TW202202151A - １＇－氰基經取代碳核苷類似物之吸入式調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含水媒劑之醫藥調配物。本發明之醫藥調配物適用於治療及預防有需要之個體之病毒感染且係藉由吸入投與。

Description

1'-氰基經取代碳核苷類似物之吸入式調配物
提供適合於治療病毒感染，諸如沙粒病毒科(Arenaviridae )、冠狀病毒科(Coronaviridae )、絲狀病毒科(Filoviridae )、黃病毒科(Flaviviridae )、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae )、肺病毒科(Pneumoviridae )或副黏液病毒科(Paramyxoviridae )病毒感染之可吸入醫藥調配物。特定言之，本文提供包含如本文所述之式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含水媒劑的吸入式調配物。
預防或治療一些沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科、正黏液病毒肺病毒科及副黏液病毒科病毒感染面臨挑戰，其歸因於缺乏預防或管理由此等科之病毒引起之感染的疫苗或暴露後治療模式。在一些情況下，患者僅接受支持療法，諸如電解質及流體平衡、氧氣、血壓維持或繼發感染治療。
已知化合物2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(在本文中稱為式Ia化合物)展現針對若干病毒科，包括沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、副黏液病毒科及黃病毒科病毒之抗病毒特性(參見例如Warren, T.等人,Nature (2016) 531:381-385；Lo MK等人Sci . Reports 2017 ; 7 : 43395 ； Sheahan TP 等人 Sci . Transl . Med . 2017 ; 9 : eaal3653 ； Agostini ML 等人 MBio 2018 ; 9 ( 2 ): e00221 - 18 ; Cell Research ( 2020 ) 30 : 269 - 271 及 WO 2017/184668)。需要研發包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽的可吸入醫藥組合物。此類醫藥調配物可尤其適用於治療呼吸道感染。
將治療劑直接遞送至受影響之呼吸道具有若干優點。藉由靶向遞送至呼吸道，藥物無需首先進入全身循環便到達目標組織，在全身循環中，藥物分子經受稀釋、代謝、分佈及排泄。可在肺中達到較高局部藥物濃度，而將全身濃度保持在低於可能引起不良副作用之濃度。吸入療法亦可用於將藥物遞送至血流且最後遞送至所需作用部位。
本文提供醫藥組合物，其包含： i.         式I、式Ia或式Ib化合物：
Figure 02_image003
，
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.        含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
在一些實施例中，本發明提供醫藥調配物，其包含： i.      式I化合物：
Figure 02_image009
，或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.        含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
在一些實施例中，本發明提供醫藥調配物，其包含： i.      式Ia化合物：
Figure 02_image011
,或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.        含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其包含： i.      式Ib化合物：
Figure 02_image013
,或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.     含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
本文亦提供治療或預防有需要之人類之病毒感染的方法，其中該等方法包含向人類投與本發明之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年4月6日申請之美國臨時專利申請案第63/005,724號；2020年5月8日申請之美國臨時專利申請案第63/022,290號；2020年6月2日申請之美國臨時專利申請案第63/033,679號；及2021年3月12日申請之美國臨時專利申請案第63/160,622號的優先權。此等申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。 I.     概要
本發明包括一種醫藥調配物，其包含式I、式Ia或式Ib化合物及含水媒劑，其中醫藥調配物用於經由吸入投與。II. 定義
「式I化合物」係指以下化合物：
Figure 02_image015
式I化合物揭示於WO2012/012776中。式I化合物之IUPAC名稱為((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯。
「式Ia化合物」係指以下化合物：
Figure 02_image017
式Ia化合物揭示於WO2016/069826中。式Ia化合物之IUPAC名稱為2-(((S )-(((2R ,3S ,4R ,5R )-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S )-2-乙基丁酯，且CAS登記號為1809249-37-3。式Ia化合物亦稱為瑞德西韋(remdesivir)及GS-5734。
「式Ib化合物」係指以下化合物：
Figure 02_image019
式Ib化合物揭示於WO2016/069826中。式Ib化合物之IUPAC名稱為2-(((R )-(((2R ,3S ,4R ,5R )-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S )-2-乙基丁酯。
由式I、式Ia及式Ib例示之本發明化合物具有對掌性中心，例如對掌性碳或磷原子。因此，本發明化合物包括所有立體異構體之外消旋混合物，包括對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體。此外，本發明之化合物包括任何或所有不對稱、對掌性原子處之富集或解析光學異構體。換言之，以對掌性異構體或外消旋混合物形式提供由繪圖顯而易見之對掌性中心。外消旋及非對映異構體混合物以及經分離或合成之個別光學異構體(實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物)皆屬於本發明之範疇內。外消旋混合物經由適當技術分離成其個別、實質上光學純異構體，諸如由光活性佐劑(酸或鹼)形成之非對映異構鹽之分離，接著再轉化成光活性物質。在大多數情況下，藉助於立體特異性反應合成所需光學異構體，由所需起始物質之適合的立體異構體開始。
本文所用之立體化學定義及定則一般遵循S. P. Parker編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S.,Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在描述對光活性化合物時之描述中，使用前綴D及L或R及S來表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l、D及L或(+)及(-)用於表示化合物之平面偏光之旋轉標誌，其中S、(-)或1意謂化合物為左旋，而具有前綴R、(+)或d之化合物為右旋。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或過程中尚不具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其不含光活性。
在某些情況下，本發明化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管僅可描繪一種非定域共振結構，但所有此類形式皆涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統可存在烯胺互變異構體，且所有其可能的互變異構形式均在本發明之範疇內。
本文所給出之任何式或結構(包括式I、式Ia或式Ib化合物)亦意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於2 H (氘, D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明之各種經同位素標記之化合物，例如其中併有諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的化合物。此等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究；反應動力學研究；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I、式Ia及式Ib化合物，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I、式Ia及式Ib化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol . Sci . 5(12):524-527 (1984)。鑒於本發明，此類化合物係藉由此項技術中已知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，氘被視為式I、式Ia及式Ib化合物中之取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
「治療(treatment/treating)」為用於獲得有利或所需結果(包括臨床結果)之途徑。有利或所需臨床結果可包括一或多種以下結果：a)抑制該疾病或病狀(例如，減少由該疾病或病狀造成之一或多個症狀及/或減弱該疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與該疾病或病狀相關之一或多個臨床症狀的發展(例如，使該疾病或病狀穩定、預防或延遲該疾病或病狀之惡化或進展及/或預防或延遲該疾病或病狀之擴散)；及/或c)減輕該疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，減輕疾病病狀、提供該疾病或病狀之部分或總體緩解、增強另一藥品之效果、延遲該疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活期)。
如本文所用之術語「聚乙二醇」或「PEG」係指化學通式H(OCH2 CH2 )n OH之聚合物，亦稱為(α-氫-ω-羥基聚-(氧基-1,2-乙二基)，其中「n」為大於或等於4。此術語涵蓋任何經取代或未經取代之PEG。PEG可商購自許多供應商(例如Carbowax™ (Dow Chemical, Midland, Mich.)及Poly-G® (Arch Chemicals, Norwalk, Conn.))。
「預防(prevention或preventing)」意謂疾病或病狀之促使該疾病或病狀之臨床症狀不發展的任何治療。在一些實施例中，組合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史的個體(包括人類)投與。
「DI水」(亦稱為去離子水(去離子水)、DIW、去離子水(de-ionized water)、去礦物質水或DM水)為已基本上移除其全部礦物離子，諸如包括鈉、鈣、鐵及銅之陽離子，及諸如氯離子及硫酸根之陰離子的水。
如本文所用之「體積平均直徑」或VMD係指具有與給定樣品相同的平均體積之假設粒子之直徑。
術語「高滲鹽水」意謂含有超過0.9% (w/v) NaCl之水溶液。舉例而言，3%高滲鹽水將含有3% (w/v) NaCl。III. 醫藥調配物
本文所述之所有醫藥調配物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含水媒劑。在一些實施例中，本文所提供之醫藥調配物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含水媒劑。在一些實施例中，本文所提供之醫藥調配物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含水媒劑。在一些實施例中，本文所提供之醫藥調配物包含式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含水媒劑。含水媒劑包含水及視情況存在之一或多種選自以下之組分：共溶劑、界面活性劑、懸浮劑、張力劑、緩衝液、環糊精及抗微生物劑或防腐劑。本文所揭示之醫藥調配物用於藉由吸入向個體(例如人類)投與，例如醫藥調配物用於藉由吸入以霧化或氣霧劑形式投與。1. 式 I 、式 Ia 或式 Ib 化合物
式I、式Ia或式Ib化合物可以任何適合的量使用以達成醫藥調配物中之所需濃度。舉例而言，式I、式Ia或式Ib化合物可以如下量存在：每一mL醫藥調配物0.1 mg至1000 mg，或每一mL醫藥調配物0.1 mg至800 mg、0.1 mg至600 mg、0.1 mg至400 mg、0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至30 mg、0.5 mg至1000 mg、0.5 mg至800 mg、0.5 mg至600 mg、0.5 mg至500 mg、0.5 mg至400 mg、0.5 mg至200 mg、0.5 mg至100 mg、0.5 mg至50 mg、0.5 mg至30 mg、1 mg至800 mg、1 mg至600 mg、1 mg至400 mg、1 mg至200 mg、1 mg至100 mg、1 mg至50 mg、1 mg至30 mg、10 mg至1000 mg、10 mg至800 mg、10 mg至600 mg、10 mg至500 mg、10 mg至400 mg、10 mg至200 mg、10 mg至100 mg、10 mg至50 mg、10 mg至30 mg、50 mg至1000 mg、50 mg至800 mg、50 mg至600 mg、50 mg至400 mg、50 mg至200 mg、50 mg至100 mg、100 mg至1000 mg、100 mg至800 mg、100 mg至600 mg、100 mg至400 mg、100 mg至200 mg、200 mg至1000 mg、200 mg至800 mg、200 mg至600 mg、200 mg至400 mg、300 mg至1000 mg、300 mg至800 mg、300 mg至600 mg、300 mg至400 mg、400 mg至1000 mg、400 mg至800 mg、400 mg至600 mg、400 mg至500 mg、500 mg至1000 mg、500 mg至800 mg、500 mg至600 mg、600 mg至1000 mg、600 mg至900 mg、600 mg至800 mg、600 mg至700 mg、700 mg至1000 mg、700 mg至900 mg、700 mg至800 mg、800 mg至1000 mg、800 mg至900 mg、900 mg至100 mg。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之存在量為每一mL醫藥調配物約10至約500 mg，例如每一mL醫藥調配物約10至約400 mg或約10至約200 mg。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之存在量為每一mL醫藥調配物約10至約40 mg。
在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之存在量為每一mL醫藥調配物約10 mg至約50 mg、約10 mg至約40 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約20 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約20 mg或約5 mg至約10 mg。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之存在量為每一mL醫藥調配物約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100 mg。在一些實施例中，醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約15 mg式I、式Ia或式Ib化合物。
式I、式Ia或式Ib化合物可以任何適合之形式使用。舉例而言，式I、式Ia或式Ib化合物可為非晶形或結晶。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物為非晶形的。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物為結晶。
適用於本發明之方法及組合物之式Ia化合物之結晶型描述於美國專利申請公開案第20180346504號中。舉例而言，式Ia化合物可為如美國專利申請公開案第20180346504號中所述之結晶形式I、形式II、形式III、形式IV，或其組合。在一些實施例中，式Ia化合物為結晶。
在一些實施例中，式Ia化合物為結晶形式II。在一些實施例中，式Ia之結晶化合物之特徵在於具有至少三個選自由以下組成之群之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：22.3°、16.2°、22.5°、13.8°、12.7°、16.9°、10.6°、14.5°、24.3、24.0°、17.6°、23.4°、8.1°、11.0°、26.8°、28.9°、19.6°、27.8°、26.4°、28.7°、29.8°、33.0°、18.8°、18.3°、32.1°、25.3°、32.6°、8.6°、34.2°、35.9°、27.2°、28.1°、38.9°、34.6°、17.1°、35.2°、21.4°、30.6°、25.6°、18.5°、31.7°、36.5°及37.1°± 0.2° 2-θ。
在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°及16.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°及16.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°及16.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°及16.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含選自由以下組成之群的任何三個°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖：22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°。
在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有進一步包含22.5°、10.6°及14.5°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°、10.6°及14.5°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°、10.6°及14.5°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°、10.6°及14.5°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含22.3°、16.9°、16.2°、13.8°、12.7°、22.5°、10.6°及14.5°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，式Ia化合物之結晶形式II具有包含選自由以下組成之群的任何三個°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖：22.3°、16.9°、16.2°、13.8°、12.7°、22.5°、10.6°及14.5°。
在一些實施例中，式Ia化合物為結晶形式II與結晶形式IV之混合物。在一些實施例中，式Ia化合物為如美國專利申請公開案第20180346504號中所述之混合物I、混合物II或混合物III。
在一些實施例中，式Ia化合物為混合物I，其具有包含15.9°、22.6°及14.1°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物I具有包含15.9°、22.6°及14.1°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)及12.5°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物I具有包含15.9°、22.6°、14.1°及12.5°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物I具有包含選自由以下組成之群的任何三個°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖：15.9°、22.6°、14.1°及12.5°。
在一些實施例中，式Ia化合物為混合物II，其具有包含16.1°、22.4°及12.7°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物II具有包含16.1°、22.4°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°、16.8°及8.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物II具有包含16.1°、22.4°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°、16.8°及8.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物II具有包含16.1°、22.4°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°、16.8°及8.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物II具有包含16.1°、22.4°及12.7°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°、16.8°及8.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之三者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物II具有包含16.1°、22.4°、12.7°、24.2°、16.8°及8.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物II具有包含選自由以下組成之群的任何三個°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD圖：16.1°、22.4°、12.7°、24.2°、16.8°、8.1°、13.9°、17.5°、11.1°、10.7°、14.7°及19.8°。
在一些實施例中，式Ia化合物為混合物III，其具有包含16.7°、12.6°及17.2°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物III具有包含16.7°、12.6°及17.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°及14.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物III具有包含16.7°、12.6°及17.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°及14.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物III具有包含16.7°、12.6°及17.2°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°及14.1°之°2θ-反射(+/-0.2°2θ)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，混合物III具有包含16.7°、12.6°、17.2°、19.6°及14.1°之°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖。在一些實施例中，混合物III具有包含選自由以下組成之群的任何三個°2θ-反射(+/−0.2°2θ)的XRPD圖：16.7°、12.6°、17.2°、19.6°及14.1°。
式I、式Ia或式Ib化合物可具有任何適合之純度。舉例而言，式I、式Ia或式Ib化合物之純度可為至少約90%，或至少約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%或至少約99.9%。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之純度為至少約99.1%。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之純度為至少約99.3%。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之純度為至少約99.5%。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物之純度為至少約99.7%。
式I、式Ia或式Ib化合物中存在之雜質可包括未反應之起始物質、非所需側產物及其他物質。代表性雜質包括雜質A：
Figure 02_image021
。
雜質A之存在量可為小於約0.5%，或小於約0.45%、約0.40%、約0.35%、約0.30%、約0.25%、約0.20%、約0.15%、約0.10%、約0.09%、約0.08%、約0.07%、約0.06%、約0.05%、約0.04%、約0.03%、約0.02%或小於約0.01%。雜質A之量可以如藉由HPLC所量測之%AN (%面積標準化)量測，或可基於重量(w/w)。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物包括小於約0.10%雜質A。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物包括小於約0.05%雜質A。
在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物可具有至少約99.1%之純度，且包括小於約0.10%雜質A。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物可具有至少約99.1%之純度，且包括小於約0.05%雜質A。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物可具有至少約99.1%之純度，且包括小於約0.04%雜質A。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物可具有至少約99.5%之純度，且包括小於約0.04%雜質A。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物可具有至少約99.5%之純度，且包括小於約0.04%雜質A。
在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物為微粉化形式。在一些實施例中，微粉化形式之d90 為小於50 µm。舉例而言，微粉化形式之d90 為小於45 µm、40 µm、35 µm、30 µm、25 µm、20 µm、15 µm、10 µm、9 µm、8 µm、7 µm、6 µm、5 µm、4 µm、3 µm、2 µm或1 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d90 為約0.1 µm-50 µm，例如約0.1 µm-45 µm、0.1 µm-40 µm、0.1 µm-35 µm、0.1 µm-30 µm、0.1 µm-25 µm、0.1 µm-20 µm、0.1 µm-15 µm、0.1 µm-10 µm、0.1 µm-9 µm、0.1 µm-8 µm、0.1 µm-7 µm、0.1 µm-6 µm、0.1 µm-5 µm、0.1 µm-4 µm、0.1 µm-3 µm、0.1 µm-2 µm、約0.5 µm-50 µm、約0.5 µm-45 µm、0.5 µm-40 µm、0.5 µm-35 µm、0.5 µm-30 µm、0.5 µm-25 µm、0.5 µm-20 µm、0.5 µm-15 µm、0.5 µm-10 µm、0.5 µm-9 µm、0.5 µm-8 µm、0.5 µm-7 µm、0.5 µm-6 µm、0.5 µm-5 µm、0.5 µm-4 µm、0.5 µm-3 µm、0.5 µm-2 µm、約1 µm-50 µm、約1 µm-45 µm、1 µm-40 µm、1 µm-35 µm、1 µm-30 µm、1 µm-25 µm、1 µm-20 µm、1 µm-15 µm、1 µm-10 µm、1 µm-9 µm、1 µm-8 µm,1 µm-7 µm、1 µm-6 µm、1 µm-5 µm、1 µm-4 µm、1 µm-3 µm或1 µm-2 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d90 為≤約10 µm，例如≤約5 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d90 為約1 µm-10 µm，例如約0.1 µm-5 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d90 為約0.1 µm-5 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d90 為約4 µm-5 µm。
在一些實施例中，微粉化形式之d50 為小於30 µm。舉例而言，微粉化形式之d50 為小於25 µm、20 µm、15 µm、10 µm、9 µm、8 µm、7 µm、6 µm、5 µm、4 µm、3 µm、2 µm或1 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d50 為約0.1 µm-30 µm，例如約0.1 µm-25 µm、0.1 µm-20 µm、0.1 µm-15 µm、0.1 µm-10 µm、0.1 µm-9 µm、0.1 µm-8 µm、0.1 µm-7 µm、0.1 µm-6 µm、0.1 µm-5 µm、0.1 µm-4 µm、0.1 µm-3 µm¸ 0.1 µm-2 µm、0.1 µm-1 µm、0.5 µm-30 µm、約0.5 µm-25 µm、0.5 µm-20 µm、0.5 µm-15 µm、0.5 µm-10 µm、0.5 µm-9 µm、0.5 µm-8 µm、0.5 µm-7 µm、0.5 µm-6 µm、0.5 µm-5 µm、0.5 µm-4 µm、0.5 µm-3 µm¸ 0.5 µm-2 µm、0.5 µm-1 µm、1 µm-30 µm、1 µm-25 µm、1 µm-20 µm、1 µm-15 µm、1 µm-10 µm、1 µm-9 µm、1 µm-8 µm、1 µm-7 µm、1 µm-6 µm、1 µm-5 µm、1 µm-4 µm、1 µm-3 µm或1 µm-2 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d50 為約1 µm-10 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d50 為約1 µm-5 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d50 為約4 µm、3 µm、2 µm或1 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d50 為約3 µm-4 µm。
在一些實施例中，微粉化形式之d10 為小於20 µm。舉例而言，微粉化形式之d10 為小於15 µm、10 µm、9 µm、8 µm、7 µm、6 µm、5 µm、4 µm、3 µm、2 µm、1 µm、0.5 µm、0.4 µm、0.3 µm、0.2 µm或0.1 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d10 為約0.1 µm-20 µm，例如約1 µm-20 µm、1 µm-15 µm、1 µm-10 µm、1 µm-9 µm、1 µm-8 µm、1 µm-7 µm、1 µm-6 µm、1 µm-5 µm、1 µm-4 µm、1 µm-3 µm、1 µm-2 µm、0.1 µm-15 µm、0.1 µm-10 µm、0.1 µm-9 µm、0.1 µm-8 µm、0.1 µm-7 µm、0.1 µm-6 µm、0.1 µm-5 µm、0.1 µm-4 µm、0.1 µm-3 µm、0.1 µm-2 µm或0.1 µm-1 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d10 為約0.1 µm-10 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d10 為約0.1 µm-5 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d10 為約0.5 µm-5 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d10 為約4 µm、3 µm、2 µm、1 µm、0.9 µm、0.8 µm、0.7 µm、0.6 µm、0.5 µm、0.4 µm、0.3 µm、0.2 µm或0.1 µm。在一些實施例中，微粉化形式之d10 為約1 µm-3 µm。
在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物未經微粉化(亦稱為非微粉化或未微粉化)。2. 溶劑及共溶劑
本文所述之醫藥調配物在含水媒劑中包含式I、式Ia或式Ib化合物。含水媒劑中之水可為任何適合之水，諸如DI水、蒸餾水或無菌水。在一些實施例中，水為DI水。
在一些實施例中，含水媒劑進一步包含共溶劑。例示性共溶劑包括但不限於乙醇、丙三醇、丙二醇或PEG (聚乙二醇，例如PEG 100)、N-甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞碸。在一些實施例中，共溶劑為乙醇、甘油、丙二醇、PEG (例如PEG 100)或其組合。在一些實施例中，共溶劑為乙醇、甘油、丙二醇、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸或其組合。在一些實施例中，共溶劑為乙醇、甘油、丙二醇或其組合。
式I、式Ia或式Ib化合物可以任何形式存在於醫藥調配物中。舉例而言，式I、式Ia或式Ib化合物可以含水媒劑中之溶液、懸浮液或乳液形式存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以含水媒劑中之溶液形式存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以含水媒劑中之懸浮液形式存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以含水媒劑中之乳液形式存在。3. 界面活性劑
本文所述之醫藥調配物進一步包含界面活性劑。可用於形成所述之醫藥調配物的界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑或兩種或更多種親水性界面活性劑之混合物，可採用親脂性界面活性劑或兩種或更多種親脂性界面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性界面活性劑及至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
可用於本文所揭示之醫藥調配物的一些適用界面活性劑包括但不限於可以商標名Mednique 6322及Emersol 6321獲得的油酸(獲自Cognis Corp., Cincinnati, Ohio)；氯化十六烷基吡錠(獲自Arrow Chemical, Inc. Westwood, N.J.)；可以商標名Epikuron 200獲得的大豆卵磷脂(獲自Lucas Meyer Decatur, Ill.)；可以商標名Tween 20獲得的聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(獲自ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Del.)；可以商標名Tween 60獲得的聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(獲自ICI)；可以商標名Tween 80獲得的聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(獲自ICI)；可以商標名Brij 76獲得的聚氧乙烯(10)十八烷基醚(獲自ICI)；可以商標名Brij 92獲得的聚氧乙烯(2)油醇醚(獲自ICI)；可以商標名Tetronic 150 R1獲得的聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物(獲自BASF)；可以商標名Pluronic L-92、Pluronic L-121及Pluronic F68獲得的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(獲自BASF)；可以商標名Alkasurf CO-40獲得的蓖麻油乙氧化物(獲自Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Canada)；及其混合物。
用於表徵非離子型兩性化合物之相對親水性及疏水性的實驗參數為親水性親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑更具親脂性或疏水性，且在油中具有更大溶解性，而具有較高HLB值之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中具有更大溶解性。親水性界面活性劑一般視為具有大於約10之HLB值之彼等化合物，以及HLB評分一般不適用之陰離子型、陽離子型或兩性離子型化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為具有等於或小於約10之HLB值的化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅係通常用以實現工業、醫藥及化妝品乳液之調配的粗略指導。
親水性界面活性劑可為離子型或非離子型。合適離子型界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在前述組內，一些離子型界面活性劑包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子型界面活性劑可為以下各者之電離形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、膽鹼磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯基-2-乳酸酯、乳酸硬脂醯酯、丁二醯化單甘油酯、單/二甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、硫酸月桂酯、硫酸十四烷基酯、多庫酯、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼、肉豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。
親水性非離子型界面活性劑可包括但不限於烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧伸烷基烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧伸烷基烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧伸烷基烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙三醇脂肪酸酯；聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：三甘油酯、植物油及氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、新戊四醇或醣。
其他親水性非離子界面活性劑包括但不限於PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG -20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植醇固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油醇醚、POE-20油醇醚、POE-20十八烷基醚、生育酚PEG-100丁二酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥調配物包含非離子型界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯或泊洛沙姆。舉例而言，界面活性劑為聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯40 (Tween 40)、聚山梨醇酯60 (Tween 60)、聚山梨醇酯65 (Tween 65)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)、聚山梨醇酯85 (Tween 85)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯，例如界面活性劑為聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯40 (Tween 40)、聚山梨醇酯60 (Tween 60)、聚山梨醇酯65 (Tween 65)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)或聚山梨醇酯85 (Tween 85)。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80 (Tween 80)。
在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆。舉例而言，界面活性劑為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆237。
僅舉例而言，合適的親脂性界面活性劑包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此組內，一些親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：植物油、氫化植物油及三甘油酯。
任何所需量之界面活性劑可用於本文所述之醫藥調配物中。通常，界面活性劑以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約2.0%重量/體積的量存在。舉例而言，界面活性劑以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5%或約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。在一些實施例中，界面活性劑以相對於醫藥調配物之體積約0.5%之量存在。
在一些實例中，界面活性劑以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。在一些實例中，界面活性劑以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約0.05%之量存在。舉例而言，界面活性劑以相對於醫藥調配物之體積約0.02%重量/體積之量存在。
在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約2.0%重量/體積之量存在。舉例而言，界面活性劑為泊洛沙姆且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5%或約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆且其以相對於醫藥調配物之體積約0.5%重量/體積之量存在。
在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，且其以相對於該醫藥調配物之體積約0.01%至約2.0%重量/體積之量存在。舉例而言，界面活性劑為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，且其以相對於該醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5%或約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，且其以相對於該醫藥調配物之體積約0.5%重量/體積之量存在。
在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆237，且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約2.0%重量/體積之量存在。舉例而言，界面活性劑為泊洛沙姆237，且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5%或約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆237，且其以相對於醫藥調配物之體積約0.5%重量/體積之量存在。
在一些實例中，界面活性劑為聚山梨醇酯且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。舉例而言，界面活性劑為聚山梨醇酯且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約0.05%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯且其以相對於醫藥調配物之體積約0.02%重量/體積之量存在。
在一些實例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯40 (Tween 40)、聚山梨醇酯60 (Tween 60)、聚山梨醇酯65 (Tween 65)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)或聚山梨醇酯85 (Tween 85)，且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。舉例而言，界面活性劑為聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯40 (Tween 40)、聚山梨醇酯60 (Tween 60)、聚山梨醇酯65 (Tween 65)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)或聚山梨醇酯85 (Tween 85)，且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約0.05%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯40 (Tween 40)、聚山梨醇酯60 (Tween 60)、聚山梨醇酯65 (Tween 65)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)或聚山梨醇酯85 (Tween 85)，且其以相對於醫藥調配物之體積約0.02%重量/體積之量存在。
在一些實例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80 (Tween 80)且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。舉例而言，界面活性劑為聚山梨醇酯80 (Tween 80)且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約0.05%之量存在。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80 (Tween 80)且其以相對於醫藥調配物之體積約0.02%重量/體積之量存在。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約10至約40 mg (例如約15 mg)之量的式I、式Ia或式Ib (例如式Ia)化合物及含水媒劑，其中含水媒劑包含相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.01%至約0.05%，例如約0.02%)重量/體積之量的聚山梨醇酯80 (Tween 80)。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約10至約40 mg (例如約15 mg)之量的式I、式Ia或式Ib (例如式Ia)化合物及含水媒劑，其中含水媒劑包含相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5% (例如約0.01%至約1.0%，例如約0.5%)重量/體積之量的泊洛沙姆237。4. 懸浮劑
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物進一步包含懸浮劑。在一些實例中，懸浮劑為聚合物，例如基於纖維素之聚合物。
在一些實施例中，懸浮劑選自由以下組成之群：羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素聚合物、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)、微晶纖維素、羧甲基纖維素及纖維素。在一些實施例中，懸浮劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚維酮(例如聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90)。在一些實施例中，懸浮劑選自由羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素組成之群。在一些實施例中，懸浮劑為羧甲基纖維素。在一些實施例中，懸浮劑為羥丙基甲基纖維素。
可使用任何量之懸浮劑。在一些實施例中，懸浮劑之量為相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約5.0%重量/體積。舉例而言，懸浮劑之量為相對於醫藥調配物之體積約0.01%-4.5%、0.01%-4.0%、0.01%-3.5%、0.01%-3.0%、0.01%-2.5%、0.01%-2.0%、0.01%-1.5%、0.01%-1.0%、0.01%-0.5%、0.05%-5.0%、0.05%-4.5%、0.5%-4.0%、0.05%-3.5%、0.05%-3.0%、0.05%-2.05%、0.05%-2.0%、0.05%-1.5%、0.05%-1.0%、0.05%-0.5%重量/體積。在一些實施例中，懸浮劑之量為相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積，例如相對於醫藥調配物之體積約0.05%至約1.5%重量/體積。在一些實施例中，懸浮劑之量為相對於醫藥調配物之體積約0.1%重量/體積。
在一些實施例中，懸浮劑為羥丙基纖維素且其以相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積，例如相對於醫藥調配物之體積約0.05%至約1.5%重量/體積之量存在。在一些實施例中，懸浮劑為羥丙基纖維素且其以相對於醫藥調配物之體積約0.1%重量/體積之量存在。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約10至約40 mg (例如約15 mg)之量的式I、式Ia或式Ib (例如式Ia)化合物及含水媒劑，其中含水媒劑包含(i)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5% (例如約0.01%至約1.0%，例如約0.5%)重量/體積之量的泊洛沙姆237，及(ii)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.05%至約1.5%，例如約0.1%)重量/體積之量的羥丙基纖維素。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約10至約40 mg (例如約15 mg)之量的式I、式Ia或式Ib (例如式Ia)化合物及含水媒劑，其中含水媒劑包含(i)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.01%至約0.05%，例如約0.02%)重量/體積之量的聚山梨醇酯80 (Tween 80)，及(ii)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.05%至約1.5%，例如約0.1%)重量/體積之量的羥丙基纖維素。5. 張力劑
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥調配物進一步包含張力劑。在一些實施例中，張力劑可增強患者之總體舒適度。在一些實施例中，張力調節劑用於將醫藥組合物之重量莫耳滲透濃度調節至約150至約1200 mOsm/Kg。在一些實施例中，張力劑用於將醫藥組合物之容積滲透濃度調節至約200 mOsm/Kg至約800 mOsm/Kg，例如調節至約200 mOsm/Kg至約600 mOsm/Kg、約250 mOsm/Kg至約500 mOsm/Kg、約250 mOsm/Kg至約350 mOkg、約275 mOsm/Kg至約325 mOsm/Kg。在一些實施例中，張力劑用於將醫藥組合物之容積滲透濃度調節至約300 mOsm/Kg。
可用於本文所揭示之醫藥調配物中的張力調節劑包括但不限於氯化鈉、硫酸鈉、右旋糖、乳糖、磷酸鈉、山梨糖醇、甘露糖醇及蔗糖或其組合。在一些實施例中，張力調節劑為氯化鈉或硫酸鈉。在一些實施例中，張力調節劑為氯化鈉。在一些實施例中，張力調節劑為硫酸鈉。
在一些實施例中，氯化鈉或硫酸鈉用於將醫藥組合物之重量莫耳滲透濃度調節至約150至約1200 mOsm/Kg，例如調節至約200 mOsm/Kg至約800 mOsm/Kg。在一些實施例中，氯化鈉或硫酸鈉用於將醫藥組合物之容積滲透濃度調節至約300 mOsm/Kg。
在一些實施例中，氯化鈉用於將醫藥組合物之重量莫耳滲透濃度調節至約150至約1200 mOsm/Kg，例如調節至約200 mOsm/Kg至約800 mOsm/Kg。在一些實施例中，氯化鈉用於將醫藥組合物之容積滲透濃度調節至約300 mOsm/Kg。
在一些實施例中，硫酸鈉用於將醫藥組合物之重量莫耳滲透濃度調節至約150至約1200 mOsm/Kg，例如調節至約200 mOsm/Kg至約800 mOsm/Kg。在一些實施例中，硫酸鈉用於將醫藥組合物之容積滲透濃度調節至約300 mOsm/Kg。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約10至約40 mg (例如約15 mg)之量的式I、式Ia或式Ib (例如式Ia)化合物及含水媒劑，其中含水媒劑包含(i)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.5% (例如約0.01%至約1.0%，例如約0.5%)重量/體積之量的泊洛沙姆237，(ii)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.05%至約1.5%，例如約0.1%)重量/體積之量的羥丙基纖維素，及(iii)使得醫藥組合物具有約150 mOsm/Kg至約1200 mOsm/Kg (例如約200 mOsm/Kg至約800 mOsm/Kg，例如300 mOsm/Kg)之容積滲透濃度之量的氯化鈉。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含每一mL醫藥調配物約10至約40 mg (例如約15 mg)之量的式I、式Ia或式Ib (例如式Ia)化合物及含水媒劑，其中含水媒劑包含(i)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.01%至約0.05%，例如約0.02%)重量/體積之量的聚山梨醇酯80 (Tween 80)，(ii)相對於醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0% (例如約0.05%至約1.5%，例如約0.1%)重量/體積之量的羥丙基纖維素，及(iii)使得醫藥組合物具有約150 mOsm/Kg至約1200 mOsm/Kg (例如約200 mOsm/Kg至約800 mOsm/Kg，例如300 mOsm/Kg)之容積滲透濃度之量的氯化鈉。6. 緩衝劑
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物亦可包含pH調節劑(或緩衝劑)。緩衝劑用於出於以下原因中之一或多者將醫藥組合物之pH調節或維持至所需範圍：(1)提供使產品穩定性更好的環境，(2)在投藥時為患者提供更好的舒適度(極端pH可對投藥部位產生刺激及/或不適)，及(3)提供使抗微生物防腐劑活性更好的pH範圍。
本發明之醫藥調配物可與一或多種醫藥學上可接受之緩衝劑一起調配，使得醫藥組合物之pH在約3至約8之間，例如在3至約7之間、在3至約6.5之間、在3至約6.0之間、在3至約5.5之間、在3至約5之間、在4至約5之間。可使用之緩衝劑之實例包括但不限於鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、氨溶液、碳酸銨、硼酸鈉、碳酸鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine)及氫氧化鈉。
在一些實施例中，緩衝劑為檸檬酸鹽緩衝液，其亦可充當掩味劑或調味劑。在一些實施例中，醫藥組合物具有約3至約6.5之pH且緩衝劑為檸檬酸鹽緩衝液。任何醫藥學上可接受之檸檬酸鹽緩衝液可用於本文所揭示之醫藥調配物中。在一些實施例中，檸檬酸鹽緩衝液包含檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸或其組合。在一些實例中，檸檬酸鹽緩衝液包含檸檬酸鈉。在一些實施例中，檸檬酸鹽緩衝液由檸檬酸鈉與檸檬酸之混合物產生。在一些實例中，檸檬酸鹽緩衝液包含檸檬酸鉀。在一些實施例中，檸檬酸鹽緩衝劑由檸檬酸鉀與檸檬酸之混合物產生。
在一些實施例中，緩衝劑為磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，醫藥組合物具有約6至約8之pH且緩衝劑為磷酸鹽緩衝液。任何醫藥學上可接受之磷酸鹽緩衝液可用於本文所揭示之醫藥調配物中。在一些實施例中，磷酸鹽緩衝劑包含磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸或其組合。7. 環糊精
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物進一步包含環糊精。環糊精為通常具有6、7或8個糖單元之環狀化合物之化學家族。在一些實施例中，環糊精包含6個糖單元(alpha-環糊精(α-環糊精))。在一些實施例中，環糊精包含7個糖單元(beta-環糊精(β-環糊精))。在一些實施例中，環糊精包含8個糖單元(gamma-環糊精(γ-環糊精))。
Figure 02_image023
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含環糊精衍生物。環糊精衍生物為其中-OH基團中之一或多者經修飾為-OR基團之環糊精。環糊精衍生物之非限制性實例包括但不限於其中-OH基團經修飾為-OR之環糊精，其中各R獨立地為烷基、羥烷基、葡糖基或麥芽糖基，或-(CH2 )4 SO3 - Na+ 。
可用於本文所述之醫藥調配物中之商業環糊精衍生物之非限制性實例包括但不限於CAPTISOL®、CAVITRON®、DEXOLVE-7®及KLEPTOSE®。CAPTISOL® (本文中稱為卡布迪索(Captisol))為Ligand Corporation之註冊商標。卡布迪索係指由Ligand Pharmaceuticals出售或許可的磺丁基烷基醚-β-環糊精(磺酸鈉鹽)。CAVITRON® (本文中稱為凱威壯(Cavitron))為Wacker Chemie AG之註冊商標。凱威壯為藉由取代天然環糊精上之羥基以製備羥丙基-β-環糊精(HPBCD)所獲得之賦形劑，該取代為顯著增強其溶解度且使其更適合於藥物溶解之方法。DEXOLVE-7® (本文中稱為Dexolve-7)為CycloLabs Limited之註冊商標。Dexolve-7為磺丁基烷基醚-β-環糊精鈉鹽，一種用於醫藥調配物中以改良溶解度之賦形劑。KLEPTOSE® (本文中稱為Kleptose)為Roquette Pharmaceuticals, Geneva, Illinois, USA之註冊商標。Kleptose為羥丙基-β-環糊精之品牌。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物中所用之環糊精為選自由以下組成之群的β-環糊精衍生物：磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉及羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，環糊精為磺丁基烷基醚-β-環糊精。在一些實施例中，環糊精為倍他環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，環糊精為羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，環糊精具有下式：
Figure 02_image025
其中R為-H或CH2 CH2 CH2 CH2 SO3 - Na+ 。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、環糊精及視情況存在之pH調節劑。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中β-環糊精為磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉或羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中β-環糊精為磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉或羥丙基-β-環糊精。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中β-環糊精為倍他環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中β-環糊精為倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及至少一種pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及至少兩種pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及pH調節劑HCl及NaOH。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及至少一種pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及至少兩種pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水、β-環糊精及pH調節劑HCl及NaOH。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至175 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至110 mg式I、式Ia或式Ib或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含145 mg至165 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含100 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含150 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至175 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至110 mg式Ia或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含145 mg至165 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含100 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含150 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至175 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至110 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含145 mg至165 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含100 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含150 mg式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至175 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含90 mg至110 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含145 mg至165 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含100 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含150 mg式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中pH調節劑為NaOH及HCl。
在本文所述之醫藥調配物之一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積約5%至30% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積約10%至25% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積約14%至21% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積約15% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積約20% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積15% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積20% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積約5%至15% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積8%至12% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以相對於醫藥組合物之體積10% w/v之量存在。
在本文所述之醫藥調配物之一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約5%至30% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約10%至25% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約14%至21% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約15% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約20% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積15% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積20% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約5%至15% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積8%至12% w/v之量存在。在一些實施例中，β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積10% w/v之量存在。
在本文所提供之醫藥調配物之一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以約1.0至10.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以約4.0至8.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以約5.0至7.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以約5.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以約6.7 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以5.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式I、式Ib或式Ib化合物以6.7 mg/mL之量存在。
在本文所提供之醫藥調配物之一些實施例中，式Ia化合物以約1.0至10.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物以約4.0至8.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物以約5.0至7.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物以約5.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物以約6.7 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物以5.0 mg/mL之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物以6.7 mg/mL之量存在。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約5%至30% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約10%至25% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約14%至21% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約5%至15% w/v之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約8%至12% w/v之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約5%至15% w/v之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約8%至12% w/v之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約6.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約10% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約5%至15% w/v之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約8%至12% w/v之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約5%至15% w/v之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約8%至12% w/v之量存在。在一些實施例中，式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約6.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約10% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約5%至30% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約10%至25% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4.0至8.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以約14%至21% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約5%至30% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約10%至25% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約14%至21% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約5%至30% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約10%至25% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0至7.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約14%至21% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約15% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約6.7 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約20% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約5.0 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約15% w/v之量存在。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約6.7 mg/mL之量存在且β-環糊精以相對於醫藥組合物之體積約20% w/v之量存在。
在一些實施例中，本文所揭示之吸入式醫藥調配物藉由復原固體或粉末調配物獲得。在一些實例中，本文所揭示之吸入式醫藥調配物藉由復原凍乾調配物，例如藉由復原WO2019/014247所揭示之凍乾調配物獲得。 凍乾調配物
在一些實施例中，本文所揭示之吸入式醫藥調配物藉由復原包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及環糊精的凍乾或脫水組合物來獲得。在一些實施例中，本文所揭示之吸入式醫藥調配物藉由復原包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽及環糊精的凍乾組合物來獲得。凍乾組合物可呈任何適合之固體形式，諸如粉末。
式I、式Ia或式Ib化合物可以1%至10% w/w，例如1%至5%、或2%至4%、或3%至4%、或3%至3.5% w/w之量存在於凍乾組合物中。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含2%至4% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含3%至3.5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。
在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w，例如1%至5%、2%至4%、3%至4%或3%至3.5% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至5% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含2%至4% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含3%至3.5% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，凍乾調配物包含相對於醫藥調配物之重量呈約1%至10% w/w，例如約1至5% w/w、約2至4% w/w、約3至4% w/w或約3至3.5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之重量呈約1%至10% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約1%至5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約2%至4% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約3%至3.5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物。
在一些實施例中，凍乾調配物包含相對於醫藥調配物之重量呈約1%至10% w/w，例如約1至5% w/w、約2至4% w/w、約3至4% w/w或約3至3.5% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之重量呈約1%至10% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約1%至5% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約2%至4% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約3%至3.5% w/w之量的式Ia化合物。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約1% w/w、1.5% w/w、2% w/w、2.1% w/w、2.2% w/w、2.3% w/w、2.4% w/w、2.5% w/w、2.6% w/w、2.7% w/w、2.8% w/w、3.9% w/w、3% w/w、3.1% w/w、3.2% w/w、3.3% w/w、3.4% w/w、3.5% w/w、3.6% w/w、3.7% w/w、3.8% w/w、3.9% w/w、4% w/w、4.5% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、或約10% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約1% w/w、1.5% w/w、2% w/w、2.1% w/w、2.2% w/w、2.3% w/w、2.4% w/w、2.5% w/w、2.6% w/w、2.7% w/w、2.8% w/w、3.9% w/w、3% w/w、3.1% w/w、3.2% w/w、3.3% w/w、3.4% w/w、3.5% w/w、3.6% w/w、3.7% w/w、3.8% w/w、3.9% w/w、4% w/w、4.5% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、或約10% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式Ia。
在一些實施例中，環糊精以約90%至99% w/w，例如約95至99% w/w、約96至98% w/w或約96.5至97% w/w之量存在於凍乾組合物中。在一些實施例中，凍乾組合物包含約90%至99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約95至99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約96至98% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約96.5至97% w/w之量的環糊精。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約90% w/w、約91% w/w、約92% w/w、約93% w/w、約94% w/w、約95% w/w、約95.1% w/w、約95.2% w/w、約95.3% w/w、約95.4% w/w、約95.5% w/w、約95.6% w/w、約95.7% w/w、約95.8% w/w、約95.9% w/w、約96% w/w、約96.1% w/w、約96.2% w/w、約96.3% w/w、約96.4% w/w、約96.5% w/w、約96.6% w/w、約96.7% w/w、約96.8% w/w、約96.9% w/w、約97% w/w、約97.1% w/w、約97.2% w/w、約97.3% w/w、約97.4% w/w、約97.5% w/w、約97.6% w/w、約97.7% w/w、約97.8% w/w、約97.9% w/w、約98% w/w或約99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及約96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式Ia化合物，及約96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式Ia化合物，及約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w，例如1%至5%、或2%至4%、或3%至4%、或3%至3.5%之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及90%至99% w/w，例如95至99%、或96至98%、或96.5至97% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及90%至99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括1%至5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及95%至99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約2%至4% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及96至98% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含3%至3.5% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及96.5至97% w/w之量的環糊精。
在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w，例如1至5%、或2至4%、或3至4%、或3至3.5%之量的式Ia化合物，及90%至99% w/w，例如95至99%、或96至98%、或96.5至97% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至10% w/w之量的式Ia化合物，及90%至99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含1%至5% w/w之量的式Ia化合物，及95至99% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約2%至4% w/w之量的式Ia化合物，及96至98% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含3%至3.5% w/w之量的式Ia化合物，及96.5至97% w/w之量的環糊精。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及約96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及約96.8% w/w之量的環糊精組成。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及96.8% w/w之量的環糊精組成。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式Ia化合物及約96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含3.2% w/w之量的式Ia化合物及96.8% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由約3.2% w/w之量的式Ia化合物及約96.8% w/w之量的環糊精組成。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由3.2% w/w之量的式Ia化合物及96.8% w/w之量的環糊精組成。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物包含3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由約3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉組成。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由3.2% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物及96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉組成。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約3.2% w/w之量的式Ia化合物及約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物包含3.2% w/w之量的式Ia化合物及96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由約3.2% w/w之量的式Ia化合物及約96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉組成。在一些實施例中，凍乾組合物基本上由3.2% w/w之量的式Ia化合物及96.8% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉組成。
凍乾組合物之環糊精可包括如上文所述之任何適合之環糊精。舉例而言，環糊精可為β-環糊精，諸如磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉或羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含β-環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉或羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物之量為3%±1% w/w且β-環糊精之量為97%±1% w/w。在一些實施例中，凍乾組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物以約3%±0.5% w/w之量存在且β-環糊精以約97%±0.5% w/w之量存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式I、式Ia或式Ib化合物以約3.2% w/w之量存在且β-環糊精以約96.8% w/w之量存在。
在一些實施例中，凍乾組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物之量以約3%±1% w/w之量存在且β-環糊精之量以97%±1% w/w之量存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物以約3%±0.5% w/w之量存在且β-環糊精以約97%±0.5% w/w之量存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β-環糊精及視情況存在之pH調節劑，其中式Ia化合物以約3.2% w/w之量存在且β-環糊精以約96.8% w/w之量存在。
在一些實施例中，凍乾組合物包含5%至10% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以5%至7% w/w之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以6%至7% w/w之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以6.0%至6.5% w/w之量存在。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約6.3% w/w之量存在。
在一些實施例中，凍乾組合物包含5%至10% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含5%至7% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含6%至7% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含6.0%至6.5% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，凍乾組合物包含5%至10% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含5%至7% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含6%至7% w/w之量的式Ia化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含6.0%至6.5% w/w之量的式I化合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式I。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約90至95% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約93至95% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約93至94% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約93.7% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約93.7% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93-95% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93-95% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及約93-95% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及約93-95% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93-95% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93-95% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式Ia化合物，及約93-95% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約5-7% w/w之量的式Ia化合物，及約93-95% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93.7% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93.7% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及約93.7% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物，及約93.7% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93.7% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及約93.7% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式Ia化合物，及約93.7% w/w之量的環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包含約6.3% w/w之量的式Ia化合物，及約93.7% w/w之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
凍乾組合物可包括多種形式之式I、式Ia或式Ib化合物。舉例而言，式I、式Ia或式Ib化合物可為非晶形或結晶，或其混合物。在一些實施例中，凍乾組合物包含式I、式Ia或式Ib之非晶形化合物。 復原之吸入式凍乾調配物
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中該等醫藥組合物係藉由復原如上文所述之凍乾調配物獲得。
在一些實施例中，本發明提供藉由吸入投與之醫藥組合物，其中該等醫藥組合物係藉由復原如上文所述之凍乾調配物獲得。
藉由吸入投與之復原組合物包含上文所述之凍乾組合物及水。在一些實施例中，本發明提供藉由吸入投與之醫藥組合物，其包含(i)相對於醫藥組合物之體積呈0.1%至10% w/v之量的式I、式Ia或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)相對於醫藥組合物之體積呈10%至50% w/v之量的環糊精；及(iii)水。在一些實施例中，本發明提供藉由吸入投與之醫藥組合物，其包含(i)相對於醫藥組合物之體積呈0.1%至10% w/v之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)相對於醫藥組合物之體積呈10%至50% w/v之量的環糊精；及(iii)水。
復原之吸入式凍乾組合物之環糊精可包括如上文所述之任何適合之環糊精。舉例而言，環糊精可為β-環糊精，諸如磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉或羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包括β-環糊精。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包括磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉或羥丙基-β-環糊精。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包括倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
復原之吸入式凍乾組合物中之水可為任何適合類型之水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之水為DI水、蒸餾水或無菌水。
復原之吸入式凍乾組合物包含任何適合量之式I、式Ia或式Ib化合物，例如0.1%至10% w/v。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物以約0.1%至5% w/v、約0.1至4 w/v、約0.1至3 w/v、約0.1至2 w/v、約0.1至1 w/v、約0.2至0.8 w/v、約0.3至0.7 w/v或約0.4%至0.6% w/v之量存在。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約0.1% w/v、約0.2% w/v、約0.3% w/v、約0.4% w/v、約0.5% w/v、約0.6% w/v、約0.7% w/v、約0.8% w/v、約0.9% w/v或約1% w/v。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約0.1%至10% w/v。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約0.1%至1% w/v。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約0.5% w/v。
復原之吸入式凍乾組合物包含任何適合量之式Ia化合物，例如0.1%至10% w/v。在一些實施例中，式Ia化合物以約0.1%至5% w/v、約0.1至4 w/v、約0.1至3 w/v、約0.1至2 w/v、約0.1至1 w/v、約0.2至0.8 w/v、約0.3至0.7 w/v或約0.4%至0.6% w/v之量存在。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約0.1% w/v、約0.2% w/v、約0.3% w/v、約0.4% w/v、約0.5% w/v、約0.6% w/v、約0.7% w/v、約0.8% w/v、約0.9% w/v或約1% w/v。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約0.1%至10% w/v。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約0.1%至1% w/v。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約0.5% w/v。
復原之吸入式凍乾組合物包括任何適合量之式I、式Ia或式Ib化合物，例如約0.1至100 mg/mL。在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib化合物可以0.1至100 mg/mL，例如0.1至50 mg/mL、0.5至10 mg/mL、1至10 mg/mL、2至8 mg/mL、3至7 mg/mL、4至6 mg/mL或4.5至5.5 mg/mL之量存在於復原之吸入式凍乾組合物中。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約0.1 mg/mL、約0.5 mg/mL、約1 mg/mL、約2 mg/mL、約2.5 mg/mL、約3 mg/mL、約3.5 mg/mL、約4 mg/mL、約4.5 mg/mL、約4.6 mg/mL、約4.7 mg/mL、約4.8 mg/mL、約4.9 mg/mL、約5 mg/mL、約5.1 mg/mL、約5.2 mg/mL、約5.3 mg/mL、約5.4 mg/mL、約5.5 mg/mL、約6 mg/mL、約6.5 mg/mL、約7 mg/mL、約7.5 mg/mL、約8 mg/mL、約8.5 mg/mL、約9 mg/mL、約9.5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL或約25 mg/mL。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約1至10 mg/mL。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約4至6 mg/mL。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式I、式Ia或式Ib化合物之量為約5 mg/mL。
復原之吸入式凍乾組合物包括任何適合量之式Ia化合物，例如約0.1至100 mg/mL。在一些實施例中，式Ia化合物可以0.1至100 mg/mL，例如0.1至50 mg/mL、0.5至10 mg/mL、1至10 mg/mL、2至8 mg/mL、3至7 mg/mL、4至6 mg/mL或4.5至5.5 mg/mL之量存在於復原之吸入式凍乾組合物中。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約0.1 mg/mL、約0.5 mg/mL、約1 mg/mL、約2 mg/mL、約2.5 mg/mL、約3 mg/mL、約3.5 mg/mL、約4 mg/mL、約4.5 mg/mL、約4.6 mg/mL、約4.7 mg/mL、約4.8 mg/mL、約4.9 mg/mL、約5 mg/mL、約5.1 mg/mL、約5.2 mg/mL、約5.3 mg/mL、約5.4 mg/mL、約5.5 mg/mL、約6 mg/mL、約6.5 mg/mL、約7 mg/mL、約7.5 mg/mL、約8 mg/mL、約8.5 mg/mL、約9 mg/mL、約9.5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL或約25 mg/mL。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約1至10 mg/mL。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約4至6 mg/mL。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物中之式Ia化合物之量為約5 mg/mL。
復原之吸入式凍乾組合物亦包含任何適合量之環糊精，例如相對於醫藥調配物之體積約5%至50% w/v。在一些實施例中，環糊精以約5%至25% w/v或約10%至20% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約5% w/v、約6% w/v、約7% w/v、約8% w/v、約9% w/v、約10% w/v、約11% w/v、約12% w/v、約13% w/v、約14% w/v、約15% w/v、約16% w/v、約17% w/v、約18% w/v、約19% w/v、約20% w/v、約25% w/v、約30% w/v、約35% w/v、約40% w/v、約45% w/v或約50% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約5%至50% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約10%至20% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約15% w/v之量存在。在一些實施例中，倍他環糊精-磺丁基醚鈉以約15% w/v之量存在。
在一些實施例中，復原之凍乾組合物包含約5%至10% w/v之環糊精量。在一些實施例中，環糊精以約6%至8% w/v之量存在。在一些實施例中，環糊精以約7%至8% w/v之量存在。在一些實施例中，倍他環糊精-磺丁基醚鈉以約7.5% w/v之量存在。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含如上文所述之量之任何適合組合的式I、式Ia或式Ib化合物、環糊精及水。舉例而言，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)相對於醫藥調配物之體積約0.1%至5% w/v、約0.1至4 w/v、約0.1至3 w/v、約0.1至2 w/v、約0.1至1 w/v、約0.2至0.8 w/v、約0.3至0.7 w/v或約0.4%至0.6% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii)相對於醫藥調配物之體積約5%至50% w/v、約5至25 w/v、約10%至20% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.1% w/v、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9或約1% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii)約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約25、約30、約35、約40、約45或約50% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i) 0.1%至10% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii) 5%至50% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i) 0.1%至1% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii) 10%至20% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii)約15% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii)約15% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉，及(iii)水。
在一些實施例中，復原之凍乾組合物包含(i) 0.1%至1% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii) 5%至10% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)約6%-8% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)約7%-8% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)約7.5% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉，及(iii)水。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)約7.5% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式Ia化合物，(ii)約7.5% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉，及(iii)水。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含如上文所述之量之任何適合組合的式Ia化合物、環糊精及水。舉例而言，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.1%至5% w/v、約0.1至4 w/v、約0.1至3 w/v、約0.1至2 w/v、約0.1至1 w/v、約0.2至0.8 w/v、約0.3至0.7 w/v或約0.4%至0.6% w/v之量的式Ia或式Ib化合物，(ii)約5%至50% w/v、或約5至25 w/v、或約10%至20% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.1% w/v，或約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9或約1% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii)約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約25、約30、約35、約40、約45或約50% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i) 0.1%至10% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii) 5%至50% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i) 0.1%至1% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii) 10%至20% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I化合物，(ii)約15% w/v之量的環糊精，及(iii)水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含(i)約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物，(ii)約15% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉，及(iii)水。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之體積呈0.1%至10% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物、相對於醫藥調配物之體積呈10%至20% w/v之量的環糊精及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的環糊精及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物基本上由以下各者組成：相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的環糊精及水。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之體積呈0.1%至10% w/v之量的式Ia化合物、相對於醫藥調配物之體積呈10%至20% w/v之量的環糊精及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式Ia化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的環糊精及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物基本上由以下各者組成：相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式Ia化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的環糊精及水。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包括相對於醫藥調配物之體積呈0.1%至10% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物、相對於醫藥調配物之體積呈10%至20% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物基本上由以下各者組成：相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉及水。
在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包括相對於醫藥調配物之體積呈0.1%至10% w/v之量的式Ia化合物、相對於醫藥調配物之體積呈10%至20% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物包含相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式Ia化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉及水。在一些實施例中，復原之吸入式凍乾組合物基本上由以下各者組成：相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式Ia化合物、相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的倍他環糊精-磺丁基醚鈉及水。
復原之吸入式凍乾組合物可包含於任何適合之容器，諸如密封小瓶或霧化器中。在一些實施例中，本發明提供含有復原之吸入式凍乾組合物的密封小瓶。在一些實施例中，本發明提供含有復原之吸入式凍乾組合物的霧化器。在一些實施例中，本發明提供含有基本上由以下各者組成之可注射組合物的霧化器：相對於醫藥調配物之體積呈約0.5% w/v之量的式I、式Ia或式Ib化合物；相對於醫藥調配物之體積呈約15% w/v之量的環糊精；及水。8. 抗微生物劑或防腐劑
本文所揭示之醫藥調配物可另外包含抗微生物劑或防腐劑，其可幫助改良醫藥調配物之穩定性。抗微生物劑或防腐劑之實例包括但不限於胺基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸酯)、四級銨化合物(例如苯紮氯銨(BKC)、苄索氯銨、西曲溴銨(cetrimide))、芳基酸(例如苯甲酸)、芳基醇(例如苯甲醇)、雙胍(例如氯己定)、氯甲酚、氯二甲酚、甲醛供體(例如咪唑啶基脲、溴硝丙二醇)、烷基酸(例如丙酸及山梨酸)、酚化合物(例如間甲酚)、苯汞基鹽(例如乙酸鹽、硼酸鹽及硝酸鹽)及苯氧基乙醇、硫柳汞。
在一些實施例中，抗微生物劑或防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯紮氯銨、氯化十六烷基吡錠、瑞香草酚、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸氫鈉EDTA或其組合。在一些實施例中，抗微生物劑或防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯紮氯銨、硫酸鈉或其組合。9. 掩味 / 調味劑
本文所揭示之醫藥調配物可進一步包含掩味劑或調味劑。可利用多種醫藥學上相容之調味劑。此類調味劑包括天然及人工調味劑，其選自合成調味油及調味芳族物，及/或衍生自植物、葉、花、果實等的油、油性樹脂及提取物，及其組合。可使用之調味劑之實例包括但不限於檸檬酸、檸檬酸鈉、抗壞血酸、薄荷腦或糖精鈉。IV. 套組
本發明亦提供包含本文所揭示之醫藥調配物之套組的用途。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，本文提供之套組包含本文所揭示之醫藥調配物及注射器。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，本文提供之套組包含(i)本文所揭示之凍乾醫藥調配物，(ii)用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)及(iii)注射器。在一些實施例中，本文提供之套組包含(i)包含本文所揭示之凍乾醫藥調配物的第一小瓶，(ii)包含用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的第二小瓶及(iii)注射器。在一些實施例中，套組進一步包含用於第一及第二小瓶之小瓶配接器。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，本文提供之套組包含(i)包含凍乾醫藥調配物之第一小瓶，該凍乾醫藥調配物包含35-45 mg式Ia化合物，(ii)包含5 mL-15 mL用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的第二小瓶，及(iii)注射器。在一些實施例中，套組進一步包含用於第一及第二小瓶之小瓶配接器。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，本文提供之套組包含(i)包含凍乾醫藥調配物之第一小瓶，該凍乾醫藥調配物包含40 mg式Ia化合物，(ii)包含10 mL用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的第二小瓶，及(iii)注射器。在一些實施例中，套組進一步包含用於第一及第二小瓶之小瓶配接器。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，本文提供之套組包含(i)本文所揭示之凍乾醫藥調配物，及(ii)包含用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的注射器。在一些實施例中，本文提供之套組包含(i)包含本文所揭示之凍乾醫藥調配物的小瓶，及(ii)包含用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的注射器。在一些實施例中，套組進一步包含小瓶配接器。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，套組包含多組，其中各組包含：(i)本文所揭示之凍乾醫藥調配物，及(ii)包含用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的注射器。在一些實施例中，套組中之組數等於治療天數(亦即，在各治療日使用一組)。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，套組包含多組，其中各組包含(i)包含本文所揭示之凍乾醫藥調配物的小瓶，及(ii)包含用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的注射器。在一些實施例中，各組進一步包含小瓶配接器。在一些實施例中，套組中之組數等於治療天數(亦即，在各治療日使用一組)。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，套組包含五組，其中各組包含(i)包含本文所揭示之凍乾醫藥調配物的小瓶，及(ii)包含用於復原凍乾醫藥調配物之水(例如注射用水)的注射器。在一些實施例中，各組進一步包含小瓶配接器。在一些實施例中，五組用於五個治療日(每日一組)。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，套組包含五組，其中各組包含(i)包含凍乾醫藥調配物之小瓶，該凍乾醫藥調配物包含30 mg-40 mg式Ia化合物，及(ii)包含5 mL-10 mL用於復原凍乾醫藥調配物之注射用水的注射器。在一些實施例中，各組進一步包含小瓶配接器。在一些實施例中，五組用於五個治療日(每日一組)。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，套組包含五組，其中各組包含(i)包含凍乾醫藥調配物之小瓶，該凍乾醫藥調配物包含38 mg式Ia化合物，及(ii)包含7.8 mL用於復原凍乾醫藥調配物之注射用水的注射器。在一些實施例中，各組進一步包含小瓶配接器。在一些實施例中，五組用於五個治療日(每日一組)。在一些實施例中，套組進一步包含關於使用醫藥調配物之標籤及/或說明書。
在一些實施例中，套組進一步包含霧化器。可使用任何適合之霧化器。在一些實施例中，霧化器為玻璃霧化器。在一些實施例中，霧化器為手持球式霧化器(hand bulb nebulizer)。在一些實施例中，霧化器為噴射霧化器或振動網霧化器。在一些實施例中，霧化器為噴射霧化器(例如VixOne™ 、AeroEclipse® 、Pari LC® Plus)。在一些實例中，霧化器為振動網霧化器(例如eFlow® rapid)。在一些實施例中，霧化器為超音波霧化器。在一些實施例中，霧化器為自適應氣霧劑遞送霧化器。在一些實施例中，霧化器為定劑量吸入器(例如定劑量液體吸入器)。V. 使用方法
本發明亦提供一種治療或預防有需要之個體(例如人類)之病毒感染之方法，該方法包含向個體投與本文所述之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體(例如人類)之病毒感染的方法，該方法包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之個體(例如人類)之病毒感染之方法，該方法包含向個體投與本文所揭示之醫藥調配物(藉由吸入)及至少一種額外活性治療劑。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之個體(例如人類)之病毒感染之方法，該方法包含向個體投與本文所揭示之醫藥調配物(藉由吸入)及至少一種額外活性治療劑。
在一個實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶之方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之醫藥調配物接觸，由此抑制病毒聚合酶。
在一個實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶之方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之醫藥調配物及至少一種額外活性治療劑接觸，由此抑制病毒聚合酶。
本文亦提供本文所揭示之醫藥調配物用於治療或預防有需要之個體之病毒感染的用途。舉例而言，本文提供本文所揭示之醫藥調配物用於治療有需要之個體之病毒感染的用途。
在一些實施例中，病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之人類之副黏液病毒科感染的方法，該方法包含向人類投與本文所揭示之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。副黏液病毒科病毒包括但不限於尼帕(Nipah)病毒、亨德拉(Hendra)病毒、麻疹、流行性腮腺炎及副流行性感冒病毒。
在一些實施例中，病毒感染為肺病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染的方法，該方法包含向人類投與本文所提供之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供本文所揭示之醫藥調配物，其用於治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之人類之RSV感染之方法，該方法包含向人類投與本文所提供之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。在一些實施例中，人類罹患慢性呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，人類急性地感染RSV。
在一些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之人類投與本文所揭示之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。
在一些實施例中，本發明提供一種用於降低與RSV感染相關之病毒負荷之方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投與本文所揭示之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。
在一些實施例中，病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投與本發明之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。小核糖核酸病毒科病毒為引起異質感染群之腸病毒，該等感染包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、普通感冒樣症候群(人類鼻病毒感染)、無麻痹性脊髓灰白質炎樣症候群、流行性肋肌痛(一般在流行病中出現的急性、發熱性、感染性疾病)、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其用於治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為黃病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的方法，該方法包含向人類投與本文所述之醫藥組合物，其中該投與係藉由吸入。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱、黃熱病、西尼羅、茲卡、日本腦炎病毒及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅河病毒(West Nile virus)感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒(zika virus)感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供本文揭示之醫藥調配物用於治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的用途。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅河病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染的方法，該方法包含向人類投與本文所揭示之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉(ebola)(變異體扎伊爾(Zaire)、本迪布吉奧(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、泰國森林(Tai forest)或萊斯頓(Reston))及馬堡(marburg)。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其用於治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為冠狀病毒感染。因而，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之冠狀病毒感染的方法，其中該方法包含向人類投與本文所提供之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5、HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染。本文所提供之醫藥調配物適用於治療所有SARS-CoV-2感染(COVID-19)，例如用於治療輕度、中度或重度SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，本文所提供之吸入式醫藥調配物用於治療重度SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，本文所提供之吸入式醫藥調配物用於治療中度SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，本文所提供之吸入式醫藥調配物用於治療輕度SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，當病毒主要在個體之上呼吸道中複製時，本文所提供之吸入式醫藥調配物用於治療早期SARS-CoV-2感染。
在一些實施例中，本文所提供之吸入式醫藥調配物用於治療人畜共通冠狀病毒感染。在一些實施例中，病毒感染由與選自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少70%序列同源性的病毒引起。在一些實施例中，病毒感染由與選自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少80%序列同源性的病毒引起。在一些實施例中，病毒感染由與選自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少90%序列同源性的病毒引起。在一些實施例中，病毒感染由與選自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少95%序列同源性的病毒引起。
在一些實施例中，病毒感染由SARS-CoV-2之變異體引起，例如由B.1.1.7變異體(英國變異體)、B.1.351變異體(南非變異體)、P.1變異體(巴西變異體)、B.1.1.7與E484K變異體、B.1.1.207變異體、B.1.1.317變異體、B.1.1.318變異體、B.1.429變異體、B.1.525變異體或P.3變異體引起。在一些實施例中，病毒感染由SARS-CoV-2之B.1.1.7變異體引起。在一些實施例中，病毒感染由SARS-CoV-2之B.1.351變異體引起。在一些實施例中，病毒感染由SARS-CoV-2之P.1變異體引起。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其用於治療有需要之人類之冠狀病毒病毒感染。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5、HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染。
在一些實施例中，病毒感染為沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染的方法，該方法包含向人類投與本文所揭示之醫藥調配物，其中該投與係藉由吸入。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為拉沙感染(Lassa infection)或胡寧感染(Junin infection)。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其用於治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為拉沙感染或胡寧感染。
在一些實施例中，病毒感染為正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒感染。
在一些實施例中，人類藉由靜脈內投與接受至少一個額外劑量之式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，人類藉由靜脈內投與接受至少一個額外劑量之式Ia化合物。
在一些實施例中，本文所提供之治療或預防病毒感染之方法進一步包含經由靜脈內投與向人類投與至少一個劑量之式I、式Ia或式Ib化合物。在一些實施例中，本文所提供之治療或預防病毒感染之方法進一步包含經由靜脈內投與向人類投與至少一個劑量之式Ia化合物。至少一個額外劑量可在吸入投與本文所揭示之醫藥調配物之前、期間或之後提供。
本文所提供之吸入式醫藥調配物亦適用於治療及或預防腎功能受損之人類的病毒感染。在一些實例中，本文所提供之醫藥調配物用於治療及或預防估計腎小球濾過率(eGFR) eFGR為小於90，例如eFGR為60-89、45-59、30-44、15-29或小於15之人類的病毒感染。在一些實例中，本文所提供之醫藥調配物用於治療及或預防eFGR為小於30，例如eFGR為15-29之人類的病毒感染。在一些實例中，本文所提供之醫藥調配物用於治療及或預防eFGR為小於15之人類的病毒感染。
如本文更充分地描述，本文所述之醫藥調配物可與一或多種額外治療劑一起向感染病毒感染之個體(例如人類)投與。額外治療劑可與本發明之醫藥調配物同時或在投與本發明之醫藥調配物之前或之後向感染個體投與。VI. 組合療法
本文所述之化合物亦可與一或多種額外治療劑組合使用。因此，本文亦提供治療有需要個體之病毒感染之方法，其中該等方法包含向個體投與本文所揭示之醫藥調配物及治療有效量之一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒劑。任何適合之抗病毒劑均可用於本文所述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：5-取代之2'-脫氧尿苷類似物、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀膦酸核苷類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流感病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為5-取代之2'-脫氧尿苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由碘苷、曲氟尿苷、溴夫定(brivudine) [BVDU]及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir；ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿丹弗迪皮夕(adefovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate；TDF)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為焦磷酸鹽類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸或亞磷羧基乙酸。在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷逆轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安卓西他賓(emtricitabine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非核苷逆轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：奈韋拉平(nevirapine)、迪拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、咯匹那韋(lopinavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、達盧那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比西他(cobicistat)及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、咯匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沃西拉韋(voxilaprevir)、阿蘇普韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西咪匹韋(simeprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、瓦尼普韋(vaniprevir)、格佐匹韋(grazoprevir)、利巴韋林、丹諾普韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、維多普韋(vedroprevir)、沙普瑞韋(sovaprevir)、丹德普韋(deldeprevir)、那拉匹韋(narlaprevir)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沃西拉韋、阿蘇普韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西咪匹韋、特拉匹韋、瓦尼普韋、格佐匹韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為整合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：雷特格韋(raltegravir)、都魯拉韋(dolutegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比特雷韋(bictegravir)、雷特格韋、都魯拉韋、卡伯格韋(cabotegravir)、埃替格韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由比特雷韋、都魯拉韋及卡伯格韋以及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為比特雷韋。
在一些實施例中，額外治療劑為進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：多可沙諾(docosanol)、恩夫韋地(enfuvirtide)、馬拉維若(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、福斯薩維(fostemsavir)、勒隆利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、福斯薩維、勒隆利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合病毒免疫球蛋白、靜脈內[RSV-IGIV]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VZIG]及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀鳥苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、發昔洛韋(valacyclovir) (亦稱為伐昔洛韋(valaciclovir))、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋(cidofovir)、阿丹弗、阿丹弗迪皮夕、替諾福韋、TDF、安卓西他賓、依法韋侖、利匹韋林、埃替格韋及其組合。在某一實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋、阿丹弗、阿丹弗迪皮夕、替諾福韋、TDF及其組合。在某一實施例，額外治療劑係選自由西多福韋、阿丹弗迪皮夕、TDF及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS5A蛋白抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾巴司韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿蘇普韋、西咪匹韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾巴司韋、格佐匹韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾巴司韋、索非布韋、達薩布韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為基質2抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由金剛胺、金剛乙胺及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為神經胺糖酸苷酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：紮那米韋(zanamivir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由利巴韋林、法匹拉韋及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol) (烏米芬韋(umifenovir))、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧司他韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、紮那米韋、法匹拉韋、利巴韋林及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、紮那米韋、奧司他韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑為聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑為寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑為抗有絲分裂抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：福米韋生(fomivirsen)、普達非洛(podofilox)、咪喹莫特(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拜斯福韋(besifovir)、硝唑尼特(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿蘇普韋、貝克拉布韋(beclabuvir)、FV100及萊特目韋(letermovir)以及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療RSV之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為利巴韋林、ALS-8112或普沙托韋(presatovir)。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為ALS-8112或普沙托韋。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：乙內醯脲、鹽酸胍、L-丁硫胺酸磺基肟、Py-11及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療瘧疾之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為氯奎。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：羥基氯奎、氯奎、蒿甲醚、苯芴醇、阿托喹酮(atovaquone)、氯胍、他非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇、哌喹、青蒿琥酯、阿莫地喹(amodiaquine)、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛曲林(halofantrine)、硫酸奎寧、美爾奎寧(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、乙胺嘧啶、MMV-390048、二茂鐵氯奎(ferroquine)、甲磺酸阿特芬美(artefenomel mesylate)、加那普利(ganaplacide)、DSM-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮(artemisone)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療伊波拉病毒之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam® )、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉恢復期血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、法匹拉韋(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹諾酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、溴西多福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)、rVSV-EBOV及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為ZMapp、mAB114、REGEN-EB3及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為HCV聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：索非布韋、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、特哥布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(radalbuvir)、MK-0608及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HCV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由諸如GS-9256、維多普韋、沃西拉韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為NS5A抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由雷迪帕韋、維帕他韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為抗HBV劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米沃替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai) (肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕韋、UB-551及ZH-2N，以及以下中所揭示之化合物：US20150210682 (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)。在一些實施例中，額外治療劑為HBV聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿丹弗(HEPSERA®)、安卓西他賓(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋迪皮夕(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋迪皮夕、替諾福韋十八烷氧基乙酯、CMX-157、替諾福韋艾克力克斯(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(entecavir) (BARACLUDE®)、順丁烯二酸恩替卡韋、替比夫定(TYZEKA®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑為HBV蛋白殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、非環狀膦酸核苷類似物及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物共軛物、基因修飾劑、基因編輯物(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及工程改造T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法)。
在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實例中，額外治療劑為HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；BIKTARVY® (比特雷韋、安卓西他賓及替諾福韋艾拉酚胺)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；SYMTUZA® (達盧那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及考比西他)；SYMFITM (依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；CIMDUTM (拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA® ；咯匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比西他；都魯拉韋及利匹韋林；都魯拉韋及鹽酸利匹韋林；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林+左炔諾孕酮、都魯拉韋+拉米夫定、都魯拉韋+安卓西他賓+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林+安卓西他賓+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、咯匹那韋+利托那韋、咯匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、咯匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林、咯匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、咯匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156及其組合。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、咯匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他。在一些實例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋、達盧那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、咯匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV整合酶抑制劑。舉例而言，在某一實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：雷特格韋、埃替格韋、都魯拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比特雷韋及其組合。在某一實施例中，額外治療劑為比特雷韋。在一些實例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比特雷韋、埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、衍生物之酪胺酸磷酸化抑制劑、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋、都魯拉韋、JTK-351、比特雷韋、AVX-15567、BMS-986197、卡伯格韋(長效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169、VM-3500、卡伯格韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由恩夫韋地、馬拉維若及其組合組成之群。HIV進入抑制劑之其他實例包括但不限於森尼維若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿普維若(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼維若、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷逆轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。在一些實施例中，額外治療劑為HIV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿德福韋、阿丹弗迪皮夕、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿普西他賓(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊司他韋(islatravir)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、羅瓦福韋依他拉芬胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461及其組合。
在一些實例中，額外治療劑為HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外藥劑係選自由以下組成之群：達匹韋林、迪拉韋啶、甲磺酸迪拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、蘑菇多糖(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (elsulfavirine rilp) (VM-1500)、其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸田諾弗地索普西及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；阿丹弗；阿丹弗迪皮夕；考比西他；安卓西他賓；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA® ；咯匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達盧那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；迪拉韋啶；甲磺酸迪拉韋啶；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：可利斯汀(colistin)、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(icatibant)、貝他斯汀(bepotastine)、表柔比星(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、奮乃靜(perphenazine)、阿紮那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比特雷韋、奈非那韋、特哥布韋、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)及佐匹克隆(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑為布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica)、M-2951(伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、calquence、丹伐特生(danvatirsen)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼、阿卡替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為酪胺酸磷酸化抑制劑A9 (A9)。
在一些實施例中，額外治療劑為KRAS抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras(G12D)選擇性抑制肽，包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依薩佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為卡非唑米。
在一些實施例中，額外治療劑為疫苗。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗、治療性疫苗、預防性疫苗、基於蛋白質之疫苗或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為mRNA-1273。在一些實施例中，額外治療劑為INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，額外治療劑為減毒活RSV疫苗MEDI-559、針對RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合病毒免疫球蛋白、靜脈內[RSV-IGIV]及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B及recombivax HB。在一些實施例中，額外治療劑為VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑為HPV疫苗，例如cervarix、gardasil 9及gardasil。在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒疫苗。舉例而言，(i)針對A型流感之單價疫苗(例如A型流感[H5N1]病毒單價疫苗及A型流感[H1N1] 2009病毒單價疫苗)；(ii)針對A型流感及B型流感病毒之三價疫苗(例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin及Fluzone)；及(iii)針對A型流感及B型流感病毒之四價疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone及FluLaval)。在一些實施例中，額外治療劑為人類腺病毒疫苗(例如腺病毒4型及7型疫苗，活疫苗，口服)。在一些實施例中，額外治療劑為輪狀病毒疫苗(例如用於輪狀病毒血清型G1、G3、G4或G9之Rotarix及用於輪狀病毒血清型G1、G2、G3或G4之RotaTeq)。在一些實施例中，額外治療劑為A型肝炎病毒疫苗(例如Havrix及Vaqta)。在一些實施例中，額外治療劑為脊髓灰白質炎病毒疫苗(例如Kinrix、Quadracel及Ipol)。在一些實施例中，額外治療劑為黃熱病病毒疫苗(例如YF-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為日本腦炎病毒疫苗(例如Ixiaro及JE-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為麻疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為流行性腮腺炎疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為風疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為水痘疫苗(例如ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為狂犬病疫苗(例如Imovax及RabAvert)。在一些實施例中，額外治療劑為天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑為E型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如HEV239)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCov疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體，例如單株抗體。舉例而言，額外治療劑為針對2019-nCov之抗體，其選自由以下組成之群：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體(SARS-CoV-2中和抗體)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑為aPD-1抗體。
在一些實施例中，額外治療劑為重組細胞介素基因衍生之蛋白質注射劑。
在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為DNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑為RNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、吡莫地韋(pimodivir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：咯匹那韋、利托那韋、干擾素-α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥基氯奎、達盧那韋及考比西他、鹽酸阿比多爾(abidol hydrochloride)、奧司他韋、利托那韋(litonavir)、安卓西他賓、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、蘆可替尼(ruxolitinib)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：6'-氟化芒黴素(6'-fluorinated aristeromycin)類似物、阿昔洛韋弗萊西莫(acyclovir fleximer)類似物、二硫龍(disulfiram)、硫代嘌呤類似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananins)及5-羥色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲斯辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(Dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇(resveratrol)、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮衍生物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺、重組干擾素、環孢靈A、阿立泊韋(alisporivir)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素(rapamycin)、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟普馬嗪(triflupromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、普魯米近(promethazine)、親環素抑制劑、K11777、卡莫司他、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環胺衍生物N30、黴酚酸、西維斯托爾(silvestrol)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合於冠狀病毒之抗體(例如結合於SARS或MERS之抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCoV病毒抗體。
本發明之組合物亦與其他活性成分組合使用。對於治療2019-nCoV病毒感染，較佳地，另一活性治療劑對冠狀病毒感染(例如2019-nCoV病毒感染)具有活性。本發明之化合物及組合物亦意欲與向2019-nCoV病毒感染患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌預防物、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺)及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、消炎劑(諸如布洛芬或類固醇)、諸如甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)之皮質類固醇、免疫調節藥物(例如干擾素)、靶向2019-nCoV之其他小分子或生物製劑抗病毒劑(諸如但不限於咯匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等)、疫苗、止痛藥及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾劑(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒劑(包括喹啉酮抗生素，諸如環丙沙星；巨環內酯抗生素，諸如阿奇黴素；頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松；或胺基青黴素，諸如安比西林)或抗志賀桿菌病劑。在一些實施例中，額外治療劑為二氫青蒿素/哌喹。在一些實施例中，額外治療劑為EIDD-2801 (MH-4482，莫努拉韋(Molnupiravir))。
在一些實例中，額外治療劑為免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括鐸樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；計劃性細胞死亡蛋白質1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配位體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；羥氯喹(plaquenil) (羥基氯奎)；普留淨(proleukin) (阿地介白素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107；介白素-15/Fc融合蛋白；AM-0015；ALT-803；NIZ-985；NKTR-255；NKTR-262；NKTR-214；諾姆福隆(normferon)；聚乙二醇化干擾素α-2a；聚乙二醇化干擾素α-2b；重組介白素-15；Xmab-24306；RPI-MN；STING調節劑；RIG-I調節劑；NOD2調節劑；SB-9200及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑為芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為沙立度胺。
在一些實施例中，額外治療劑為IL-6抑制劑，例如托西利單抗(tocilizumab)、沙瑞盧單抗(sarilumab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗TNF抑制劑。舉例而言，額外治療劑為阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為JAK抑制劑，例如額外治療劑為巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、奧盧米安特(olumiant)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於繼發性細菌性肺炎之抗生素。舉例而言，額外治療劑為巨環內酯抗生素(例如阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)及肺炎黴漿菌(mycoplasma pneumoniae))、氟喹諾酮(fluoroquinolone) (例如環丙沙星(ciprofloxacin)及左氧氟沙星(levofloxacin))、四環素(例如多西環素及四環素)或其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與肺炎標準照護療法組合使用(參見例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (10月1日))。針對肺炎之治療一般涉及治癒感染及預防併發症。特定治療將視若干因素而定，包括個體之肺炎之類型及嚴重程度、年齡及總體健康狀況。選擇方案包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽藥物，及(iii)退燒藥/疼痛舒解劑(例如阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin IB等)及乙醯胺苯酚(Tylenol等))。在一些實施例中，額外治療劑為溴己新(bromhexine)治咳藥。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與來自治癒COVID-19患者之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿輸注組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。
在一些實例中，額外治療劑為TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於威沙立德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、來菲托莫德、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德(telratolimod)、RO-7020531。
在一些實例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：硼替佐米(bortezomid)、弗拉西泮(flurazepam)、普納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯西林(flucloxacillin)、舍吲哚(sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西諾西泮(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)及其組合。
在一些實例中，額外治療劑為可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、三氮唑核苷(triazavirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美普珠單抗(meplazumab)、GD31 (根瘤菌屬)、NLRP炎性體抑制劑或α-酮胺(α-ketoamine)。在一些實施例中，額外治療劑為重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑為病毒巨噬細胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒孔蛋白治療劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑為冠狀病毒E蛋白抑制劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-009。額外治療劑之其他實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148及WO-2009018609中所述之治療劑。
亦可以用於同時或依序投與患者之一體式劑型形式組合任何本發明之化合物與一或多種其他活性治療劑。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
本發明之化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投藥通常係指同時或依序投與本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑，使得患者體內存在治療有效量之本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑。
共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投與單位劑量之本發明之化合物，例如本發明之化合物之投藥與一或多種其他活性治療劑之投藥相隔數秒、數分鐘或數小時。舉例而言，本發明之化合物之單位劑量可首先、在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之後數秒或數分鐘內投與。或者，一或多種其他治療劑之單位劑量可首先、在投與單位劑量之本發明之化合物之後數秒或數分鐘內投與。在一些情況下可能需要首先、在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之後立即、在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之後叔小時(例如1-12小時)時間投與單位劑量之本發明之化合物。在其他情況下，可能需要首先、在投與單位劑量之本發明之化合物之後立即、在投與單位劑量之本發明之化合物之後數小時(例如1-12小時)時間投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。
組合療法可提供「協同作用」及「協同」，亦即當活性成分一起使用時所達成之效果大於由單獨使用化合物所產生之效果的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法給藥時，在連續地投與或供應化合物時可獲得協同效應。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即，連續)投與有效劑量之各活性成分，而在組合療法中，將有效劑量之兩種或更多種活性成分一起投與。協同抗病毒作用表示大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用的抗病毒作用。 1.    用於治療肺病毒科之組合療法
本文所提供之醫藥調配物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療肺病毒科病毒感染，其他活性治療劑較佳具有針對肺病毒科病毒感染，尤其呼吸道融合病毒感染及/或間質肺炎病毒感染之活性。此等其他針對RSV具活性之活性治療劑的非限制性實例為利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam® )、MEDI-557、A-60444 (亦稱為RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。具有抗呼吸道融合病毒感染活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括：呼吸道融合病毒蛋白F抑制劑，諸如AK-0529、RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585及普沙托韋(presatovir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如盧米西他濱(lumicitabine)及ALS-8112；抗RSV G蛋白抗體，諸如抗G蛋白mAb；病毒複製抑制劑，諸如硝唑沙奈(nitazoxanide)。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI δM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2及RSV融合醣蛋白次單位疫苗。
具有抗間質肺炎病毒感染活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括：唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。 2.    用於治療小核糖核酸病毒科之組合療法
本文所提供之醫藥調配物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療小核糖核酸病毒科病毒感染，其他活性治療劑較佳具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染，尤其腸病毒(Enterovirus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為衣殼結合抑制劑，諸如普來可那立(pleconaril)、BTA-798 (伐彭達韋(vapendavir))以及Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；衣殼蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂酸肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021及基於EV-D68腺病毒載體之疫苗。 3.    用於呼吸道感染之組合療法
許多肺病毒科及小核糖核酸病毒科病毒感染為呼吸道感染。因此，用於治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所提供之醫藥調配物組合使用。該等額外藥劑較佳經口投與或藉由直接吸入投與。舉例而言，與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的其他較佳額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。 糖皮質激素
在1950年作為哮喘療法首次引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)的糖皮質素對於此疾病而言一直為最強效且始終有效的療法，但其作用機制尚不完全清楚(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。令人遺憾的是，口服糖皮質素療法與深遠的非所需副作用相關，諸如軀幹性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐、白內障形成加速、骨礦流失及心理影響，其均限制口服糖皮質素療法用作長期治療劑(Goodman及Gilman, 第10版, 2001)。針對全身性副作用之解決方案係將類固醇藥物直接遞送至炎症部位。已研發出吸入型皮質類固醇(ICS)來減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所提供之化合物組合使用的皮質類固醇之非限制性實例為地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、醋酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、氟輕鬆(fluocinolone)、醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)、布地奈德(budesonide)、丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥學上可接受之鹽。 消炎劑
經由抗發炎級聯機制起作用的其他抗發炎劑亦適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的額外治療劑。應用「抗發炎信號轉導調節劑」(在本文中稱為AISTM)，如磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特異性抑制劑)、轉錄因子抑制劑(例如，經由IKK抑制阻斷NFκB)或激酶抑制劑(例如，阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，係一種切斷炎症的邏輯方法，因為此等小分子靶向有限數目個共同細胞內路徑(作為抗發炎治療性干預之關鍵點的彼等信號轉導路徑) (綜述參見P.J. Barnes, 2006)。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃甲醯胺(PDE-4抑制劑奧利司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸2-二乙胺基-乙酯(2-二乙基-乙酯前藥西洛司特(Cilomilast)，PDE-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌𠯤-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑)。 β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑
包含吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))與本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
吸入式β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅或沙美特羅)與ICS之組合亦用於治療支氣管收縮及發炎(分別為Symbicort®及Advair®)。包含此等ICS及β2-腎上腺素受體促效劑組合以及本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
β2腎上腺素受體促效劑之其他實例為貝多拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿貝特羅(abediterol)、沙丁胺醇、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)及TD-5471。 抗膽鹼激導性劑
對於治療或預防肺部支氣管收縮，抗膽鹼激導性劑具有潛在效用，且因此適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染之額外治療劑。此等抗膽鹼激導性劑包括但不限於已在控制人類COPD之膽鹼激導性緊張度中展示治療功效的蕈毒鹼受體拮抗劑(特定言之M3亞型) (Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮鎓-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯)；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新(Solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(達非那新(Darifenacin))；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(甲碘布卓(Buzepide))；7-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(氧托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯)；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(噻托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯)；二甲胺基-乙酸2-(3-二異丙胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特羅定-N,N-二甲基甘胺酸酯)；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷(阿地銨-N,N-二乙基甘胺酸酯)；或(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；瑞芬那新(revefenacin)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、苯環喹銨(bencycloquidium bromide)。 黏液溶解劑
本文所提供之醫藥調配物亦可與黏液溶解劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。黏液溶解劑之非限制性實例為胺溴素(ambroxol)。類似地，醫藥調配物可與祛痰劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。祛痰劑之非限制性實例為愈創甘油醚(guaifenesin)。
霧化的高滲鹽水用於改善患有肺病之患者體內小氣道之即時及長期清理(Kuzik,J. Pediatrics 2007, 266)。因此，尤其當病毒感染併發有細支氣管炎時，本文所提供之化合物亦可與霧化的高滲鹽水組合。本文所提供之醫藥調配物與高滲鹽水之組合亦可包含上文所述之額外藥劑中之任一者。在一個實施例中，使用霧化的約3%高滲鹽水。 4.    用於治療黃病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物及組合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於黃病毒科病毒感染之治療，較佳地，另一活性治療劑對黃病毒科病毒感染具有活性。
對於登革熱病毒感染之治療，其他活性治療劑之非限制性實例為宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；非瑞替尼(fenretinide) ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫地帕泛(modipafant)；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TetraVax-DV、Dengvaxia ®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、rDEN2δ30-7169及DENV-1 PIV。 5.    用於治療絲狀病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之醫藥調配物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療絲狀病毒科病毒感染，其他活性治療劑較佳具有抗絲狀病毒科病毒感染，尤其馬堡病毒(Marburg virus)、伊波拉病毒及奎瓦病毒(Cueva virus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam® )、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、屈奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復者血漿(Ebola Convalescent Plasma；ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、TKM-Ebola、T-705單磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酯、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韋(brincidofovir)、瑞德西韋(remdesivir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利司韋(galidesivir)、法維拉韋(favipiravir) (亦被稱作T-705或Avigan)、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如REGN-3470-3471-3479及ZMapp。
具有抗伊波拉活性之其他非限制性活性治療劑包括α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹突狀ICAM-3撰取非整合素1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼-匹克C1蛋白(niemann-Pick C1 protein)抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑及伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301及GOVX-E302。
本文所提供之醫藥調配物亦可與胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(PMO)組合使用，該等胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙螺旋體而干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002及AVI-6003。
本文所提供之醫藥調配物亦意欲與向絲狀病毒科病毒感染患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑(metronidazole)及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌預防物、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺(metoclopramide))及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、消炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen))、止痛藥及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾劑(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒劑(包括喹啉酮抗生素，諸如環丙沙星；巨環內酯抗生素，諸如阿奇黴素；頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松；或胺基青黴素，諸如安比西林)或抗志賀桿菌病劑。 VII. 製備醫藥調配物之方法
本文亦提供製備本文所述之醫藥調配物的方法。製備本文所述之醫藥調配物之方法通常包含將式I、式Ia或式Ib化合物與含水媒劑組合。在一些實施例中，方法進一步包含藉由在水中，例如在DI水、蒸餾水或無菌水中混合適量的所需賦形劑來製備水性調配物。賦形劑包含一或多種選自以下之藥劑：共溶劑、界面活性劑、環糊精、懸浮劑、緩衝劑/pH調節劑、張力調節劑、抗微生物劑/防腐劑及/或掩味劑/調味劑，如本文所詳述。賦形劑可以任何適合之次序混合。在一些實施例中，賦形劑係同時混合。在一些實施例中，賦形劑係依序混合。
在一些實施例中，製備本文所揭示之醫藥調配物之方法進一步包含研磨以使式I、式Ia或式Ib化合物微粉化。研磨可在將式I、式Ia或式Ib化合物添加於含水媒劑中之前(乾磨)或之後(濕磨)。
在一些實施例中，製備本文所揭示之醫藥調配物之方法包含(i)藉由將式I、式Ia或式Ib化合物與含水媒劑混合來製備研磨前調配物，及(ii)對研磨前調配物進行研磨以減小式I、式Ia或式Ib化合物之粒度，從而形成研磨後懸浮液。在一些實施例中，方法進一步包含稀釋研磨後懸浮液以達成醫藥調配物之目標濃度。VIII. 實例 實例 1 ： 製備溶液調配物之一般程序
在組合媒劑與式I、式Ia或式Ib化合物之前製備預期調配媒劑之本體溶液。媒劑係藉由將適當賦形劑(例如共溶劑、界面活性劑、溶解度增強聚合物(諸如環糊精)、緩衝劑/pH調節劑、張力調節劑、抗微生物劑/防腐劑及/或掩味劑/調味劑)溶解於DI水中以形成溶液來製備。接著，將呈適當形式之式I、式Ia或式Ib化合物(例如式I、式Ia或式Ib化合物於共溶劑中之游離形式、鹽、共晶體或溶液)溶解於媒劑中以在最終調配物之目標濃度下形成溶液。實例 2 ： 製備懸浮液調配物之一般程序
在組合式I、式Ia或式Ib化合物與媒劑之前製備預期調配媒劑之本體溶液。一般而言，媒劑係藉由將適當賦形劑(例如共溶劑、界面活性劑、環糊精、懸浮劑、緩衝劑/pH調節劑、張力調節劑、抗微生物劑/防腐劑及/或掩味劑/調味劑)溶解於DI水中以形成所需濃度之賦形劑溶液來製備。接著，藉由混合式I、式Ia或式Ib之固體化合物與媒劑以形成粗漿液來製備式I、式Ia或式Ib之濃縮化合物的研磨前調配物中間物。濕研磨漿液以將式I、式Ia或式Ib化合物之粒度減小至目標尺寸且形成懸浮液。量測懸浮液中式I、式Ia或式Ib化合物之濃度，且用媒劑稀釋懸浮液以達成最終調配物之目標濃度。實例 3 ： 製備本發明之例示性含水媒劑
含 0 . 1 % w / v HPMC 、 0 . 5 % w / v 泊洛沙姆 237 及 0 . 9 % w / v 氯化鈉之水 ： 將攪拌棒及330 mL DI水添加至1000 mL介質瓶中且加熱至約90℃。接著攪拌水直至形成渦流，且將1.00公克HPMC添加至渦流中。攪拌混合物15分鐘。接著自加熱移除混合物且向瓶中添加670 mL冷DI水。接著添加8.75 g氯化鈉及5.00 g泊洛沙姆237。在使溶液冷卻至環境溫度時繼續攪拌。
含 0 . 1 % HPMC 之 PBS ： 將攪拌棒及330 mL DI水添加至1000 mL介質瓶中且加熱至約90℃。接著攪拌水直至形成渦流，且將1.00公克HPMC緩慢添加至渦流中。攪拌混合物15分鐘。接著自加熱移除混合物且向瓶中添加670 mL冷DI水。接著添加8.75 g氯化鈉、0.850 g磷酸二氫鈉單水合物及5.05 g磷酸氫二鈉七水合物，且在使溶液冷卻至環境溫度時繼續攪拌。
含 0 . 5 % w / v 泊洛沙姆 237 及 0 . 9 % w / v 氯化鈉之水 。 將攪拌棒、5.00 g泊洛沙姆237、8.75 g NaCl及1000 mL DI水添加至1000 mL介質瓶中。攪拌混合物直至形成溶液。實例 4 ： 製備本發明之例示性醫藥調配物
具有 0 . 1 % w / v HPMC 、 0 . 5 % w / v 泊洛沙姆 237 及 0 . 9 % 氯化鈉之水中之 15 mg / mL 式 Ia 化合物 ： 如上文實例3中所述地製備含有賦形劑HPMC、泊洛沙姆237及氯化鈉之含水媒劑。接著將4.00 mL媒劑、98.83 mg式Ia化合物及12 g 0.5 mm氧化鋯研磨珠粒添加至7 mL尺寸之軟組織均質化小瓶中。將小瓶加蓋，短暫渦旋，且接著置於Bertin Instruments Precellys® Evolution摻合器中。摻合器用於在15×30秒循環內濕磨混合物，在循環之間具有120秒休息時間。摻合器速度為7,200 rpm且將冷卻設定設為高。研磨後，藉由使用具有1.5'' 25G針之注射器自小瓶抽取懸浮液而將研磨懸浮液與珠粒分離。將濃縮懸浮液之回收體積記為2.97 mL，且濃度量測為25.8 mg/mL。用2.14 mL媒劑稀釋懸浮液，以獲得15 mg/mL之目標濃度。最終調配物之量測容積滲透濃度為285 mOsm/kg，pH為6.89，且體積平均直徑粒度為3.65 µm。
具有 0 . 1 % w / v HPMC 、 0 . 5 % w / v 泊洛沙姆 237 及 0 . 9 % 氯化鈉之水中之 100 mg / mL 式 Ia 化合物 ： 如上文實例3中所述地製備含有賦形劑HPMC、泊洛沙姆237及氯化鈉之懸浮液媒劑。接著藉由將150 mL媒劑與25.0 g式Ia之固體化合物混合來製備研磨前調配物中間物。藉由使用Netzsch DeltaVita( R ) 15-300磨機進行濕式碾磨來降低研磨前調配物中間物中式Ia化合物之粒度。該磨機經組態具有200 mL儲集器、50z連續研磨室，該研磨室含有150 g 0.5 µm氧化鋯珠粒、300 µm篩及UltracoolTM UC4製程循環冷卻器。冷卻器設定為30℉，泵設定為100 rpm，且攪拌器設定為3000 rpm。向泵中起動注入100 mL媒劑，且將起動注入之前80 mL流量送至廢棄物。接著在繼續進料時將磨機設定為再循環，其藉由添加150 mL預研磨調配物中間物，接著添加25 mL媒劑沖洗液。使調配物經由研磨機再循環1小時，其後將流體引導至收集瓶。在瓶中收集100 mL濃縮懸浮液調配物之後，將媒劑追蹤劑(vehicle chase)饋入至磨機中。當所回收體積達到250 mL時停止收集。根據偏光顯微術，最終調配物中式Ia化合物之粒度為＜5 µm，量測濃度為99.9 mg/mL。實例 5 ： 式Ia化合物之醫藥調配物之懸浮液穩定性
以下式Ia化合物之調配物係根據上文所述之方法製備。
小瓶編號 調配物媒劑
1 PBS / 0.1% HPMC
2 150 mM NaCl / 0.5%泊洛沙姆237
3 150 mM NaCl / 0.1% HPMC / 0.5%泊洛沙姆237
4 75 mM NaCl / 0.1% HPMC / 0.5%泊洛沙姆237
5 0.1% HPMC / 0.5%泊洛沙姆237
6 0.5%泊洛沙姆237
7 75 mM NaCl / 0.1% HPMC / 0.02% Tween 80
8 0.1% HPMC / 0.02% Tween 80
藉由目視檢查評估各調配物之沈降。此等實驗之結果展示於圖1中。如圖1中所見，在靜置之後四小時，小瓶3、4及5中之調配物與評估之其他調配物相比展示沈降減少。實例 6 ： 粒度之影響。
製備以下式Ia化合物之調配物且藉由目視檢查及顯微鏡分析來評估。
調配物媒劑 粒度 結果展示於
PBS / 0.1% HPMC ＞ 5 µM 圖3
PBS / 0.1% HPMC ＜ 5 µM 圖4
150 mM NaCl / 0.1% HPMC / 0.5%泊洛沙姆237 ＜ 5 µM 圖5
150 mM NaCl / 0.5%泊洛沙姆237 ＜ 5 µM 圖6
此等實驗之結果展示於圖2-圖6中。如圖2中所示，相比於研磨後調配物(第2及第3小瓶；粒度＜5 µM)，來自研磨前懸浮液之樣品容易沈降(各影像中之第1及第3小瓶)。在24小時靜置之後，在研磨前樣品中觀測到完全沈降，但僅在研磨後樣品中觀測到部分沈降(右側影像)。
此外，如圖3-圖6中所見，研磨前調配物展示研磨調配物(圖3)相比於研磨後調配物展示增強之聚集(圖4-圖6)。在三種研磨後調配物中，具有150 mM NaCl及0.5%泊洛沙姆237之調配物(圖6)展示最大聚集。實例 7. 本發明之例示性溶液調配物之穩定性研究(凍乾前)
在存在及不存在結晶式Ia晶種之情況下，在一系列SBECD (磺丁基醚β-環糊精鈉，亦稱為倍他環糊精磺丁基醚鈉)濃度下製備式Ia之凍乾前溶液調配物(6.7 mg/mL)且保持在環境及冷藏條件下。亦製備及測試用於凍融循環之樣品。對於各條件，物理穩定性量測為%LS (標記強度)且與T=0時之%LS相比。來自此等實驗之結果列於下表1中。如所見，在接種及不接種之情況下，20%及10% SBECD調配物在保持於室溫及2-8℃下48小時時為物理穩定的。20%及10% SBECD調配物對於凍/融循環(進行三次循環)亦為物理穩定的。在接種及不接種之情況下，7.5% SBECD調配物在保持於室溫及2-8℃下24小時時為物理穩定的。7.5% SBECD調配物對於凍/融循環(進行三次循環)亦為穩定的。在5% SBECD處觀測到一些條件下之沈澱。表 1. 例示性調配物之穩定性資料
6.7 mg/mL 式Ia ，pH 3.5
%SBECD w/v pH %LS ( 初始) 應力之後的 %LS
保持 接種之後保持** 凍融(3×)
2-8 ℃ (48 h) RT (48 h) 2-8 ℃ (48 h) RT (48 h) 不接種 接種之後**
20 3.5 102 101 101 101 101 100 100
10 3.5 101 101 101 99 98 100 98
7.5 3.5 101 104* 103* 103* 102* 99 97
5 3.5 101 101 101 80 68 101 69
* 24 h時間點 ** 用大約10%之固體結晶式Ia接種實例 8. 例示性溶液調配物(凍乾前)在至多pH 3.8之應力條件下的穩定性研究
建立pH值為3.8及4.0之式Ia (6.7 mg/mL)及SBECD (10% w/w SBECD)之凍乾前溶液且分析物理穩定性。對於各條件，物理穩定性量測為%LS且與T=0時之%LS相比。此等研究之結果呈現於下表2-4中。如所見，在接種及不接種之情況下，pH=3.8之凍乾前溶液在保持於室溫及2-8℃下時物理穩定72小時，且穩定3×凍融週期。表 2. 例示性調配物在pH 4.0及3.8下之穩定性資料。
6.7 mg/mL 式 Ia ； 10% w/v SBECD
pH %LS T0 應力之後的 %LS
保持
2-8 ℃ (24 h) 2-8 ℃ (48 h) 2-8 ℃ (72 h) 2-8 ℃ (1 wk) RT (24 h) RT (48h) RT (72 h) RT (1 wk)
3.8 99 100 99 99 99 100 99 99 99
4.0 100 100 99 100 99 100 99 100 98
表 3. 例示性調配物在pH 4.0及3.8下之穩定性資料(接種)
6.7 mg/mL 式 Ia ； 10% w/v SBECD
pH %LS T0 應力之後的 %LS
接種之後保持 **
2-8 ℃ (24 h) 2-8 ℃ (48 h) 2-8 ℃ (72 h) 2-8 ℃ (1 wk) RT (24 h) RT (48 h) RT (72 h) RT (1 wk)
3.8 99 100 99 99 88 99 99 99 65
4.0 100 96 79 67 - 69 60 58 -
**用大約7.5% (20 μL，200 mg/mL)之結晶式Ia懸浮液接種。表 4. 例示性調配物在pH 4.0及3.8下之穩定性資料(3×凍融循環)
6.7 mg/mL 式 Ia ； 10% w/v SBECD
pH %LS T0 應力之後的 %LS
凍融 (3×)
(-) 晶種 (+) 晶種 **
3.8 99 99 99
4.0 100 99 99
**用大約7.5% (20 μL，200 mg/mL)之結晶式Ia懸浮液接種。實例 9. 例示性溶液調配物(凍乾前)在pH 1.8、2.0、3.5、3.8及4.0下之化學穩定性研究
建立具有可變pH值之式Ia (6.67 mg/mL)及10% w/w SBECD之凍乾前調配物且分析化學穩定性。對於各條件，將樣品在環境及冷藏條件下分級。分析樣品之%分析/degs、外觀、復原時間、pH，且與T=0相比。來自此等研究之資料列於下表5及6中。關鍵雜質/代謝物之結構展示如下。此等實驗之結果顯示此調配物在化學上穩定。
Figure 02_image027
Figure 02_image029
表 5. 例示性凍乾前溶液調配物在pH 2.0及1.8下之化學穩定性(降解特性呈現為與T=0之差)
pH 條件 時間 (h) pH 式 Ia 總計 C A 酚 F G RRT 0.99
2.0 N/A 0 2.0 99.2 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.02
2-8℃ 2 0.0 0.6 0.0 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00
3 0.0 0.2 0.0 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00
8 0.0 -0.1 0.1 0.00 0.00 0.00 0.06 0.00 0.00
24 0.0 0.2 0.1 0.01 0.00 0.00 0.13 0.00 0.00
48 0.0 -0.5 0.3 0.01 0.01 0.00 0.25 0.00 0.00
環境溫度 1 0.0 0.1 0.0 0.00 0.00 0.00 0.03 0.00 0.00
2 0.0 -0.2 0.1 0.00 0.00 0.00 0.05 0.00 0.00
3 0.0 0.3 0.1 0.00 0.00 0.00 0.08 0.00 0.00
8 0.0 -0.2 0.2 0.01 0.01 0.00 0.22 0.00 0.00
24 0.0 -0.6 0.8 0.04 0.03 0.04 0.68 0.00 0.00
48 0.0 -1.8 1.6 0.10 0.06 0.05 1.37 0.00 -0.01
1.8 N/A 0 1.8 99.4 0.2 0.00 0.02 0.00 0.08 0.05 0.02
2-8℃ 2 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00
3 0.0 -0.2 0.0 0.00 0.00 0.00 0.03 0.00 0.00
8 0.0 -0.2 0.1 0.00 0.00 0.00 0.08 0.00 0.01
24 0.0 -0.5 0.2 0.01 0.01 0.00 0.20 0.00 0.00
48 0.0 -0.2 0.4 0.03 0.02 0.00 0.39 0.00 0.00
環境溫度 1 0.0 -0.3 0.0 0.00 0.00 0.00 0.04 0.00 0.00
2 0.0 -0.1 0.1 0.00 0.00 0.00 0.08 0.00 0.00
3 0.0 -0.3 0.1 0.00 0.01 0.00 0.13 0.00 0.00
8 0.0 -0.4 0.4 0.02 0.01 0.00 0.34 0.00 0.00
24 0.0 -1.3 1.2 0.07 0.05 0.04 1.05 0.00 0.00
48 0.0 -3.5 2.4 0.16 0.09 0.08 2.09 0.00 0.00
表 6. 例示性凍乾前溶液調配物在pH 4.0、3.8及3.5下之化學穩定性(降解特性呈現為與T=0之差)
pH 條件 時間 (h) pH 式 Ia 總計 C A 酚 F G RRT 0.99 RRT 1.47
4.0 N/A 0 4.0 98.6 0.1 NT 0.02 NT 0.02 0.06 0.02 0.00
2-8℃ 7.2 0.0 0.0 0.0 NT 0.00 NT 0.00 0.00 0.00 0.00
24 0.0 0.3 0.0 NT 0.00 NT 0.00 0.00 0.00 0.00
96 0.0 0.2 0.0 NT 0.00 NT 0.01 0.00 0.00 0.00
168 -0.1 0.6 0.0 NT 0.00 NT 0.01 0.00 0.00 0.00
環境溫度 7.2 0.0 0.3 0.0 NT 0.00 NT 0.00 0.00 0.00 0.00
24 0.0 0.3 0.0 NT 0.00 NT 0.01 0.00 0.00 0.00
96 0.0 0.0 0.1 NT 0.00 NT 0.04 0.00 0.00 0.03
168 -0.1 -0.2 0.1 NT 0.00 NT 0.07 0.00 0.00 0.04
3.8 N/A 0 3.8 98.7 0.1 NT 0.02 NT 0.02 0.05 0.02 0.00
2-8℃ 7.2 -0.1 -0.2 0.0 NT 0.00 NT 0.00 0.00 0.00 0.00
24 0.0 0.3 0.0 NT 0.00 NT 0.00 0.00 0.00 0.00
96 -0.1 0.1 0.0 NT 0.00 NT 0.01 0.00 0.00 0.00
168 -0.1 0.1 0.0 NT 0.00 NT 0.01 0.00 0.00 0.00
環境溫度 7.2 0.0 0.0 0.0 NT 0.00 NT 0.01 0.00 0.00 0.00
24 0.0 0.4 0.0 NT 0.00 NT 0.02 0.00 0.00 0.00
96 -0.1 0.0 0.1 NT 0.00 NT 0.06 0.00 0.00 0.00
168 -0.1 0.0 0.1 NT 0.00 NT 0.10 0.00 0.00 0.00
3.5 N/A 0 3.5 99.1 0.1 0.00 0.02 0.00 0.02 0.05 0.02 3.5
2-8℃ 2 0.0 0.6 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0
8 0.0 0.3 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0
24 -0.1 0.7 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 -0.1
48 0.0 0.5 0.0 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00 0.0
72 -0.1 0.7 0.0 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00 -0.1
96 0.0 0.2 0.0 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00 -0.01 0.0
168 0.0 0.6 0.0 0.01 0.00 0.00 0.03 0.00 0.00 0.0
環境溫度 2 0.0 0.6 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0
8 0.0 0.2 0.0 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00 0.0
24 0.0 0.6 0.0 0.00 0.00 0.00 0.03 0.00 0.00 0.0
48 0.0 0.3 0.1 0.00 0.00 0.00 0.05 0.00 0.00 0.0
72 -0.1 0.2 0.1 0.00 0.00 0.00 0.08 0.00 0.00 -0.1
96 0.0 0.0 0.1 0.00 0.01 0.00 0.11 0.00 0.00 0.0
168 0.0 0.2 0.2 0.01 0.01 0.00 0.19 0.00 0.00 0.0
實例 10. 例示性凍乾調配物之穩定性測試。
製備以下式Ia之凍乾藥品且置放於溫度及濕度受控之腔室中持續預定時間間隔且移出以用於測試。使用確定為指示穩定性之分析方法(諸如液相層析)測試藥品小瓶，以監測產物純度。此等穩定性實驗之結果概述於下表7-9中。
調配物 凍乾前 凍乾
I 6.67 mg/mL式Ia；10% SBECD pH 3.5    6.25% w/w式Ia 93.75% SBECD
II 6.67 mg/mL式Ia；20% SBECD pH 3.5 3.23% w/w式Ia 96.77% w/w SBECD
表 7. 例示性凍乾調配物在80℃下之四週穩定性資料
調配物 時間點 ( 在 80 ℃下 ) %LS 總Imp/Deg (%) 個別 Deg
化合物F RRT 0.48 化合物G
I T = 0 98.9 0.1 0.03 - 0.05
1週 98.3 0.4 0.16 0.09 0.14
2週 97.9 0.7 0.26 0.15 0.20
4週 97.0 1.1 0.43 0.25 0.30
II T = 0 98.7 0.1 0.04 - 0.05
1週 98.2 0.4 0.22 0.05 0.12
2週 97.5 0.7 0.33 0.09 0.17
4週 96.7 1.1 0.57 0.16 0.25
表 8. 例示性凍乾調配物在40℃、75% RH下之加速化學穩定性。
測試 化合物 調配物 I 調配物 II
條件及持續時間 條件及持續時間
批次 1 批次 2 批次 3
初始 40 ℃ /75% RH 初始 40 ℃ /75% RH 初始 40 ℃ /75% RH 初始 40 ℃ /75% RH
1 個月 6 個月 6 個月 6 個月
分析 (%) 式 Ia 100.7 99.9 101.5 100.5 99.8 99.9 100.0 98.5
降解產物含量 (%) 化合物 C ND ND - - - - - -
化合物 A 0.02 0.02 ND ND ND ND ND ND
酚 ND ND - - - - - -
化合物 F 0.05 0.07 0.14 0.18 TR TR TR 0.10
RRT 0.48 ND 0.00 - - - - - -
化合物 G 0.05 0.06 - 0.11 - - - -
總雜質 0.0 0.1 0.1 0.3 0.0 0.0 0.0 0.1
水含量 (%) % (w/w) 0.9 1.0 1.3 1.3 1.2 1.3 1.2 1.2
復原時間 ( 秒 ) N/A 62 83 75 165 110 180 105 180
溶液之 pH N/A 3.4 3.4 3.6 3.6 3.7 3.7 3.7 3.6
表 9. 例示性凍乾調配物在60℃及-20℃下之化學穩定性
穩定性報告概述 調配物 I 調配物 II
測試 化合物 條件及持續時間 條件及持續時間
初始 60℃ -20℃ 初始 60℃ -20℃
2週 1個月 1個月 1個月 1個月
分析(%) 式Ia 100.7 99.4 99.9 99.9 98.5 98.1 98.3
降解產物含量(%) 化合物C ND ND ND ND - - -
化合物A 0.02 0.02 0.02 0.02 ND ND ND
酚 ND ND ND ND - - -
化合物F 0.05 0.09 0.15 0.05 0.11 0.19 0.11
RRT 0.48 ND 0.03 0.05 0.00 - - -
化合物G 0.05 0.09 0.12 0.05 - 0.12 -
總雜質 0.0 0.2 0.3 0.1 0.1 0.3 0.1
水含量(%) % (w/w) 0.9 1.0 1.0 0.9 1.1 1.1 1.2
復原時間(秒) N/A 62 94.0 54 74 135 150 150
溶液之pH N/A 3.4 3.4 3.4 3.4 3.5 3.5 3.5
實例 11. 例示性復原凍乾調配物之穩定性測試
製備模擬復原溶液且稀釋至生理鹽水(0.9% NaCl)中，模擬稀釋至50 mL及500 mL IV袋中。在環境及冷藏條件下隨時間推移分析目標pH及pH規格上限。如以下表4中呈現之資料中所見，在稀釋至生理鹽水中且保持在環境及冷藏條件下之後，所有pH溶液物理穩定至多24小時。表 10. 不同pH之復原溶液之穩定性。
調配物 在稀釋至生理鹽水中之後 %LS
式Ia mg/mL pH 初始 %LS 24 h 48 h
2-8 ℃ RT 2-8 ℃ RT
6.67 mg/mL式Ia 10% SBECD pH 3.5 0.2 4.1 98 100 100 - -
2.0 3.7 99 101 100 - -
6.67 mg/mL式Ia 10% SBECD pH 3.8 0.2 4.2 98 97 97 97 96
2.0 3.9 100 100 100 101 101
6.67 mg/mL式Ia 10% SBECD pH 4.0 0.2 4.2 97 97 96 97 96
2.0 4.0 100 100 99 100 99
實例 12. 例示性復原凍乾調配物之穩定性比較
製備以下凍乾調配物。
調配物 凍乾前 凍乾
I 6.67 mg/mL式Ia 10% SBECD pH 3.5 6.25% w/w式Ia 93.75% w/w SBECD
II 6.67 mg/mL式Ia 20% SBECD pH 3.5 3.23% w/w式Ia 96.77% w/w SBECD
凍乾餅用SWFI (注射用無菌水)復原且隨後稀釋至生理鹽水(0.9% NaCl)中，模擬稀釋至50 mL及500 mL IV袋中。進行了10% SBECD調配物及20% SBECD調配物之物理穩定性的正面直接比較。結果概述於下表11及12中。如所見，在稀釋至生理鹽水中之後，10% SBECD在環境及冷藏條件下物理穩定至多48小時(無晶種)。表 11. 例示性復原調配物之穩定性資料
調配物 在稀釋至生理鹽水中之後    初始%LS 應力之後的%LS
保持
24 h 48 h 72 h
式Ia mg/mL pH
2-8℃ RT 2-8℃ RT 2-8℃ RT
I 0.2 4.2 105 103 103 104 100 104 92
2.0 3.6 106 106 106 106 106 106 107
II 0.2 4.2 100 99 99 99 99 99 99
2.0 3.8 101 101 102 102 101 102 102
表 12. 例示性復原調配物之穩定性資料
調配物 在稀釋至生理鹽水中之後    初始%LS 應力之後的%LS
接種之後保持*
3h 6h 24 h 48 h
式Ia mg/mL pH
2-8℃ RT 2-8℃ RT 2-8℃ RT 2-8℃ RT
I 0.2 4.2 105 96 92 90 84 66 48 - -
2.0 3.6 106 - - 106 102 106 89 106 80
II 0.2 4.2 100 96 93 93 91 83 70 - -
2.0 3.8 101 - - 102 102 101 101 101 101
*用10%結晶式Ia(懸浮液)接種 注意：測試溶液係由藉由添加19 mL SWFI復原之凍乾餅製備；隨後稀釋25倍或2.5倍以達成目標濃度。實例 13. 復原溶液之使用中測試
製備以下凍乾調配物：
凍乾前 凍乾
6.67 mg/mL式Ia；10% SBECD；pH 3.5 93.75% w/w式Ia；97.25% SBECD
凍乾餅經復原且在IV袋中稀釋以獲得2.0 mg/mL及0.3 mg/mL之最終式Ia濃度。隨時間推移對IV袋及IV管進行取樣且測試%分析/降解。來自此等研究之資料列於下表13中。如所見，當在室溫下保持至多24小時，且在2-8℃下保持48小時時，測試之調配物係穩定的。類似地，當在管中保持至多6小時(比30分鐘之假定輸注時間長12×)時，調配物係穩定的。表 13. 例示性調配物之使用中穩定性資料
式 Ia (於 100 mL 0 . 9 % 鹽水中 ) 條件 時間點 式 Ia 總計 C A 酚 F G RRT 0.99
200 mg (IV 袋 ) N/A T = 0 100.4 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.02
環境溫度 4 h 100.3 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.06 0.02
8 h 100.2 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.06 0.02
24 h 100.3 0.2 0.00 0.02 0.00 0.08 0.06 0.02
N/A T = 0 100.1 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.02
2 - 8℃ 24 h 99.8 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.02
48 h 100.2 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.06 0.02
30 mg (IV 袋 ) N/A T = 0 100.9 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.03
環境溫度 4 h 100.8 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.06 0.02
8 h 100.5 0.2 0.00 0.02 0.00 0.07 0.06 0.03
24 h 100.4 0.2 0.00 0.02 0.00 0.08 0.06 0.02
N/A T = 0 100.6 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.02
2 - 8℃ 24 h 100.7 0.2 0.00 0.02 0.00 0.07 0.05 0.02
48 h 101.1 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.06 0.02
200 mg (IV 管 ) 環境溫度 6 h 100.2 0.2 0.00 0.02 0.00 0.06 0.05 0.02
30 mg (IV 管 ) 環境溫度 6小時 99.4 0.2 0.00 0.03 0.00 0.06 0.06 0.02
結果呈現為%w/w。 A=「化合物A」；C=「化合物C」；F=「化合物F」；G=「化合物G」實例 14. 例示性調配物之藥物動力學概況
用以下例示性凍乾調配物進行食蟹獼猴之PK研究(10 mg/Kg靜脈內劑量之式Ia)。各調配物係藉由向凍乾濾餅添加19 mL注射用無菌水，接著攪拌以確保均勻復原溶液來製備。接著將復原溶液在IV投與之前在30分鐘時程內無菌過濾。各調配物以5 mg/mL之濃度及2 mL/kg之劑量體積向n=3隻雄性食蟹獼猴投與，總劑量為10 mg/kg。對於各調配物，在以下時間間隔收集血漿樣品：給藥前，給藥後0.25、0.48 (在輸注結束之前)、0.58、1、2、4、8、12及24小時(基於輸注開始)。對於各調配物，在給藥後4及24小時(基於輸注開始)之時間間隔獲取用於PBMC分析之樣品。
調配物 凍乾前 凍乾
I 6.67 mg/mL式Ia 10% SBECD pH 3.5 6.25% w/w式Ia 93.75% SBECD
II 6.67 mg/mL式Ia 20% SBECD pH 3.5 3.23% w/w式Ia 96.77% SBECD
此等實驗之結果列於下表14中且展示於圖7中。如所見，兩種例示性調配物展現類似濃度-時間曲線。表 14. 例示性調配物之PK資料
調配物 劑量 式Ia 化合物之平均PK 參數
AUCinf (hr*nmol/L) AUClast (hr*nmol/L) Cmax (nmol/L) t1/2 (hr) Tmax (hr)
II 10 mg/kg 7030 ± 1140 7020 ± 1150 14500 ± 2430 0.41 ± 0.14 0.33 ± 0.13
I 10 mg/kg 7320 ± 626 7290 ± 624 15500 ± 1210 0.52 ± 0.22 0.48 ± 0.00
實例 15. SARS-CoV-2抗病毒篩選。
將50 μl補充有2% FBS之無酚紅DMEM培養基中之1.2×104 個A549-hACE2細胞接種於白色不透明96孔盤(Corning，目錄號3916)之各孔中。次日，在DMSO中製備化合物之2倍連續稀釋液。將化合物在2% FBS培養基中進一步稀釋100倍。移除細胞培養液，且與50 μl稀釋之化合物溶液及50 μl SARS-CoV2-Nano病毒(MOI 0.025)一起培育。在感染後48小時，向各孔中添加50 μL Nano螢光素酶受質(Promega，目錄號N1150)。使用Synergy™ Neo2多模式微量盤讀取器(BioTek)來量測螢光素酶信號。藉由將化合物處理組之螢光素酶信號標準化為DMSO處理組之螢光素酶信號(以百分比表示)來計算相對螢光素酶信號。相對螢光素酶信號(Y軸)相對於化合物濃度之log10值(X軸)繪製於軟體GraphPad Prism 8中。使用非線性回歸模型(四參數)計算EC50 (減少50%螢光素酶信號之化合物濃度)。
使用此分析，式Ia化合物之EC50 計算為110 nM。實例 16. 在吸入投與之後，AGM PBMC、鼻黏膜、呼吸道、肝及腎組織中之式Ia化合物及其代謝物的測定。
在雄性及雌性非洲綠猴(AGM)中進行式Ia化合物(RDV、瑞德西韋或GS-5734)之單次劑量藥物動力學研究。使用壓縮空氣霧化器將瑞德西韋IV調配物(凍乾粉末，含有105 mg式Ia化合物(3.23% w/w)及3146 mg磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽(SBECD，倍他環糊精磺丁基醚鈉；96.77% w/w)，用19 mL注射用水復原，以獲得pH 3.6 (範圍為3.0-4.0)之5 mg/mL式Ia化合物及150 mg/mL SBECD之溶液)氣霧化。經由頭罩裝置藉由吸入將氣霧化式Ia化合物投與至AGM，持續30分鐘(第1組；n＝4)及90分鐘(第2組；n＝4)。暴露時間分別產生0.672 mg/kg及2.14 mg/kg之平均呈現劑量。分別在0.168 mg/kg及0.536 mg/kg下計算平均沈積劑量。在此研究中收集血漿、周邊血液單核細胞(PBMC)、氣管、支氣管、肺葉、肝、腎、鼻黏膜及鼻咽黏膜樣品。
血漿 ： 藉由LC/MS/MS在血漿中測定式Ia化合物及其下文所示之兩種代謝物A (腺苷核苷類似物)及B (中間代謝物)的濃度。在頭罩吸入投與0.168 mg/kg及0.536 mg/kg沈積劑量之式Ia化合物之後，式Ia化合物及其代謝物在雄性及雌性AGM中之平均血漿濃度分別報導於表15及表16中。血漿藥物動力學參數概述於表17中。式Ia化合物及其代謝物在0.168 mg/kg及0.536 mg/kg劑量下之平均血漿濃度-時間曲線分別繪製於圖8及圖9中。
Figure 02_image031
表 15. 在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後，式Ia化合物及其代謝物之平均血漿濃度(平均值±SD，n=4)
時間(h) 血漿濃度(µM)
式Ia B A
給藥前 BLQ BLQ BLQ
0.25 0.013 ± 0.005 0.077 ± 0.021 0.003 ± 0.001
0.52 0.039 ± 0.014 0.163 ± 0.062 0.017 ± 0.005
1 0.008 ± 0.002 0.057 ± 0.011 0.031 ± 0.007
2 0.001 ± 0.000 0.023 ± 0.002 0.025 ± 0.005
4 BLQ BLQ 0.014 ± 0.002
8 BLQ BLQ 0.007 ± 0.002
24 BLQ BLQ 0.002 ± 0.000
BLQ：低於定量下限。對於式Ia：0.001 µM；對於B ：0.019 µM；對於A ：0.001 µM。表 16. 在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後，式Ia化合物及其代謝物之平均血漿濃度(平均值±SD，n=4)
時間(h) 血漿濃度(µM)
式Ia B A
給藥前 BLQ BLQ BLQ
0.25 0.026 ± 0.012 0.112 ± 0.032 0.004 ± 0.002
0.75 0.070 ± 0.024 0.222 ± 0.027 0.029 ± 0.008
1.52 0.101 ± 0.019 0.210 ± 0.043 0.058 ± 0.003
2 0.026 ± 0.008 0.086 ± 0.004 0.071 ± 0.011
4 0.001 ± 0.001 0.024 ± 0.004 0.043 ± 0.009
8 BLQ BLQ 0.022 ± 0.005
24 BLQ BLQ 0.005 ± 0.001
BLQ：低於定量下限。對於式Ia：0.001 µM；對於B ：0.019 µM；對於A ：0.001 µM表 17. 在給與非洲綠猴0.168 mg/kg或0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後，式Ia化合物及其代謝物之平均PK參數(平均值±SD，n=4)
PK參數 0.168 mg/kg 0.536 mg/kg
式Ia B A 式Ia B A
Cmax (µM) 0.039 ± 0.014 0.163 ± 0.062 0.031 ± 0.007 0.101 ± 0.019 0.229 ± 0.030 0.071 ± 0.011
Tmax (h) 0.520 ± 0.000 0.520 ± 0.000 1.00 ± 0.00 1.53 ± 0.00 0.945 ± 0.390 2.00 ± 0.00
AUC0-24 (µM•h) 0.023 ± 0.008 0.126 ± 0.031 0.191 ± 0.030 0.146 ± 0.045 0.418 ± 0.051 0.539 ± 0.076
T1/2 (h) 0.273 ± 0.069 0.534 ± 0.243 7.58 ± 1.03 0.342 ± 0.099 0.894 ± 0.157 7.10 ± 0.36
在以0.168 mg/kg或0.536 mg/kg之計算沈積劑量吸入投與式Ia化合物之後，式Ia化合物之血漿含量在吸入暴露期間增加，且接著在劑量停止之後快速地自全身循環清除，其中消除半衰期分別為0.273或0.342小時。代謝物A 在血漿中緩慢出現且在24小時時程內持續存在，其中在以0.168 mg/kg或0.536 mg/kg給藥之後的平均估計終末消除半衰期分別為7.58或7.10小時。
PBMC ： 藉由LC/MS/MS測定PBMC及組織中之式Ia化合物及下文所示之代謝物A 、B 、C 、D 及E 的濃度。在頭罩吸入0.168 mg/kg及0.536 mg/kg之式Ia化合物之後，B 、A 、C 、D 及E 於AGM中之平均PBMC濃度分別報導於表18及表19中。
Figure 02_image033
表 18. 在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後，A 、B 、C 、D 及E 之PBMC濃度(平均值±SD，n=4)
時間(h) 總PBMC濃度(µM)
A B C D E
2 0.331 ± 0.092 0.105 ± 0.022 0.024 ± 0.010 0.042 ± 0.023 0.071 ± 0.033
24 0.302 ± 0.044 0.093 ± 0.024 0.009 ± 0.006 0.026 ± 0.012 0.047 ± 0.023
  
表 19. 在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後，A 、B 、C 、D 及E 之PBMC濃度(平均值±SD，n=4)
時間(h) 總PBMC濃度(µM)
A B C D E
2 0.409 ± 0.065 0.257 ± 0.095 0.048 ± 0.022 0.133 ± 0.027 0.238 ± 0.041
24 0.457 ± 0.130 0.115 ± 0.030 0.021 ± 0.007 0.053 ± 0.020 0.127 ± 0.040
三磷酸酯E 在0.168 mg/kg及0.536 mg/kg劑量之式Ia化合物下之平均PBMC濃度-時間曲線繪製於圖10中。
鼻黏膜及鼻咽黏膜 ： 藉由量測鼻黏膜及鼻咽黏膜中三磷酸酯E 及內源性ATP之LC-MS/MS峰面積進行定性分析。黏膜含有異質細胞群體且難以表徵；未進行細胞計數。極少量存在於刮屑中，且無法量測組織重量。
對於鼻及鼻咽黏膜，在0.168 mg/kg及0.536 mg/kg劑量之RDV之後確定三磷酸酯E /ATP之平均峰面積比，以評估RDV於上呼吸道中之分佈及活化。資料分別報導於表20及表21中，且報導於圖11中。表 20. 在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後24小時，鼻及鼻咽黏膜中之三磷酸酯E的LC-MS/MS峰面積(平均值±SD，n=4)
組織 LC-MS/MS峰面積
E峰面積 (×105 ) ATP峰面積 (×108 ) E /ATP比(×103 )
鼻黏膜 2.82 ± 2.34 6.47 ± 0.40 0.455 ± 0.407
鼻咽黏膜 1.93 ± 0.90 4.29 ± 0.84 0.434 ± 0.131
  
表 21. 在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後24小時，鼻及鼻咽黏膜中之三磷酸酯E的LC-MS/MS峰面積(平均值±SD，n=4)
組織 LC-MS/MS峰面積
E峰面積 (×105 ) ATP峰面積 (×108 ) E /ATP比(×103 )
鼻黏膜 5.29 ± 1.46 5.65 ± 0.79 0.938 ± 0.222
鼻咽黏膜 4.37 ± 1.72 3.69 ± 0.40 1.17 ± 0.37
  
其他選擇組織 ：LCMS/MS方法用於量測AGM肺、氣管、支氣管、肝及腎中之式Ia、A 、B 、C 、D 及E 化合物之濃度。安樂死後收集肝及腎，觀測到磷酸化代謝物不穩定性增加之證據，且在分離肝及腎樣品且快速冷凍時似乎出現了不同量的去磷酸化。亦測定各組織中之天然核苷酸含量(AMP、ADP及ATP)，以嘗試評估組織樣品完整性。給藥後24小時呼吸組織中0.168 mg/kg及0.536 mg/kg劑量之RDV下之式Ia、A 、B 、C 、D 及E 化合物的平均濃度分別報導於表22及表23中。給藥後24小時呼吸組織中0.168 mg/kg及0.536 mg/kg劑量之RDV下之C 、D 及E 的平均濃度分別繪製於圖12及圖13中。表 22. 在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後24小時，式Ia、A 、B 、C 、D 及E 化合物之呼吸組織化合物濃度(平均值±SD，n=4)
組織 代謝物濃度(nmol/g組織)
式Ia A B C D E 總核苷酸
上氣管 0.003 BLQ BLQ BLQ 0.050 ± 0.013 0.069 ± 0.029 0.120 ± 0.036
下氣管 0.002 ± 0.001 BLQ BLQ BLQ 0.055 ± 0.023 0.266 ± 0.251 0.146 ± 0.079
上支氣管 BLQ BLQ BLQ 0.235 ± 0.092 0.488 ± 0.281 0.762 ± 0.360 1.49 ± 0.72
下支氣管 0.002 ± 0.000 BLQ BLQ 0.190 ± 0.062 0.314 ± 0.140 0.562 ± 0.105 1.07 ± 0.10
下肺葉 0.029 ± 0.013 BLQ BLQ 0.164 ± 0.092 0.211 ± 0.071 0.518 ± 0.225 0.852 ± 0.301
BLQ：低於定量極限。A 之LOQ：0.154 nmol/g組織；C 之LOQ：0.154 nmol/g組織  
表 23. 在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後24小時，式Ia、A 、B 、C 、D 及E 化合物之呼吸組織濃度(平均值±SD，n=4)
組織 代謝物濃度(nmol/g組織)
式 Ia A B C D E 總核苷酸
上氣管 0.017 ± 0.017 BLQ BLQ 0.097 ± 0.056 0.095 ± 0.041 0.208 ± 0.167 0.352 ± 0.269
下氣管 0.028 ± 0.030 BLQ BLQ 0.185 ± 0.124 0.114 ± 0.062 0.266 ± 0.251 0.518 ± 0.437
上支氣管 0.006 ± 0.004 BLQ BLQ 0.615 ± 0.094 0.965 ± 0.520 1.99 ± 1.71 3.57 ± 2.27
下支氣管 0.003 ± 0.001 BLQ BLQ 1.58 ± 1.03 1.02 ± 0.64 1.61 ± 1.20 4.21 ± 2.15
下肺葉 0.060 ± 0.017 BLQ BLQ 1.82 ± 0.64 1.83 ± 0.49 1.58 ± 1.64 5.22 ± 0.83
BLQ：低於定量下限。對於化合物A ：0.154 nmol/g組織；對於化合物C ：0.154 nmol/g組織
對於肝及腎組織，在0.168 mg/kg及0.536 mg/kg劑量之RDV含量下在此等組織中包括式Ia、A 、B 、C 、D 及E 化合物之總代謝物的平均濃度分別報導於表24及表25中，且展示於圖14中。表 24. 在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia化合物之後24小時，式Ia化合物及總核苷酸代謝物之肝及腎濃度(平均值±SD，n=4)
組織 式 Ia (nmol/g 組織 ) 總代謝物濃度a (nmol/g組織)
肝 0.003 0.446 ± 0.299
腎 BLQ 0.445 ± 0.109
BLQ：低於定量下限。式Ia化合物之LOQ：0.002 nmol/g組織。 a  總代謝物包括式Ia化合物、化合物A 、化合物B 、化合物C 、化合物D 及化合物E 。
表 25. 在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之RDV之後24小時，式Ia化合物及總核苷酸代謝物之肝及腎濃度(平均值±SD，n=4)
組織 式 Ia (nmol/g組織) 總代謝物濃度a (nmol/g組織)
肝 0.013 ± 0.016 0.695 ± 0.196
腎 0.004 ± 0.001 1.23 ± 0.20
a   總代謝物包括式Ia化合物、化合物A 、化合物B 、化合物C 、化合物D 及化合物E 。
吸入式式Ia化合物分佈至在給藥後24小時收集之呼吸道之所有部分以及其他組織中。分別在0.168 mg/kg劑量之後於0.069、0.266、0.762、0.562及0.518 nmol/g組織之濃度下及在0.536 mg/kg劑量之後於0.208、0.266、1.99, 1.61及1.58 nmol/g組織之濃度下，在上氣管、下氣管、主支氣管及下肺葉中觀測到三磷酸酯E 之有效形成。亦分別在0.168 mg/kg劑量下於0.446及0.445 nmol/g組織之總核苷(式Ia化合物、化合物A 、化合物B 、化合物C 、化合物D 及化合物E )濃度下及在0.536 mg/kg劑量下於0.695及1.23 nmol/g組織之濃度下，在肝及腎中觀測到化合物A 、C 、D 及E 。吸入式Ia化合物後，亦在鼻及鼻咽黏膜中量測三磷酸酯E，表明RDV分佈及其對上呼吸道中之藥理學活性代謝物之活化。實例 17. 靜脈內投與式Ia化合物
在非洲綠猴(AGM)中進行IV投與式Ia化合物之後的藥物動力學研究。將上文實例15中所用之相同式Ia調配物用於此等研究(凍乾粉末，含有105 mg式Ia化合物(3.23% w/w)及3146 mg磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽(SBECD，倍他環糊精磺丁基醚鈉；96.77% w/w)，用19 mL注射用水復原，以獲得pH 3.6 (範圍為3.0-4.0)之5 mg/mL式Ia化合物及150 mg/mL SBECD之溶液)。此研究之結果展示於下表26中。表 26. IV投與式Ia化合物
組織 10 mg/kg IV AGM
式 Ia AUC0-t (µM·h) 7.26
B AUC0-t (µM·h) 9.47
A AUC0-t (µM·h) 9.06
PBMC TP (E ) (µM) 7.54
肺TP (nmol/g組織) 1.03
上氣管TP (nmol/g組織) 0.54
下氣管TP (nmol/g組織) 0.53
上支氣管TP (nmol/g組織) 0.81
下支氣管TP (nmol/g組織) 1.12
肝代謝物(nmol/g組織) 17.3
腎代謝物(nmol/g組織) 39.8
實例 18. PBMC (周邊血液單核細胞)活體外細胞內三磷酸酯形成分析。
使用以下方案量測式I、式Ia或式Ib化合物之活體外細胞內三磷酸酯形成。新分離之PBMC來源於健康供體，且在開始實驗之前，將其懸浮於培養基(含有L-麩醯胺酸之RPMI 1164)中達至5百萬個細胞/毫升之濃度。將PBMC之10 mL等分試樣轉移至50 mL鬆開頂蓋之錐形管中，且添加化合物達至最終濃度為2 µM。接著將1 mL等分試樣轉移至每樣品之24孔盤之各孔中。PBMC-化合物混合物在37℃/5% CO2 下在輕微攪拌下培育2小時。培育後，將PBMC在5000 RPM下旋轉3分鐘，且抽取上清液而不干擾細胞集結粒。針對進行立即分析之樣品，將樣品再懸浮於預先冷卻之1× Tris緩衝生理鹽水中且轉移至含有0.5 mL之nyosil M25的1.5 mL錐形管中。接著將樣品/油等分試樣在13,000 RPM下旋轉1分鐘。離心後，自管中抽取所有培養基而不干擾油層。將水添加於油層頂部上且重複旋轉/抽取過程，接著進行額外水洗滌。在第二洗滌步驟之後，移除所有油及水，且將細胞集結粒速凍於乾冰上且儲存於-80℃下直至進一步處理。不進行立即分析之樣品用無血清培養基洗滌2次，將其再懸浮於1 mL培養基中，且在37℃/5% CO2 下培育，直至藉由前述方案對其進行處理。各PBMC樣品用500 µL乾冰冷萃取緩衝液(70%甲醇，含有0.5 µM氯-三磷酸腺苷作為內標)處理。將上述溶液渦旋5分鐘，接著以20,000×g離心20分鐘。將上清液轉移至乾淨的1.5 mL埃彭道夫小瓶(eppendorf vial)中且負載於離心蒸發器上。乾燥後，將樣品用80 µL移動相A復原，以20,000×g 離心20分鐘，且將上清液轉移至HPLC注射小瓶中進行分析。將10 μL等分試樣注射至Sciex 6500 LC/MS/MS系統中。基於每樣品之皮莫耳化合物構建PBMC之標準校準曲線。接著將各樣品之值除以樣品中細胞之總數目，得到每百萬個細胞之皮莫耳。接著使用0.2 pL/細胞之細胞內體積得出微莫耳濃度。實例 19 . 動物藥物動力學分析
使用以下方案進行式I、式Ia或式Ib化合物之動物PK研究。稱重3至6 kg之動物用於研究之生活中部分。測試物品經由吸入向雄性食蟹獼猴給藥。在投藥後0.25、0.5、1、1.5、2、4、8及24小時收集血漿樣品且在投藥後2及24小時收集PBMC樣品。
將血液樣品(大約1 mL)收集至含有K2EDTA之預冷收集管中且在4℃下離心以分離血漿。對於PBMC收集，在室溫下將大約8 mL血液樣品收集至含有肝素鈉之CPT真空管中進行分離。在每次最終收集時，將動物麻醉且在動物存活時採集肺臟。移除之後緊接著將收集之肺臟快速冷凍於液氮中。
藉由添加含有5-碘代殺結核菌素作為內標之乙腈至最終濃度為75%而對來自藥物動力學研究之血漿樣品進行蛋白質沈澱。使用含有0.2%甲酸之移動相及以250 μL/min之流速經7 min自2%至100%乙腈之線性梯度在4 μm 150×2 mm Synergi Max-RP管柱(Phenomenex，Torrance，CA)上分離血漿樣品中之分析物。空白血漿中製得的八點標準曲線涵蓋5.1至5000 nM之濃度且展示超過0.99之R2值的線性度。在各樣品組開始及結束時分析血漿中之120及3,000 nM之單獨製備之品質控制樣品以確保準確性及精確度在20%內。
各PBMC樣品用500 µL萃取緩衝液進行處理，該萃取緩衝液含有67 mM乙二胺四乙酸(EDTA)/70%甲醇，以0.5 µM氯-三磷酸腺苷作為內標。將萃取緩衝液在乾冰上冷卻。將上述溶液渦旋5分鐘，隨後以20,000×g離心20分鐘。將上清液轉移至乾淨的1.5 mL埃彭道夫小瓶(eppendorf vial)中且負載於離心蒸發器上。乾燥後，將樣品用80 µL之1 mM磷酸銨緩衝液(pH =7)復原，在20,000×g下離心20分鐘，且將上清液轉移至HPLC注射小瓶中用於分析。將10 µL等分試樣注射至API 5000 LC/MS/MS系統中。為計算代謝物之細胞內濃度，使用總DNA計數方法(Benech,等人. Peripheral Blood Mononuclear Cell Counting Using a DNA-detection-based Method. 2004年7月1日; 330 (1): 172-4)測定各樣品中之細胞總數目。基於每樣品之皮莫耳化合物構建PBMC之標準校準曲線。接著將各樣品之值除以樣品中細胞之總數目，得到每百萬個細胞之皮莫耳。接著使用0.2 pL/細胞之細胞內體積得出微莫耳濃度。
肺樣品藉由剖切為小塊且分配至保持於乾冰上的預稱重15 mL錐形管中來製備。將冰冷萃取緩衝液(0.1% KOH及67 mM乙二胺四乙酸/70%甲醇，含有0.5 µM氯-三磷酸腺苷作為內標，約2 mL)添加至約0.5 g之各肺樣品中。使用Omni-Tip THTM 與拋棄式硬性組織勻化器探針(Omni International)對混合物進行迅速勻化。藉由使用0.2µm 96孔聚丙烯過濾盤(Varian CaptivaTM )過濾勻漿之等分試樣。將濾液蒸發至乾燥且在LC-MS/MS分析之前用等體積之1 mM磷酸銨緩衝液(pH =7)復原。
核苷三磷酸定量使用離子配對核苷酸偵測LC-MS/MS方法。藉由2.5 μm 2.0×50 mm Luna C18管柱(Phenomenex，Torrance，CA)使用含有3 mM磷酸銨(pH 5)與10 mM二甲基己胺(DMH)之離子配對緩衝液以及以160 μL/min之流速經11 min自10%至50%乙腈的多段線性梯度來分離分析物。空白基質中製得的七點標準曲線涵蓋24.0至17,500 nM之濃度且展示超過0.99之R2 值的線性度。實例 20 ： 式Ia化合物之代表性環糊精溶液調配物及HPMC懸浮液調配物的比較研究。
如上文所述地製備例示性調配物，且使用以下研究設計進行AGM猴中之PK研究：
組 途徑 動物數目 目 標 呈現劑量 (mg/kg) 目 標沈積 劑量 (mg/kg) 量測之 沈積 劑量 (mg/kg) 暴露時間 (min)
調配物 1 ：低環糊精(75 mg/mL) 頭罩吸入 3 2.2 0.55 0.82 ± 0.08 90
調配物 2 ：0.1% HPMC懸浮液 頭罩吸入 3 3.6 0.9 0.72 ± 0.03 10
調配物 3 ：高環糊精(150 mg/mL) 頭罩吸入 4 3.5 0.88 0.54 ± 0.10 90
此等實驗之結果呈現於圖15-圖24及下表27-36中。表 27. 調配物1及3之PK概況。
時間(h) PK 參數
調配物1 調配物3
式Ia 化合物B 化合物A 式Ia 化合物B 化合物A
Cmax (µM) 0.11 ± 0.07 0.29 ± 0.07 0.07 ± 0.01 0.10 ± 0.02 0.23 ± 0.03 0.07 ± 0.01
Tmax (h) 1.52 ± 0.00 1.26 ± 0.45 2.00 ± 0.00 1.53 ± 0.00 0.95 ± 0.39 2.00 ± 0.00
AUC0-24 (µM•h) 0.15 ± 0.10 0.45 ± 0.09 0.44 ± 0.06 0.15 ± 0.05 0.42 ± 0.05 0.54 ± 0.08
T1/2 (h) 0.35 ± 0.08 0.71 ± 0.31 7.09 ± 1.03 0.34 ± 0.10 0.89 ± 0.16 7.10 ± 0.36
表 28. 調配物1及3之PBMC三磷酸酯(化合物E；TP)含量。
時間(h) PBMC TP ( 化合物E) 含量(mM)
調配物1 調配物3
2 0.12 ± 0.06 0.24 ± 0.04
24 0.11 ± 0.02 0.13 ± 0.04
表 29 ： 調配物1及3之化合物C、D及E之呼吸組織含量。
   調配物 1 調配物 3
   上氣管 下氣管 上支氣管 下支氣管 下肺 上氣管 下氣管 上支氣管 下支氣管 下肺
MP 0.21 ± 0.05 0.22 ± 0.04 2.11 ± 1.52 1.15 ± 0.54 0.81 ± 0.30 0.10 ± 0.06 0.19 ± 0.12 0.62 ± 0.09 1.58 ± 1.03 1.82 ± 0.64
DP 0.20 ± 0.03 0.23 ± 0.05 1.08 ± 0.58 0.76 ± 0.41 1.02 ± 0.43 0.10 ± 0.04 0.11 ± 0.06 0.97 ± 0.52 1.02 ± 0.64 1.83 ± 0.49
TP 0.27 ± 0.06 0.29 ± 0.07 1.28 ± 0.40 0.94 ± 0.43 2.32 ± 1.44 0.21 ± 0.17 0.27 ± 0.25 1.99 ± 1.71 1.61 ± 1.20 1.58 ± 1.64
MP=化合物C；DP=化合物D；TP=化合物E。表 30. 調配物1及3在24小時處在肝及腎中之總核苷酸含量。
組織 給藥後 24 小時之肝及腎總核苷酸含量 ( nmol / g 組織 )
調配物 1 調配物 3
肝 0.71 ± 0.13 0.70 ± 0.20
腎 1.48 ± 0.21 1.23 ± 0.20
表 31. 黏膜樣品：調配物1及3之化合物E/ATP比。
組織 給藥後24 小時之黏膜TP /ATP 比
調配物1 調配物3
鼻黏膜 0.053 ± 0.038 0.940 ± 0.222
鼻咽黏膜 0.119 ± 0.040 1.67 ± 0.37
表 32. 調配物1及2之血漿PK。
時間(h) PK 參數
調配物 1 調配物 2
式Ia 化合物B 化合物A 式Ia 化合物B 化合物A
Cmax (µM) 0.11 ± 0.07 0.29 ± 0.07 0.07 ± 0.01 0.04 ± 0.03 0.30 ± 0.10 0.03 ± 0.02
Tmax (h) 1.52 ± 0.00 1.26 ± 0.45 2.00 ± 0.00 0.18 ± 0.00 0.50 ± 0.00 1.33 ± 0.58
AUC0-24 (µM•h) 0.15 ± 0.10 0.45 ± 0.09 0.44 ± 0.06 0.09 ± 0.10 0.71 ± 0.43 0.37 ± 0.35
T1/2 (h) 0.35 ± 0.08 0.71 ± 0.31 7.09 ± 1.03 1.39 ± 0.63 2.97 ± 1.59 9.66 ± 0.78
表 33. 調配物1及2之PBMC代謝物含量。
時間(h) PBMC TP ( 化合物E) 含量(mM)
調配物1 調配物2
2 0.12 ± 0.06 0.11 ± 0.02
24 0.11 ± 0.02 0.09 ± 0.04
表 34. 調配物1及2之呼吸組織代謝物含量。
   調配物 1 調配物 2
   上氣管 下氣管 上支氣管 下支氣管 下肺 上氣管 下氣管 上支氣管 下支氣管 下肺
MP 0.21 ± 0.05 0.22 ± 0.04 2.11 ± 1.52 1.15 ± 0.54 0.81 ± 0.30 ＜0.15 ＜0.15 0.59 ± 0.27 0.79 ± 0.64 0.93 ± 0.53
DP 0.20 ± 0.03 0.23 ± 0.05 1.08 ± 0.58 0.76 ± 0.41 1.02 ± 0.43 ＜0.15 ＜0.15 0.39 ± 0.08 0.53 ± 0.25 1.18 ± 0.20
TP 0.27 ± 0.06 0.29 ± 0.07 1.28 ± 0.40 0.94 ± 0.43 2.32 ± 1.44 ＜0.15 ＜0.15 0.55 ± 0.13 0.71 ± 0.40 2.51 ± 0.33
MP=化合物C；DP=化合物D；TP=化合物E。表 35. 吸入投與調配物1及2之後24小時肝及腎中之總核苷酸含量。
組織 給藥後 24 小時之肝及腎總核苷酸含量(nmol/g 組織)
調配物1 調配物2
肝 0.71 ± 0.13 0.71 ± 0.79
腎 1.48 ± 0.21 1.36 ± 0.78
表 36. 黏膜樣品：調配物1及2之GS-443902/ATP比。
組織 給藥後24 小時之黏膜TP /ATP 比
調配物1 調配物2
鼻黏膜 0.053 ± 0.038 0.013 ± 0.005
鼻咽黏膜 0.119 ± 0.040 0.016 ± 0.007
如所見，在AGM中在調配物1與3之間可見組織及PBMC中之等效血漿PK概況及三磷酸酯含量。
此外，儘管式Ia用懸浮液調配物(調配物2)清除較慢，但血漿暴露與溶液調配物(調配物1)類似。一般而言，組織及PBMC含量在調配物1與調配物2之間類似。懸浮液調配物2在顯著較短暴露持續時間(10分鐘相對於90分鐘)內達成與溶液調配物1類似的PK概況。實例 21. 例示性調配物之霧化器效能資料。
藉由PARI Vios® PRO氣霧劑遞送系統(與PARI Vios® PRO壓縮機耦接之PARI LC® Sprint噴射霧化器；本文中稱為LC® Sprint)霧化8 mL裝載量的含有5 mg/mL式Ia、15% w/v SBECD之水溶液，直至霧化結束。在收集之氣霧劑或霧化器儲集器中之殘餘藥物溶液中均未觀測到式Ia或其經鑑別雜質之峰面積%的顯著變化。
上文中所引用之所有公開案、專利案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，如同個別地以引用的方式併入一般。
已參考各種特定及較佳實施例及技術來描述本發明。然而，熟習此項技術者應理解，可作出多種變化及改變同時保持在本發明之精神及範疇內。
圖 1. 展示本發明之例示性醫藥調配物之懸浮液穩定性。
圖 2. 展示粒度對本發明之例示性醫藥調配物之懸浮液穩定性的影響。
圖 3. 展示包含15 mg/mL式Ia化合物、PBS及0.1% HPMC之研磨前例示性醫藥調配物的顯微鏡影像。
圖 4. 展示包含15 mg/mL式Ia化合物、PBS及0.1% HPMC之研磨後例示性醫藥調配物的顯微鏡影像。
圖 5. 展示包含15 mg/mL式Ia化合物、150 mM NaCl、0.1% HPMC及0.5%泊洛沙姆237之研磨後例示性醫藥調配物的顯微鏡影像。
圖 6. 展示包含15 mg/mL式Ia化合物、150 mM NaCl及0.5%泊洛沙姆237之研磨後例示性醫藥調配物的顯微鏡影像。
圖 7. 展示在給與食蟹獼猴模型10 mg/Kg靜脈內劑量之式Ia之後，兩種例示性調配物之血漿濃度-時間曲線。
圖 8. 展示在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後，式Ia及其代謝物於血漿中之濃度-時間曲線(平均值±SD，n=4)。
圖 9. 展示在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後，式Ia及其代謝物於血漿中之濃度-時間曲線(平均值±SD，n=4)。
圖 10. 展示在給與非洲綠猴0.168或0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後，化合物E於PBMC中之濃度-時間曲線(平均值±SD，n=4)。
圖 11. 展示在給與非洲綠猴0.168或0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後24小時，鼻及鼻咽黏膜中之化合物E 與ATP的LC-MS/MS峰面積比(平均值±SD，n=4)。
圖 12. 展示在給與非洲綠猴0.168 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後24小時，呼吸組織中化合物C 、D 及E 之濃度(平均值±SD，n=4)。
圖 13. 展示在給與非洲綠猴0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後24小時，呼吸組織中化合物C 、D 及E 之濃度(平均值±SD，n=4)。
圖 14. 展示在給與非洲綠猴0.168或0.536 mg/kg吸入沈積劑量之式Ia之後24小時，肝及腎中總磷酸化代謝物之濃度(平均值±SD，n=4)。
圖 15. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性環糊精調配物(低環糊精調配物：75 mg/mL環糊精及高環糊精調配物：150 mg/mL)之血漿PK概況。如所見，兩種調配物之全身性暴露為類似的。
圖 16. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性環糊精調配物(低環糊精調配物：75 mg/mL環糊精及高環糊精調配物：150 mg/mL)之PBMC三磷酸酯含量。如所見，兩種調配物之全身性暴露為類似的。
圖 17. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性環糊精調配物(低環糊精調配物：75 mg/mL環糊精及高環糊精調配物：150 mg/mL)之化合物C、D及E的呼吸組織含量。如所見，組織含量在兩種調配物之間為類似的。
圖 18. 展示在向AGM猴吸入投與兩種例示性環糊精調配物(低環糊精調配物：75 mg/mL環糊精及高環糊精調配物：150 mg/mL)之後24小時，肝及腎臟中之總核苷酸含量。如所見，兩種調配物之核苷酸含量為類似的。吸入途徑亦使得肝及腎濃度相對於IV給藥更低。
圖 19. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性環糊精調配物(低環糊精調配物：75 mg/mL環糊精及高環糊精調配物：150 mg/mL)的黏膜化合物E/ATP比率。在低環糊精組之黏膜樣品中偵測到化合物E，但TP/ATP比率較低，可能是由於樣品中之血液污染。
圖 20. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性調配物(環糊精溶液調配物及0.1% HPMC懸浮液調配物)的血漿PK概況。如所見，懸浮液及懸浮液調配物展示類似AUC，但相對於溶液調配物，懸浮液調配物展示長時間暴露於式Ia化合物及化合物B。
圖 21. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性環糊精調配物(75 mg/mL環糊精溶液調配物及0.1% HPMC懸浮液調配物)的PBMC三磷酸酯含量。如所見，兩種調配物展示類似的PBMC三磷酸酯含量。
圖 22. 在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性環糊精調配物(75 mg/mL環糊精溶液調配物及0.1% HPMC懸浮液調配物)之化合物C、D及E的呼吸組織代謝物含量。給藥後24小時收集組織樣品。如所見，儘管肺含量類似，但其他組織中之含量在懸浮液調配物之情況下略微較低。
圖 23. 展示在向AGM猴吸入投與兩種例示性調配物(75 mg/mL環糊精溶液調配物及0.1% HPMC懸浮液調配物)之後24小時，肝及腎中之總核苷酸含量。如所見，兩種調配物之核苷酸含量相當。吸入途徑亦使得肝及腎濃度相對於IV給藥更低。
圖 24. 展示在吸入投與之後，AGM猴中之兩種例示性調配物(75 mg/mL環糊精溶液調配物及0.1% HPMC懸浮液調配物)的黏膜化合物E/ATP比率。兩組中均偵測到三磷酸酯(化合物E)，但懸浮液調配物之TP/ATP比率較低。黏膜樣品中注意到的血液污染影響生物分析。
Figure 110112444-A0101-11-0002-1

Claims (105)

  1. 一種醫藥調配物，其包含： i.      式I、式Ia或式Ib化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.     含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
  2. 一種醫藥調配物，其包含： i.      式I化合物：
    Figure 03_image036
    ，或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.     含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
  3. 一種醫藥調配物，其包含： i.      式Ia化合物：
    Figure 03_image038
    ，或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.     含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
  4. 一種醫藥調配物，其包含： i.      式Ib化合物：
    Figure 03_image040
    ，或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.     含水媒劑； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含該式I、式Ia或式Ib化合物於該含水媒劑中之溶液。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含該式I、式Ia或式Ib化合物於該含水媒劑中之乳液。
  7. 如請求項1至4中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含該式I、式Ia或式Ib化合物於該含水媒劑中之懸浮液。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物進一步包含共溶劑。
  9. 如請求項8之醫藥調配物，其中該共溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸或其組合。
  10. 如請求項8或9之醫藥調配物，其中該共溶劑為乙醇、丙二醇、甘油或其組合。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物係以每一mL該醫藥調配物約1 mg至約500 mg之量存在。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物係以每一mL該醫藥調配物約10 mg至約400 mg之量存在。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物係以每一mL該醫藥調配物約10 mg至約200 mg之量存在。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物係以每一mL該醫藥調配物約10 mg至約40 mg之量存在。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物係以每一mL該醫藥調配物約15 mg之量存在。
  16. 如請求項1至15中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物具有約0.5 µm至約10 µm之體積平均直徑。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥調配物，其中該式I、式Ia或式Ib化合物具有約3至約5 µm之體積平均直徑。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥調配物，其中該含水媒劑包含界面活性劑。
  19. 如請求項18之醫藥調配物，其中該界面活性劑為離子型界面活性劑。
  20. 如請求項18或19之醫藥調配物，其中該界面活性劑為陰離子型界面活性劑。
  21. 如請求項18至20中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
  22. 如請求項18或19之醫藥調配物，其中該界面活性劑為陽離子型界面活性劑。
  23. 如請求項18、19或22之醫藥調配物，其中該界面活性劑為苯紮氯銨(benzalkonium chloride)。
  24. 如請求項18之醫藥調配物，其中該界面活性劑為兩親媒性界面活性劑。
  25. 如請求項24之醫藥調配物，其中該界面活性劑為卵磷脂。
  26. 如請求項18之醫藥調配物，其中該界面活性劑為非離子型界面活性劑。
  27. 如請求項18或26之醫藥調配物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)。
  28. 如請求項18、26及27中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑係選自由以下組成之群：聚山梨醇酯20 (Tween 20)、聚山梨醇酯40 (Tween 40)、聚山梨醇酯60 (Tween 60)、聚山梨醇酯65 (Tween 65)、聚山梨醇酯80 (Tween 80)及聚山梨醇酯85 (Tween 85)。
  29. 如請求項18及26至28中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯80。
  30. 如請求項18、26及27中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
  31. 如請求項18、26、27及30中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑為泊洛沙姆237。
  32. 如請求項18至31中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑係以相對於該醫藥調配物之體積約0.01%至約2.0%重量/體積之量存在。
  33. 如請求項18至32中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑係以相對於該醫藥調配物之體積約0.01%至約1.0%重量/體積之量存在。
  34. 如請求項18至33中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑係以相對於該醫藥調配物之體積約0.02%重量/體積之量存在。
  35. 如請求項18至33中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑係以相對於該醫藥調配物之體積約0.5%重量/體積之量存在。
  36. 如請求項1至35中任一項之醫藥調配物，其中該含水媒劑進一步包含懸浮劑。
  37. 如請求項36之醫藥調配物，其中該懸浮劑為聚合物。
  38. 如請求項36或37之醫藥調配物，其中該懸浮劑為基於纖維素之聚合物。
  39. 如請求項36至38中任一項之醫藥調配物，其中該懸浮劑係選自由以下組成之群：羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素聚合物、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)、微晶纖維素及纖維素。
  40. 如請求項36至39中任一項之醫藥調配物，其中該懸浮劑為HPMC。
  41. 如請求項36至40中任一項之醫藥調配物，其中該懸浮劑係以相對於該醫藥調配物之體積約0.01%-1.0%重量/體積之量存在。
  42. 如請求項36至41中任一項之醫藥調配物，其中該懸浮劑係以相對於該醫藥調配物之體積約0.1%重量/體積之量存在。
  43. 如請求項1至42中任一項之醫藥調配物，其中該含水媒劑進一步包含張力劑。
  44. 如請求項43之醫藥調配物，其中該張力劑係以使得該醫藥調配物之重量莫耳滲透濃度為150 mOsm/kg至約1200 mOsm/kg之濃度存在於該含水媒劑中。
  45. 如請求項43或44之醫藥調配物，其中該張力劑係以使得該醫藥調配物之重量莫耳滲透濃度為約200 mOsm/kg至約800 mOsm/kg之濃度存在於該含水媒劑中。
  46. 如請求項43至45中任一項之醫藥調配物，其中該張力劑係以使得該醫藥調配物之重量莫耳滲透濃度為約300 mOsm/kg之濃度存在於該含水媒劑中。
  47. 如請求項43至46中任一項之醫藥調配物，其中該張力劑為氯化鈉或硫酸鈉。
  48. 如請求項43至46中任一項之醫藥調配物，其中該張力劑為NaCl。
  49. 如請求項1至48中任一項之醫藥調配物，其中該含水媒劑進一步包含緩衝劑。
  50. 一種醫藥調配物，其包含： i.      式I、式Ia或式Ib化合物：
    Figure 03_image042
    Figure 03_image044
    或其醫藥學上可接受之鹽； ii.     水；及 iii.    環糊精； 其中該醫藥調配物適合於經由吸入投與。
  51. 如請求項50之醫藥調配物，其包含： i.      式Ia化合物：
    Figure 03_image046
    ，或其醫藥學上可接受之鹽； ii.     水；及 iii.    環糊精。
  52. 如請求項1至49中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物適合於經由吸入以霧化形式投與。
  53. 一種套組，其包含如請求項1至52中任一項之醫藥調配物。
  54. 如請求項53之套組，其中該套組進一步包含關於使用該醫藥調配物之說明書。
  55. 一種吸入裝置，其包含如請求項1至52中任一項之醫藥調配物。
  56. 如請求項55之吸入裝置，其中該吸入裝置為霧化器。
  57. 一種治療或預防有需要之人類之病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投與如請求項1至52中任一項之醫藥調配物。
  58. 如請求項57之方法，其中該醫藥調配物係經由吸入向該人類投與。
  59. 如請求項57或58之方法，其中該方法包含向該人類投與至少一種額外治療劑。
  60. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
  61. 如請求項57至60中任一項之方法，其中該病毒感染為SARS-CoV-2感染(COVID-19)。
  62. 如請求項57至61中任一項之方法，其中該病毒感染為SARS病毒感染。
  63. 如請求項57至61中任一項之方法，其中該病毒感染為MERS病毒感染。
  64. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為肺病毒科病毒感染。
  65. 如請求項64之方法，其中該肺病毒科病毒感染為呼吸道融合病毒感染。
  66. 如請求項64之方法，其中該肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
  67. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。
  68. 如請求項67之方法，其中該小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
  69. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為黃病毒科病毒感染。
  70. 如請求項69之方法，其中該黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染、黃熱病病毒感染、西尼羅河病毒感染(West Nile virus infection)、蜱傳腦炎(tick borne encephalitis)、昆津日本腦炎(Kunjin Japanese encephalitis)、聖路易腦炎(St. Louis encephalitis)、莫雷谷腦炎(Murray valley encephalitis)、鄂本斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、牛病毒性腹瀉、茲卡病毒感染(zika virus infection)或HCV感染。
  71. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。
  72. 如請求項71之方法，其中該絲狀病毒科病毒感染為伊波拉(ebola)病毒感染或馬堡(Marburg)病毒感染。
  73. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為正黏液病毒感染。
  74. 如請求項73之方法，其中該病毒感染為流感病毒感染。
  75. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。
  76. 如請求項75之方法，其中該副黏液病毒科病毒感染為人類副流感病毒、尼帕(nipah)病毒、亨德拉(Hendra)病毒、麻疹或流行性腮腺炎感染。
  77. 一種用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染用之藥物的方法，其特徵在於使用如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  78. 一種如請求項1至52中任一項之醫藥調配物之用途，其用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染用之藥物。
  79. 如請求項78之用途，其中該藥物係與至少一種額外治療劑一起使用。
  80. 如請求項1至52中任一項之醫藥調配物，其用於治療或預防有需要之人類之病毒感染。
  81. 如請求項80之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係與至少一種額外治療劑一起使用。
  82. 一種治療或預防有需要之人類之病毒感染的方法，其包含藉由吸入向該人類投與復原之凍乾調配物；其中該凍乾醫藥調配物包含： i.      式I、式Ia或式Ib化合物：
    Figure 03_image048
    或其醫藥學上可接受之鹽；及 ii.     環糊精。
  83. 如請求項82之方法，其中該凍乾調配物包含： i.      該式Ia化合物；及 ii.     環糊精。
  84. 如請求項82或83之方法，其中該凍乾調配物包含呈1%至10% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈90%至99% w/w之量的環糊精。
  85. 如請求項82至84中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈5%至10% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈90%至95% w/w之量的環糊精。
  86. 如請求項82至85中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈5%至7% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈93%至95% w/w之量的環糊精。
  87. 如請求項82至86中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈6%至7% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈93%至94% w/w之量的環糊精。
  88. 如請求項82至87中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈6.25% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈93.75% w/w之量的環糊精。
  89. 如請求項82至84中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈1%至5% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈95%至99% w/w之量的環糊精。
  90. 如請求項82至84及89中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈2%至4% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈96%至98% w/w之量的環糊精。
  91. 如請求項82至84、89及90中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈3%至3.6% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈96.5%至97% w/w之量的環糊精。
  92. 如請求項82至91中任一項之方法，其中該環糊精為β-環糊精。
  93. 如請求項82至92中任一項之方法，其中該環糊精為選自由以下組成之群的β-環糊精：磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉及羥丙基-β-環糊精。
  94. 如請求項82至93中任一項之方法，其中該環糊精為倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
  95. 如請求項82至94中任一項之方法，其中該凍乾調配物包含呈3.2% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈96.8% w/w之量的該環糊精倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
  96. 如請求項57至95中任一項之方法，其中該人類藉由靜脈內輸注接受至少一個劑量之瑞德西韋(remdesivir)。
  97. 如請求項96之方法，其中該人類在投與該醫藥調配物之前藉由靜脈內輸注接受至少一個劑量之瑞德西韋。
  98. 一種凍乾調配物，其包含： (i)呈5%至10% w/w之量的式I、式Ia或式Ib化合物；及 (ii)呈90%至95% w/w之量的環糊精。
  99. 如請求項98之凍乾調配物，其中該凍乾調配物包含呈5%至7% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈93%至95% w/w之量的環糊精。
  100. 如請求項98或99之凍乾調配物，其中該凍乾調配物包含呈6%至7% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈93%至94% w/w之量的環糊精。
  101. 如請求項98至100中任一項之凍乾調配物，其中該凍乾調配物包含呈6.25% w/w之量的該式I、式Ia或式Ib化合物及呈93.75% w/w之量的環糊精。
  102. 如請求項98至101中任一項之凍乾調配物，其中該凍乾調配物包含該式Ia化合物。
  103. 如請求項98至102中任一項之凍乾調配物，其中該環糊精為β-環糊精。
  104. 如請求項98至103中任一項之凍乾調配物，其中該環糊精為選自由以下組成之群的β-環糊精：磺丁基烷基醚-β-環糊精、倍他環糊精-磺丁基醚鈉及羥丙基-β-環糊精。
  105. 如請求項98至104中任一項之凍乾調配物，其中該環糊精為倍他環糊精-磺丁基醚鈉。
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