JPS6332796B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規中間体である４−デスアセチル
ビンカロイコブラスチン Ｃ−３ Ｎ−トリヒド
ロカルビルホスホラニルカルボキシイミドを用い
るビンデシンの新規合成法に関する。さらに詳述
すれば、本発明は、４−デスアセチルビンカロイ
コブラスチン Ｃ−３ カルボキサジドをトリヒ
ドロカルビルホスフインと反応させて４−デスア
セチルビンカロイコブラスチン Ｃ−３ Ｎ−ト
リヒドロカルビルホスホラニルカルボキシイミド
を形成し、さらにこれを酸と反応させてビンデシ
ンを得る製法に関する。

ビンデシン、即ち、４−デスアセチル VLB
Ｃ−３ カルボキサミドは下記式で表わされる。

ビンデシンは、ベルギー特許第813168号におい
てクリナンおよびゲルゾン〔Cullinan and
Gerzon〕によつて、新規ビンカアルカロイド誘
導体、即ち、Ｃ−３ カルボキサミド類のひとつ
として最初に開示された。ビンデシンの製造にこ
れまで用いられた方法は次のようなものがある。
封管内でVLBをアンモニアと反応させる方法
（この反応中および／またはその後処理において
Ｃ−４アセチル基の部分的な加水分解が起る。）；
VLBをヒドラジン水和物と反応させて４−デス
アセチル VLB Ｃ−３ カルボキシヒドラジド
とし（ヒドラジンとの反応でＣ−４アセチルは事
実上完全に加水分解される）、亜硝酸と反応させ
てＣ−３カルボキサジドとし、さらにアンモニア
と反応させてＣ−３カルボキサミドを得る方法；
および上記方法で得られた４−デスアセチル
VLB Ｃ−３ カルボキシヒドラジドをラネー・
ニツケルで水素化分解（Ainsworth、米国特許第
2756235号）してビンデシンを直接得る方法。こ
れらの方法は、いずれも１つ以上の欠点を持つて
いる。例えば、ラネー・ニツケルの生産工程をス
ケールアツプするのは非常に困難であり、また目
的物質の収率はラネー・ニツケルのバツチ毎に異
なる。それ故に、ビンデシンを工業的規模で生産
し得る確実な製法はまだない。また、VLBをア
ンモニアと直接反応させると単一な生成物は得ら
れない。

現在、ビンデシンは合衆国および諸外国におい
て腫瘍細胞崩壊剤（oncolytic agent）、特に白血
病の治療剤として臨床実験中である。この化合物
は、白血病の治療においてはビンクリスチンの活
性に近いが、副作用がいくらか異なつている。さ
らに、ある種のビンクリスチン耐性白血病がビン
デシン療法に感受性であることが見い出された。
また、最近、肺の燕麦形細胞癌および非燕麦形細
胞癌に対してビンデシンが活性を有することがわ
かつた。

本発明の目的は、工業上利用可能なビンデシン
の合成法を提供することであつて、その結果、目
的物質の収率の再現性を高め、クロマトグラフイ
ーによつてビンデシンから取り除くのが困難な副
生成物の形成を最少にとどめようとするものであ
る。

本発明はビンデシンの製法に関するものであ
り、その概要は、４−デスアセチル VLB Ｃ−
３ カルボキサジドをトリヒドロカルビルホスフ
イン（但し、ここでヒドロカルビルはアルキルま
たはアリールである。）と反応させて４−デスア
セチル VLB Ｃ−３ Ｎ−（トリヒドロカルビ
ルホスホラニル）カルボキシイミドを形成し、さ
らにこのアシルイミノホスホランを酸で分解して
ビンデシンを得ることである。

また、本発明は、４−デスアセチル VLB Ｃ
−３ カルボキサジドをトリヒドロカルビルホス
フインと反応させて４−デスアセチル VLB Ｃ
−３ Ｎ−（トリヒドロカルビルホスホラニル）
カルボキシイミドを得る製法に関する。但し、こ
こでヒドロカルビルはアルキルまたはアリールで
ある。

さらに、本発明は下記式で表わされる新規ビン
カロイコブラスチン化合物に関する。

〔式中、Ｘはアルキルまたはアリールを表わす。〕 上記および他の目的上、クリナンおよびゲルゾ
ンの方法（ベルギー特許第813168号）で製造した
４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシヒ
ドラジドを亜硝酸もしくは有機亜硝酸エステルの
酸溶液と反応させると対応するアジドが得られ
る。次にこのアジドをトリヒドロカルビルホスフ
インで処理しアシルイミノホスホランとし、これ
を酸加水分解するとビンデシンが直接得られる。
上記工程をさらに詳しく示すと下記反応図のよう
になる。反応図では、アジドとトリフエニルホス
フインを反応させている。反応図にはアルカロイ
ドのビンドリン部分（下半分）だけを示し、ベル
バナミン部分（上半分）は点線およびVELBで示
した。

上記反応において、ヒドラジドをアジドに変換
する試薬としては亜硝酸ブチルまたは亜硝酸イソ
アミルが適しており、有機溶媒としてはテトラヒ
ドロフラン（THF）が好ましい。溶媒としては、
THFの他にジメトキシエタン、酢酸エチルまた
はアルコールを用いることも出来る。PH値は、プ
ロトン酸によつて4.5以下に調整する。好ましい
反応時間、例えば５分以内にヒドラジドを完全に
アジドに変換するには、1N塩酸６当量および亜
硝酸ブチル２当量が必要である。反応時間が長く
なると望ましくない副生成物が増える。さらに、
この酸性混液の温度は、副生成物の形成を避ける
ために10℃と凍結温度の間、好ましくは約０℃以
下に維持する必要がある。さらに低温に維持する
と混液中の水が凍結する。単離したアジドをアシ
ルイミノホスホランに変換する工程は非プロトン
性条件下で実施され、具体的には有機溶媒に溶か
したトリヒドロカルビルホスフイン（好ましくは
トリフエニルホスフイン）を、好ましくは同じ溶
媒に溶かした４−デスアセチル VLB Ｃ−３
カルボキサジドに滴下する。反応温度は重要々件
ではなく、反応は混合と同時に開始される。混液
は、好ましくは約０℃で１時間撹拌し、減圧下に
揮発性成分を留去する。残渣として得られるアシ
ルイミノホスホラン（）と過剰のトリヒドロカ
ルビルホスフインは安定であつて保存し得る。次
にこの残渣を酸水溶液で処理し、アシルイミノホ
スホランをビンデシンに加水分解する。ビンデシ
ンの酸付加塩を溶解するには十分な酸と水を用い
る。不溶のホスフインおよびホスフインオキシド
は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
トルエンおよび酢酸エチルのように水と混和しな
い有機溶媒で抽出して除去する。ビンデシンは、
クロマトグラフイーまたは再結晶のような標準法
を用いて単離精製する。４−デスアセチル
VLB Ｃ−３ カルボキシヒドラジドからビンデ
シンを得る収率は60〜80％である。

しかしながら、上記反応工程は、中間体化合物
を単離しないで実施するのが好ましい。４−デス
アセチル VLB Ｃ−３ カルボキシヒドラジド
は、THFのような有機溶媒中で有機亜硝酸エス
テルの酸水溶液と反応させてアジドに変換する。
アジド形成に用いた溶媒と同じ溶媒に溶かしたト
リフエニルホスフインを前記混液に加えると、ア
シルイミノホスホランが一時的な中間体として形
成され、連続的に存在する酸水溶液が中間体を速
やかにビンデシンに加水分解する。反応中、すべ
ての４−デスアセチル VLB 誘導体、即ち、
Ｃ−３ カルボキシヒドラジド、カルボキサジド
およびカルボキサミドは、その酸付加塩の形で存
在する。従つて、これらの酸付加塩を溶解するに
は、常に充分な水が存在する必要がある。

トリフエニルホスフインを加えた後、その次の
反応中、ビンデシンを水層に保持しておくため
に、さらに酸水溶液を加える。塩化メチレンを加
えて有機層を前記のように分離する。ビンデシン
は、酸水溶液層をアルカリ性にし、そして不溶性
となつたビンデシン遊離塩基を有機溶媒により抽
出して単離する。溶媒を留去するとビンデシンが
得られ、高速液体クロマトグラフイーまたは他の
好都合な方法により、さらに精製される。

上記反応を１つの反応容器（１ポツト工程）内
で実施し得るということは工業的実施上好都合で
ある。

上記工程においては、亜硝酸イソアミルもしく
は亜硝酸ブチル以外の亜硝酸源、例えば亜硝酸ナ
トリウムを用いることも出来るが、すでに述べた
ように、高収率を得るにはTHF中で亜硝酸ブチ
ルまたは亜硝酸イソアミルを用いるのが好まし
い。

本発明は以下の実施例でさらに詳述される。

実施例 １ ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド77mgを1N塩酸２mlに溶かした溶液を
約０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム8.4mgを加え
て、約０℃で５分間撹拌した。この混液に冷却し
た飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて冷塩化
メチレンで抽出し、抽出液を分離して硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。この反
応で得られた４−デスアセチル VLB Ｃ−３
カルボキサジドから成る残渣をTHF7mlに溶解
し、トリフエニルホスフインのTHF溶液を過剰
に滴下した。滴下終了後、混液を１時間撹拌し、
1N塩酸を過剰に加えて室温で約30分間撹拌した。
薄層クロマトグラフイー（TLC）によれば、こ
の反応の主生成物はビンデシンであり、副生成物
は殆んどなかつた。

実施例 ２ ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド76.8mgをTHF1mlおよび氷酢酸１mlに
溶解して約０℃に冷却し、10％亜硝酸ブチル−
THF（ｖ／ｖ）0.2mlを滴下した。この混液をお
よそ０℃において約５分間撹拌し、次にトリフエ
ニルホスフイン262mgをTHF2mlに溶かした溶液
を滴下した後に、０℃で約30分間撹拌した。
TLC（酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール
系）によれば、ビンデシンが生成してはいるが、
変換率はわずか20％であり、混液中には出発物質
と１もしくは２種の未知物質が含まれていた。

実施例 ３ ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ ヒドラジド
１ｇをTHF25mlに溶かした溶液を約０℃に冷却
して1N塩酸7.8mlを加え、さらに10％亜硝酸ブチ
ル−THF（亜硝酸ブチルの２当量）2.6mlを加え
て０℃で５分間撹拌した。次に、トリフエニルホ
スフイン3.4ｇをTHF25ml（10当量）に溶かした
溶液を滴下して０℃で約１時間撹拌した。この混
液を室温に暖めて1N塩酸で稀釈し、等容積の塩
化メチレンで３回抽出した。水溶液に5N水酸化
ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、等容積の塩
化メチレンで４回抽出した。抽出液を合して乾燥
し、有機溶媒を留去するとビンデシンから成る残
渣946mgが得られた。高速液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）によれば、ビンデシンの収量は全固
形分の少なくとも63.7％である。出発物質である
４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシヒ
ドラジドに基づいて算出したビンデシンの収率は
61.6％である。

実施例 ４ ４−デスアセチル VLB Ｃ−３ カルボキシ
ヒドラジド1.973ｇをTHF50mlに溶かした溶液を
約０℃に冷却し、窒素雰囲気中で撹拌した。1N
塩酸15.6mlを加え、さらに10％亜硝酸ブチル−
THF（ｖ／ｖ）5.2mlを加えた。混液を０℃で５
分間撹拌した後に、トリフエニルホスフイン6.8
ｇをTHF50mlに溶かした溶液を滴下した。滴下
終了後、混液を０℃で約１時間撹拌して水25mlで
稀釈し、THFを減圧下に留去した。残りの懸濁
液を1N塩酸で稀釈し、塩化メチレンで２回抽出
した。14N水酸化アンモニウムを加えて溶液のPH
値を約10に調整し、得られたアルカリ溶液を塩化
メチレンで３回抽出した。抽出液を合して乾燥
し、溶媒を留去して粗製ビンデシン1.95ｇを得
た。HPLCで精製し、さらに再結晶すると遊離塩
基1.44ｇが得られた。純粋なビンデシンの収率は
74.6％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−デスアセチルVLB Ｃ−３カルボキ
   サジドをトリヒドロカルビルホスフイン（但し、
   ヒドロカルビルはアルキルまたはアリールであ
   る。）と反応させて４−デスアセチルVLB Ｃ−
   ３ Ｎ−（トリヒドロカルビルホスホラニル）カ
   ルボキシイミドを形成し、 このアシルイミノ
   ホスホランを酸で分解してビンデシンを得ること
   を特徴とするビンデシンの新規合成法。 ２ ヒドロカルビルホスフインがトリフエニルホ
   スフインである特許請求の範囲１に記載の合成
   法。