JP2015500344A

JP2015500344A - 三置換メチルアルコールおよびそれらの重合可能な誘導体

Info

Publication number: JP2015500344A
Application number: JP2014547471A
Authority: JP
Inventors: スイス，ジェラルド，エフ．; ラオ，フォトン; サブニス，ラム，ダブリュー．
Original assignee: インディケイターシステムズインターナショナルインコーポレイテッド
Priority date: 2011-12-14
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2015-01-05
Also published as: WO2013090682A1; US20130197262A1; US9115066B2; EP2814803A4; EP2814803A1

Abstract

本明細書では、任意で置換されたアリールおよびまたは任意で置換されたヘテロアリール基で置換された、および任意で１つ以上の重合可能な置換基を含む三置換メチルアルコール、好ましくは、ｐＨ指示薬が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／５７０，６２６号、および２０１２年９月７日に出願された第６１／６９８，４２７号の優先権を主張する。これらの出願は本明細書でその全体が参照により組み込まれる。

発明の分野
この発明は、任意で置換されたアリールおよびまたは任意で置換されたヘテロアリール基で置換された三置換メチルアルコールに関し、それらは好ましくはｐＨ指示薬として作用する。この発明はまた、１つ以上の重合可能な官能基を含み、そのため重合可能なモノマと共にポリマ形成に関与するそのような三置換メチルアルコールに関する。

酸性分子の存在を検出するトリアリールメチル指示化合物は、例えば、食物、創傷、などにおける細菌の存在を検出するために有用である。細菌増殖を検出するために、指示薬が例えば、創傷または食物と接触するポリママトリクスに含まれる。指示薬がポリママトリクスに共有結合されていない場合、指示薬がポリママトリクスから浸出し、食物または創傷と混ざり得る可能性がある。この問題は、ポリマを架橋させ、指示薬を捕捉することにより対処することができるが、ポリマが望ましく架橋されていない多くの例が存在する。その上、架橋は絶対的保証ではなく、少量の指示薬が依然として浸出する。

ヘキサメトキシレッドおよびヘプタメトキシレッドは好ましいｐＨ指示薬であり、というのも、それらは、約６以上のｐＨでは透明であり、より低いｐＨでは鮮赤色／紫であるからである。そのような指示薬の使用は、細菌増殖の存在の正確な視覚分析を提供するので有益である。重合可能な基を含むようにｐＨ指示薬を修飾する多くの方法が存在するが、指示薬がその基本的な検出特性を保持するように、そのような修飾が、そのように修飾された指示薬のｐＫａを著しく変化させないことが必須である。ここでは、幅広い酸度を検出することができ、および／または１つ以上の重合可能な基を含むトリアリールメチル指示薬が提供される。これらの重合可能な基は、これらの指示薬のｐＫａが著しく変化されないように、導入される。

本明細書では、式Ａの新規三置換メチルアルコールが提供され：

式中、環Ａ、環Ｂ、および環Ｃの各々は独立して、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）における、任意で、本明細書で規定される置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、ただし、式（Ａ）の化合物は、ペンタメトキシレッド、ヘキサメトキシレッド、またはヘプタメトキシレッドを排除することを条件とする。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびそのような他の電子リッチ、中性（すなわち、塩基性でもアルカリ性でもない）ヘテロアリールが挙げられる。式（Ａ）の好ましい化合物は、以上で規定されるように中性である。式（Ａ）のより好ましい化合物は、４．５〜６のｐＨでプロトン化およびヒドロキシ基の除去、ならびに着色カチオンの同時生成を受けるものである：

ある一定の態様では、式（Ａ）の３つ全ての環はアリールである。ある一定の他の態様では、式（Ａ）の環の２つがアリールである。ある一定の他の態様では、式（Ａ）の環の１つがアリールである。ある一定の他の態様では、式（Ａ）の環のいずれもアリールではない。

１つの態様では、本明細書では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が提供され：

式中、
ｐ、ｑ、およびｒの各々は独立して、０、１、または２であり、ただし、式（ＩＩ）の化合物はペンタメトキシレッド、ヘキサメトキシレッド、およびヘプタメトキシレッドを排除することを条件とし；
各Ｘは独立して、下記である置換基であり：
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（任意で、１−３のフェニル、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロで置換）；
ビニル（任意で、１−３のＣ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、またはナフチルで置換され、ここで、フェニルまたはナフチルは、１−３のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、ハロ、またはニトロで置換される）；
エチニル（任意で、１−３のＣ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、またはナフチルで置換され、ここで、フェニルまたはナフチルは、１−３のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、ハロ、またはニトロで置換される）；
−ＣＯＲ^３０（式中、Ｒ^３０または水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ナフチル、またはそれらのオキシムである）；
フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル（任意で、１−４、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、さらにより好ましくは１つの置換基で置換され、ここで、置換基は、アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１８はアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、好ましくはフェニルであり、その各々は任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換される）；
−ＯＲ^１９（式中、Ｒ^１９は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはフェニルであり、その各々は、任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換され、あるいはＲ^１９はＰｇである）；あるいは
シアノ、ハロ、ニトロ；
Ｐｇはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ^１７は独立しては水素またはＸであり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ^１は水素、Ｘ、または−ＯＲ^８であり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立して水素、Ｐｇ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は重合可能な基であり；
Ｌは共有結合または、１つ以上の重合可能な基を、それが付着された酸素原子に連結するリンカーであり；
ただし、式（ＩＩ）では、ｐ＋ｑ＋ｒ＝０である場合、少なくとも１つ、好ましくは２、より好ましくは３、さらにより好ましくは４、なお一層より好ましくは５つのＲ^１７基はＸであることを条件とする。

１つの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ−Ａ）を有し：

式中、
Ｒ^１は水素、−ＯＨ、−ＯＰｇまたは−ＯＲ^８であり；
Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立して水素、Ｐｇ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ^９であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^９であることを条件とし；ならびに
Ｒ^９、Ｐｇ、およびＬは上記のように規定される。

本明細書で提供される態様および実施形態内では、１つの実施形態では、Ｒ^１は−ＯＲ^８であり、Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立してＰｇ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｌ−Ｒ^９であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^９であることを条件とする。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は水素であり、またはＲ^１は−ＯＨである。好ましい実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒは３であり、より好ましくは、ｐ＋ｑ＋ｒは２であり、なお一層より好ましくは、ｐ＋ｑ＋ｒは１である。

さらに別の好ましい実施形態では、本明細書では、式（ＩＩ）の、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が提供され：

式中、Ｘ^１−Ｘ^３は独立して水素であり、または式（Ｉ）のＸのように規定され、Ｒ^１−Ｒ^７は式（Ｉ）のように規定される。

さらに別の好ましい実施形態では、本明細書では、式（ＩＩ）の、式（ＩＩ−Ａ）の化合物が提供され：

式中、Ｘ^１−Ｘ^３は独立して水素であり、または式（Ｉ）のＸのように規定され、Ｒ^２１−Ｒ^２３は独立して水素であり、または式（Ｉ）のＸのように規定される。

本明細書では、重合可能な基は好ましくは、様々なよく知られた条件下で、ビニル部分を含むモノマと重合されるビニル部分を含む基を示す。重合可能な基はまた、求電子剤または求核剤と、好ましくは容易に反応し、共有結合を形成することができる部分を含む。非限定的な例としては、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、ＣＯ_２Ａｒ_Ｆ、アジド、エチニル、などが挙げられる。本明細書ではＡｒ_Ｆはペンタフルオロまたはテトラフルオロフェニル基を示す。−ＯＡｒ_Ｆ以外の脱離基は、当業者によく知られており、本明細書では有用であり、この開示を読めば、当業者には明らかになるであろう。他の重合可能な基は当業者によく知られており、この開示を読めば、彼等には明らかになるであろう。

本明細書では、ポリマに共有結合された三置換メチルアルコール指示薬を含むポリマもまた提供され、この場合、十分な指示薬がポリマに結合され、そのため、ポリマの色は、中性ｐＨで透明から酸性ｐＨで着色に変化する。

この発明は三置換メチルアルコールおよびその重合可能な形態に関する。この発明を詳細に記載する前に、下記用語を規定する。

定義
「アルキル」は１〜１０の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示す。この用語は、例として、直鎖および分枝ヒドロカルビル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびネオペンチルを含む。

基に関する「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ」は、その基がｘ〜ｙの炭素原子を有することを示す。

「アルキレン」は１〜２５の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜１５の炭素原子を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示す。アルキレン基は、分枝および直鎖ヒドロカルビル基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチプロピレン（ｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）、ペンチレン、などを含む。

「ヘテロアルキレン」は、１−８の炭素原子がヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ（ＣＯＲ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、および−Ｏ−の１つ以上に置き換えられたアルキレンを示し、ここで、Ｒ’はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を示し、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシを含む。

「アリール」は６〜１４の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を示す。複数の環系では、「アリール」という用語は、付着点が芳香族炭素原子にある場合に当てはまる（例えば、５，６，７，８テトロヒドナフタリン−２−イルは、その付着点が芳香族フェニル環の２位にあるのでアリール基である）。

「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子および１−３の環ヘテロ原子を有し、単一環（例えば、フリル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ベンゾフリル）を有する芳香族基を示す。複数の環系では、「ヘテロアリール」という用語は付着点が少なくとも１つヘテロ原子を含む芳香族環原子にある場合に当てはまる。

「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を示す。

「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩを示す。

「ヘテロ原子」窒素、硫黄、リン、その酸化形態、および／または酸素を示す。

「Ｐｇ」は保護基を示す。保護基は、官能基に結合されると、得られた保護された官能基を、化合物の他の部分上で実施される反応および対応する反応条件に対し不活性にするよく知られた官能基であり、これは、脱保護条件下で反応し、元の官能性を再生させることができる。保護基は、分子の残りと適合するように選択される。−Ｏ−Ｐｇ基はここで記載される合成中、ヒドロキシル官能性を保護する。ヒドロキシル保護基の例としては、例えば、下記が挙げられる：エーテル、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、およびトリチル；ジアルキルシリルエーテル、例えばジメチルシリルエーテル、およびトリアルキルシリルエーテル例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、およびｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ、ジ、およびトリハロアセチル例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル；およびカーボネート、例えばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、およびベンジル。ヒドロキシ保護基の追加の例が、標準的な参照研究、例えばＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．，２ｄＥｄ．，１９９１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、およびＭｃＯｍｉｅＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓにおいて見られる。本明細書で開示されるヒドロキシル基を保護および脱保護するための方法は、当技術分野、特定的には、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ、上記、およびその中で引用される参考文献において見出すことができる。

「脱離基」は求核剤によりとって代わられ得る部分を示す。脱離基の例としてはハロおよびスルホネートが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、本明細書で提供される「ポリマ」は、置換の置換により生成されるポリマは含まない。そのような置換の置換が可能性のあるポリマを生じさせる場合、そのような置換は３つのそのような置換に限定される。

式（Ｉ）の化合物に関しては、１つの実施形態では、Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立してＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ^９である。別の実施形態では、１−７のＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^９である。別の実施形態では、２−７または３−６のＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^９である。別の実施形態では、１−６のＲ^２−Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。別の実施形態では、１−６のＲ^２−Ｒ^８はメチルである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は水素である。

別の実施形態では、重合可能な基は、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−エチニル、−Ｎ_３、アリルからなる群より選択され、または下記であり：

式中、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＮ、およびＣＯＮ（Ｒ^１３）_２からなる群より選択され；
Ｒ^１１は４または５つのフルオロ原子で置換されたフェニルであり、またはスクシンイミジルまたはフタルイミジルであり；
Ｒ^１２は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり；
Ｒ^１３は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、あるいは２つのＲ^１３基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に酸素、硫黄、窒素またはＮＲ^１４から選択される１〜３のヘテロ原子を有する５−７員複素環を形成し、ここで、Ｒ^１４は水素またはＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり；
Ｒ^１５は、水素、任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣＮからなる群より選択され；
ＹはＯまたはＮＲ^１６であり；ならびに
Ｒ^１６は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

別の実施形態では、ＬはＣ_１−Ｃ_２０アルキレンまたは酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜５のヘテロ原子を有するヘテロアルキレンであり、その各々は任意で、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択される１−１０の置換基で置換される。アルキレンの非限定的な例としては−（ＣＨ_２）_ｎ−が挙げられ、式中、ｎは１−１２である。別の実施形態では、Ｌは共有結合である。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−Ｂ）を有し：

式中、
Ｒ^１は水素または−ＯＲ^２０であり；
各Ｒ^２０は独立してメチル、ビニル、アリル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２０はメチルでないことを条件とし；ならびに
ｍは２−１０である。

別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、１、２、または３つのＲ^２０基はビニルまたはアリルである。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、１、２、または３つのＲ^２０基は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２である。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、１、２、または３つのＲ^２０基は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２である。そのような基により、一端で指示薬の残りに、他端でポリマ鎖に供給結合により付着された、エチレン、プロピレン、または別のより高級なアルキレン基の形成が得られる。重合可能な基、例えばアクリレートまたはメタクリレートは、この発明の化合物を別のモノマ、例えばヒドロキシエチルメタクリレートと重合させるように企図される。これらの基はヘキサメトキシレッドおよびヘプタメトキシレッドの両方のメトキシ部分のメチル基を模倣するので、それらの包含は、指示薬のｐＫａをわずかにしか変化させないはずである。すなわちｐＫａは±０．５単位しか、好ましくは±０．３単位しか、さらに好ましくは±０．２単位しか変化しないはずである。

フェニル環（複数可）上での１つ以上のＸ置換基の包含は、指示薬の色変換に要求されるｐＨと一貫した様式で、指示薬のｐＫａの調節またはヒドロキシ基がプロトン化され、水として脱離する時に形成される三置換メチルカチオンの安定性の調節を可能にする。水脱離および色生成の非限定的プロセスが以下に概略的に図示され：

式中、各Ａｒは独立して本明細書で提供される、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において示されるアリール部分を示す。すなわち、電子供与および／またはカチオン安定化置換基、例えば、限定はされないが、アルコキシ、アルキル、およびアリールの導入は、より低い酸度およびより高いｐＨで色を変化させる指示薬を提供する。他方、電子求引置換基、例えば、限定はされないが、ハロまたはシアノの導入は、より高い酸度およびより低いｐＨで色を変化させる指示薬を提供する。

この発明の化合物は当技術分野において認識される方法に従い、必要に応じ市販の試薬を適切に置換して合成される。他の化合物は本明細書で説明される方法の改変、およびこの開示に基づき知られているものに従い、合成される。例えば、Ｒａｊ．Ｂ．Ｄｕｒａｉｒａｊ，Ｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｂｉｒｋｈaｕｓｅｒ，２００５を参照されたい。この発明の化合物を合成するための例示的で非限定的な方法は、概略的に下記で示され、これは、中間体４−ヒドロキシフェニル化合物の合成を示す。そのような中間体もまた、この発明の範囲内にある。その化合物はその後、ヒドロキシル基上で修飾され重合可能な基が組み入れられる。

工程１では、保護されたレゾルシノールメチルエーテルが、好ましくはジオキサンなどの非極性溶媒中１当量の臭素を使用して、臭素化される。本明細書では、ＰＧは保護基を示し、これは、官能基に結合されると、得られた保護された官能基を、化合物の他の部分上で実施される反応および対応する反応条件に対し不活性にするよく知られた官能基を示し、これは、脱保護条件下で反応し、元の官能性を再生させることができる。この発明の化合物を合成するために有用な保護基の例、ならびに本明細書で使用される保護および脱保護のための方法は、標準的な参照研究、例えばＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．，２ｄＥｄ．，１９９１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，およびＭｃＯｍｉｅＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓにおいて見られる。メチルチオメチルエーテルおよびアリルエーテルは上記スキームのために企図されるある一定の非限定的保護基である。工程２では、臭素化レゾルシノール誘導体は金属化され、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはレソルシルリチウムが提供される。工程３では、金属化アリールをアリールカルボン酸エステルと反応させ、式（Ｉ）の化合物に対し保護された前駆体が提供され、これは工程４で脱保護される。

工程５では、脱保護されるフェノールヒドロキシ化合物が、脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ_２Ｒ_Ｓを含むＲ^９−Ｌ部分と反応させられ、式中、Ｒ_Ｓは任意で、１−５のフルオロ原子で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは任意で、１−３のＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはハロ基で置換されたアリールである。あるいは、脱保護される化合物をリンカーＬの部分を提供する化合物と反応させる（工程６）。そのような化合物は下記工程７および８で示されるように、当業者によく知られている試薬および方法を使用して、この発明の化合物に構成される。

式（Ｉ）の化合物はまた、適切に保護されたアリールカルボン酸エステルを金属化アリール化合物と反応させること、ならびに生成されたトリアリールメチル化合物を、本明細書で提供される方法を介して、および／または当業者によく知られた方法を介して構成することにより合成される：

式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、下記で示されるように、例えば、市販のヘキサメトキシレッドまたはヘプタメトキシレッドから開始して合成される。

脱メチルは、当技術分野でよく知られた様々な方法に従い、例えば、例として、アルキルチオレート、例えばイソプロピルチオレート、エチルチオレート、またはジエチルアミノエチルチオレートと反応させる、またはアミド、例えばＮａＮ（ＳｉＭｅ_３）およびＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）_２と反応させることにより、実施することができる。また、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ上記を参照されたい。様々なアルカリ金属炭酸塩は有用な塩基である。

この発明の他の化合物は、便宜上、これらのおよび他の公知の方法に従い、開始材料および、必要に応じて、保護基を適切に置換して合成される。電子求引置換基、例えばハロは、便宜上、求電子置換により、ハイポハライト、ハロゲン、ＩＣｌを使用して、好ましくはアルカリ条件下でアリール環に組み入れることができる。ハロ基は、便宜上、よく知られた方法、例えばＣｕＣＮを使用するものに従い、シアノ基に変換される。ニトロ基は便宜上、求電子ニトロ化により、当業者によく知られている様々な条件および試薬、例えばニトロニウムテトラフルオロボレート、硝酸を用いて、任意で無水酢酸、などを用いて組み入れられる。

この発明の他の化合物、例えば、１つ以上のヘテロアリールＡ、Ｂ、およびＣ環を含むものは、当業者によく知られている方法に従い、または本明細書で説明されている方法に従い、開始材料および反応条件を適切に置換して（この開示を読めば、当業者には明らかになるであろう）調製される。

反応は、好ましくは不活性溶媒中、相当量の生成物を提供するのに十分な期間実施され、これは、よく知られた方法、例えば薄層クロマトグラフィーまたは^１Ｈ−核磁気共鳴分光法に従い検出される。生成物はその後の工程のために、さらに精製せずに使用され、またはよく知られた方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、沈殿、および減圧蒸留の１つ以上に従い精製することができる。

この発明の他の化合物は、当業者によく知られている方法および／または本明細書で開示されるものに従い、反応物および試薬を適切に置換して調製される。

式（Ｉ）および（ＩＩ）（式中、Ｒ^１は水素である）の化合物のｐＨ感度は、ヘキサメトキシレッドの±０．５以内、好ましくは、±０．３以内、より好ましくは±０．２以内にあることが企図される。式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は−ＯＲ^８である）の化合物のｐＨ感度はヘプタメトキシレッドの±０．５以内、好ましくは、±０．３以内、より好ましくは±０．２以内にあることもまた、企図される。この発明の範囲内の化合物としては下記表で明記されるものが挙げられるが、それらに限定されない。

式（Ｉ−Ａ）の好ましい化合物

表１

式（Ｉ−Ｂ）の好ましい化合物：

表２

式（ＩＩ−Ａ）の好ましい化合物

表３

式（Ａ）のある一定の好ましい化合物

表４

実施例
実施例１
グラムスケールでのヘプタメトキシレッドの調製
工程１：メチル２，４，６−トリメトキシベンゾエートの合成
２，４，６−トリメトキシ安息香酸（５．６１ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに懸濁させた。濃硫酸（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を２４時間加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、メタノールを真空で除去した。残渣を、５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ_３に入れ、全ての固体が溶解するまでヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、揮発物質をロータリー・エバポレーターで除去して乾燥させ所望の生成物、メチル２，４，６−トリメトキシベンゾエートを白色結晶固体として得た。
工程２：ヘプタメトキシレッドの合成

１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（４．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、フラスコを１０分窒素でフラッシングした。無水エーテル（８０ｍＬ）を添加し、続いて、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）を滴下した。濁った混合物を室温で１０分撹拌した。メチル２，４，６−トリメトキシベンゾエート（２．２０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）をエーテルに溶解し、反応混合物に滴下した。添加が完了した後、反応物を３分長く撹拌した。反応物をその後、５％ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、色の変化が観察されるまで振盪させた。層を分離し、エーテル層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、揮発物質をロータリー・エバポレーターで除去して乾燥させた。粗油をフリーザーに入れた（粗収量６．０２ｇ、１３２％）。

実施例２
ヘプタメトキシレッドの一段階調製
（４．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼンを適切なサイズの丸底フラスコに添加すること。ゴムセプタムを取り付け、フラスコを密閉すること。セプタムに通気穴として針を挿入し、丸底フラスコを窒素で約１０分フラッシングすること。（８０ｍＬ）無水エーテルを添加し、続いて、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）を滴下すること。濁った混合物１０分撹拌し、丸底フラスコを氷上で維持すること。（２．２０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のメチル２，４，６−トリメトキシベンゾエートを約２０ｍｌの無水エーテル（必要に応じて約２０ｍＬ超）に溶解し、その後、これを反応混合物に滴下すること。添加が完了した後、反応混合物を約３分長く撹拌すること。反応混合物を、５％ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、色の変化が観察されるまで振盪させること（薄いオレンジ）。層を分離させ、上部エーテル層を約５ｇの無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過させること。揮発物質をロータリー・エバポレーターで、３５−４０℃で４００ｍｂａｒ下にて除去して乾燥させた。ヘプタメトキシレッドの粗油（黄色−オレンジの色）をフリーザーに入れること。収量は、約３．１ｇである。

実施例３
グラムスケールでのヘキサメトキシレッドの調製
（４．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼンを適切なサイズの丸底フラスコに添加すること。ゴムセプタムを取り付けフラスコを密閉すること。通気穴としてセプタムに針を挿入し、丸底フラスコを窒素で約１０分フラッシングすること。無水エーテル（８０ｍＬ）、続いて、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）を滴下すること。濁った混合物１０分撹拌し、丸底フラスコを氷上で維持すること。（２．２０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のメチル２，４−ジメトキシベンゾエートを約２０ｍｌの無水エーテル（必要に応じて、約２０ｍｌ超を使用することができる）に溶解し、その後、これを反応混合物に滴下すること。添加が完了した後、反応混合物を約３分長く撹拌すること。反応混合物を、５％ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、色の変化が観察されるまで振盪させること（薄いオレンジ）。層を分離させ、上部エーテル層を約５ｇの無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過させること。揮発物質をロータリー・エバポレーターで、３５−４０℃で４００ｍｂａｒにて除去して乾燥させた。ヘキサメトキシレッドの粗油（黄色−オレンジの色）をフリーザーに入れること。収量は、約３．１ｇである。

実施例４
この発明の重合可能な指示薬の調製
ヘプタメトキシレッド（１モル当量）をアルキルチオール（１．２−５モル当量）およびナトリウム三級ブトキシド（１．２−５モル当量）とＤＭＦ（ヘキサメトキシレッドに対し約０．５−２モル／リットル）中で加熱する。反応をヘキサメトキシレッドの消失および／またはヒドロキシル化化合物の形成についてモニタする。反応が実質的に完了した時に、反応混合物を冷却し、Ｂｒ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２（式中、ｍは２−１０である）（好ましくはチオレートと同じモル当量）をインサイチューで添加し、必要に応じて、反応混合物を再び加熱する。重合可能な指示薬を水性精査に従い、反応混合物から単離し、および、クロマトグラフィーにより、好ましくは中性〜わずかに塩基性条件下にて、例えば中性または塩基性アルミナを使用して、あるいはわずかにアルカリ性の溶離液、例えばトリエチルアミンが添加された溶離液を使用して、分離する。
有用性

この発明の化合物は、ｐＨ指示薬として、特に、例えば別のモノマ、例えばヒドロキシエチルメタクリレートと重合される場合有用である。この発明のｐＨ指示薬およびこの発明のモノマを含むポリマはコンタクトレンズ、食物パッケージング、および包帯において有用である。

重合可能な基は、形成されるポリマに対して選択される。例えば、アリルおよび２−（アクリル）エチレンは、容易に、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ＨＥＭＡ（２−ヒドロキシルエチレンメタクリレート）のポリマ、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、などに組み入れられる。この発明のｐＨ指示薬は、官能化され、重合されるモノマと同様の反応官能性を含むので、モノマおよびｐＨ指示薬のランダムコポリマまたはブロックコポリマ（ｐＨ指示薬がポリマの非常に特定的な部分に制限されている）のいずれかを形成することができる。後者は、ポリマの一部のみがｐＨ指示を提供するようにする。

同様に、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、容易に、適切な官能基、例えばアミノまたはヒドロキシル官能性を介して、ならびに１つ以上のそれらのヒドロキシル官能性により炭水化物を介してペプチドおよびタンパク質に組み入れられる。それぞれの場合において、炭水化物系創傷カバリング、例えば綿、ヒアルロン酸、などを使用するものは、ｐＨ指示薬を直接、炭水化物繊維に共有結合により結合させることができ、よって、指示薬の浸出が回避される。同様に、タンパク質系治療薬、例えば、例としてコラーゲンを組み入れるものは、同様にポリマ中に組み入れることができる。

様々な重合可能な基がまた、核酸、例えばＤＮＡおよびＲＮＡ（ｓｉＲＮＡを含む）に付着され得、核酸プローブを提供する。

上記に加えて、複数の重合可能な基が同じ分子内で使用される場合、分子は、架橋剤ならびにｐＨ指示薬の両方として使用することができ、よって、ポリマが架橋される場合、別の架橋剤の全てまたはいくつかに対する必要性が除去される。

Claims

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物：

式中、
ｐ、ｑ、およびｒの各々は独立して、０、１、または２であり、ただし、式（ＩＩ）の化合物は、ペンタメトキシレッド、ヘキサメトキシレッド、およびヘプタメトキシレッドを排除することを条件とし；
各Ｘは独立して、下記であり：
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（任意で、１−３のフェニル、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロで置換される）；
フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル（任意で、１−４、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、さらにより好ましくは１つの置換基で置換され、ここで、前記置換基は、アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^１８からなる群より選択され、ここでＲ^１８はアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、好ましくはフェニルであり、その各々は任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換される）；
−ＯＲ^１９（式中、Ｒ^１９は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、またはフェニルであり、その各々は任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換され、あるいはＲ^１９はＰｇである）；あるいは
シアノ、ハロ、ニトロ；
Ｐｇはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ^１７は独立して水素またはＸであり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ^１は水素、Ｘ、または−ＯＲ^８であり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立して水素、Ｐｇ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は重合可能な基であり；ならびに
Ｌは共有結合または、１つ以上の重合可能な基を、それが付着された酸素原子に連結するリンカーである。
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物：

式中、Ｘ、ｐ、ｑ、ｒ、およびＲ^１−Ｒ^７は、請求項１で記載されるように規定される。
式（Ｉ−Ｂ）の請求項１または２に記載の化合物：

式中、Ｘ^１−Ｘ^３は独立して水素であり、または請求項１において記載されるＸのように規定され、Ｒ^１−Ｒ^７は、請求項１で記載されるように規定される。
式（Ｉ−Ａ）の請求項１または２に記載の化合物：

式中、
Ｒ^１は水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＯＲ^８であり；
Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ^９であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^８であることを条件とし；ならびに
Ｒ^９、Ｐｇ、およびＬは、請求項１で記載されるように規定される。
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物：

式中、各Ｒ^１７独立しては水素またはＸであり、ならびにＸ、ｐ、ｑ、ｒ、およびＲ^１７は、請求項１で記載されるように規定される。
式（ＩＩ−Ａ）の請求項１または５に記載の化合物：

式中、Ｘ^１−Ｘ^３は独立して水素であり、または請求項１において記載されるＸのように規定され、ならびにＲ^２１−Ｒ^２３は、請求項１において記載されるＲ^１７のように規定される。
Ｒ^１は水素または−ＯＲ^８であり；
Ｒ^２−Ｒ^８の各々は独立してＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ^９であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^８であることを条件とし；
Ｒ^９は重合可能な基であり；ならびに
Ｌは共有結合または、１つ以上の重合可能な基を酸素原子に連結するリンカーである、請求項１に記載の化合物。
１−７のＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^９である、請求項１に記載の化合物。
２−６のＲ^２−Ｒ^８は−Ｌ−Ｒ^９である、請求項１に記載の化合物。
１−６のＲ^２−Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
１−６のＲ^２−Ｒ^８はメチルである、請求項１に記載の化合物。
前記重合可能な基は、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−Ｎ_３、エチニル、−ＣＯ_２Ｒ^１１、

からなる群より選択され；
Ｒ^１０は、水素、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＮ、およびＣＯＮ（Ｒ^１３）_２からなる群より選択され；
Ｒ^１１は４または５のフルオロ原子で置換されたフェニルであり、またはスクシンイミジルもしくはフタルイミジルであり；
Ｒ^１２は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり；
Ｒ^１３は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、または２つのＲ^１３基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に５−７員複素環を形成し；
Ｒ^１５は、水素、任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣＮからなる群より選択され；
ＹはＯまたはＮＲ^１６であり；ならびに
Ｒ^１６は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｌは任意で、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択される１−１０の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ−Ｃ）の請求項３に記載の化合物：

式中、
Ｒ^１は水素または−ＯＲ^２０であり；
各Ｒ^２０独立して、水素、メチル、ビニル、アリル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２０はメチルでないことを条件とし；ならびに
ｍは２−１０である。
各Ｒ^２０は独立してメチル、ビニル、アリル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２であり、ただし、少なくとも１つのＲ^２０はメチルでないことを条件とする、請求項１４に記載の化合物。
１、２、または３つのＲ^２０基は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２である、請求項１４に記載の化合物。
少なくとも１つのＲ^２−Ｒ^８は水素であり、Ｒ^１はＯＨである、請求項１に記載の化合物。