JP2013517286A - フラビウイルス科ウイルスのインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、フラビウイルス科(Flaviviridae)ウイルスの新規インヒビター、このような化合物を含有する組成物、このような化合物の投与を包含する治療方法を包含する。
フラビウイルス科を構成するウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも3つの識別可能な属を含む(非特許文献1)。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)、標準的ブタコレラウイルス(CSFV、ブタコレラ)、および羊のボーダー病(BDV)など、経済的に重大な多くの動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない(非特許文献2)。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのC型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス(WNV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス(Junjin virus)、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
式I:
R1は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され、
ここで各置換されたR1は、1つ以上のQ1で置換されており;
各Q1は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(=NR13)NR11R12、-C(=NR13)OR10、-NR10C(=NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10、および-OC(O)NR11R12からなる群より独立して選択され;
各R10、R11、およびR12は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR11およびR12は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R13は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R14、-CHOおよび-S(O)2R14からなる群より独立して選択され;
各R14は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ1、置換されたR10、置換されたR11、置換されたR12、置換されたR13、または置換されたR14は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
R2は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR2は、1つ以上のQ2で置換されており;
各Q2は独立して、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(=NR23)NR21R22、-C(=NR23)OR20、-NR20C(=NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20、および-OC(O)NR21R22からなる群より選択され;
各R20、R21、およびR22は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR21およびR22は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R23は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R24、-CHOおよび-S(O)2R24からなる群より独立して選択され;
各R24は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ2、置換されたR20、置換されたR21、置換されたR22、置換されたR23、または置換されたR24は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
Yは、-R3-L-Het、-N(R4)(R5)または-R6=NOR7であり;
R3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C2〜12アルケニレン、置換されたC2〜12アルケニレン、C2〜12アルキニレン、置換されたC2〜12アルキニレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレン、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキレン、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキレンからなる群より選択され;
ここで各置換されたR3は、1つ以上のQ3で置換されており;
各Q3は独立して、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(=NR33)NR31R32、-C(=NR33)OR30、-NR30C(=NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30、および-OC(O)NR31R32からなる群より選択され;
各R30、R31、およびR32は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR31およびR32は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R33は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R34、-CHOおよび-S(O)2R34からなる群より独立して選択され;
各R34は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ3、置換されたR30、置換されたR31、置換されたR32、置換されたR33、または置換されたR34は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、および-N(R4)N(R4)-からなる群より選択され;
Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり;
ここで各置換されたHetは、1つ以上のQ4で置換されており;
各Q4は独立して、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(=NR43)NR41R42、-C(=NR43)OR40、-NR40C(=NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40、および-OC(O)NR41R42からなる群より選択され;
各R40、R41、およびR42は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR41およびR42は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R43は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R44、-CHOおよび-S(O)2R44からなる群より独立して選択され;
各R44は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ4、置換されたR40、置換されたR41、置換されたR42、置換されたR43、または置換されたR44は独立して、1つ以上のQ5で置換されており;
各Q5は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(=NR53)NR51R52、-C(=NR53)OR50、-NR50C(=NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50、および-OC(O)NR51R52からなる群より独立して選択され;
各R50、R51、およびR52は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR51およびR52は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R53は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R54、-CHOおよび-S(O)2R54からなる群より独立して選択され;
各R54は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ5、置換されたR50、置換されたR51、置換されたR52、置換されたR53、または置換されたR54は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
各Q6は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62,-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜12アリールアルキル、C6〜12アリール、3員〜14員のヘテロアリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C6〜12アリールオキシ、3員〜14員のヘテロアリールオキシ、4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、-C(O)C1〜6アルキル、-C(O)C2〜6アルケニル、-C(O)C2〜6アルキニル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜6ハロアルキル、-C(O)C6〜12アリール、-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、-C(O)C6〜12アリールアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(=NR63)NR61R62、-C(=NR63)OR60、-NR60C(=NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60、および-OC(O)NR61R62からなる群より独立して選択され;
各R60、R61、およびR62は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ハロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、およびC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR61およびR62は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R63は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、C6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R64、-CHOおよび-S(O)2R64からなる群より独立して選択され;
各R64は個々に、C1〜12アルキルであり;
各R4は独立して、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
各R5は独立して、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
R6は、C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンであり、ここで各C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;そして
R7は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR7は、1つ以上のQ2で置換されている。
ここで本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、それらの例は、付随する構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して説明されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲に含まれ得る、全ての代替物、改変物および均等物を網羅することを意図される。
R2は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルであり、残りの可変物は、式Iについて定義されたとおりである。
他のことが記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句が具体的に定義されないという事実は、不明瞭さ、または明瞭さを欠くことと関連付けられるべきではなく、むしろ、本明細書中の用語は、その通常の意味で使用される。商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品、およびその商品名の製品の活性薬学的成分を独立して含むことを意図する。
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
エステル形成基としては:(1)ホスホネートエステル形成基(例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート);(2)カルボキシルエステル形成基、ならびに(3)硫黄エステル形成基(例えば、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびスルフィン酸エステル)が挙げられる。
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識(例えば、C14または3H)された本発明の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多量)で、動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サル)またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間(代表的に、約30秒〜30時間)を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである(他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される)。代謝産物の構造は、従来の様式で(例えば、MSまたはNMR分析によって)決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独では抗感染活性を有さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤と一緒に処方され、これらのキャリアおよび賦形剤は、通常の実施に一致するように選択される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合には一般に、等張性である。全ての処方物は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)(その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載されるもののような賦形剤を必要に応じて含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤(例えば、EDTA)、炭水化物(例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース)、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常は、約7〜10である。
本発明の1種以上の化合物(本明細書中で、活性成分と称される)は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(頬および舌下が挙げられる)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態とともに変動し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、1種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。適切な組み合わせの非限定的な例としては、1種以上の本発明の化合物と、1種以上のインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質(hepatoprotectant)、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤(pharmacokinetic enhancer)およびHCVを処置するための他の薬物との組み合わせが挙げられる。
1)インターフェロン(例えば、PEG化rIFN-α2b(PEG-イントロン)、PEG化rIFN-α2a(ペガシス)、rIFN-α2b(イントロンA)、rIFN-α2a(ロフェロン−A(Roferon-A))、インターフェロンα(MOR-22、OPC-18、アルファフェロン(Alfaferone)、アルファナチブ(Alfanative)、マルチフェロン(Multiferon)、スバリン(subalin))、インターフェロンアルファコン−1(interferon alfacon-1)(インフェルゲン(Infergen))、インターフェロンα-n1(Wellferon)、インターフェロンα-n3(Alferon)、インターフェロン-β(アボネックス(Avonex)、DL-8234)、インターフェロン-ω(ωDUROS、バイオメド510(Biomed 510))、アルブインターフェロン(albinterferon)α-2b(アルブフェロン(Albuferon))、IFNαXL、BLX-883(ロクテロン(Locteron))、DA-3021、グリコシル化インターフェロンα-2b(AVI-005)、PEG-インフェルゲン(PEG-Infergen)、PEG化インターフェロンλ(PEG化IL-29)、およびベレロフォン(belerofon))、
2)リバビリンおよびそのアナログ(例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、およびタリバビリン(taribavirin)(ビラミジン(Viramidine)))、
3)HCV NS3プロテアーゼインヒビター(例えば、ボセプレビル(boceprevir)(SCH-503034、SCH-7)、テラプレビル(telaprevir)(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191(R-7227))、
4)α-グルコシダーゼ1インヒビター(例えば、セルゴシビル(celgosivir)(MX-3253)、ミグリトール、およびUT-231B)、
5)肝臓保護物質(例えば、エメリカサン(emericasan)(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、シリビリン(silibilin)、およびMitoQ)、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター(例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、バロピシタビン(valopicitabine)(NM-283)、およびMK-0608)、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター(例えば、フィリブビル(filibuvir)(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(ネスブビル(nesbuvir))、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、およびGS-9190)、
8)HCV NS5Aインヒビター(例えば、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)、およびBMS-790052)、
9)TLR-7アゴニスト(例えば、イミキモッド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691、およびSM-360320)、
10)サイクロフィリンインヒビター(例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811)、
11)HCV IRESインヒビター(例えば、MCI-067)、
12)薬物動態増強剤(例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシン(roxythromycin))、
13)HCVを処置するための他の薬物(例えば、サイモシンα1(ザダキシン(Zadaxin))、ニタゾキサニド(アリネア(Alinea)、NTZ)、BIVN-401(ビロスタット(virostat))、PYN-17(アルチレックス(altirex))、KPE02003002、アクチロン(actilon)(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、シバシル(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、タルバシン(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、バビツキシマブ(Bavituximab)、MDX-1106(ONO-4538)、オグルファニド(Oglufanide)、FK-788、およびVX-497(メリメポジブ(merimepodib)));
14)メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト(例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼインヒビター(例えば、ヒメグルシン(hymeglusin))、スクアレン合成インヒビター(例えば、ザラゴジン酸(zaragozic acid)));
15)アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン(irbesartan)、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン(eprosartan));
16)アンギオテンシン変換酵素インヒビター(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル);
17)他の抗線維症剤(例えば、アミロライド)ならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト(例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン(ambrisentan))
からなる群より選択される1つ以上の化合物と組み合わせられ得る。
特定の略語および頭字語が、実験の詳細を記載する際に使用される。これらの語のほとんどは当業者により理解されるが、表1は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含む。
本発明の化合物は、スキームA〜Cに示されるような、主要な結合形成工程を用いて、数個の経路により合成され得る。これらのスキームにおいて、カルボキシレート置換基Rは、アルキルエステルなどの保護基(必要である場合)、または遊離酸自体のいずれかを示す。アルキルエステル保護基は、プロトン性溶媒(例えば、水またはアルコール)中でのアルカリ金属水酸化物でのけん化により、簡便に除去され、そしてエーテル性溶媒混合物の使用および/または加熱によって、容易にされ得る。あるいは、これらの保護基は、非プロトン性溶媒中でアルカリ金属ハロゲン化物と一緒に加熱することによる脱アルキルによって、除去され得る。理解されるように、Het上の置換基は、他の結合形成工程の後に、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のメタクロロ過安息香酸などの代表的な酸化剤でのN-酸化、ジクロロメタンなどの溶媒中での三臭化ホウ素などの試薬での処理によるO-脱アルキル、または加水分解によって、修飾され得る。
スキームD
実施例31:化合物31 - 4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルの合成
保持時間:2.64分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN、3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.14分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
実施例32:化合物32 - 5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
保持時間:2.46分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:1.98分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
a)5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
スキーム8
スキーム9
保持時間:2.18分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.48分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.40分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.26分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.18分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.56分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.09分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.57分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% CAN。
保持時間:2.21分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.18分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.54分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.07分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.58分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.11分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.42分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.08分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.52分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.64分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.15分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.28分
LC:Thermo Finnigan PDA検出器
MS:Thermo Scientific LCQ Fleet
カラム:Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.35分
勾配:0分〜3.1分 2%〜100% ACN,3.1分〜3.75分 100% ACN。
保持時間:2.54分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.54分
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.16分
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
実施例64:化合物64 - 5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-1-(S)-メチル-プロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
保持時間:3.76分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
保持時間:3.65分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
実施例66:化合物66 - 5-(3,3-ジメチル-ブタ-イニル)-3-[[4-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
保持時間:3.76分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
実施例67:化合物67 - 3-(S)-{3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル](トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
実施例68:化合物68 - 3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸-3-メチル-ピロリジン-3-イル-エステル
LC/MS=544.14(M+-Boc)
保持時間:4.02分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
LC/MS=544.10(M++1)
保持時間:3.36分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
3-クロロカルボニルオキシ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
保持時間:3.89分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
LC/MS=454.97(M+-メチルシクロヘキシルカルボニル)
保持時間:3.56分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
実施例72:化合物72 - 4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸3-メチル-ピロリジン-3-イルエステル
LC/MS=558.19(M+-Boc)
保持時間:4.03分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
LC/MS=558.09(M++1)
保持時間:3.40分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
保持時間:4.01分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
保持時間:3.70分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
保持時間:4.03分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
保持時間:3.17/3.24分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
LC/MS=606.86(M++1)
保持時間:3.61分
勾配:0分〜0.2分 5% ACN,0.2分〜3.95分 5%〜100% ACN,3.95分〜5.20分 100% ACN,5.20分〜5.5分 100%〜5% ACN,5.5分〜6分 5% ACN。
実施例83:化合物83 - [{4-[N'-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸
ヒドロキシルアミン1:O-ピリジン-2-イルメチルヒドロキシルアミン二塩酸塩の合成
保持時間:2.62分
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50mg,0.1mmol)をTHF(1mL)およびMeOH(1mL)に溶解させた。この反応物にLiOH(12mg,0.5mmoL)の水(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水中1NのHCl(0.5mL)でクエンチした。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(23mg,40%)をHPLCにより精製して、白色粉末を得た。
保持時間:2.52分
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
保持時間:2.52分
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分 5% ACN,0.1分〜1.95分 5%〜100% ACN,1.95分〜3.5分 100% ACN,3.5分〜3.55分 100%〜5% ACN,3.55分〜4分 5% ACN。
抗ウイルス活性
本発明の別の局面は、本発明の組成物を使用して、ウイルス感染阻害を必要とすると考えられるサンプルまたは被験者を処置する工程を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。
BHK21またはA549細胞をトリプシン処理し、計数して、2%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したHams F−12培地(A549細胞)中、またはRPMI−1640培地(BHK21細胞)中、2×105細胞/mLに希釈する。透明96ウェル組織培養プレートに、1ウェルあたり2×104個の細胞を分配して、37℃、5%CO2の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度(MOI)0.3で細胞にウイルスを1時間感染させ、37℃で5%CO2の環境にさらに48時間置く。細胞をPBSで1回洗浄し、冷メタノールで10分間固定する。PBSで2回洗浄した後、固定細胞を、1% FBSおよび0.05% Tween−20を含むPBSで室温で1時間ブロックする。次いで、一次抗体溶液(4G2)を、1% FBSおよび0.05% Tween−20を含むPBS中、1:20〜1:100の濃度で3時間加える。その後細胞をPBSで3回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)接合抗マウスIgG(Sigma、1:2000希釈)と共に1時間インキュベーションする。PBSで3回洗浄後、各ウェルに2分間、50マイクロリットルの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液(Sigma)を加える。0.5M硫酸を加えて反応を停止させる。ウイルス量定量のために、プレートの450nmでの吸光度を読み取る。測定後、細胞をPBSで3回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に5分間培養する。細胞数定量のために、Tecan SafireTMリーダー(励起537nm、発光617nm)でプレートを読み取る。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でEC50を計算する。N−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、BHK21細胞をトリプシン処理し、2% FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI−1640培地中、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Huh7をトリプシン処理し、5% FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地中、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。1ウェルあたり50マイクロリットルの細胞懸濁液(2×104個の細胞)を、96ウェルオプティカルボトムPITポリマーベースプレート(Nunc)に分配する。培養培地中、37℃、5%CO2で、細胞を一晩成長させ、次いで、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス(例えばB956株)または日本脳炎ウイルス(例えば、中山株)にMOI=0.3で、またはデングウイルス(例えば、DEN−2 NGC株)にMOI=1で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに37℃、5%CO2で72時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、100マイクロリットルのCellTiter−GloTM試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカーで内容物を2分間混合し、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で10分間インキュベートし、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の読み取り値を記録する。N−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
化合物を、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験する(Schulら,J.Infectious Dis.2007;195:665−74)。6〜10週齢のAG129マウス(B&K Universal Ltd,Hll,UK)を個別に換気ケージに入れる。マウスに0.4mLのTSV01デングウイルス2懸濁液を腹腔内注射する。イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度が0.4%になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに6000gで3分間遠心分離して結晶を得る。780マイクロリットルのRPMI−1640培地で血漿(20マイクロリットル)を希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中でスナップ凍結する(snap frozen)。残りの血漿は、サイトカインおよびNS1タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後3日目にピークになる。
本発明の化合物の抗HCV活性を、HCVレプリコンを持つヒト肝細胞癌Huh−7細胞株で試験した。アッセイは以下のステップを含んだ:
工程1:化合物の調製および段階希釈
段階希釈を、384ウェルプレートで100% DMSO中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の225倍の化合物を含む溶液を、100% DMSO中で調製し、15uLを、ポリプロピレン384ウェルプレートのカラム3または13の事前に指定されたウェルに加えた。100% DMSO中の500uMのHCVプロテアーゼインヒビター(ITMN−191)を10uL加えたカラム23および24を除いて、残りの384ウェルプレートを10uLの100% DMSOで満たした。HCVプロテアーゼインヒビターを、HCV複製の100%阻害の対照として使用した。次いで、プレートをBiomek FX Workstationに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム3から12またはカラム13から22の3倍希釈の10サイクルに対して行なわれた。
黒いポリプロピレン384ウェルプレートの各ウェルに、Biotek uFlow Workstationを使用して、1600個の懸濁したHuh−7 HCVレプリコン細胞を含む90μLの細胞培地を加えた。Biomek FX Workstation上、0.4μLの体積の化合物溶液を、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のDMSO濃度は0.44%であった。プレートを37℃、5%CO2、湿度85%で3日間インキュベートした。
a)細胞毒性の評価:384ウェル細胞培養プレートの培地をBiotek EL405プレート洗浄機で吸引した。100% PBS中に400nMのカルセイン(Calcein)AMを含む50μLの溶液を、Biotek uFlow Workstationを使用して、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で30分間インキュベートした後に、Perkin Elmer Envision Plate Readerで蛍光信号(発光490nm、励起520nm)を測定した。
細胞毒性のパーセントを、カルセインAMの蛍光性生成物への変換によって決定した。DMSO対照ウェルからの平均蛍光信号を、100%無毒と定義した。試験化合物処理ウェルからの個々の蛍光信号を、DMSO対照ウェルからの平均信号で割り、次いで100%を乗じて生存率パーセントを得た。抗HCV複製活性パーセントを、DMSO対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定した。バックグラウンド信号を、HCVプロテアーゼインヒビター処理ウェルからの平均発光信号により決定し、試験ウェルおよびDMSO対照ウェルから差し引いた。3倍段階希釈の後、各濃度での阻害%を次の式に当てはめて、EC50およびCC50の値を計算した:
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
ここで、bはヒル係数である。参考として、Hill,A.V.,The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves,J.Physiol.40:iv−vii.(1910)を参照のこと。
Claims (28)
- 式I:
R1は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され、
ここで各置換されたR1は、1つ以上のQ1で置換されており;
各Q1は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(=NR13)NR11R12、-C(=NR13)OR10、-NR10C(=NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10、および-OC(O)NR11R12からなる群より独立して選択され;
各R10、R11、およびR12は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR11およびR12は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R13は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R14、-CHOおよび-S(O)2R14からなる群より独立して選択され;
各R14は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ1、置換されたR10、置換されたR11、置換されたR12、置換されたR13、または置換されたR14は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
R2は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR2は、1つ以上のQ2で置換されており;
各Q2は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(=NR23)NR21R22、-C(=NR23)OR20、-NR20C(=NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20、および-OC(O)NR21R22からなる群より独立して選択され;
各R20、R21、およびR22は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR21およびR22は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R23は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R24、-CHOおよび-S(O)2R24からなる群より独立して選択され;
各R24は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ2、置換されたR20、置換されたR21、置換されたR22、置換されたR23、または置換されたR24は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
Yは、-R3-L-Het、-N(R4)(R5)または-R6=NOR7であり;
R3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C2〜12アルケニレン、置換されたC2〜12アルケニレン、C2〜12アルキニレン、置換されたC2〜12アルキニレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレン、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキレン、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキレンからなる群より選択され;
ここで各置換されたR3は、1つ以上のQ3で置換されており;
各Q3は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(=NR33)NR31R32、-C(=NR33)OR30、-NR30C(=NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30、および-OC(O)NR31R32からなる群より独立して選択され;
各R30、R31、およびR32は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR31およびR32は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R33は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R34、-CHOおよび-S(O)2R34からなる群より独立して選択され;
各R34は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ3、置換されたR30、置換されたR31、置換されたR32、置換されたR33、または置換されたR34は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、および-N(R4)N(R4)-からなる群より選択され;
Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり;
ここで各置換されたHetは、1つ以上のQ4で置換されており;
各Q4は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(=NR43)NR41R42、-C(=NR43)OR40、-NR40C(=NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40、および-OC(O)NR41R42からなる群より独立して選択され;
各R40、R41、およびR42は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR41およびR42は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R43は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R44、-CHOおよび-S(O)2R44からなる群より独立して選択され;
各R44は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ4、置換されたR40、置換されたR41、置換されたR42、置換されたR43、または置換されたR44は独立して、1つ以上のQ5で置換されており;
各Q5は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(=NR53)NR51R52、-C(=NR53)OR50、-NR50C(=NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50、および-OC(O)NR51R52からなる群より個々に選択され;
各R50、R51、およびR52は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR51およびR52は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R53は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R54、-CHOおよび-S(O)2R54からなる群より独立して選択され;
各R54は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ5、置換されたR50、置換されたR51、置換されたR52、置換されたR53、または置換されたR54は独立して、1つ以上のQ6で置換されており;
各Q6は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜12アリールアルキル、C6〜12アリール、3員〜14員のヘテロアリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C6〜12アリールオキシ、3員〜14員のヘテロアリールオキシ、4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、-C(O)C1〜6アルキル、-C(O)C2〜6アルケニル、-C(O)C2〜6アルキニル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜6ハロアルキル、-C(O)C6〜12アリール、-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、-C(O)C6〜12アリールアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(=NR63)NR61R62、-C(=NR63)OR60、-NR60C(=NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60、および-OC(O)NR61R62からなる群より独立して選択され;
各R60、R61、およびR62は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ハロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、およびC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR61およびR62は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R63は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、C6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R64、-CHOおよび-S(O)2R64からなる群より独立して選択され;
各R64は個々に、C1〜12アルキルであり;
各R4は独立して、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
各R5は独立して、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
R6は、C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンであり、ここで各C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;そして
R7は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR7は、1つ以上のQ2で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。 - R1が、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、または必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが-R3-L-Hetである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、または必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレン、C4〜6シクロアルキレン、置換されたC4〜6シクロアルキレンまたは必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Hetが、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここで該必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- Hetが、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換された1H-テトラゾリル、必要に応じて置換されたアゼチジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換された1H-イミダゾリル、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリル、必要に応じて置換された1H-ピラゾリル、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、必要に応じて置換されたチオフェニル、必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリル、必要に応じて置換されたピリミジニル、必要に応じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリル、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリル、または必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが-N(R4)(R5)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、H、または必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1〜8または14のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されている、請求項1〜8、14または15のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが-R6=NOR7である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンであり、ここで各C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンは、1つ以上のQ1で必要に応じて置換されている、請求項1〜8または17のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がシクロヘキシリンである、請求項1〜8、17または18のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたC7〜C11アリールアルキル、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロアリールアルキル、または必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロシクリルアルキルである、請求項1〜8、17、18または19のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
- インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤、またはこれらの混合物をさらに含有する、請求項22に記載の薬学的組成物。
- デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項24に記載の方法。
- インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤、またはこれらの混合物を投与する工程をさらに包含する、請求項24または25に記載の方法。
- フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
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