JPH0153678B2

JPH0153678B2 -

Info

Publication number: JPH0153678B2
Application number: JP56156892A
Authority: JP
Inventors: Shinji Sakata; Sadayasu Saito
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1981-09-30
Filing date: 1981-09-30
Publication date: 1989-11-15
Also published as: JPS5857395A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規化合物の２−アミノ−６−アル
コキシカルボニルメチルプリンヌクレオシドおよ
びその製造法に関するものである。

本発明の目的化合物である２−アミノ−６−ア
ルコキシカルボニルメチルプリンヌクレオシドは
次の一般式〔〕で表わされる化合物である。

該式中、R¹は低級アルキル基（メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）、R²は水素または保
護基、R³は保護基を有することあるリボース残
基、２−デオキシリボース残基、アラビノース残
基、キシロース残基または３−デオキシリボース
残基を示す。ここで保護基としては、アセチル、
ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、イソプロ
ピリデン、エチリデンなどのアルキリデン基、ベ
ンジリデンなどのアルアルキリデン基、トリチ
ル、ベンジルなどのアルアルキル基、メトキシメ
チレン、エトキシメチレン、エトキシエチレンな
どのアルコキシアルキリデン基、テトラヒドロピ
ラニル基などのヌクレオキシド化学分野で使用さ
れうるもので、本発明化合物の合成反応もしくは
応用反応に好適なものが例示される。

本発明化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、R¹のアルコール残基をエステル結合の加水
分解により除去し、脱炭酸処理することにより、
既知化合物２−アミノ−６−メチルプリンヌクレ
オシドに導くことができるほか、アンモニア処理
することによりアデニルデアミナーゼ阻害活性を
有する新規物質２−アミノ−６−カルバモイルメ
チル体を得ることができる。このように本発明化
合物は種々の生理活性が期待される6C置換グア
ニンヌクレオシド誘導体の合成中間体として有用
である。

本発明化合物は、一般式〔〕〔式中、R²およびR³は前記一般式〔〕の場合
と同意義、R⁴はアルキル基またはアリール基を
示す。〕で表わされる２−アミノ−６−アルキル
またはアレーンスルホニルプリンヌクレオシド
と、塩基の存在下で一般式〔〕 CH₃COCH₂COOR¹ 〔〕〔式中、R¹は前記一般式〔〕との場合と同意
義。〕で表わされるアセト酢酸アルキルエステル
とを反応させることにより製造することができ
る。

原料化合物である一般式〔〕化合物における
R⁴のアルキル基またはアリール基としてはメチ
ル、エチル、ブチル、４−メチルフエニル、４−
ブロモフエニル、２，４，６−トリメチルフエニ
ルなどが具体的に例示できる。

アセト酢酸アルキルエステルとの反応は、アセ
ト酢酸アルキルエステルから塩基によりプロトン
を引き抜きカルバニオンを生成させ、これを原料
化合物に反応させることにより行われる。

塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ−ブチル
カリウム、フエニルカリウム、２−ブチルリチウ
ム、フエニルナトリウム、カリウムアミド、ナト
リウムアミドなどが適用されうる。

反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては
非プロトン性極性溶媒が使用されうる。具体的に
は、たとえばテトラヒドロフラン、ヘキサメチル
ホスホロアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメト
キシエタン、ジオキサン、アセトニトリルなどを
用いればよい。また、反応溶媒中に18−クラウン
−６などの大環状ポリエーテル類のような求核試
薬の反応性を増大させるものを反応促進剤として
共存させることも有効である。

反応の温度条件には特に制約されないが、通常
室温〜溶媒還流温度の加熱条件下で行われる。反
応時間は、反応溶媒および塩基の種類、ならびに
反応温度などにより異なるが、通常数十分〜十数
時間でよい。

目的化合物を反応液から単離精製するにはヌク
レオシド化学分野で利用される常法によればよ
い。たとえば、吸着カラムクロマトグラフイー、
分配、再結晶などの分離精製手段を適宜に応用し
て実施することができる。

本発明化合物からエステル加水分解処理、さら
に脱炭酸処理を経て２−アミノ−６−メチルプリ
ンヌクレオシドに導くことができる。２−アミノ
−６−メチルプリンヌクレオシドはさらに２−ア
ミノ基の置換反応により種々の生理活性を有する
６−メチルプリンヌクレオシドの２−置換誘導体
の重要な合成中間体となるものである。エステル
加水分解処理は通常の方法、たとえば加熱処理、
アルカリ処理、または酸処理により行えばよい。
また、脱炭酸処理は、酸処理、あるいは触媒（た
とえば無水安息香酸、Ｎ−プロムスクシンイミド
（NBS）、銅粉、キノリンなど）処理によればよ
い。

以下、本発明化合物の製造例を示す実施例、お
よびその応用例を示す参考例を挙げて、本発明の
より具体的な説明とする。

実施例１ 50％水素化ナトリウム6.08ｇのテトラヒドロフ
ラン70ml懸濁液に、アセト酢酸エチルエステル
24.8ｇとテトラヒドロフラン15mlの混液を滴下
し、透明な溶液とした。この溶液を、Ｏ(6)−ｐ−
トルエンスルホニル−Ｎ(2)，Ｏ（2′），Ｏ（3′），
Ｏ
（5′）−テトラアセチルグアノシン38.5ｇをテトラ
ヒドロフラン290mlに溶解させた液に加え、2.5時
間加熱還流した。

反応液を冷却後、酢酸で中和し、減圧下濃縮乾
固した。残渣を水とクロロホルムに分配し、クロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、シ
リカゲル1.5Kgのカラムに吸着させ、クロロホル
ム−メタノール（99：１）で溶出し、溶出液を濃
縮乾固して２−アセトアミド−６−エトキシカル
ボニルメチル−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ア
セチル−Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）プリン20ｇを
得た（収率60％）。

紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax 325nm、289nm 質量分析スペクトルｍ／e521（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ、ppm 8.35（1H、b.s、NH） 8.04（1H、ｓ、８−Ｈ） 6.19（1H、ｄ、1′−Ｈ） 5.86（1H、ｍ、2′−Ｈ） 5.75（1H、ｍ、3′−Ｈ） 4.42（3H、ｍ、4′−Ｈ、5′−Ｈ） 4.12（2H、ｓ、６−CH₂−） 4.18（2H、ｑ、−OCH₂ CH₃） 1.26（3H，ｔ，−OCH₂CH₃ ）実施例２Ｏ(6)−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ(2)，Ｏ
（3′），Ｏ（5′）−トリアセチル−2′−デオキシグ
ア
ノシン2.4ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液にア
セト酢酸エチルエステル1.71ｇと50％水素化ナト
リウム0.42ｇとから調製したカルバニオンテトラ
ヒドロフラン溶液６mlを加え、１時間加熱還流し
た。

反応液を冷却後、酢酸で中和し、減圧下濃縮乾
固した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、
抽出液をシリカゲル100ｇのカラムクロマトに吸
着分離し、２−アセトアミド−６−エトキシカル
ボニルメチル−９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−２−デオキシリボフラノシル）−プリ
ン682mgを得た。

紫外線吸収スペクトル λ^MeOH _nax 296nm 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.38（1H、b.s、NH） 8.09（1H、ｓ、Ｈ−８） 6.37（1H、ｔ、Ｈ−1′） 5.2〜5.5（1H、ｍ、Ｈ−3′） 4.37（3H、ｍ、Ｈ−4′、Ｈ−5′） 4.12（2H、ｓ、６−CH₂−） 2.5〜3.0（2H、ｍ、Ｈ−2′）応用例１２−アセトアミド−６−エトキシカルボニルメ
チル−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）プリン16.5ｇを1N−
水酸化ナトリウム（50％エタノール）に溶解さ
せ、室温で25時間放置した。反応後に陽イオン交
換樹脂（ダイヤイオンPK−216、Ｈ型）330mlを
加え、室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過し、
0.15N−アンモニア水1.5で洗い、濾液と洗液を
合せて減圧濃縮した。残渣を1.5水溶液とし、
陽イオン交換樹脂（ダイヤイオンPK−216、Ｈ
型）300mlのカラムに吸着させ、0.15N−アンモ
ニア水で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣を
水から再結晶し、２−アミノ−６−メチル−９−
β−Ｄ−リボフラノシルプリンの針状結晶4.5ｇ
を得た（収率50.8％）。

融点 159℃ 元素分析 C₁₁H₁₅N₅O₄・1/2H₂Oとして計算値(%)：Ｃ、45.52；Ｈ、5.56；Ｎ、24.13 実験値(%)：Ｃ、45.89；Ｈ、5.24；Ｎ、24.52 質量分析スペクトルｍ／e282（M⁺）紫外線吸収スペクトル nm λ^0.1N-HCl _nax 309、243（sh）、229 λ^0.1N-NaOH _nax 297、229 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.14（1H、ｓ、８−Ｈ） 6.28（2H、b.s、NH₂） 5.78（1H、ｄ、1′−Ｈ） 2.47（3H、ｓ、６−CH₃）応用例２２−アセトアミド−６−エトキシカルボニルメ
チル−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）プリン1.27ｇを無水飽
和アンモニアメタノール100mlに溶解させた後、
室温で３日間放置した。反応液を濃縮乾固し、残
渣を水から再結晶して２−アミノ−６−カルバモ
イルメチル−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン
の針状結晶607mgを得た（収率77.5％）。

融点 139℃ 元素分析 C₁₂H₁₆N₆O₅.1/2H₂Oとして計算値(%)：Ｃ、43.24；Ｈ、5.14；Ｎ、26.40 実験値(%)：Ｃ、43.53；Ｈ、4.95；Ｎ、25.85 紫外線吸収スペクトル nm λ^H2O _nax 306、244、221 λ^0.1N-HCl _nax 317、250（sh）、226 λ^0.1N-NaOH _nax 305、244（sh）、227 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.18（1H、ｓ、８−Ｈ） 7.45、6.95（2H、b.s、６−CH₂CONH₂ ） 5.80（1H、ｄ、1′−Ｈ） 3.68（2H、ｓ、６−ＣH₂ CONH₂）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は水素または
保護基、R³は保護基を有することあるリボース
残基または２−デオキシリボース残基を示す。〕
で表わされる２−アミノ−６−アルコキシカルボ
ニルメチルプリンヌクレオシド。２一般式〔〕〔式中、R²は保護基、R³は保護基を有すること
あるリボース残基または２−デオキシリボース残
基、R⁴はアルキル基またはアリール基を示す。〕
で表わされる２−アミノ−６−アルキルまたはア
レーンスルホニルプリンヌクレオシドと、塩基の
存在下で一般式〔〕 CH₃COCH₂COOR¹ 〔〕〔式中、R¹は低級アルキル基を示す。〕で表わさ
れるアセト酢酸アルキルエステルとを反応させ、
一般式〔〕〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義。〕で表わさ
れる２−アミノ−６−アルコキシカルボニルメチ
ルプリンヌクレオシドを合成することを特徴とす
る２−アミノ−６−アルコキシカルボニルメチル
プリンヌクレオシドの製造法。