ES2559437T3 - Inhibidores de virus de la familia Flaviviridae - Google Patents

Inhibidores de virus de la familia Flaviviridae Download PDF

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ES2559437T3 ES10763902.3T ES10763902T ES2559437T3 ES 2559437 T3 ES2559437 T3 ES 2559437T3 ES 10763902 T ES10763902 T ES 10763902T ES 2559437 T3 ES2559437 T3 ES 2559437T3
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Lee S. Chong
Michael O'neil Hanrahan Clarke
Edward Doerffler
Choung U. Kim
Qi Liu
William J. Watkins
Jennifer R. Zhang
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es -(L1)m-(L2)n-X1; L1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquinileno y arileno opcionalmente sustituido; m es 1; cuando L1 está sustituido, L1 se sustituye con uno o más Q6; L2 se selecciona entre el grupo que consiste en -NHC(O)- y alquileno opcionalmente sustituido; n es 0 o 1; cuando L2 está sustituido, L2 se sustituye con uno o más Q6; X1 se selecciona entre el grupo que consiste en a) -P(O)RxRy, b) -P(O)ORxRy, c) -OP(O)RxRy y d) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; cada uno de Rx y Ry independientemente se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o Rx y Ry tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; cuando Rx o Ry están sustituidos, Rx o Ry se sustituyen con uno o más Q6; cuando X1 se selecciona de d) y está sustituido, X1 se sustituye con uno o más Q1; cada Q1 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, óxido, -NO2, -SR11, - S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR12R11, -NR12C(O)R11, -NR12C(O)NR11R12, -NR11S(O)R10, -NR11S(O)2R10, - NR12S(O)2NR11R12, -CR12(>=NNR11R12), -CR12(>=NOR11), -ONR12R11, -ON(>=CR12R11), -NR12OR11, -OH, -NR11R12 , - C(O)OR12, -CN, -N3, -C(>=NR13)NR11R12, -NR12C(>=NR13)NR11R12, -NR12C(O)OR11, -OC(O)NR11R12, -OP(O)R11R12, -P(O)R11R12, -P(O)OR11R12, -C(O)NR11R12, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-12 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido, alqueniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-12 opcionalmente sustituido, heteroariloxi de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-12 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, - C(O)alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -C(O)cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, -C(O)arilo C6-12 opcionalmente sustituido, -C(O)-heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, -C(O)arilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido; en donde cada R10, independientemente, se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; en donde cada R11 y R12, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, arilo C6-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de 3-18 miembros opcionalmente sustituido y arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido; o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 4 a 10 miembros; o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 4 a 10 miembros; cada R13 independientemente se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-12 opcionalmente

Description

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En una realización de Fórmula I, R3 es -(L3)p-(L4)q-(X3) en la que p es 1 y q es 1. En otro aspecto de esta realización, L3
es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-12 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido o heterociclileno de 3-12 miembros opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido. En
5 otro aspecto de esta realización, L3 es cicloalquileno C4-6 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es ciclohexileno opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L4 es -NH-. En otro aspecto de esta realización, L4 es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy en la que cada Rx y Ry
10 es independientemente etilo o metilo. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)ORxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)ORxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(CH3). En otro aspecto de esta realización, X3 es P(O)(ORx)(CH3) en la que Rx es H o alquilo C1-6. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12
15 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)(CH3)2. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo o etilo. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(ORy). En otro aspecto de esta realización, X3 es
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en la que cada A es un anillo de 4 a 6 miembros, incluyendo el átomo P representado. En otro aspecto de esta realización, X3 es
En otro aspecto de esta realización, X3 es
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30 en la que Ry es H o alquilo C1-6.
En una realización de Fórmula I, R3 es -(L3)p-(L4)q-(X3) en la que p es 1 y q es 2. En otro aspecto de esta realización, L3
es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-12 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-12
35 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido o heterociclileno de 3-12 miembros opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es cicloalquileno C4-6 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es ciclohexileno opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L4 es -NH-. En otro aspecto de esta realización, L4 es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, uno
40 de L4 es -NH-y el otro L4 es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es P(O)RxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente etilo o metilo. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)ORxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)ORxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente
45 sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(CH3). En otro aspecto de esta realización, X3 es P(O)(ORx)(CH3) en la que Rx es H o alquilo C1-6. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)(CH3)2. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo, etilo o fenilo opcionalmente
50 sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo o etilo. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(ORy). En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(ORy) en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo o etilo. En otro aspecto de esta realización,
X3 es
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En otro aspecto preferido de esta realización, R2 es
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En otro aspecto preferido de esta realización, R2 es
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En otro aspecto preferido de esta realización, R2 es
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15 En una realización de Fórmula I, R1 es -(L1)m-(L2)n-X1, L1 arileno opcionalmente sustituido, n es 0 y R3 es -(L3)p-(L4)q(X3) en la que p es 1 y q es 0. En otro aspecto de esta realización, L1 es fenileno. En otro aspecto de esta realización, X1 es heteroarilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X1 es un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno. En otro aspecto de esta realización, L3 es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-12 opcionalmente sustituido, alquinileno C2
20 12 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido o heterociclileno de 3-12 miembros opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es alquileno C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es etileno opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es
L3
cicloalquileno C3-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, es cicloalquileno C4-6 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es ciclohexileno opcionalmente sustituido. En otro 25 aspecto de esta realización, L3 es heterociclileno de 3 -12 miembros opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es heterocicleno que contiene N de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, L3 es piperidinileno. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente etilo o metilo. 30 En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)ORxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)ORxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(CH3). En otro aspecto de esta realización, X3 es -P(O)(ORx)(CH3) en la que Rx es H o alquilo C1-6. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización,
35 X3 es -OP(O)(CH3)2. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, X3 es -OP(O)RxRy en la que cada Rx y Ry es independientemente metilo o etilo. En otro aspecto de esta realización, X3 es
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en la que cada A es un anillo de 4 a 6 miembros, incluyendo el átomo P representado. En otro aspecto de esta realización, X3 es
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En otro aspecto de esta realización, X3 es
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la gravedad de la ictericia presente en un ser humano infectado por VHC.
"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 10 átomos de carbono (es 5 decir, alquilo C1-C10), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et,-CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo,-CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (
15 (CH2)7CH3).
"Alcoxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en la que un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, se une a la molécula precursora a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu), y similares.
"Haloalquilo" es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del
25 grupo alquilo se reemplazan por un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.
"Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C12), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
35 "Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C12), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilénico (-C≡CH), propargilo (-CH2C≡CH), y similares.
"Alquileno" se refiere a un radical saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radicales monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10
45 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2), 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propileno (-CH2CH(CH3)-), 1,3propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene dos centros de radicales monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno precursor. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).
55 "Alquinileno" se refiere a un radical insaturado, de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radicales monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alquino precursor. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C≡C-), propargilo (-CH2C≡C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C≡C-).
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenidos por la retirada de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema anular aromático precursor. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, o de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, radicales obtenidos a partir de benceno (por ejemplo, fenilo),
65 benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
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Tabla 1. Lista de abreviaturas y acrónimos.
Abreviatura
Significado
Ac2O
anhídrido acético
AIBN
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Bn
bencilo
BnBr
bromuro de bencilo
BSA
bis(trimetilsilil)acetamida
BzCl
cloruro de benzoílo
CDI
carbonil diimidazol
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBN
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DBU
1,5-diazabiciclo[5,4,0]undec-5-eno
DCA
dicloroacetamida
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMTCI
cloruro de dimetoxitritilo
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTr
4, 4'-dimetoxitritilo
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
ESI
ionización por electronebulización
HMDS
hexametildisilazano
HPLC
Cromatografía líquida de alta presión
LDA
diisopropilamida de litio
LRMS
espectro de masas de baja resolución
MCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MMTC
cloruro de mono metoxitritilo
m/z o m/e
relación masa con respecto a carga
MH+
masa más 1
MH
masa menos 1
MsOH
ácido metanosulfónico
EM o ms
espectro de masas
NBS
N-bromosuccinimida
Ph
fenilo
ta o t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TMSCI
clorotrimetilsilano
TMSBr
bromotrimetilsilano
TMSI
yodotrimetilsilano
TMSOTf
(trimetilsilil)trifluorometilsulfonato
TEA
trietilamina
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