PT2507249E - Inibidores de vírus flaviviridae - Google Patents

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Choung U Kim
Aesop Cho
Lee S Chong
Jennifer R Zhang
William J Watkins
Edward Doerffler
Michael O'neil Hanrahan Clarke
Qi Liu
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Gilead Sciences Inc
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE VÍRUS FLAVIVIRIDAE CAMPO DA INVENÇÃO 0 presente pedido inclui novos inibidores de vírus Flaviviridae r composições contendo tais compostos, e os compostos para utilização em métodos terapêuticos para tratar infeções virais por Flaviviridae.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os vírus que compreendem a família Flaviviridae incluem pelo menos três gêneros distinguíveis incluindo pestivírus, flavivírus, e hepacivírus (Calisher, et ai., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Embora pestivírus causem muitas doenças em animais economicamente importantes tais como o vírus da diarreia bovina viral (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira de ovelhas (BDV), sua importância em doenças humana é menos caracterizada (Moennig, V., et ai., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flavivírus são responsáveis por importantes doenças humanas tais como dengue e febre amarela enquanto os hepacivírus causam infeções por vírus da hepatite C em seres humanos. Outras importantes infeções virais causadas pela Flaviviridae incluem vírus West Nile (WNV), vírus da encefalite japonesa (JEV), vírus da encefalite originada em carraça, vírus Junjin, encefalite de Murray Valley, encefalite de St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus Zika. O vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crónica em todo o mundo (Boyer, N. et ai. J Hepatol. 32:98-112, 2000) deste modo um significativo foco da investigação antiviral atual é dirigida para o desenvolvimento de métodos melhorados tratamento de infeções HCV crónicas em seres humanos (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. M., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999);
Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al. , Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453- 463). Um número de tratamentos de HCV é revisto por Dymock et al. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Curas virológicas de pacientes com infeção crónica por HCV são difíceis de conseguir devido à quantidade enorme de produção diária de vírus em pacientes infetados cronicamente e à alta mutabilidade espontânea do vírus HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al. , Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al. , Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9.
Atualmente, existem essencialmente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleósido, e interferão-alfa (a) (IFN), que são utilizados para o tratamento de infeções de HCV crónicas em seres humanos. A ribavirina sozinha não é eficaz em reduzir os níveis de ARN virai, tem toxicidade significativa, e é conhecido por induzir anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz na gestão de hepatite C crónica (Scott, L. J., et al. Fármacos 2002, 62, 507-556), porém menos da metade dos pacientes que tomam este tratamento mostram um benefício persistente.
Combinadas, as infeções da família do Flaviviridae vírus causam mortalidade, morbidez e perdas económicas significativas em todo o mundo. Tiofenos alquinilo substituídos com atividade antivirus Flaviviridae foram revelados por Chan. et al., documento WO 2008058393; Wunberg, et al., documento WO 2006072347; e Chan, et al., documento WO 2002100851; mas nenhum destes são agentes terapêuticos antivirais atualmente clinicamente aprovados. O documento WO 2004052885 revela derivados de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infeções por Flavivírus.
Portanto, permanece uma necessidade de desenvolver tratamentos eficazes para infeções por vírus Flaviviridae.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspeto, proporciona-se um composto da Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é - (L1) m- (L2) n-X1; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquinileno e arileno opcionalmente substituído; m é 1; quando L1 é substituído, L1 é substituído com um ou mais Q6; L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(0)- e alquileno opcionalmente substituído; n é 0 ou 1; quando L2 é substituído, L2 é substituído com um ou mais Q6; X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em a) -P (0) RxRy, b) -P(0)0RxRy, c) -0P (0) RxRy e d) Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; cada de Rx e Ry independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; ou Rx e Ry tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; quando Rx ou Ry é substituído, Rx ou Ry é substituído com um ou mais Q6; quando X1 é selecionado a partir de d) e é substituído, X1 é substituído com um ou mais Q1; cada Q1 individualmente é selecionado a partir do qrupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR11, S (O) R10, -S(0)2R10, -s (O) 2NR12Rn, -NR12C (O) R11, NR12C (O) NR21R12, -NR21S (O) R10, -NR21S (O) 2R10, -NR12S (O) 2NR21R12, -CR12 (=NNR21R12) , -CR12 (=NOR21) , -0NR12R12, -ON (=CR12R21) , - NR12OR21, -OH, -NR21R12, -C(0)0R12, -cn, -n3, C (=NR13) NR31R12, -NR12C (=NR13) NR21R12, -NR12C (O) OR11, OC (O) NR31R12, -OP (O) R31R12, -P(0)R31R12, -p (O) or31r12, C (O) NR31R12, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, Ce-i2 arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilo de 3 a 14 membros, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(O)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C (O) C2-6 alquenilo, -C (O) C2_6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3_6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (O) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C(0)-heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído e opcionalmente substituído -heterociclilo de 3 a 10 membros; em que cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3_ i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, Ce-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R11 e R12, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C5-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R11 e R12 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R10 e R11 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R13 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-is arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R14, -CHO e s (0) 2R14; onde cada R14 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; quando Q1 é substituído, Q1 é substituído com um ou mais Q6 ; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; em que, quando R2 é substituído, R2 é substituído com um ou mais Q2; onde cada Q2 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR21, -S(0)R2°, -S(0)2R2°, -S (0) 2NR22R21, -NR22C (0) R21, NR22C (0) nr21r22, -nr21s (0) r20, -nr21s (0) 2r20, -nr22s (0) 2nr21r22, -CR22 (=NNR21R22) , -CR22 (=N0R21) , -ONR22R21, -ON (=CR22R21) , - NR22OR21, -OH, -NR21R22, -C(0)0R22, -CN, -N3, C (=NR23) NR21R22, -NR22C (=NR23) NR21R22, -NR22C (0) OR21, e OC (0) NR21R22, -0P (0) R21R22, -P(0)R21R22, -P (0) or21r22, C (0) NR21R22, C1-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, C1-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-5 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C (0) C2-6 alquenilo, -C (0) C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C(0)-heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído e heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; em que cada R20, independentemente, é selecionado a partir do qrupo que consiste em Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R21 e R22, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R21 e R22 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R20 e R21 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R23 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R24, CHO e -S(0)2R24; onde cada R24 individualmente é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído; quando Q2 é substituído, Q2 é substituído com um ou mais Q6; R3 é - (L3) p- (L4) q- (X3) ; L3 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-i2 alquileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquenileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquinileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído, Ci-i2 haloalquileno opcionalmente substituído, C 6-14 arileno opcionalmente substituído, heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquileno de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-i8 arilalquileno opcionalmente substituído; pé 0 ou 1; quando L3 é substituído, L3 é substituído com um ou mais Q3; cada Q3 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR31, S (0) R30, -S(0)2R3°, -S (0) 2NR32R31, -NR32C (0) R31,- NR32C (0) nr31r32, -NR31S (0) r30, -nr31s (0) 2r30, -nr32s (0) 2nr31r32, -CR32 (=NNR31R32) , -CR32 (=N0R31) , -ONR32R31, -ON (=CR32R31) , - NR320R31, -OH, -NR31R32, -C(0)0R32, -cn, -n3, C (=NR33) NR31R32, -NR30C (=NR33) NR31R32, -NR30C (0) OR31, e OC (0) NR31R32, -0P (0) R31R32, -P(0)R31R32, -p (0) or31r32, C (0) NR31R32, C1-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-12 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)C1-6 alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C (0) C2-6 alquenilo, -C (0) C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-12 arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C(0)- heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-12 arilalquilo opcionalmente substituído e heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; em que cada R30, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_ 12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R31 e R32, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; ou R31 e R32 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R30 e R31 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R33 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C5-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R34, CHO e -S(0)2R34; onde cada R34 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; quando Q3 é substituído, Q3 é substituído com um ou mais Q6; L4 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NH- e C1-12 alquileno opcionalmente substituído; q é 0, 1 ou 2; quando L4 é substituído, L4 é substituído com um ou mais Q6; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e) -P (O) RxRy, f) -P (O) ORxRy, g) -OP (O) RxRy, i)
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado, j)
e cada Q6 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -N(=0), SR61, -S (0) R60, -S(0)2R6°, -S (0) 2NR62R61, -NR62C (0) R61, NR62C (0) NR61R62, -NR61S (0) R60, -NR61S (0) 2R60, -NR62S (0) 2nr61r62, -CR62 (=NNR61R62) , -CR62 (=N0R61) , -ONR62R61, -ON (=CR62R61) , - NR62OR61, -OH, -NR61R62, -C(0)0R62, -cn, -n3, C (=NR63) NR61R62, -NR62C (=NR63) NR61R62,-NR62C (0) OR61, e OC (0) NR61R62, -0P (0) R61R62, -P(0)R61R62, -p (0) or61r62, P (0) (OR61) OR62, -C (0) NR61R62, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, Ce-12 arilalquilo, Ce-12 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, C1-6 alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, C6-i2 ariloxi, heteroariloxi de 3 a 14 membros, heterocicliloxi de 4 a 12 membros, -C(0)Ci-6 alquilo, -C (0) C2-6 alquenilo, -C(0)C2-6 alquinilo, -C(0)C3-6 cicloalquilo, -C(0)Ci-6 haloalquilo, -C(0)C6-i2 arilo, -C (0) - heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-i2 arilalquilo e heterociclilo de 3 a 10 membros; em que cada R60, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em C2-i2 alquilo, C2-22 alquenilo, C2-22 alquinilo, C3-22 cicloalquilo, Ci-22 haloalquilo, C6-i4 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros e C6-i8 arilalquilo; em que cada R61 e R62, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-22 alquilo, C2-22 alquenilo, C2-32 alquinilo, C3-32 cicloalquilo, Ci-32 haloalquilo, C6-14 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros e C6-i8 arilalquilo; ou R61 e R62 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R60 e R61 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R63 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C3-i2 cicloalquilo, C6-i4 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, C6-is arilalquilo, -CN,-C(0)R64, -CHO e -S(0)2R64; onde cada R64 individualmente é C1-12 alquilo.
Noutro aspeto, proporciona-se um composto da Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é - (L4)m- (L2) n-X1; L1, m, n, e L2 são como foram definidos acima; X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em a) -P (O) RxRy, b) -P(O)ORxRy, e c) -OP (O) RxRy e
Rx e Ry são como foram definidos acima; R2 é como foi definido acima; R3 é - (L3) p- (L4) q- (X3) ; L3, L4, p e q são como foram definidos acima; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e) -P (O) RxRy, f) -P (O) ORxRy, g) -0P(0)RxRy, h) -P (O) (ORx) (ORy) , i)
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado, 1)
e k) Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; cada de Rx e Ry individualmente é como foi definido acima; quando X3 é selecionado a partir de k) e é substituído, X3 é substituído com um ou mais Q4; cada Q4 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR41, S (0) R40, -S(0)2R4°, -S (0) 2NR42R41, -NR42C (0) R41,- NR42C (0) NR41R42, -NR41S (0) R40, -NR41S (0) 2R40, -NR42S (0) 2nr41r42, -CR42 (=NNR41R42) , -CR42 (=N0R41) , -ONR42R41, -ON (=CR42R41) , - NR42OR41, -oh, -NR41R42, -C(0)0R42, -cn, -n3, C (=NR43) NR41R42, -NR42C (=NR43) NR41R42, -NR42C (0) OR41, e OC (0) NR41R42, -0P (0) R41R42, -P(0)R41R42, -p (0) or41r42, C (0) NR41R42, C1-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, Οε-ι2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0) Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C (0) C2-6 alquenilo, -C (0) C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) Cg_i2 arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C(0)-heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-12 arilalquilo opcionalmente substituído e opcionalmente substituído -heterociclilo de 3 a 10 membros; em que cada R40, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e Cg-is arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R41 e R42, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R41 e R42 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R40 e R41 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R mdependentemente e selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2_ i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-22 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-is arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)R44, CHO e -S(0)2R44; onde cada R44 individualmente é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído; quando Q4 é substituído, Q4 é substituído com um ou mais Q6 como definido acima.
Noutro aspeto, proporciona-se um composto da Fórmula I para utilização no tratamento de uma infeção virai por Flaviviridae. Numa forma de realização, a infeção virai por Flaviviridae é infeção aguda ou crónica por VHC. Numa forma de realização de cada aspeto de utilização e composto, o tratamento resulta na redução de um ou mais de cargas virais ou depuração de ARN no paciente.
Noutro aspeto, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes. A composição farmacêutica da Fórmula I pode compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O um ou mais agente terapêutico adicional pode ser, sem limitação, selecionado a partir de: interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease NS3 de VHC, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes anti-fibróticos, antagonistas da endotelina, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores não nucleosidicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para tratar VHC; ou misturas dos mesmos.
Noutro aspeto, proporciona-se um composto da Fórmula I para utilização num método para o tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infeção por VHC num animal infetado que compreende administrar a, isto é, tratar, o dito animal com um composição de combinação farmacêutica ou formulação que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, e um segundo composto tendo propriedades anti-VHC.
Noutra forma de realização, são proporcionados compostos da Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e todos os racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos e formas amorfas dos mesmos. A presente invenção inclui combinações de aspetos e formas de realização, bem como preferências, como no presente documento descrito por toda a presente memória descritiva.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Referência será feita agora em detalhe a certas formas de realização da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Embora a invenção seja descrita juntamente com as formas de realização enumeradas, será entendido que não são destinadas a limitar a invenção a essas formas de realização. Ao contrário, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem estar incluídos no âmbito da presente invenção como definido no presente documento.
Numa forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é alquinileno e n é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é etinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C5 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil).
Numa forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é alquinileno e n é 1. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é etinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é opcionalmente substituído C5-C7 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(O)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P (O) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P (O) (OCH3) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -0P (0) (CH3) 2.
Numa forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é arileno opcionalmente substituído e n é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é fenileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é um heteroarilo de 5 a 10 membros que compreende um a três átomos de azoto.
Numa forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é arileno opcionalmente substituído e n é 1. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é fenileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é opcionalmente substituído C5-C7 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é metileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é -NHC(O)-. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P (O) (CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P (O) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P(O) (ORx) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci_6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é -0P(0) (CH3) 2· Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é tiazolilo.
Noutra forma de realização da Fórmula I, R2 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Numa forma de realização da Fórmula I, R3 é -(L3)p-(L4) q— (X3) em que p e q são, cada um, 0. Noutro aspeto desta forma de realização X3 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído ou C6-is arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é opcionalmente substituído ciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo.
Numa forma de realização da Fórmula I, R3 é -(L3)p-(L4)q-(X3) em que pé 1 e q é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído etileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterocicleno contendo N de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é piperidinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é - P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) 0RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) - Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou C1-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo.
Numa forma de realização da Fórmula I, R3 é -(L3)p-(L4)q-(X3) em que pé 1 e q é 1. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquenileno opcionalmente substituído, C2_ i2 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é -NH-. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P (0) (CH3) 2· Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo.
Numa forma de realização da Fórmula I, R3 é -(L3)p-(L4)q-(X3) em que p é 1 e q é 2. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquenileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquinileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é -NH-. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, um de L4 é -NH- e o outro L4 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci_5 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo.
Noutra forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é alquinileno, n é 0, e R3 é - (L3) p-(L4) q-(X3) em que p e q são, cada um, 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é etinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2- 12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C5 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil).
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou Cg-ι8 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é alquinileno, n é 0 e R3 é - (L3) p-(L4) q-(X3) em que p é 1 e q é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é etinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é opcionalmente substituído C1-+12 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C5 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil). Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído etileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterocicleno contendo N de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é piperidinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) - Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci_6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P (0) (CH3) 2· Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma
de realização, X3 é em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 é alquinileno, n é 0, e R3 é - (L3) p-(L4) q-(X3) em que p é 1 e q é 1. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é etinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C5 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil). Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é -NH-. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo.
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci_6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é - 0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma
de realização, X3 é em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2- 12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X4, L1 é alquinileno, n é 0, e R3 é - (L3) p-(L4) q-(X3) em que p é 1 e q é 2. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é etinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído ou C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C7 alquilo secundário ou terciário opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é C3-C5 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é prop-2-ilo (isopropil) ou 2-metilprop-2-ilo (t-butil). Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquenileno opcionalmente substituído, C2-i2 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é -NH-. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, um de L4 é -NH- e o outro L4 é Ci_i2 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, -(L4)2~ é -NH-C1-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é - 0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P (0) RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (0Ry) em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-22 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Numa forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2)n-X1, L1 arileno opcionalmente substituído, n é 0 e R3 é - (L3) p- (L4) q- (X3) em que p é 1 e q é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é fenileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é um heteroarilo de 5 a 10 membros que compreende um a três átomos de azoto. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2- 12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é Ci-i2 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído etileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterocicleno contendo N de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é piperidinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e
Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é - P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) 0RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou C1-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2_ 12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3_i2 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Numa forma de realização da Fórmula I, R1 é -(L1)m-(L2) n-X2, L1 arileno opcionalmente substituído n é 1 e R3 é - (L3) p-(L4) q-(X3) em que p é 1 e q é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L1 é fenileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L2 é -NHC(O)-. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X1 é tiazolilo. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído etileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterocicleno contendo N de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é piperidinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é - P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P (0) (CH3) 2· Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma
de realização, X3 é em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2_ 12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3_12 cicloalquilo opcionalmente substituído, ou C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é opcionalmente substituído metilciclohexenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização, compostos da Fórmula I são representados pelos compostos da Fórmula II:
Fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R2 é 4-metilciclohexilo opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído metilciclohexenilo; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: a) -P (0) RxRy, b) -P(0)0RxRy, c) -0P(0) RxRy, e)
onde cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado; e f)
e as variáveis restantes são definidas como para a Fórmula I. Numa forma de realização da Fórmula II, R2 é:
Numa forma de realização da Fórmula II, R2 é:
Noutra forma de realização da Fórmula II, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula II, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula II, p e q são, cada um, 0. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula II, p é 1 e q é 0. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído etileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é heterocicleno contendo N de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é piperidinileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rxand Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) . Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci_6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula II, p é 1 e q é 1. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é Ci_i2 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é -NH-. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) - Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci_6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é - 0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente C1-12 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P (0) RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma
de realização, X3 é em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização da Fórmula II, p é 1 e q é 2. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído ou heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído C4-6 cicloalquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L3 é opcionalmente substituído ciclohexileno. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é -NH-. Noutro aspeto desta forma de realização, L4 é C1-12 alquileno opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, um de L4 é -NH- e o outro L4 é C1-12 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, -(L4) 2-é -NH-Ci-6 alquileno. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente etilo ou metilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)0RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P(0)ORxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) - Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -P (0) (0RX) (CH3) em que Rx é H ou Ci-6 alquilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)(CH3)2. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo, etilo, ou opcionalmente substituído fenilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é -0P(0)RxRy em que cada Rx e Ry é independentemente metilo ou etilo. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado. Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
Noutro aspeto desta forma de realização, X3 é
em que Ry é H ou Ci-6 alquilo. Num aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutro aspeto preferido desta forma de realização, R2 é
Noutra forma de realização, o composto da Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Definições A não ser que seja indicado de outro modo, os seguintes termos e frases tal como são utilizados no presente documento são destinados a ter os seguintes significados. 0 fato de que um termo ou frase particular não seja especificamente definido não deve ser correlacionado a indefinição ou falta de clareza, mas sim que os termos no presente documento são utilizados no seu significado comum. Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem incluir de forma independente o produto de nome comercial, e o(s) ingrediente (s) farmacêutico (s) ativo(s) do produto de nome comercial. 0 termo "tratar", e equivalentes gramaticais dos mesmos, quando utilizado no contexto de tratar uma doença, significa retardar ou parar a progressão de uma doença, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença, mais preferentemente melhorar mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infeção por vírus hepatite C pode incluir reduzir a carga virar de VHC num ser humano infetado com VHC, e/ou reduzir a gravidade de icterícia presente num ser humano infetado com VHC. "Alquilo" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C2o alquil) , de 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alquil) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquil). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não são limitados a: metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- met il-2-propilo (t-Bu, i-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (- CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-met il-l-but ilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3- hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4- metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-penty (- C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que tem a fórmula -0-alquilo, em que um grupo alquilo, conforme definido acima, está unido à molécula parental via um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20alcoxi) , de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2alcoxi) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não são limitados a: metoxi (-0-CH3 ou -OMe), etoxi (-OCH2CH3 ou-OEt), t-butoxi (-0- C(CH3)3 ou-OtBu), e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogéneo. A porção alquilo de um grupo haloalquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20-haloalquilo), de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2-haloalquilo) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não são limitados a: - CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp2 dupla. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, (isto é, C2-C20 alquenil) , de 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenil) , ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenil). Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não são limitados a: vinilo (-CH=CH2) , alilo (- CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7), e 5-hexenilo (- CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp tripla. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, (C2-C20) alquinil) , de 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2alquinil), ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, (C2-C6)alquinil). Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não são limitados a: acetilénico (-C^CH), propargilo (-CH2C=CH), e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical saturado, de cadeia ramificada ou linear que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, mas não são limitados a: metileno (-CH2-) , 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-) , 1,1- propileno (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propileno (-CH2CH (CH3)-) , 1,3- propileno (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical insaturado, de cadeia ramificada ou linear que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno parental. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, mas não são limitados a: 1,2- etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical insaturado, de cadeia ramificada ou linear que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcino parental. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, mas não são limitados a: acetileno (~C=C~), propargilo (-CH2C=C-), e 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=C-) . "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono individual de um sistema de anel aromático parental. Por exemplo, um grupo arilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, ou de 6 a 12 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não são limitados a: radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo) , benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arileno" refere-se a um arilo como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção dos mesmos ou de dois átomos de hidrogénio de dois diferentes átomos de carbono de um arilo parental. Radicais arileno típicos incluem, mas não são limitados a: fenileno. "Arilalquilo," refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não são limitados a: benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1- ilo e semelhantes. O grupo arilalquilo pode compreender de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Cicloalquilo" refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Grupos cicloalquilo monociclicos têm de 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Grupos cicloalquilo biciclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) ou (6,6), ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo (5,6) ou (6,6) . Grupos cicloalquilo incluem anéis de hidrocarboneto mono-, bi-, e policiclico, seja fundido, em ponte, ou espiro. Exemplos não limitativos de cicloalquilos monociclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo e 1-ciclohex-3-enilo. Exemplos não limitativos de cicloalquilos biciclos incluem naftilo, tetrahidronaftaleno, decalina e biciclo[3.1.0]hex-6-ilo e semelhantes. "Cicloalquileno" refere-se a um cicloalquilo como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um cicloalquilo parental. Radicais cicloalquileno típicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclohexileno. "Halogénio" refere-se a F, Cl, Br, ou I.
Conforme é utilizado no presente documento o termo "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, que é substituído com pelo menos um halogéneo. Exemplos de grupos "haloalquilo" de cadeia linear ou ramificada conforme é utilizado no presente documento incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, e t-butilo substituído independentemente com um ou mais halogéneos, por exemplo, fluoro, cloro, bromo, e iodo. 0 termo "haloalquilo" deve ser interpretado para incluir tais substituintes como grupos perfluoroalquilo tal como -CF3.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "haloalcoxi" refere-se a um grupo -0Ra, onde Ra é um grupo haloalquilo como no presente documento definido. Como exemplos não limitativos, grupos haloalcoxi incluem 0(CH2)F, -0(CH)F2, e -ocf3. "Heterociclo" ou "heterociclilo" refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente saturado que tem de 1 a 14 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de N, S, P, ou 0, e inclui anel único e sistemas de anéis múltiplos incluindo, sistemas de anéis fusionados, unidos por ponte, e espiro. "Heterociclo" ou "heterociclilo" como utilizado no presente documento inclui como modo de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern
Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of
Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até ο presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização, o(s) átomo(s) de carbono, azoto, fósforo, ou enxofre do grupo heterocíclico pode(m) ser oxidado(s) para proporcionar frações de C (=0), N-óxido, óxido de fosfinano, sulfinilo, ou sulfonilo.
Como um exemplo, heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer dos substituintes revelados no presente documento incluindo grupos oxo. Um exemplo não limitativo de um heterociclilo carbonilo substituído é:
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado por enxofre, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 2- pirrolidonilo, tetrahidrofuranilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, piranilo, morfolinilo, e bis-tetrahidrofuranilo:
"Heterocicleno" ou "heterociclileno" refere-se a um "heterociclo" ou "heterociclilo" como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um heterociclo parental, a remoção de dois átomos de hidrogénio de dois átomos de azoto de um heterociclo parental, ou a remoção de um átomo de hidrogénio de um azoto e a remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono de um heterociclo parental. Exemplos não limitativos de heterociclono ou heterociclilenos são:
"Heteroarilo" refere-se a um heterociclilo aromático monovalente que tem pelo menos um heteroátomo no anel. Assim, "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático de desde 1 até 14 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, enxofre, ou fósforo. Para sistemas de anel múltiplos, por meio de exemplo, o termo "heteroarilo" inclui sistemas anel fundidos, em ponte, e espiro que têm anéis aromáticos e não aromáticos. Numa forma de realização, o(s) átomo (s) de anel de carbono, azoto, ou enxofre do grupo heteroarilo pode ser oxidado para fornecer frações C(=0), N-óxido, sulfinilo, ou sulfonilo.
Exemplos de heteroarilos incluem por meio de exemplo e não limitação piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isochromanilo, chromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoilo. "Heterociclileno" refere-se a um heterociclilo, como definido no presente documento, derivado por meio da substituição de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono ou heteroátomo de um heterociclilo, com uma valência aberta. De modo similar, "heteroarileno" refere-se a um heterociclileno aromático. "Helerociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno-). Grupos heterociclilo alquilo típicos incluem, mas não são limitados a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "heterociclilo" inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Um perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquilo do alquilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquilo compreende de 2 a 20 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos, por exemplo, a porção alquilo do grupo heterociclilalquilo compreende de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo compreende de 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por meio de exemplo e não limitação heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigénio, fósforo, e/ou azoto tais como pirrolidiilmetilo, 2-tetrahidrofuranililetan-l-ilo, e semelhantes, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto tais como piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidiniletilo, teterahidropiraniletilo, e semelhantes. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido no presente documento. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2- pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2- benzofuranilo, -CH2-benzo- tiofenilo, -CH2-carbazolilo, CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2- pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2- isoquinolilo, - CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2- pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3) -pirrolilo, CH (CH3)-oxazolilo, -CH (CH3)-indolilo, -CH (CH3)-isoindolilo, -CH (CH3)-purinilo, -CH (CH3)-furanilo, - CH (CH3) -tienilo, CH (CH3)-benzofuranilo, -CH (CH3) -benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3) -tiazolilo, CH (CH3)-isoxazolilo, -CH (CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)- isotiazolilo, -CH (CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH (CH3)-piridazilo, -CH (CH3)-pirimidilo, -CH (CH3)-pirazilo, e semelhantes. 0 termo "heterocicliloxi" representa um grupo heterociclilo unido ao átomo adjacente por um oxigénio.
Quando há um átomo de enxofre presente, o átomo de enxofre pode estar em níveis diferentes de oxidação, a saber, S, SO, S02, ou S03. Todos os níveis de oxidação estão dentro do âmbito da presente invenção.
Quando há um átomo de fósforo presente, o átomo de fósforo pode estar em níveis diferentes de oxidação, a saber, PORaRbRc, P02RaRb, ou P03RaRb, onde Ra, Rb, e Rc cada um é independentemente escolhido de H, C3-2 alquilo, C2-32 alquenilo, C2-22 alquinilo, C6-i4 arilo, heterociclo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, C6-is arilalquilo; ou dois tomados conjuntamente (com ou sem oxigénios) formam um heterociclo de 5 a 10 membros. Todos tais níveis de oxidação estão dentro do âmbito da presente invenção. 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto da Fórmula I-II (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituído) refere-se a uma fração em que todos os substituintes são hidrogénio ou em que um ou mais dos hidrogénios da fração podem ser substituídos por substituintes tais como aqueles listados sob a definição de "substituído" ou como de outro modo especificado. 0 termo "substituído" em referência a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "carbociclilo substituído" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos hidrogénio são, cada um, independentemente substituídos com um substituinte não hidrogénio. Grupos divalentes podem também ser de modo similar substituídos. A não ser que de outro modo indicado, substituintes típicos incluem, mas não são limitados a, -X, -Rb, -CG, =0, -0Rb, -SRb, — S~, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0) Rb, -OC (=0) Rb, -NHC (=0)NRb2, -S (=0) 2-, -S (=0) 20H, -S(=0)2Rb,- OS (=0) 20Rb, -S(=0)2NRb2, -S (=0) Rb, -0P (=0) (0Rb) 2, P (=0) (0Rb) 2i -P (=0)(0-) 2, -P(= 0) (OH) 2, -P (0) (0Rb) (0 ), -C (=0) Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C (0) 0Rb, -C (0) O-, -C(S)0Rb , - C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser similarmente substituídos. A não ser que seja de outro modo indicado, quando o termo "substituído" é utilizado juntamente com grupos tal como arilalquilo, que têm duas ou mais frações capazes de substituição, os substituintes podem ser unidos à fração arilo, a fração alquilo, ou ambos
Os peritos na especialidade reconhecerão que quando frações tais como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. são substituídas com um ou mais substituintes, poderiam alternativamente ser referidas como frações "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc. (isto é, indicando que pelo menos um dos átomos de hidrogénio das frações "alquilo", "arilo", "heterociclilo" parentais foram substituídas com os substituinte(s)) indicado(s). Quando frações tal como "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. são denominados no presente documento como "substituído" ou são mostrados diagramaticamente a ser substituído (ou opcionalmente substituído, por exemplo, quando o número de substituintes varia desde zero até um número inteiro positivo), então o termos "alquilo", "arilo", "heterociclilo", etc. são entendidos que são intercambiáveis com "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc.
Como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção podem existir em forma solvatada ou hidratada. 0 âmbito da presente invenção inclui tais formas. Novamente, como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos pode ser capaz de esterificação. "Éster" significa qualquer éster de um composto em que qualquer das funções --COOH da molécula é substituída por uma função -C(0)OR, ou em que quaisquer das funções -OH da molécula são substituídas com uma função -0C(0)R, em que a fração R do éster é qualquer grupo contendo carbono que forma uma fração éster estável, incluindo, mas não limitado a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo e derivados substituídos dos mesmos.
Um perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula I ou II deveriam ser selecionadas com a finalidade de proporcionar um composto que é suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula I ou II que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção.
Como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção pode conter um ou mais centros quirais. 0 âmbito da presente invenção inclui tais formas. Novamente, como será apreciado pelos peritos na especialidade, o composto é capaz de esterificação.
Um composto de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como diferentes polimorfos ou pseudopolimorfos. Conforme é utilizado no presente documento, polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino existir em diferentes estruturas cristalinas. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças em temperatura, pressão, ou ambos. Polimorfismo pode também resultar de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias caracteristicas físicas conhecidas na técnica tal como padrão de difração de raios X, solubilidade, e ponto de fusão. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou diferenças em empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Conforme utilizado no presente documento, pseudopolimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas cristalinas. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido a diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou devido a diferenças em empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como um sólido amorfo. Conforme é utilizado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido em que não existe ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Esta definição se aplica também quando o tamanho do cristal é de dois nanómetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser utilizados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Certos compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros quirais, ou pode de outro modo ser capaz de existir como múltiplos estereoisómeros. 0 âmbito da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros bem como enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos no âmbito da invenção são os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas da presente invenção, bem como quaisquer misturas totalmente ou parcialmente equilibrada dos mesmos. A presente invenção também inclui os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isómeros dos mesmos em que um ou mais centros quirais são invertidos. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não superponibilidade do seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são superponiveis no seu parceiro de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade, e cujas moléculas não são imagens no espelho uma da outra. Os diastereómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, os pontos de fusão, os pontos de ebulição, as propriedades espetrais e as reatividades. As misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como a eletroforese e a cromatografia. "Enantiómeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens no espelho não sobreponíveis uma da outra. "Atropisómeros" referem-se a estereoisómeros de um composto que resulta de rotação bloqueada ao redor de ligações simples onde a barreira de resistência estérica para a rotação é alta o suficiente para permitir o isolamento do confórmero individual. Atropisómeros apresentam quiralidade axial. Atropisómeros podem ser equilibrados termicamente e a barreira de interconversão pode ser medida cineticamente. 0 atropisomerismo pode ocorrer separado da presença de outras formas de isomerismo quiral. Assim, como ilustrado, o átomo de azoto representado é plano e o composto de Fórmula I é capaz de existir como atropisómero:
Numa forma de realização da presente invenção, os compostos existem numa forma conformérica de Fórmula Ia:
As definições estereoquimicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorgue; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque.
Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor do(s) seu(s) centro (s) quiral(is) . Os prefixos d e I ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrógiro.
Um estereoisómero especifico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é com frequência chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica. A presente invenção inclui um sal ou solvato dos compostos descritos no presente documento, incluindo combinações dos mesmos tais como um solvato de um sal. Os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas, e a presente invenção abrange todas tais formas.
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais abrangidos no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como cloreto, brometo, sulfato, fosfato, e nitrato; sais de adição de ácido orgânico tais como acetato, galactarato, propionato, sucinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p- toluenossulfato, e ascorbato; sais com aminoácido ácido tais como aspartato e glutamato; sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tal como sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amónio; sais básicos orgânicos tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básico tais como sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem estar em alguns casos hidratos ou solvatos de etanol. 0 modificador "cerca de" utilizado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado à medição da quantidade particular).
Sempre que um composto descrito no presente documento é substituído com mais de um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser iguais ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas,
indicam o local de uniões de ligação covalente às subestruturas, grupos, frações, ou átomos adjacentes.
Os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser representada, todas tais formas são contempladas no âmbito da invenção. Por exemplo, tautómeros eno-amina podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do âmbito da invenção.
Substituintes selecionados que compreendem os compostos de fórmula I-II podem estar presentes a um grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode recitar um outro caso de si mesmo. As múltiplas recitações podem ser diretas ou indiretas através de uma sequência de outros substituintes. Devido à natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer forma de realização dada. Um perito comum na especialidade de química médica entende que o número total de tais substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por meio de exemplo e não de limitação, propriedades físicas tais como massa molecular, solubilidade ou log P, as propriedades de aplicação tais como atividade contra o alvo pretendido, e as propriedades práticas tais como facilidade de síntese. Os substituintes recursivos podem ser um aspeto pretendido da invenção. Um perito comum na especialidade de química médica entende a versatilidade de tais substituintes. Na medida em que os substituintes recursivos estão presentes numa forma de realização da invenção, podem recitar outro caso de si mesmos, 0, 1, 2, 3 ou 4 vezes.
Os compostos de Fórmula I-II também incluem moléculas que incorporam isótopos dos átomos especificados nas moléculas particulares. Exemplos não limitativos destes isótopos incluem D, T, 14C, 13C e 15N.
Grupos de proteção
Grupos de proteção estão disponíveis, são comummente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para evitar reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Para a maior parte a decisão como a quais grupos proteger, quando fazê-lo, e a natureza do grupo de proteção química "PG" ser dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativa, redutoras ou outras condições) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não necessitam ser, e geralmente não são, o mesmo se o composto for substituído com múltiplos PG. Em geral, o PG será utilizado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino e assim prevenir reações colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para proporcionar grupos livres, desprotegidos é dependente da direção pretendida da síntese e das condições de reação a ser encontrada, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo perito. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos de formação de éter ou éster". Grupos de formação de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos indicados no presente documento. No entanto, alguns grupos de proteção hidroxilo e tio não são grupos de formação nem de éter nem de éster, como será entendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, discutido a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxilo e grupos de formação de amida e as correspondentes reações de clivagem química são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene") . Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994). Em particular, Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capitulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos veja-se Greene como indicado a seguir. Tais grupos incluem por meio de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.
Grupos de proteção de formação de Éter e Éster
Grupos de formação de éster incluem: (1) grupos de formação de éster de fosfonato, tais como de ésteres fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos de formação de éster carboxílico, e (3) grupos de formação de éster de enxofre, tal como sulfonato, sulfato, e sulfinato.
As definições e substituintes para diversos gêneros e subgêneros dos presentes compostos são descritos e ilustrados no presente documento. Deve ser entendido por um perito na especialidade que qualquer combinação das definições e substituintes descrita acima não deve resultar numa espécie ou composto inoperável. "Espécie ou composto inoperável" significa estruturas de composto que viola princípios científicos relevantes (tal como, por exemplo, um átomo de carbono conectando mais que quatro ligações covalente) ou compostos instáveis demais para permitir o isolamento e formulação em formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitável.
Formulações farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando for destinada para administração diferente de administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles indicados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados em separado pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, tanto para utilização veterinária e como para humana, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, juntamente com veículos aceitáveis, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os veículos têm que ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao recebedor dos mesmos. As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem de forma conveniente serem apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparados por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. As técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente por em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuário ou pasta.
Um comprimido é preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém os ingredientes ativos numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (que inclui ingredientes ativos num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tal como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 % p/p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou um miscível água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase de óleo das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos numa maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferivelmente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, os emulsionantes com ou sem estabilizantes compõem a denominada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. 0 creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, não colorido e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquilicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipidos com alto ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais são utilizados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, lactose monohidrato, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e de desintegração, tal como amido de milho, ou ácido alginico; agentes ligantes, tal como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação continua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser utilizados isoladamente ou com uma cera.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfátido que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles indicados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersiveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfátidos que ocorrem naturalmente, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veiculo para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo pretendido para administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 até 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h pode ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veiculo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo é preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente de 0,5 a 10 %, particularmente cerca de 1,5 % p/p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
Formulações para administração rectal podem estar presentes como um supositório com uma base adequado que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 ym (que inclui tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 ym em incrementos tais como 0,5 ym, 1 ym, 30 ym, 35 ym, etc.), que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções como é descrito no presente documento.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverização contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, conforme no presente documento acima recitada, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima das formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Os compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou melhorar a farmacocinética ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição patológica a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma infeção virai ativa, o método de administração, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo clinico utilizando estudos de escalonamento de dose convencionais. A dose eficaz pode ser esperada que seja de cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, tipicamente, desde cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, desde cerca de 01 até cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; o mais tipicamente, desde cerca de 0,05 até cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses individuais ou múltiplas.
Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I-II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referido como o ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição patológica do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que são oralmente biodisponíveis e podem ser dosifiçados oralmente. Terapêutica de Combinação, Incluindo Terapêutica de Combinação de VHC
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção pode ser combinados com um ou mais agente ativo. Exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease NS3 de VHC, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes anti-fibróticos, antagonistas da endotelina, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores não nucleosidicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para tratar VHC; ou misturas dos mesmos.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, (PEG-
Intron), rIFN-alfa 2a pegilado, (Pegasys), rIFN-alfa 2 b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferão alfa (MOR-22, OPC-18, alfaferona, Alfanativa, Multiferon, subalin), interferão alfacon-1 (Infergen), interferão alfa-nl (Wellferon), interferão alfa-n3 (Alferon), interferão -beta (Avonex, DL-8234), interferão -ómega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferão alfa-2b (Albuferon) , IFN alfa XL, BLX- 883 (Locteron) , DA-3021, interferão glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, interferão pegilado lambda (PEGylated IL-29), e belerofon, 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina) , 3) inibidores de VHC NS3 protease, por exemplo, boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS- 790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191 (R-7227), 4) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231 B, 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin, e MitoQ,
6) inibidores nucleósido ou nucleótido de VHC NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), e MK-0608, 7) inibidores não nucleosídicos de VHC NS5B polimerase, por exemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A8 4 8 8 3 7, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A- 48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190, 8) inibidores de VHC NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), e BMS-790052, 9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-7 7 3, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, e SM-360320, 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635, e NIM811, 11) inibidores de VHC IRES, por exemplo, MCI-067, 12) melhoradores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e roxitromicina, 13) outros fármacos para o tratamento de VHC, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (alínea), NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02 0 0 3 0 02, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX- 1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, e VX-497 (merimepodib) 14) antagonistas de mevalonato decarboxilase, por exemplo, estatinas, inibidores de HMGCoA sintase (por exemplo, himeglusina), inibidores de síntese de esqualeno (por exemplo, ácido zaragózico); 15) antagonistas do recetor de angiotensina II, por exemplo, losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; 16) inibidores da enzima de conversão de angiotensina, por exemplo, captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril; 17) outros agentes anti-fibróticos, por exemplo, amilorida e 18) antagonistas de endotelina, por exemplo, bosentan e ambrisentan.
Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido fornece um agente farmacêutico de combinação com dois ou mais agentes terapêuticos numa forma farmacêutica unitária. Assim, É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos numa forma farmacêutica unitária. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando é administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos são ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes de ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, por exemplo, a administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada em primeiro lugar, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos pode ser administrada em primeiro lugar, seguido pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito alcançado, quando os ingredientes ativos utilizados juntamente, é superior à soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou distribuídos simultaneamente numa formulação combinada; (2) distribuídos por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando distribuídos em terapêutica de alternância, um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou através de injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja em série, enquanto que na terapêutica de combinação, as dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.
Como será apreciado pelos peritos na especialidade, quando se trata uma infeção virai tal como VHC, tal tratamento pode ser caracterizado de uma variedade de formas e medido por uma variedade de critérios de avaliação. 0 âmbito da presente invenção é pretendido que abranja a totalidade de tais caracterizações.
Exemplos Sintéticos
Certas abreviaturas e acrónimos são utilizados na descrição de detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria entendido por um perito na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas destas abreviaturas e acrónimos.
Esquemas Gerais I
Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por vias com etapas de formação de ligação chave como indicado no Esquema A, em que o substituinte carboxilato "R" indica um grupo de proteção tal como um éster alquilico (onde for aplicável), ou o próprio ácido livre. Grupos de proteção de éster alquilico são convenientemente removidos por meio de saponificação com um hidróxido de metal alcalino num solvente prótico tal como água ou um álcool, e pode ser facilitado pela utilização de misturas de solvente etéreo e/ou aquecimento. Alternativamente podem ser removidos por meio de desalquilação através de aquecimento com um haleto de metal alcalino num solvente aprótico. Manipulações similares podem ser realizadas em intermediários contendo fosfinato. Como um exemplo não limitativo, ésteres fosfinoilicos são convenientemente desalquilados por meio do aquecimento com um ácido de Lewis tal como iodotrimetilsilano, opcionalmente na presença de uma base tal como 2,6-dimetil lutidina e um solvente aprótico inerte tal como acetonitrilo.
Quando X3 indique um grupo que é unido a L3 ou L4 via um átomo de fósforo, R3 pode convenientemente ser introduzido via aminação redutora usando um reagente carbonilo contendo fósforo juntamente com um 3-aminotiofeno apropriado, e mediado por um agente redutor tal como fenilsilano na presença de um ácido de Lewis tal como dicloreto de dibutil estanho num solvente etéreo inerte. Alternativamente o intermediário amina secundária pode ser gerado por meio de acoplamento de uma amina primária contendo fósforo com um 3-halotiofeno numa reação que pode ser catalisada por Pd (J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174) . A amina é então convertida à amida por meio de acilação com um derivado de ácido carboxilico tal como um cloreto ou anidrido de acilo na presença de uma base tal como piridina ou uma amina terciária num inerte solvente tal como diclorometano.
Noutros casos é conveniente realizar manipulações sintéticas na cadeia lateral R3 com o resto da molécula completamente montado. Assim, por exemplo, se L3 é para conter uma amina secundária, aminação redutora com um aldeído ou cetona contendo fósforo na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, num solvente aprótico dipolar gera a molécula alvo desejada diretamente. Alternativamente, se o átomo de fósforo for ligado a L3 ou L4 via um átomo de oxigénio (como quando X3 for o grupo c) ) , o álcool necessário pode ser tratado com um reagente cloreto de fosfinoilo na presença de uma amina terciária base. Por outro lado, se o átomo de fósforo for ligado via um átomo de carbono que carrega um grupo hidroxilo, a alta nucleofilicidade de fosfinatos pode ser explorada para gerar a ligação C-P desejada através da adição a um grupo carbonilo.
Experiências
Exemplo 1 - Composto 1: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-(dimetil-fosfinoiloxi)-ciclohexil]-(trans-4-metil-clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Uma mistura de ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico (100 mg, 0,224 mmol) e trietilamina (278 μΐ, 2,02 mmol) em DCM (1 ml) a 0 °C foi tratada com cloreto dimet ilf osf inico (150 mg, 1,34 mmol) em duas porções. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante diversas horas.
Acetato de etilo e água foram adicionados e a camada aquosa foi cuidadosamente extinta com ácido cítrico (solução aquosa a 10 %, 2-3 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 % de TFA-H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar 70 mg (60 %) do produto desejado. MS (m/z) 522,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,32 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 2 - Composto 2: ácido 3-[[trans-4-(Dietil- fosfinoiloxi)-ciclohexil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxilico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando cloreto dietilfosfínico em lugar de cloreto dimetilfosfínico. MS (m/z): 550,3 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 4,77 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 3 - Composto 3: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-((trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-[trans-4-(metil-fenil-fosfinoiloxi)-ciclohexil]-amino}-tiofeno-2- carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando cloreto metilfenilfosfínico em lugar de cloreto dimetilfosfínico: MS (m/z): 584,3 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 4,99 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 4 - Composto 4: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-(difenil-fosfinoiloxi)-ciclohexil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando cloreto difenilfosfínico em lugar de cloreto dimetilfosfínico: MS (m/z): 646,3 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 5,47 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 5 - Composto 5: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[cis-4-(dimetil-fosfinoiloxi)-ciclohexil]-(trans-4-meti1-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
O composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil) - 3-[(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico em lugar de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno- 2- carboxílico. MS (m/z): 522,2 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 4,31 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 6 - Composto 6: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-(dimetil-fosfinoiloxi)-ciclohexill-(trans-4-trifluorometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)- 3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil)- (trans-4-
trifluorometil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico em lugar de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-A-metil-ciclohexanocarbonil )-amino]-tiofeno-2- carboxílico. MS (m/z) : 576,2 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 4,15 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 7 - Composto 7; ácido 3-[[trans- 4-(Dimetil- fosfinoiloxi)-ciclohexil]-(trans-A-metil-ciclohexanocarbonil )-amino]—5—{4—[ (tiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2- carboxílico
O composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando ácido 3-[(trans-4-Hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-{4 —[ (tiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxilico em lugar de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-
ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico: MS (m/z): 644,2 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 3,62 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 8 - Composto 8: ácido 3-[[trans-4-(Dimetil- fosfinoiloxi)-ciclohexil]-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-pirazolo[l,5-alpirimidin-2-il-fenil)-tiofeno-2- carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado de um modo
análogo ao Exemplo 1, usando ácido 3-[(trans-4-Hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(4-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico em lugar de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-A-metil-ciclohexanocarbonil )-amino]-tiofeno-2- carboxilico: MS (m/z) : 635,3 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 3,76 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 9 - Composto 9: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[4-(l-metoxi-l-oxo-lÀ5-fosfinan-4-ilamino)-ciclohexil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Esquema 2
Síntese de cloridrato do ácido 3-(N-(4-aminociclohexil)-(trans-A-etilciclohexano carboxamido)-5- (3,3-dimetilbut-l-inil)tiofeno-2- carboxílico: À mistura de 5- (3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(4-metil-N-(4-oxociclohexil)ciclohexanocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo (440 mg, 1 mmol), acetato de amónio (745 mg, 10 mmol) e sulfato de sódio (250 mg) em metanol foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (424 mg, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Sulfato de sódio foi removido por meio de filtração e o filtrado foi diluído com acetato de etilo, lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo:água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) . As frações combinadas foram concentradas, basificadas e extraídas com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (230 mg): MS (m/z): 459,3 [M+H]
3-(N-(4-Aminociclohexil) -{trans-4-metilciclohexano carboxamido)-5-(3,3-dimetilbut-l-inil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (138 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em 4 ml de metanol e 2 ml de THF, e à solução foi adicionado 2 ml de LiOH a 1 N. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi acidificado até o pH 3 usando HC1 a 0,5 N e então dividido em partições entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o composto do título (126 mg) : MS (m/z): 445,2 [M+H] Síntese de ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[ [4-(1-metoxi-l-oxo-lÀ5-fosfinan-4-ilamino) -ciclohexil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico:
Cloridrato do ácido 3-(N-(4-aminociclohexil)-4-metilciclohexanocarboxamido)-5-(3,3-dimetilbut-l-inil )tiofeno-2- carboxílico (40 mg, 0,083 mmol) e 1-metoxi-l-oxo-lÀ5-fosfinan-4-ona (27 mg, 0,166 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de DMF. Triacetoxiborohidreto de sódio (35 mg, 0,166 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente ao longo de 18 horas, e em seguida diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo: água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar o composto do título (38,6 mg) : MS (m/z) : 591,3 [M+H]-; tempo de retenção de HPLC: 3,28 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 10 - Composto 10: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[1-(l-metoxi-l-oxo-lÀ5-fosfinan-4-il)-piperidin-4- il] -(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 9, usando ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) - 3- [ (tjrans-4-metil-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4- il-amino]-tiofeno-2- carboxílico em lugar de ácido 3 — [ (4 — Amino-ciclohexil) - (trans-4-raetil-ciclohexanocarbonil) -amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxílico: MS (m/z): 577,1 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 3,46 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 11 - Composto 11: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)- 3-[ (1-metoxi-l-oxo-l_À5fosfinan-4-il) - (trans-4-metil- clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Esquema 3
Etapa 1: Síntese de 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-(1-metoxi-1-oxo-l A5fosfinan-4-ilamino)-tiofeno-2- carboxilato de metilo:
Uma solução de 3-amino-5-(3,3-dimetilbut-1-inil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (474 mg, 2 mmol) e 1-Metoxi-l-oxo-1 A5 fosfinan-4-ona (390 mg, 2,4 mmol) em THF (1 ml) e DMF (1 ml) foi tratado com dicloreto de dibutilestanho (60 mg, 0,2 mmol) . Após 5 min, fenilsilano (272 μΐ, 2,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e então dividida em partições entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl a 5 % e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel usando EtOAc:Hexanos como eluente para proporcionar 650 mg (85 %) de composto do título: MS(m/z) 384,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,463 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Etapa 2: Síntese de 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[ (1- metoxi-l-oxo-1 À5-fosfinan-4-il)-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato de metilo: 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(1-metoxi-l-oxo-lX5fosfinan-4-il)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato de metilo (420 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF e arrefecido até -78 °C com um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de KHMDS (2,6 ml, 0,5 M em tolueno) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada durante 5 min. Cloreto de trans-4-metilciclohexanocarbonilo (210 mg, 1,3 mmol) foi adicionado gota a gota e a agitação foi continuada a -78 °C durante mais 5 min. A mistura foi, em seguida, deixada a aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e extinta com NH4C1 saturado aquoso, e então dividida em partições entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel usando 10 % de MeOH em EtOAc : Hexanos como eluente e então purificado adicionalmente por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo: água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético), resultando no composto do título (37 mg) e recuperado o material de partida (210 mg) . MS (m/z) : 508,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,949 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Etapa 3: Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(1-metoxi-l-oxo-lÀ5-fosfinan-4-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico: 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(l-metoxi-1-οχο-Ιλ5-fosfinan-4-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxilato (36 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 1 ml de metanol e 1 ml de THF, e à solução foi adicionado 0,2 ml de LiOH a 1 N. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, e então arrefecida até 0 °C e neutralizada com 0,4 ml de HC1 a 0,5 N. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo: água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético), resultando em 20 mg (57 %) do composto do título. MS (m/z): 494,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,144 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 12- Composto 12: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)- 3-[ (1-hydoxi-l-oxo-l_A5fosf inan-4-il) - (trans-4-raetil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(1-metoxi-l-oxo-lÀ5-fosfinan-4-il)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em 1 ml de CH2C12, e à solução foi adicionado TMSBr (26 μΐ, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Uma outra porção de TMSBr (26 μΐ, 0,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas antes de arrefecer até 0 °C e extinguir através da adição de metanol (0,5 ml). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo:água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético). Isto resultou em 6 mg (62 %) do composto do título. MS (m/z): 480,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 3,831 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 13 - Composto 13: ácido 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)- 3- ( (lr, 4r) -N- (4-etoxi (metil)_fosforil)_-4- hidroxiciclohexil)-(trans-A- metilciclohexanocarboxamido)tiofeno-2- carboxílico
5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonilH4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2-ácido carboxílico (100 mg, 0,23 mmol), etilo metilfosfinato (49 mg, 0,46 mmol) e trietilamina (96 μΐ, 0,69 mmol) foram aquecidos com agitação a 100 °C durante 2 horas e então arrefecidos até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo: água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido
trif luoroacético) . Isto resultou em 35 mg do composto do título (como uma mistura de isómeros cis- e trans-) : MS (m/z) : 552,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,111 min e 4,211 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético)
Exemplo 14 - Composto 14: ácido 5-(3,3-dimetilbut-l-inil) - 3- ( (lr, 4r) -N- (4- (etoxi (metil)_fosforil) -4- hidroxiciclohexil)-(trans-4- metilciclohexanocarboxamido)tiofeno-2- carboxílico
Etapa 1: Síntese de 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(N-(4- (etoxi(metil) fosforil)-4-hidroxiciclohexil)-(trans-4- metilciclohexanocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo: Éster metílico do ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (500 mg, 1,1 mmol), metilfosfinato de etilo (238 mg, 2,2 mmol) e trietilamina (306 μΐ, 2,2 mmol) foram aquecidos a 100 °C durante 2 horas com agitação e então arrefecidos até a temperatura ambiente. Porções adicionais de metilfosfinato de etilo (119 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (153 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados e o aquecimento a 100 °C foi continuado durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo:água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético). Isto resultou em 380 mg do composto do título (mistura de isómeros cis- e trans-): MS (m/z): 566,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,860 min e 4,955 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Etapa 2: Síntese de 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(N-(4- (etoxi(metil) fosforil)-4-metoxiciclohexil)-(trans-4- metilciclohexanocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo: 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(N-(4-(etoxi(metil)fosforil) -4-hidroxiciclohexil)-(trans-4- metil- ciclohexanocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo (85 mg, 0,15 mmol, mistura de isómeros cis- e trans-) e iodometano (47 μΐ, 0,75 mmol) foram dissolvidos em 0,5 ml de DMF e arrefecidos até 0 °C. Uma suspensão de NaH (12 mg, 0,30 mmol, dispersão a 60 % em óleo mineral) em 0,5 ml de DMF foi adicionada lentamente e então a mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi neutralizada a 0 °C por meio da adição de NH4C1 saturado aquoso e então dividida em partições entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl a 5 % e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo:água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético). Isto resultou em 60 mg do composto do título. MS (m/z): 580,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 5,434 min e 5,700 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Etapa 3: Síntese de ácido 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(N- (4-(etoxi(metil) fosforil)-4-metoxiciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarboxamido)tiofeno-2- carboxílico: 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(N-(4-(etoxi(metil)fosforil)-4-metoxiciclohexil)-(trans-4-metilciclohexanocarboxamido) tiofeno-2-carboxilato de metilo (60 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 0,5 ml de metanol e 0,5 ml de THF, e à solução foi adicionado 0,3 ml de LiOH a 1 N. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, arrefecida até 0 °C e neutralizada com HC1 a 0,5 N. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (coluna
Gemini; 5 % de acetonitrilo:água, 5 min; 5-100 % de acetonitrilo: água, 18 min; 100 % de acetonitrilo, 6 min; ambos os solventes contendo 0,1 % de ácido trif luoroacético) . Isto resultou em 9 mg de um isómero do composto do título (MS (m/z): 566,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,544 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético)) e 9 mg de the other isómero (MS (m/z): 566,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC: 4,751 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético)).
Exemplo 15 - Composto 15: ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[2-(dimetil-fosfinoloxi)-etil]-(trans-4-metil-clohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Esquema 5
Etapa 1: Síntese de éster metílico do ácido 3-[2-(terc-
Butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico: 0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 11 etapa 1, usando (terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-acetaldeído em lugar de 1-Metoxi-l-oxo-l A5fosfinan-4-ona; tempo de reação foi de 24 horas.
Etapa 2: Síntese de éster metílico do ácido 3-[[2-(terc-
Butil-dimetil-silaniloxi)-etilHtrans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)- tiofeno-2- carboxílico: 0 composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 11 etapa 2, usando éster metílico do ácido 3-[2-(terc-Butil- dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxílico em lugar de 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-(1-metoxi-l-oxo-l A5fosfinan-4-ilamino)-tiofeno-2-carboxilato de metilo: MS (m/z): 520,3 [M+H].
Etapa 3: Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(2-hidroxi-etil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico: Éster metílico do ácido 3-[[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but- 1-inil)-tiofeno-2- carboxílico (450 mg, 0,86 mmol) numa mistura 1:1:1 de THF:MeOH:hidróxido de lítio a 0,5 N (18 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi acidificada com HC1 (aq) a 10 % então dividida em partições entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio então concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (10-50 % de acetato de etilo:hexanos), resultando em 273 mg de ácido 3-[[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-tiofeno-2- carboxílico. Ácido 3-[[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]- (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but- 1-inil)-tiofeno-2- carboxílico (273 mg) em THF (4 ml) foi tratado com trietilaminatrihidrofluoreto (0,5 ml) . Após 1 hora, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0-10 % de Metanol :DCM) para proporcionar 83 mg de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(2-hidroxi-etil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico. Etapa 4: Síntese de ácido 3-[[2-(Dimetil-fosfinoiloxi)- etil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxílico: O composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil) - 3-[(2-hidroxi-etil)-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico em lugar de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)- (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico: MS (m/z): 468,2 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 4,144 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 16 - Composto 16: ácido 3-[ [2-(Dietil- fosfinoiloxi)-etil]-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3- dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 15, usando cloreto dietilfosfínico em lugar de cloreto dimetilfosfínico: MS (m/z): 496,2 [M+H]~; tempo de retenção de HPLC: 2,70 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Exemplo 17 - Composto 17: ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[trans-4-(dimetil-fosfinoiloxi)-ciclobutil]-(cis-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Esquema 6
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-amino-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxilico, cloridrato sal (750 mg, 2,74 mmol) e 3-benziloxi-ciclobutanone (2,5 g, 14,3 mmol) em DCM (40 ml) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (3,34 g, 15,8 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0- 10 % de acetato de etilo:hexanos). Isto resultou em 1,26 g (rendimento quant.) de éster metílico do ácido 3 —(3 — benziloxi-ciclobutilamino)-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxilico como uma mistura de isómeros cis- e trans-.
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-(3-Benziloxi-ciclobutilamino)-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (1,26 g, 3,17 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,8 mmol) em DCE (8 ml) foi tratado com cloreto de trans-4- metil-ciclohexanocarbonilo e aquecida até 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, adsorvida em sílica, e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (0-30 % de acetato de etilo:hexanos) . Isto resultou em 590 mg (36 % de rendimento) de isómero cis-ciclobutilo (éster metílico do ácido cis-3- [ (3-benziloxi-ciclobutil)-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]- 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- tiofeno-2- carboxilico) e 230 mg (14 % de rendimento) do isómero trans-ciclobutilo (éster metílico do ácido trans-3-[ (3-benziloxi-ciclobutil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxilico). Éster metílico do ácido 3-[ (cis-3-benziloxi-ciclobutil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2- carboxilico (290 mg, 0,55 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C foi tratado com tribrometo de boro (0,85 ml, solução a 1,0 M em DCM) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e extinta com a adição de sílica gel. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e a mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel (0-100 % de acetato de et ilo: hexanos) . Isto resultou em 210 mg (88 % de rendimento) de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-[ (cis- 3-hidroxi-ciclobutil)-(trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico. Éster metílico do ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3- [(cis-3-hidroxi-ciclobutil) -{trans-4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico (400 mg, 0,93 mmol) numa mistura 3:2:1 de THF:MeOH: água (20 ml) foi tratado com hidróxido de lltio (4,5 ml, solução a 1,0 M aquosa) e aquecido até 60 °C durante 2 horas. Os voláteis orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida e a solução restante foi acidificada com HC1 (aq) a 10 %. Um precipitado branco foi colhido por meio de filtração a vácuo, lavado com água, e seco para propiciar 290 mg (74 % de rendimento) de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil) - 3-[ (cis-3-hidroxi- ciclobutil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como um pó branco. MS (m/z) : 415,8 [M-H]-; tempo de retenção de HPLC: 4,10 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). O composto do título foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, usando ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil) - 3-[(cis-3-hidroxi-ciclobutil)-(4-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino ] -tiofeno-2- carboxilico em lugar de ácido 5-(3,3- Dimetil-but-l-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico. MS (m/z): 495,1 [M-H]-; tempo de retenção de HPLC: 4,57 min (2-98 % de acetonitrilo:água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 18 - Composto 18: ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[2-(metoxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-tiofeno-2- carboxilico
Esquema 7
Pt02 (400 mg) foi tornada pasta com EtOH (20 ml) . À pasta foi adicionada uma solução de cianometil-éster dietilico do ácido fosfónico (4 g, 22,58 mmol) em EtOH (40 ml) , seguido de HC1 a 12 N (2 ml) . A atmosfera do recipiente de reação foi permutado com H2 e a reação foi agitada à temperatura ambiente até estar completa, como determinado por meio de TLC (eluente: 100 % de EtOAc) . A reação foi, em seguida, filtrada através de Supercell NF. O filtrado foi concentrado para produzir o sal HC1 de éster dietilico do ácido (2-amino-etil)-fosfónico como um sólido branco (4,55, 93 %) .
0 sal HC1 de éster dietílico do ácido (2-amino-etil)-fosfónico (4,5 g, 20,7 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (100 ml) . A esta solução foi adicionado CBzCl (3,2 ml, 22,7 mmol), seguido de iPr2NEt (14,4 ml, 82,8 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente até estar completa, como determinado por meio de TLC (eluente: 100 % de EtOAc) . A reação foi extinta por meio da adição de NaHC03 saturado. A mistura foi, em seguida, dividida em partições entre CH2C12 e H20. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e, em seguida, seca em Na2S04. O agente de secagem foi removido por meio de filtração a vácuo e éster dietílico do ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil)-fosfónico foi isolado do filtrado concentrado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc/hexanos) (5,98 g, 92 %) . Éster dietílico do ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil ) -fosfónico (5,77 g, 18,3 mmol) foi dissolvido em piridina (61 ml) . A esta solução foi adicionado Nal (13,7 g, 92 mmol) . A mistura foi aquecida a 115 °C durante a noite. No dia seguinte a reação foi determinada, por meio de LC/MS, como estando amplamente completa. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em H20 e extraído com Et20. A água foi, em seguida, arrefecida num banho de gelo e o pH foi ajustado até o pH 2 com HC1 a 2 N. A água foi, em seguida, extraída com CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2S04. O agente de secagem foi removido por meio de filtração a vácuo e o filtrado foi concentrado para produzir éster monoetilico do ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil)-fosfónico (4,68 g, 89 %) como um óleo que se tornou um sólido gorduroso sob alto vácuo.
Cloreto de oxaloilo (2,88 ml, 33 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (42 ml) . DMF (284 L) foi adicionado a esta solução de um modo gota a gota. Após 15 minutos uma solução de éster monoetílico do ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil)-fosfónico (4,75 g, 16,5 mmol) em solução com CH2CI2 (42 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A reação foi determinada como estando completa pela ausência de material de partida num espetro de 31P RMN da mistura de reação bruta. A reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo laranja-castanho que foi colocado sob alto vácuo durante a noite. O óleo foi, em seguida, dissolvido em THF (80 ml) e arrefecido até -30 °C, como determinado por um termómetro interno. Uma solução a 1 M de MeMgBr numa mistura de tolueno e THF foi, em seguida, lentamente adicionada à reação enquanto se mantinha a temperatura interna em cerca de -30 °C. A mistura foi agitada a -30 °C durante 45 minutos e então um outro 1 equivalente de MeMgBr foi adicionado. Após agitação a -30 °C durante outros 45 minutos a reação foi extinta por meio da adição de NH4C1 saturado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e então dividida em partições entre EtOAc e H20. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2S04. Éster etílico do ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil)-metil-fosfínico foi isolado do concentrado filtrado (1,33 g, 28 %) por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc/hexanos então MeOH/CH2CÍ2) como um sólido cristalino amarelo. Éster etílico do ácido (2-benziloxicarbonilamino-etil ) -met il-f osf ínico (1,3 g, 4,56 mmol) e 10 % de Pd/C (485 mg) foram combinados num balão e EtOH (46 ml) foi adicionado. A atmosfera de balão de reação foi permutada por H2 e a reação foi executada à temperatura ambiente até estar completa, como determinado por meio de TLC (eluente: 100 % de EtOAc). A reação foi, em seguida, filtrada através de Supercell NF e o filtrado foi concentrado para produzir éster etílico do ácido (2-amino-etil)-metil-fosfínico (615 mg, 90 %) como um óleo amarelo em que cristais brancos começaram a formar-se sob alto vácuo. Éster metílico do ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (669 mg, 1,92 mmol), Pd(OAc)2 (64 mg, 0,288 mmol), BINAP (179 mg, 0,288 mmol), e CS2CO3 (1,56 g, 4,8 mmol) foram combinados num tubo vedado. Uma solução de éster etílico do ácido (2-amino-etil)-metil-fosfínico (578 mg, 3,85 mmol) em tolueno (14 ml), que tinha sido desgaseif içado por meio de borbulhamento de árgon através do mesmo durante 30 minutos, foi adicionado. O tubo vedado foi purgado com árgon e então vedado. O tubo foi colocado num banho de óleo a 120 °C. A reação foi agitada durante a noite, então arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada através de papel de filtro. O resíduo foi agitado vigorosamente com EtOAc e então o EtOAc foi passado através de papel de filtro. Os filtrados combinados foram concentrados e éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[2-(etoxi-metil-fosfinoil)-etilamino]-tiofeno-2-carboxílico (466 mg, 66 %) foi isolado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel (MeOH/EtOAc) como um sólido cristalino verde. Éster metílico do ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[2-(etoxi-metil-fosfinoil)-etilamino]-tiofeno-2-carboxílico (233 mg, 0,629 mmol) foi dissolvido em piridina (4 ml) e então cloreto de 4-metil-ciclohexanocarbonilo (506 mg, 3,15 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 7 horas a 100 °C, o fogo para o banho de óleo foi apagado e a
reação foi deixada a agitar durante mais 9 horas. A reação foi diluída com EtOAc e extraída com H20. A fase orgânica foi, em seguida, extraída com salmoura e seca em Na2S04. O agente de secagem foi removido por meio de filtração a vácuo e o filtrado foi concentrado. Éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[2-(etoxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (251 mg, 78 %) foi isolado do resíduo por meio de cromatografia em coluna de sílica gel. Éster metílico do ácido 5- (3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[2-(etoxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (251 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em THF (7,3 ml) e MeOH (7,3 ml) . Uma solução a 1 N de LiOH em H20 (1,52 ml, 1,52 mmol) foi
adicionada à reação gota a gota à temperatura ambiente. A reação foi executada à temperatura ambiente até estar completa, como determinado por meio de LC/MS. A reação foi arrefecida num banho de gelo e então acidificada até o pH 3 com HC1 a 1 N. Toda a mistura foi, em seguida, evaporada a vácuo e armazenada sob alto vácuo durante a noite. Ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[2-(etoxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (168 mg, 69 %) foi isolado do resíduo por meio de HPLC de fase reversa. MS (m/z) : 481, 93 [M+H]+; 31P RMN (161,9 MHz, CDC13) : δ 56,771, 55, 816. A síntese de éster metílico do ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico, requerido na via acima, é ilustrado a seguir:
A uma solução de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-tiofeno-2-carboxílico (6,2 g, 30 mmol; veja-se pedido de patente US5861421) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de nBuLi (2,0 M em pentano, 33 ml, 66 mmol) via um funil de adição a -78 °C. Após adição, a reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. Uma solução de I2 (7,7 g, 30 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada lentamente (cerca de 15 min) ao balão. Após mais 10 min, a reação foi extinta com HC1 a 1 N (50 ml) e aquecida até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter (500 ml) . A solução orgânica foi lavada com Na2S203 a 1 M (100 ml x 2), salmoura (100 ml) e seca em Na2S04. Após ser concentrado a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) para dar ácido 5-(3,3-Dimetil-but- 1-inil)-3-iodo-tiofeno-2- carboxílico (5,9 g, 65 %) como um sólido branco.
A uma solução de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-iodo-tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 3,0 mmol) e DMF (20 μΐ) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (508 μΐ, 6,0 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 90 min, a reação foi concentrada a vácuo para remover voláteis. O resíduo foi dissolvido em piridina (5 ml) e metanol (5 ml) e agitado durante 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi dividido em partições entre éter (150 ml) e solução de NH4C1 saturado (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução de NH4C1 saturado (50 ml) e seca em Na2S04. Após concentração a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos) para dar o produto desejado (835 mg, 80 %).
Exemplo 19 -Composto 19: ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)- 3-[[2-(hidroxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[[2-(etoxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (108 pg, 0,225 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (3 ml) . Esta solução foi arrefecida num banho de gelo e TMSI (160 μΐ, 1,12 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação tornou-se amarela e algum precipitado foi formado. Após aproximadamente 1 minuto 2,6-lutidina (156 μΐ, 1,35 mmol) foi adicionada, resultando numa solução limpa. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TMSI adicional (50 μΐ) e 2,6-lutidina (50 μΐ) foram adicionados. Após 45 minutos a reação foi determinada por meio de LC/MS como estando completa. A reação foi arrefecida num banho de gelo e 2,6-lutidina adicional (100 μΐ) foi adicionada, seguido de MeOH (2 ml) . A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-[[2-(hidroxi-metil-fosfinoil)-etil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico (37 mg, 36 %) foi isolado do resíduo por meio de HPLC de fase reversa. MS (m/z): 453, 93 [M+H]+; 31P RMN (161,9 MHz, CD3OD) : δ 49, 909.
Exemplo 24 - Composto 24: ácido 3-(1,4-N-(4-(2- (dietoxifosforil)etilamino)ciclohexil) -4-metilciclohexanocarboxamido)-5-(3,3-dimetilbut-1-inil)tiofeno-2- carboxílico
O Composto 24 foi preparado por meio de aminação redutora usando o mesmo método que foi descrito para o Exemplo 9, Etapa 1. MS = 609,24
Tempo de retenção: 2,18 min LC: Detetor Thermo Finnigan PDA MS: Thermo Scientific LCQ Fleet
Coluna: Fenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30 x 3 mm Solventes: Acetonitrilo com 0,1 % de ácido
trifluoroacético, Água com 0,1 % de ácido trifluoroacético Gradiente: 0 min-3,1 min 2 %-100 % de ACN, 3,1 min-3,75 min 100 % de ACN Síntese_de_ácido_(_1_S, 6S) -4, 6-dimetil-ciclohex-3- enocarboxílico
Esquema 2
4S-benzil-3- (4,6S-dimetil-ciclohex-3-eno-lS-carbonil) -oxazolidin-2-ona, preparada num método similar a este descrito em J. Am. Chem. Soc. 110(4), 1988, 1238-1256, foi dissolvida em THF (1000 ml) e H20 (350 ml) . A solução foi arrefecida num banho de gelo e 30 % de H202 (36 ml, 354 mmol) foi lentamente adicionada seguido de Li0H*H20 (9,90 g, 263 mmol) numa porção. A reação foi deixada que se aquecesse lentamente até a ta e foi agitada durante 16 h. A reação foi, em seguida, arrefecida num banho de gelo. Na2S03 (60 g, 472 mmol) foi dissolvida H20 (400 ml) e muito lentamente adicionada à mistura de reação arrefecida. A solução foi agitada durante 1 h, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa foi adicionada de volta ao concentrado orgânico e foi lavada com CH2C12 (2 X 500 ml) . O pH da camada aquosa foi ajustado até 2 através de uma adição lenta de HC1 cone.. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 X 300 ml) e seca em Na2SC>4. Os extratos de acetato de etilo foram combinados e concentrados sob pressão reduzida co-evaporando com hexanos para propiciar ácido (IS,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno carboxílico (14,14 g, 78 %) como um sólido branco. Síntese_de_ácido_(IR, 6R) -4, 6-dimetil-ciclohex-3- enocarboxílico
Ácido 4,6R-Dimetil-ciclohex-3-eno-l R- carboxílico foi preparado de modo semelhante a ácido 4,6S-dimetil-ciclohex3-eno-l S- carboxílico, usando o auxiliar quiral 4R-benzil-oxazolidin-2-ona. Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-r(1S,6S)-(4,6-dimetil-ciclohex-3 enocarbonil)-(4-hidroxi-ciclohexin-aminol-tiofeno-2- carboxílico
(3,04 g, 19,7 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (30 ml) e DMF (20 μΐ) foi adicionado. A solução foi arrefecida até 0 °C e (C0C1)2 (3,7 ml, 39 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada num banho de gelo durante 2 horas e então concentrada. O resíduo foi absorvido em hexanos e concentrado; esta coevaporação com hexanos foi repetida uma vez mais. Ao resíduo foi adicionado [5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-tiofen- 3 — i1]-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina (4,16 g, 13 mmol), diisopropiletilamina (4,5 ml, 26 mmol), e 1,2-dicloroetano (40 ml) a 0 °C. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com CH2C12, lavada duas vezes com NH4C1 (aq) saturado, seca em MgS04, filtrada, concentrada, e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de 0-75 % de EtOAc/hexanos, para dar ácido (IS,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno- carboxilico [5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amida (5,6 g, 12 mmol) como um único isómero. Ácido (IS,6S)-4,6-Dimetil-ciclohex-3-eno- carboxilico [5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-amida (5,6 g, 12 mmol) foi dissolvido em THF (70 ml) e tratado com HC1 a 4 M (35 ml). A mistura de reação foi aquecida até 45 °C e agitada durante 2,5 h. THF foi removido a vácuo, e a camada aquosa foi extraída duas vezes em acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 (aq) saturado, água, e salmoura, secas em MgS04, filtradas, e concentradas para dar [5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-tiofen-3-il]-(4-oxo-ciclohexil)-amida do ácido (IS,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno- carboxilico (5,05 g, 12 mmol).
[5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(4-oxo-ciclohexil)-amida do ácido (IS,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno- carboxilico (2,0 g, 4,9 mmol) em MeOH (100 ml) foi tratado com borohidreto de sódio (230 mg, 6,0 mmol) a 0 °C.
Após agitação durante 30 min, HC1 a 4 M (6 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 (aq) saturado, salmoura, secas em MgS04, filtradas, e concentradas. Cromatografia em sílica gel (20— 60 % de acetato de etilo/hexanos) deu a [5-(3,3-dimetil- but-l-inil)-tiofen-3-il]- (trans-4-hidroxiciclohexil)-amida do ácido (IS,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno- carboxílico desejada (1,74 g, 4,2 mmol).
[5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-tiofen-3-il]-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amida do ácido (IS,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno- carboxílico (1,74 g, 4,2 mmol) em THF (50 ml) foi arrefecida até -78 °C e tratada com diisopropilamina de lítio (8,4 ml, 2,0 M em heptano/THF/PhEt, 16,8 mmol) e deixada a aquecer até 0 °C ao longo do curso de 2 horas. CO2 foi vigorosamente
borbulhado através da solução de reação durante 10 minutos. A reação foi, em seguida, extinta com a adição de iPrOH, diluída com acetato de etilo, lavada com NH4C1 (aq) saturado, seca em MgSCg, filtrada, e concentrada. Cromatografia em sílica gel (0-100 % de acetato de etilo/diclorometano) propiciou 530 mg (1,2 mmol) do composto do título: MS (m/z) : 458,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 4,35 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 25 - Composto 25: ácido 5-(3,3-Dimetilbut-l-inil-3-((IS,6S)-N-((lr,4S)-4-(dimetilfosforiloxi)ciclohexil)-4,6-dimetilciclohex-3-enocarboxamido)tiofeno-2- carboxílico
0 Composto 25 pode ser preparado do mesmo modo que o Composto 1 partindo com ácido 5- (3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[(IS,6S)-(4,6-dimetil-ciclohex-3-enocarbonil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico. Síntese de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-3-[(IR,6R)-(4,6-dimetil-ciclohex-3-enocarbonil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-aminol-tiofeno-2- carboxilico
Por meio da substituição de ácido (IR,6R)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno carboxilico por ácido (1 S,6S)-4,6-dimetil-ciclohex-3-eno- carboxilico no Esquema 1, o composto do título acima pode ser preparado.
Exemplo 26 - Composto 26: ácido 5-(3,3-Dimetilbut-l-inil) -3-((IR,6R)-N-((lr,4S)-4-(dimetilfosforiloxi)ciclohexil)-4,6-dimetilciclohex-3-enocarboxamido)tiofeno-2- carboxilico
0 Composto 2 6 pode ser preparado do mesmo modo que o Composto 25 partindo com ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(IR,6R)-(4,6-dimetil-ciclohex-3-enocarbonil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico ao invés de ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(IS,6S)-(4,6-dimetil-ciclohex-3-enocarbonil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico. Síntese de ácido (1 S)-4-metil-ciclohex-3-eno carboxilico
Éster (R) 4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico do ácido acrílico (2,92 g, 15, 9 mmol) em diclorometano (20 ml) e hexanos (3 ml) foi arrefecido até -10 °C e tratado com tetracloreto de titânio (2,4 ml, 2,4 M em diclorometano, 2,4 mmol). A solução vermelha foi agitada durante 15 min e tratada com isopreno (2,4 ml, 23,8 mmol) gota a gota ao longo de 5 min. Após agitação durante 1,5 h, uma porção adicional de isopreno (2,4 ml, 23,8 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a -10 a 0 °C durante 2,5 h. Após arrefecimento até -10 °C, a mistura de reação foi extinta com cloreto de amónio (sat. aq.). Água e acetato de etilo: hexanos (1:1) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo:hexanos (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (10-40 % de EtOAc:Hex, coluna de 80 g) para propiciar 3,35 g (84 % de rendimento) de éster 4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico do ácido 4-metil-ciclohex-3-(S)-eno carboxílico como um óleo limpo. Éster 4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico do ácido 4-metil-ciclohex-3-(S)-eno carboxílico (3,34 g, 13,2 mmol) em THF (25 ml), água (2,5 ml) e metanol (2,5 ml) foi tratado com monoidrato de hidróxido de lítio (2,8 g, 66,2 mmol) e aquecido até 50 °C com agitação. Após 1 h, a mistura de reação tratada com HC1 a 1 M (cerca de 25 ml). A mistura foi extraída com hexanos:acetato de etilo (200 ml: 15 ml) , seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até 2,4 g de um semissólido branco. O resíduo foi redissolvido em hexanos:diclorometano (100 ml, 95:5), lavado com água, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado até 1,68 g (91 % de rendimento) de ácido (1S) — 4-metil-ciclohex-3-eno carboxilico como um pó branco. Síntese de 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-((S)-N-( (lr,4S)-4-hidroxiciclohexil)-4-metilciclohex-3-enocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Ácido (IS)—4—Metil—ciclohex—3—eno—1— carboxilico (250 mg, 1,78 mmol) , seco azeotropicamente por meio de evaporação de tolueno foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e tratado com dimetilformamida (1 drop) . A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e tratada gota a gota com cloreto de oxalilo (0,42 ml, 4,5 mmol). A mistura de reação foi deixada a aguecer até a temperatura ambiente enguanto se agitava durante 4 h. A solução foi concentrada, tratada com hexanos e concentrada de novo para propiciar cloreto de ácido (IS) —4—metil —ciclohex—3—eno —1— carboxílico como um óleo amarelo claro que foi usado imediatamente na seguinte etapa.
Cloreto de ácido (IS)-4-metil-ciclohex-3-eno-l-carboxílico (1,8 mmol), éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-(1,4-dioxa- espiro[4,5]dec-8- ilamino)-tiofeno-2- carboxílico (336 mg, 0,89 mmol) e DMAP (217 mg, 1,8 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (2,2 ml), vedados com uma tampa e aquecidos até 80 °C. Após 2 h, a temperatura foi aumentada até 90 °C, e a solução foi agitada 16 h. A mistura de reação foi aquecida ainda até 100 °C, agitada 24 h e dividida em partições entre água e acetato de etilo:hexanos (1:1) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo:hexanos (1:1) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Cromatografia flash (5 % de EtOAc:hexanos 5 min então 5-40 % de EtOAc: hexanos, 20 min, coluna de 24 g) propiciou 250 mg (56 % de rendimento do éster metilico do ácido 5-(3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il) -(4-metil-ciclohex-3-enocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico desejado como uma espuma branca. Éster metilico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(4-metil-ciclohex-3-enocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (240 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em THF (3,2 ml) e tratado com HC1 a 4 M (1,6 ml, 0,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 45 °C e agitado à temperatura ambiente. Após 2 h, metanol foi adicionado (15-20 gotas) e a solução foi agitada durante 3 h. Uma porção adicional de HC1 a 4 M (1,6 ml, 0,8 mmol) e metanol (1 ml) foram adicionados e a solução foi agitada 16 h à temperatura ambiente seguido de 40 °C durante 4 h. A solução foi dividida em partições entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio (sat. aq.) e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada até 233 mg (rendimento quantitativo) do éster metilico do ácido 5-(3,3-dmetil- but-l-inil)-3-[ (4-metil-ciclohex-3-enocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil) -amino]-tiofeno-2- carboxilico desejado como uma espuma branca. Éster metilico do ácido 5- (3,3-dimetil-but-l-inil)-3-[(4-metil-ciclohex-3-enocarbonil)-(4-oxo-ciclohexil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico (233 mg, 0,51 mmol) em THF (3 ml) e água (0,3 ml) foi tratado com borohidreto de sódio (19 mg, 0,48 mmol). Após agitação durante 20 min, água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Cromatografia flash (10 % de EtOAc:hexanos, 4 min, 10-70 % de EtOAc:hexanos, 12 min, coluna de 12 g) propiciou 130 mg (59 % de rendimento) do desejado 5-(3,3-dimetilbut-l-inil) -3-((S)-N-((lr,4S)-4-hidroxiciclohexil)-4-metilciclohex-3-enocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo.
Exemplo 27 - Composto 27: ácido 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-((S)-N-((lr,4S)-4-(dimetilfosforiloxi)ciclohexil)-4-metilciclohex-3-enocarboxamido)tiofeno-2- carboxilico
O Composto 27 pode ser preparado por meio da hidrólise de 5-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-((S)-N-((lr,4S)-4- hidroxiciclohexil)-4-metilciclohex-3- enocarboxamido)tiofeno-2-carboxilato de metilo ao ácido correspondente e conversão deste ácido ao Composto 27 do mesmo modo que para o Composto 1.
Exemplos Proféticos Adicionais
Os seguintes exemplos adicionais, incluindo enantiómeros dos mesmos, podem ser feitos usando métodos análogos:
em que R3 é selecionado a partir de um grupo no quadro a seguir.
Da mesma forma, métodos análogos podem ser usados para sintetizar compostos que têm o seguinte padrão de substituição:
onde R3 é selecionado a partir de CH2-P (0) RV1, c(ch3)2-p (ojrV1, CH (C3-6 cicloalquil)-P (0) RIR11, CH2-CH2-P (0) RIR11, C (CH3) 2-CH2-P (0) RIR11, CH(C3-6 cicloalquil) -CH2-P (0) RIR11, e CH (CH2R*)-CH2-P (0) RIR11, incluindo ambas as configurações (+) e (-) cerca do átomo quiral; onde cada R1 é independentemente uma variedade de substituintes, como no presente documento descrito, incluindo, mas não limitado a Ci-22 alquilo, Ci-22 alcoxi, ou -OH; onde cada R11 é independentemente uma variedade de substituintes, como no presente documento descrito, incluindo, mas não limitado a C1-12 alquilo, Ce-iA arilo, tal como fenilo, ou C8-i6 arilalquilo, tal como benzilo; e onde cada R* é independentemente uma variedade de substituintes, como no presente documento descrito, incluindo, mas não limitado a C1-12 alquilo, ou C1-12 alcoxi. Esquemas Gerais (para P em R1)
Como nas ilustrações gerais acima, a fração contendo fósforo pode ser introduzida em R1 com o resto da molécula já montado. Alternativamente, a ligação entre o tiofeno e R1 pode convenientemente ser formado por uma variedade de métodos de acoplamento de aril-arilo ou aril-acetileno tais como aqueles descobertos por Suzuki ou Sonagashira (veja-se Smith, M.B. e March, J. Advanced Organic Chemistry, 6a edição, Wiley-Interscience, pp 899 e 903 respetivamente), usando um 5-halotiofeno como ilustrado no Esquema B.
Experiências
Exemplo_2 0-_Composto_20 :_ácido_3- [ (1,4-Dioxa- espiro[4,5]dec-8-il)- (4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-[4-(etoxi-metil-fosfinoilmetil)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico
Esquema 11
Éster pinacol do ácido 4-(Bromometil)benzeneborónico (609 mg, 2,05 mmol, 1 eq.) foi pesado num balão de fundo redondo e purgado com N2. 1,4-Dioxano (6 ml) e
dietoximetilfosfina (0,96 ml, 6,15 mmol, 3 eq.) foram, em seguida, adicionados, e a solução foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A reação foi, em seguida, concentrada a um óleo a partir do qual o produto (éster etílico do ácido metil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,3]dioxaborolan-2-il)-benzil]-fosfínico) foi isolado por meio de cromatografia em coluna (Si02, 10 % de MeOH em diclorometano) como um óleo limpo (657 mg, 2,028 mmol, 98 %). Este óleo limpo foi, em seguida, dissolvido em dimetoxietano (7 ml) e a solução resultante foi adicionada a um frasco de micro-ondas de 20 ml contendo intermediário A éster metílico do ácido (3-[ (1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno- 2- carboxílico; veja-se documento WO 2008/58393 Ai; 925 mg, 1,69 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4 (98 mg, 0,0845 mmol, 0,05 eq.), e carbonato de potássio (467 mg, 3,38 mmol, 2 eq.), e 3,5 ml de água. O frasco foi vedado e aquecido por meio de micro-ondas até 120 °C durante 10 minutos. A reação foi dividida em partições entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi lavada duas vezes com 50 ml de acetato de etilo, e as camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas a um óleo a partir do qual o intermediário B éster metílico do ácido (3-[(1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)- (4- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-[4-(etoxi- metil-fosfinoilmetil)-fenil]-tiofeno-2- carboxílico) foi isolado por meio de cromatografia em coluna (Si02, 9 % de Metanol em acetato de etilo) como um sólido ocre (1,01 g, 1,65 mmol, 9 8 %) .
Este material (55 mg, 0,089 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml) à temperatura ambiente. Uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (8 mg, 0,2 mmol, 2,2 eq.) em 1 ml de água e 5 gotas de metanol foi, em seguida, adicionada, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi neutralizada com 0,11 ml de HC1 a 2 N e concentrada. O material bruto foi redissolvido em metanol e purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa para propiciar 3-ácido [(l,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-5-[4-(etoxi-metil-fosfinoilmetil)-fenil]-tiofeno-2- carboxílico (10 mg, 19 %). MS (m/z) 604,3 [M+H]+ tempo de retenção de HPLC: 3,575 min (5-95 % de acetonitrilo com 0,05 % de TFA: água com 0,05 % de TFA).
Exemplo 21 - Composto 21: ácido 5-[4-(Etoxi-metil- fosfinoilmetil)-fenil]-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxilico
Éster metilico do ácido 3-[ (1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)- (4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-[4-(etoxi-metil-fosfinoil- metil)-fenil]-tiofeno-2- carboxilico (204 mg, 0,331 mmol, 1 eq.) foi pesado num balão pequeno e dissolvido em 3 ml THF. A seguir, 2 ml de HC1 a 3,6 N foram adicionados e a reação foi agitada a 40 °C durante 1,5 horas. A reação foi, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com 40 ml de água. A solução foi, em seguida, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas combinadas de acetato de etilo foram, em seguida, lavadas duas vezes com NaHCCh saturado, duas vezes com água, e uma vez com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para propiciar a cetona bruta (176 mg) . Este material (176 mg, -0,307 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF anidro e arrefecido até -25 °C usando um banho de acetonitrilo/ gelo seco. Borohidreto de sódio (9 mg, 0,230 mmol, 0,75 eq.) foi adicionado como um sólido em duas porções. A reação foi agitada 1,5 horas a -25 °C, então foi extinta com 3 ml de HC1 a 2 N e aquecida até a temperatura ambiente. A solução foi, em seguida, extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas uma vez com salmoura, e então secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Este produto bruto (173 mg) foi dissolvido em 2 ml de THF. A agitação foi começada e 0,5 ml de metanol e uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (25 mg, 0,6 mmol, 2 eq. em 0,5 ml de água) foram adicionados. A reação foi agitada a 40 °C durante 45 minutos após o qual a reação foi interrompida por meio da adição de 0,35 ml de HC1 a 2 N. A reação foi concentrada, então redissolvido em metanol e purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa para propiciar ácido 5-[4-(Etoxi-metil-fosfinoilmetil)-fenil]-3-[(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (11 mg, 6 %) . MS (m/z) 562, 1 [M+H]+ tempo de retenção de HPLC: 3,152 min (5-95 % de acetonitrilo com 0,05 % de TFA: água com 0,05 % de TFA).
Exemplo 22 - Composto 22: ácido 3-[ (4-Hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-[4-(hidroxi-metil-fosfinoilmetil)-fenil]-tiofeno-2- carboxílico
Em seguida à etapa redutora no Exemplo 21, o produto bruto (50 mg) foi dissolvido em 1 ml de THF e 0,5 ml de metanol. 10 N NaOH (0,26 ml , -30 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, neutralizada com 1,3 ml de HC1 a 2 N, concentrada, e purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa para propiciar ácido (3-[(4-Hidroxi-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-[4-(hidroxi-metil-fosfinoilmetil)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico (20 mg, 11 %) . MS (m/z) 534,2 [M+H]+ tempo de retenção de HPLC: 2,725 min (5-95 % de acetonitrilo com 0,05 % de TFA: água com 0,05 % de TFA).
Exemplo 23 - Composto 23: ácido 5-[ 3,3-Dimetil-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi)-pent-l-inil]-3-[(4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexil)-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico
Esquema 10
Uma solução de éster metílico do ácido 3,3-dimetil-pent-4-in-l-ol (600 mg, 5,36 mmol), 3-[ [4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2- carboxílico (2767 mg, 4,46 mmol) e trietilamina (10,8 ml, 77,48 mmol) em DMF (25 ml) foi desgaseifiçada durante 10 minutos com azoto. PdCl2(PPh3)2 (314 mg, 0,45 mmol) e Cul (170 mg, 0,90 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi desgaseifiçada com azoto durante mais 5 minutos após o qual a reação foi colocada num banho de óleo a 80 °C e aquecida durante 3,5 h. A reação foi arrefecida e dividida em partições entre acetato de etilo e NaHCCh sat.. A camada orgânica foi separada, lavada com LiCl a 5 %, salmoura, seca em Na2S04 e concentrada para dar uma espuma castanha escura. Purificação por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel usando 30 % de acetato de etilo em hexanos então 5 % de Metanol em acetato de etilo proporcionou éster metílico do ácido 3-[[4-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-ciclohexil]-(4-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(5-hidroxi-3,3-dimetil-pent-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico (2,43 g, 90 %) como uma espuma amarela pálida.
Após a hidrólise do éster metílico do ácido 3 —[[4 — (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-(4-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-5-(5-hidroxi-3,3-dimetil-pent-1-inil)-tiofeno-2- carboxílico ao ácido correspondente, Composto 23 foi obtido por meio de fosforilação do mesmo modo como no Exemplo 1. MS=552; tempo de retenção de HPLC é 3,319.
EXEMPLOS PROFÉTICOS
Os seguintes exemplos adicionais, incluindo enantiómeros dos mesmos, podem ser feitos usando métodos análogos:
Exemplos Biológicos Atividade Antiviral
Um outro aspeto da invenção refere-se a métodos de inibir infeções virais, que compreendem a etapa de tratar um amostra ou indivíduo suspeito de necessitar tal inibição com uma composição da invenção.
Dentro do contexto da invenção amostras suspeitas de conter um vírus incluem materiais naturais ou artificiais tais como organismos vivos: tecido ou culturas de células; amostras biológicas tal como amostras de material biológico (sangue, soro urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras de laboratório; alimentos, água, ou amostras de ar; amostras de bioprodutos tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteina desejada; e semelhantes. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma virai infeção, frequentemente um organismo patogénico tal como um vírus de tumor. As amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e solvente orgânicoXágua misturas. Amostras incluem organismos vivos tal como seres humanos, e materiais artificiais tal como culturas de células.
Se for desejado, a atividade antivirus de um composto da invenção após a aplicação da composição pode ser observada por meio de qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detetar tal atividade. Os métodos quantitativo, qualitativo, e semiquantitativo de determinar tal atividade de VHC polimerase são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, no entanto, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis. A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida utilizando protocolos de rastreio padrão que são conhecidos. Por exemplo, a atividade antiviral de um composto pode ser medida utilizando os seguintes protocolos gerais.
Ensaio de imunodeteção de Flavivirus baseado em célula Células BHK21 ou A549 são tripsinizadas, contadas e diluídas até 2xl05 células/ml em meio Hams F-12 (células A549) ou meio RPMI-1640 (células BHK21) suplementado com 2 % de soro bovino fetal (FBS) e 1 % de penicilina/estreptomicina. 2xl04 células são dispensadas placas de cultura de tecido de 96 poços transparente por poço e colocadas a 37° C, 5 % de C02 durante a noite. No dia seguinte, as células são infetadas com vírus a multiplicidade de infeção (MOI) de 0,3 na presença de concentrações variadas de compostos de teste durante 1 hora a 37° C e 5 % de C02 durante outras 48 horas. As células são lavadas uma vez com PBS e fixas com metanol frio durante 10 min. Após lavar duas vezes com PBS, as células fixadas são bloqueadas com PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 1 hora a temperatura ambiente. A solução de anticorpo primário (4G2) é então adicionada a uma concentração de 1:20 a 1:100 em PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 3 horas. As células são então lavadas três vezes com PBS seguido por uma hora incubação com peroxidase de rábano (HRP)-IgG anti-ratinho conjugado (Sigma, diluição 1:2000) . Após lavar três vezes com PBS, 50 microlitros de solução de substrato de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma) é adicionado a cada poço durante dois minutos. A reação é detida pela de 0,5 M de ácido sulfúrico. As placas são lidas a 450 nm abosorbância quantificação de carga virai. Após a medição, as células são lavadas três vezes com PBS seguido pela incubação com iodeto de propídio durante 5 min. A placa é lida num leitor Tecan Safire™ (excitação 537 nm, emissão 617 nm) para quantificação de número de células. Curvas de resposta à dose são plotadas a partir da absorbância média versus o log da concentração de compostos de teste. A EC50 é calculada por meio de análise de regressão não linear. Um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina pode ser utilizado.
Ensaio de efeito citopático de Flavivirus baseado em células
Para testar contra o vírus West Nile vírus ou vírus da encefalite japonesa, células BHK21 são tripsinizadas e diluídas a uma concentração de 4 x 105 células/ml em meio RPMI-1640 suplementado com 2 % de FBS e 1 % de penicilina/estreptomicina. Para testar contra virus da dengue, células Huh7 são tripsinizadas e diluídas a uma concentração de 4 x 105 células/ml em meio DMEM suplementado com 5 % de FBS e 1 % de penicilina/estreptomicina. Uns 50 microlitros de suspensão de células (2 x 104 células) é dispensada por poço em placas baseadas em polímero PIT de fundo óptico de 96 poços (Nunc). As células são crescidas durante a noite em meio de cultura a 37° C, 5 % de CO2, e então infetadas com vírus West Nile (por exemplo, estirpe B956) ou vírus de enfecalite japonesa (por exemplo, estirpe Nakayama) a MOI = 0.3, ou com vírus da dengue (por exemplo, estirpe DEN-2 NGC) a MOI = 1, na presença de diferentes concentrações de compostos de teste. As placas contendo o vírus e os compostos são ainda incubados a 37°C, 5 % de CO2 durante 72 horas. No final da incubação, 100 microlitros de reagente CellTiter-Glo™ é adicionado em cada poço. Os conteúdos são misturados durante 2 minutos num agitador orbital para induzir a lise celular. As placas são incubadas a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A leitura de luminescência é registada utilizando um leitor de placa. Um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina pode ser utilizado.
Atividade Antiviral num Modelo de Ratinho e Infeção da Dengue.
Compostos são testados in vivo num modelo de ratinho de infeção do vírus da dengue (Schul et ai. J. Infectious Dis. 2007; 195, 665-74) . Ratinhos AG129 de seis a dez semanas de idade (B&K Universal Ltd, Hll, RU) são alojados em gaiolas ventiladas individualmente. Os ratinhos são injetados intraperitonealmente com 0,4 ml de suspensão de dengue vírus 2 TSV01. Amostras de sangue são tomadas por punção retro orbital sob anestesia de isoflurano. Amostras de sangue são recolhidas em tubos contendo citrato de sódio até uma concentração final de 0,4 %, e imediatamente centrifugadas durante 3 minutos a 6000g para obter plasma. Plasma (20 microlitros) é diluído em 780 microlitros de meio RPMI-1640 e rapidamente congeladas em azoto líquido para análise de ensaio em placa. O plasma restante é reservado para determinação do nível de citocina e proteína NS1. Os ratinhos desenvolveram viremia da dengue crescendo durante vários dias, com pico no dia 3 após a infeção.
Para testar a atividade antiviral, um composto da invenção é dissolvido em veículo fluido, por exemplo, 10 % de etanol, 30 % de 300 e 60 % de D5W (5 % de dextrose em água; ou HC1 a 6 N (1,5 eq) : NaOH a 1 N (pH ajustado a 3,5): 100 mM de tampão citrato pH 3,5 (0,9 % v/v:2,5 % v/v: 96,6 % v/v) . Trinta e seis ratinhos AG129 de 6-10 semanas de indade são divididos em seis grupos de seis ratinhos cada. Todos os ratinhos são infetados com vírus da dengue como descrito acima (dia 0) . O grupo 1 é dosado por sonda oral de 200 ml/ratinho com 0,2 mg/kg de um composto da invenção duas vezes ao dia (uma vez no início na manhã e uma vez no final da tarde) durante três dias consecutivos começando dia 0 (primeira dose logo antes da infeção por dengue). Os grupos 2, 3 e 4 são dosado da mesma forma com 1 mg/kg, 5 mg/kg e 25 mg/kg do composto, respetivamente. Um controlo positivo pode ser utilizado, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il) -5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, dosado por sonda oral de 200 microlitros/ratinho do mesmo modo que os grupos anteriores. Um grupo adicional é tratado apenas com veiculo fluido.
No dia 3 após a infeção amostras de sangue de aproximadamente 100 microlitros (anticoaguladas com citrato de sódio) são tomadas dos ratinhos por meio de punção retro-orbital sob anestesia com isoflurano. O plasma é obtido a partir de cada amostra de sangue por centrifugação e congelamento rápido em azoto líquido para análise de ensaio em placa. As amostras de plasma colhidas são analisadas por meio de ensaio em placa como descrito em Schul et al. As citocinas são também analisadas como descrito por Schul. Os níveis de proteína NS1 são analisados utilizando um kit Platelia™ (BioRad Laboratories) . Um efeito anti-viral é indicado por uma redução nos níveis de citocina e/ou níveis de proteína NS1.
Tipicamente, reduções em viremia de cerca de 5-100 vezes, mais tipicamente 10-60 vezes, o mais tipicamente 20-30 vezes, são obtidas com dosagens de 5-50 mg/kg bid dos compostos da invenção.
Protocolo de Ensaio de VHC A atividade anti-VHC dos compostos desta invenção foi testada numa linha celular de hepatoma Huh-7 humano portando um VHC replicon. O ensaio compreendeu as seguintes etapas:
Etapa 1: preparação do composto e diluição em série. A diluição em série foi realizada em 100 % de DMSO num placa de 384 poços. Uma solução contendo um composto numa concentração de 225 vezes da concentração de partida da diluição em série final foi preparado em 100 % de DMSO e 15 ul adicionado aos poços pré-especifiçados na coluna 3 ou 13 de uma placa de polipropileno de 384 poços. O resto da placa de 384 poços foi preenchido com 10 ul de 100 % de DMSO exceto pelas colunas 23 e 24, onde 10 ul de 500 uM de um inibidor de protease VHC (ITMN-191) em 100 % DMSO foi adicionado. O inibidor de VHC protease foi utilizado um controlo de 100 % inibição de replicação VHC. a placa foi então colocada num Biomek FX Workstation para começar a diluição em série. A diluição em série foi realizada por dez ciclos de diluição de 3 vezes da coluna 3 a 12 ou da coluna 13 a 22.
Etapa 2: preparação da placa de cultura de células e adição do composto A cada poço de um placa de polipropileno negra de 384 poços, 90 μΐ de meio celular contendo 1600 células Huh-7 VHC replicon suspensas foi adicionado com uma Biotek uFlow Workstatio. Um volume de 0,4 μΐ da solução de composto foi transferrido da placa de diluição em série à placa de cultura de células num Biomek FX Workstation. A concentração de DMSO na condição de ensaio final foi 0,44 %. As placas foram incubadas durante 3 dias a 37 °C com 5 % de C02 e 85 % de humidade.
Etapa 3: deteção de citotoxicidade e inibição de replicação virai a) Avaliação de citotoxicidade: O meio na placa de cultura de células de 384 poços foi aspirado com um lavador de placa Biotek EL405. Um volume de 50 μΐ de uma solução contendo 400 nM de Calceina AM em 100 % de PBS foi adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada durante 30 minutos a temperatura ambiente antes do sinal de fluorescência (emissão 490 nm, exitação 520 nm) ser medido com um leitor de placa Perkin Elmer Envision. b) Avaliação de inibição de replicação viral: A solução de calceína-PBS na placa de cultura de células de 384 poços foi aspirada com um lavador de placa Biotek EL405. Um volume de 20 μΐ de tampão de luciferase Dual-Glo (Promega, Reagente de Ensaio de Luciferase Dual-Glo, n° de cat. E298B) foi adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Um volume de 20 μΐ de uma solução contendo mistura 1:100 de Dual-Glo Stop & Glo substrato (Promega, Dual-Glo Luciferase Ensaio Reagent, cat. #E313B) e Dual-Glo Stop & Glo tampão (Promega, Reagente de Ensaio de Luciferase Dual-Glo, n° de cat. E314B) foi então adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada a temperatura ambiente durante 10 minutos antes do sinal luminescência ser medido com um Leitor de placa Perkin Elmer Envision.
Etapa 4; cálculo A percentagem de citotoxicidade foi determinada pela de conversão de calceina AM a produto fluorescente. 0 sinal fluorescente médio sinal dos poços de controlo de DMSO foi definido como 100 % não tóxico. O sinal fluorescente individual do poço tratado com composto de teste foi dividido sinal médio de poços de controlo de DMSO e então multiplicado por 100 % para obter a percentagem de viabilidade. A percentagem de atividade de replicação anti-VHC foi determinada pelo sinal de luminescência do poço de teste em comparação com os poços de controlo de DMSO. O sinal de fundo foi determinado pelo sinal de luminescência médio dos poços tratados com inibidor de VHC protease e foi subtraído do sinal dos poços de teste bem como dos poços de controlo de DMSO. Seguindo diluições em série de 3 vezes, os valores de EC50 e CC50 foram calculados ajustando a % de inibição em cada concentração à seguinte equação: % de inibição = 100 %/[ (EC5o/ [I] )b + 1
Onde b é o coeficiente de Hill. Veja-se, para referência, Hill, A. V., The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv-vii. (1910).
Valores de % de inibição numa concentração específica, por exemplo, 2 μΜ, podem também ser derivados da fórmula acima.
Quando testados, certos compostos desta invenção foram encontrados que inibem a replicação virai como listado no Quadro 1:
Os compostos preferidos da invenção têm uma EC50 de 500 nM ou menos. Exemplos não limitativos dos compostos preferidos são os compostos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 23 e 24.
As respostas farmacológicas e bioquímicas específicas observadas podem variar de acordo com e depender do composto ativo particular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, bem como o tipo de formulação e o modo de administração utilizado, e tais variações esperadas ou diferenças nos resultados são contemplados de acordo com a prática da presente invenção.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2008058393 A, Chan [0005] • WO 2006072347 A, Wunberg [0005] • WO 2002100851 A, Chan [0005] • WO 2004052885 A [0006] • US 5861421 A [0236] • WO 200858393 Ai [0271]
Documentos de não patente citados na descrição • CALISHER et al. J. Gen. Virol., 1993, vol. 70, 37-43 [0002] • MOENNIG, V. et al. Adv. Vir. Res., 1992, vol. 48, 53-98 [0002] • BOYER, N. et al. J Hepatol, 2000, vol. 32, 98-112 [0003] • Dl BESCEGLIE, A.M. ; BACON, B. R. Scientific American, October 1999, 80-85 [0003] • GORDON, C. P. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 1-20 [0003] • MARADPOUR, D. et al. Nat. Rev. Micro., 2007, vol. 5 (6), 453-463 [0003] • DYMOCK et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2000, vol. 11 (2), 79-95 [0003] • NEUMANN et al. Science, 1998, vol. 282, 103-7 [0003] • FUKIMOTO et al. Hepatology, 1996, vol. 24, 1351-4 [0003] • DOMINGO et al. Gene, 1985, vol. 40, 1-8 [0003] • MARTELL et al. J. Virol., 1992, vol. 66, 3225-9 [0003] • SCOTT, L. J. et al. Drugs, 2002, vol. 62, 507-556 [0004] • PAQUETTE, LEO A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. W.A. Benjamin, 1968 [0092] • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of
Monographs. John Wiley & Sons, 1950, vol. 13, 14, 16, 19, 28 [0092] • J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 5566 [0092] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc-Graw-Hill Book Company, 1984 [0119] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0119] • THEODORA W. GREENE ; PETER G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1999 [0132] • Protecting Groups: An Overview. KOCIENSKI, PHILIP J.
Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994, 1-20 [0132] • Hydroxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 21-94 [0132] • Diol Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 95-117 [0132] • Carboxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 118-154 [0132] • Carbonyl Protecting Groups. 155-184 [0132] • J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 1158-1174 [0175] • J. Am. Chem. Soc., 1988, vol. 110 (4), 1238-1256 [0243] • SMITH, M.B. ; MARCH. J. Advanced Organic Chemistry. Wiley-Interscience, 899, , 903 [0269] • SCHUL et al. J. Infectious Dis., 2007, vol. 195, 665-74 [0288] • HILL, A. V. The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves. J. Physiol., 1910, vol. 40, iv-vii [0297]
Lisboa, 14 de Janeiro de 2016

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é - (L1) m- (L2) n-X1; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquinileno e arileno opcionalmente substituído; m é 1; quando L1 é substituído, L1 é substituído com um ou mais Q6; L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(0)- e alquileno opcionalmente substituído; n é 0 ou 1; quando L2 é substituído, L2 é substituído com um ou mais Q6; X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em a) -P (0) RxRy, b) -P(0)0RxRy, c) -0P (0) RxRy e d) Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; cada de Rx e Ry independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; ou Rx e Ry tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 3 a 10 membros; quando Rx ou Ry é substituído, Rx ou Ry é substituído com um ou mais Q6; quando X1 é selecionado a partir de d) e é substituído, X1 é substituído com um ou mais Q1; cada Q1 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR11, -S(0)R10, -s(0)2R10, -S (O) 2NR12R11, -NR12C (O) R11, -NR12C (O) NR21R12, NR21S (O) R10, -NR21S (O) 2r10, -nr12s (O) 2NR21R12, -cr12 (=NNR21R12) , -CR12 (=NOR21) , -ONR12R21, -ON (=CR12R21) , -NR12OR21, -OH, NR21R12, -C(0)0R12, -cn, -n3, -c (=NR13) nr21r12, nr12c (=NR13)nr21r12, -nr12c (O) OR11, -OC (O) NR21R12, -OP (O) R21R12, -P(0)R21R12, -p (O) or21r12, C (O) NR31R12, C1-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-5 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(O) Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (O) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (O)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído e heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; em que cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R11 e R12, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; ou R11 e R12 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R10 e R11 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R13 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-is arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, - C(0)R14, -CHO e S (0) 2R14; onde cada R14 individualmente é Ci-22 alquilo opcionalmente substituído; quando Q1 é substituído, Q1 é substituído com um ou mais Q6; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; em que, quando R2 é substituído, R2 é substituído com um ou mais Q2; onde cada Q2 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR21, -S (0) R20, -S(0)2R2°, -S (0) 2NR22R21, -NR22C (0) R21, NR22C (0) nr21r22, -nr21s (0) r20, -NR21S (0) 2R20, -NR22S (0) 2NR21R22, -CR22 (=NNR21R22) , -CR22 (=N0R21) , -ONR22R21, -ON (=CR22R21) , -NR22OR21, -OH, -NR21R22, -C(0)0R22, -CN, -N3, -C (=NR23) NR21R22, -NR22C (=NR23) NR21R22, -NR22C (0) OR21, e OC (0) NR21R22, -0P (0) R21R22, -P(0)R21R22, -p (0) or21r22, C (0) NR21R22, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-12 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C(0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído e heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; em que cada R20, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R21 e R22, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e Cõ-is arilalquilo opcionalmente substituído; ou R e R tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R20 e R21 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R23 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN,-C (O) R24, CHO e -S(0)2R24; onde cada R24 individualmente é Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído; quando Q2 é substituído, Q2 é substituído com um ou mais Q6; R3 é - (L3) p- (L4) q- (X3) ; L3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-12 alquileno opcionalmente substituído, C2-12 alquenileno opcionalmente substituído, C2-12 alquinileno opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquileno opcionalmente substituído, C1-12 haloalquileno opcionalmente substituído, C g-ι 4 arileno opcionalmente substituído, heterociclileno de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquileno de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquileno opcionalmente substituído; pé 0 ou 1; quando L3 é substituído, L3 é substituído com um ou mais Q3; cada Q3 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -NO2, -SR31, S (O) R30, -S(0)2R3°, -S (O) 2NR32R31, -NR32C (O) R31, NR32C (O) NR31R32, - NR31S(0)R3°, -NR31S (O) 2R30, NR32S (O) 2NR31R32, -CR32 (=NNR31R32) , -CR32 (=NOR31) , -ONR32R31, - ON (=CR32R31) , -NR32OR31, -oh, -NR31R32, -C(0)0R32, -CN, -N3, -C (=NR33) NR31R32, -NR30C (=NR33) NR31R32, -NR3°C (O) OR31, e OC (0) NR31R32, -op (0) R31R32, -P(0)R31R32, -p (0) or31r32, C(0)NR31R32, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, Ce-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6-i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 11 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C (0)Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C (0)C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilo opcionalmente substituído, -C (0)-heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, -C(0)C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído e heterociclilo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; em que cada R30, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2-22 alquinilo opcionalmente substituído, C3-22 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-18 arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R31 e R32, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-22 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2-22 alquinilo opcionalmente substituído, C3- 12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; ou R31 e R32 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R30 e R31 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R33 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído, C2_ 12 alquenilo opcionalmente substituído, C2_12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-is arilalquilo opcionalmente substituído, -CN, - C(0)R34, CHO e S (O) 2R34; onde cada R34 individualmente é Ci_i2 alquilo opcionalmente substituído; quando Q3 é substituído, Q3 é substituído com um ou mais Q6; L4 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NH-, e Ci-i2 alquileno opcionalmente substituído; q é 0, 1 ou 2; quando L4 é substituído, L4 é substituído com um ou mais Q6; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e) -P (O) RxRy, f) -P (O) ORxRy, g) -OP (O) RxRy, i)
    em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado
    j) e cada Q5 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -N(=0), SR61, -S (0) R60, -S(0)2R6°, -S (0) 2NR62R61, -NR62C (0) R61, NR62C (0) NR61R62, -NR61S (0) R60, -NR61S (0) 2R60, -NR62S (0) 2NR61R62, -CR62 (=NNR61R62) , -CR62 (=N0R61) , -ONR62R61, -ON (=CR62R61) , - NR62OR61, -OH, -NR61R62, -C(0)0R62, -cn, -n3, C (=NR63) NR61R62, -NR62C (=NR63) NR61R62, - NR62 (0) OR61, e OC (0) NR61R62, -0P (0) R61R62, -P(0)R61R62, -p (0) or61r62, P (0) (OR61) OR62-C (0) NR61R62, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_ 6alquinilo, C3-6cicloalquilo, Ce-12 arilalquilo, Ce-12 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, C1-6 alquiloxi, C2- 6alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C3-6cicloalquiloxi, C6-i2 ariloxi, heteroariloxi de 3 a 14 membros, heterocicliloxi de 4 a 12 membros, -C(0)Ci-6 alquilo, -C (0) C2_6 alquenilo, -C(0)C2-6 alquinilo, -C(0)C3_6 cicloalquilo, -C(0)Ci_6 haloalquilo, -C (0) C6-i2 arilo, -C (0) -heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) Οδ-ι2 arilalquilo e heterociclilo de 3 a 10 membros; em que cada R60, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-22 alquilo, C2-22 alquenilo, C2-22 alquinilo, C3-i2 cicloalquilo, Οι-22 haloalquilo, Ce-n arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros e C6-is arilalquilo; em que cada R61 e R62, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-22 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C3-12 cicloalquilo, C1-12 haloalquilo, C6-14 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros e C6-is arilalquilo; ou R61 e R62 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R60 e R61 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R63 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C3-i2 cicloalquilo, C6-i4 arilo, heteroarilo de 3 a 14 membros, heterociclilo de 3 a 12 membros, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros, C6-18 arilalquilo, -CN, -C (O) R64, -CHO e - S(0)2R64; onde cada R64 individualmente é C1-12 alquilo.
  2. 2. Um composto da Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é - (L4)m- (L2) n-X1; L1, m, n, e L2 são como foram definidos na reivindicação 1; X1 é selecionado a partir do grupo que consiste em a) -P (O) RxRy, b) -P(O)ORxRy, e c) -OP (O) RxRy e Rx e Ry são como foram definidos na reivindicação 1; R2 é como foi definido na reivindicação 1; R3 é - (L3) p- (L4) q- (X3) ; L3, L4, p e q são como foram definidos na reivindicação l; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: e) -P (0) RxRy, f) -P (0) 0RxRy, g) -0P (0) RxRy, h) -P (0) (0RX) (ORy) , i)
    em que cada A é um anel de 4 a 6 membros, incluindo o átomo P representado,
    j) e k) Ci-i2 alquilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquenilo opcionalmente substituído, C2-i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído; cada de Rx e Ry individualmente é como foi definido acima; quando X3 é selecionado a partir de k) e é substituído, X3 é substituído com um ou mais Q4; cada Q4 individualmente é selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, oxo, óxido, -N02, -SR41, S (0) R40, -S(0)2R4°, -S (0) 2NR42R41, -NR42C (0) R41, NR42C (0) NR41R42,-NR41S (0) R40, -NR41S (0) 2R40, -NR42S (0) 2NR41R42, -CR42 (=NNR41R42) , -CR42 (=N0R41) , -ONR42R41, -ON (=CR42R41) , - NR42OR41, -oh, -NR41R42, -C(0)0R42, -cn, -n3, C (=NR43) NR41R42, -NR42C (=NR43) NR41R42, -NR42C (0) OR41, e OC (0) NR41R42, -OP (0) R41R42, -P(0)R41R42, -p (0) or41r42, C (0) NR41R42, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído, C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilo opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído, C6-i2 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, Ci-6 alquiloxi opcionalmente substituído, C2-6 alqueniloxi opcionalmente substituído, C2-6 alquiniloxi opcionalmente substituído, C3-6 cicloalquiloxi opcionalmente substituído, C6_i2 ariloxi opcionalmente substituído, heteroariloxi de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterocicliloxi de 4 a 12 membros opcionalmente substituído, -C(0)C2-6 alquilo opcionalmente substituído, -C (0) C2-6 alquenilo opcionalmente substituído, -C(0)C2_6 alquinilo opcionalmente substituído, -C(0)C3_6 cicloalquilo opcionalmente substituído, -C (0) C6-i2 arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído -C(0)-heteroarilo de 3 a 14 membros, -C (0) C6-i2 arilalquilo opcionalmente substituído e opcionalmente substituído -heterociclilo de 3 a 10 membros; em que cada R40, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-22 alquilo opcionalmente substituído, C2-22 alquenilo opcionalmente substituído, C2_i2 alquinilo opcionalmente substituído, C3_ i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; em que cada R41 e R42, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-22 alquilo opcionalmente substituído, C2- 12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-14 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído e C6-is arilalquilo opcionalmente substituído; ou R41 e R42 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; ou R40 e R41 tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos formam um heterociclilo de 4 a 10 membros; cada R mdependentemente e selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-12 alquilo opcionalmente substituído, C2-12 alquenilo opcionalmente substituído, C2-12 alquinilo opcionalmente substituído, C3-i2 cicloalquilo opcionalmente substituído, C6-i4 arilo opcionalmente substituído, heteroarilo de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, heterociclilo de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, heteroarilalquilo de 3 a 18 membros opcionalmente substituído, C6-i8 arilalquilo opcionalmente substituído, -CN,-C (O) R44, CHO e -S(0)2R44; onde cada R44 individualmente é C1-12 alquilo opcionalmente substituído; quando Q1 2 é substituído, Q1 é substituído com um ou mais Q3 como definido na reivindicação 1.
  3. 3. O composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que L1 é fenileno. 1 O composto de acordo com a reivindicação 1, em que 2 L1 é -C=C-; 3 n é 0; e X1 é Ci-12 alquilo opcionalmente substituído. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que o composto da Fórmula I é representado por um composto da Fórmula II:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 6. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R2 é C3-12 cicloalquilo opcionalmente substituído, em particular opcionalmente substituído ciclohexilo. 7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que R2 é selecionado a partir do
    qrupo que consiste em: 8. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que L3 é C3-i2 cicloalquileno opcionalmente substituído, em particular opcionalmente substituído ciclohexileno. 9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, onde L3 é um heterocicleno contendo N de 5 a 6 membros opcionalmente substituído ou C1-12 alquileno opcionalmente substituído.
  4. 10. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que q é 1 ou 2 e pelo menos um L4 é -NH- ou C1-12 alquileno opcionalmente substituído.
  5. 11. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que X3 é
  6. 12. O composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo que consiste em
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 13. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
  8. 14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease NS3 de VHC, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, antagonistas da endotelina, outros agentes anti-fibróticos, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores não nucleosídicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para tratar VHC; ou misturas dos mesmos.
  9. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização num método para tratar uma infeção virai por Flaviviridae. 16. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a infeção virai é causada por um vírus da Hepatite C. 17. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15 ou 16 que compreende ainda administrar pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease NS3 de VHC, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, antagonistas da endotelina, outros agentes anti-fibróticos, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores não nucleosidicos de polimerase NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para tratar VHC; ou misturas dos mesmos. Lisboa, 14 de Janeiro de 2016
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