルエステル１．２４で抽出し、抽出液を
減圧下濃縮乾固して得られた残渣を８００　ｍｌ水溶液
とし、吸着樹脂、ダイヤイオンＨＰ−２０の５００　ｍ
ｌカラムに吸着した。１０９６エタノールで溶出して２
−フルオロ−６−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル
プリン１．８１ｇ（収率５５．１９６）を得た。これを
酢酸エチルエステル−エタノールより再結晶して分析に
供した。

融点　　　１７９〜１８０℃ 元素分析　Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４０４Ｆ　　として計算値搬
：　Ｃ，４６，４ｓ　；Ｈ，４，６１；Ｎ、す、７１実
験値（至）：　Ｃ，４６，４２；Ｈ，４，６８；Ｎ、　
１９．７０質量分析スペクトル　　ｍｌｅ　２８４（Ｍ
＋）紫外線吸収スペクトル　λ−代　２５４ｎｍ核磁気
共鳴スヘクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７１　
（ＩＨ，ｓ、８−Ｈ） ５．９２　（ＩＨ，ｄ、１’−Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔１〕 〔式中、Ｒは、保護基を有することあるリボース残基、
   ２−デオキシリボース残基、３−デオキシリボース残基
   、アラビノース残ｌ腎ｔシロース残基を示す。〕で表わ
   される２゜−アミノ−６−メチルプリンヌクレオシドを
   ジ−マン反応によりフッ素化し−で一般式〔冒〕 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表わされる２−
   フルオロ−６−メチルプリンヌクレオシドを合成するこ
   とを特徴とする２−フルオロ−６−メチルプリンヌクレ
   オシドの製造法。