KR20070089946A - 티오펜 글리코시드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR20070089946A
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폴커 데르다우
라르스 비러
미카엘 코젠얀스
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 티오펜 글리코시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007044946705-PCT00079
위의 화학식 I에서,
Y는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소가 플루오르로 교체될 수 있는 알킬 또는 헤테로원자를 포함할 수 있는 아릴이고;
R2는 수소, Cl, Br 및 I이다.
티오펜 글리코시드 유도체, 당뇨병

Description

티오펜 글리코시드 유도체의 제조방법{Method for producing thiophene glycoside derivatives}
본 발명은 화학식 I의 티오펜 글리코시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007044946705-PCT00001
티오펜-글리코시드 유도체는 1형 및 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 특히 사용을 가능하게 하는 생물 활성을 나타낸다.
WO 제2004/007517호에는 특히 화화식 I의 티오펜 글리코시드 유도체의 다양한 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 가장 효과적인 짧게 설명된 방법(B)는 산업적 전환에 관한 다양한 단점을 갖는다. 따라서, 생성물은 주로 크로마토그래피로 정제한다. 따라서 전구체를 제거하는 일부 경우 수율이 너무 낮고, 부산물은 생성물의 단순한 분리를 방해한다. 원자 경제와 관련된 최적화는 수행되지 않았다. 매우 독성인 화합물, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 매우 강한 냄새를 갖는 성분, 예를 들면, 디메틸 설파이드의 사용은 또한 산업적 공정에 서 이의 사용을 감소시킨다.
상기 기재된 단점 및 문제점과 관련하여, 당해 단점 및 문제점을 피하고, 크게 추가로 복잡해지지 않으면서 단순한 방법에 삽입될 수 있고, 높은 전환율 및 높은 선택성을 갖는 고 수율로 목적하는 생성물을 수득할 수 있는 방법이 요구된다. 특히 고 수율은 요구되는 방법에 중심적인 필요사항이다.
당해 목적은 놀랍게도 화학식 I의 화합물의 제조방법으로 달성된다.
화학식 I
Figure 112007044946705-PCT00002
위의 화학식 I에서,
Y는 H 또는 (C1-C10)-알킬이고;
R1은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 아릴이 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 (C5-C10)-아릴이고;
R2는 H, Cl, Br 또는 I이다.
당해 제조 방법은 하기 다단계 공정을 적용함을 포함한다.
A. 하이드록시 케톤의 제조
A.1. 화학식 II의 티오펜 성분을 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5당량의 하나 이상의 산, 바람직하게는 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 루이스산, 예를 들면, SnCl4, AlCl3, TiCl4, BF3, FeCl3, ZnCl2, MgCl2, ZnBr2, MgBr2 뿐만 아니라 브뢴스테드산, 예를 들면, CF3SO3H, H2SO4, 톨루엔설폰산, 특히 바람직하게는, 루이스산, 예를 들면, SnCl4 또는 AlCl3과 함께, 적합한 용매, 바람직하게는 할로겐화된 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 중에서 -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +80℃, 특히 바람직하게는 5℃ 내지 25℃에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
당해 화학식 IV의 화합물을 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5당량의 하나 이상의 산, 바람직하게는 하나의 산의 존재하에, 루이스산, 예를 들면, BBr3, BCl3, BF3, AlCl3, SnCl4, TiCl4과 함께, -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +80℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 화학식 IVa의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure 112007044946705-PCT00003
위의 화학식 II에서,
Y는 상기 정의된 바와 같고,
X는 O-(C1-C8)-알킬 또는 O-(C5-C10)-아릴이고, 여기서 아릴은 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
Figure 112007044946705-PCT00004
위의 화학식 III에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 Cl, Br 또는 I이다.
Figure 112007044946705-PCT00005
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007044946705-PCT00006
위의 화학식 IVa에서,
Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
A.2. 화학식 II의 티오펜 성분을 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5당량의 하나 이상의 산, 바람직하게는 하나의 산의 존재하에, 바람직하게는 루이스산, 예를 들면, SnCl4, AlCl3, TiCl4, BF3, FeCl3, ZnCl2, MgCl2, ZnBr2, MgBr2 뿐만 아니라 브뢴스테드산, 예를 들면, CF3SO3H, H2SO4, 톨루엔설폰산, 특히 바람직하게는, 루이스산, 예를 들면, SnCl4 또는 AlCl3과 함께, 적합한 용매, 바람직하게는 할로겐화된 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 중에서 -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +100℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 75℃에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
후자를 상기 정의된 바와 같은 산의 존재하에 0 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃, 특히 바람직하게는 80 내지 90℃에서 직접적으로 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식 II
Figure 112007044946705-PCT00007
위의 화학식 II에서,
Y 및 X는 A.1.에서 정의된 바와 같다.
화학식 III
Figure 112007044946705-PCT00008
위의 화학식 III에서,
R1, R2 및 R3은 A.1.에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV
Figure 112007044946705-PCT00009
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IVa
Figure 112007044946705-PCT00010
위의 화학식 IVa에서,
Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
A.3. 화학식 II의 티오펜 성분을 극성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디부틸 에테르, 디헥실 에테르 및 메틸 3급-부틸 에테르 중에서, -20℃ 내지 45℃, 바람직하게는 15℃ 내지 35℃, 특히 바람직하게는 30℃ 내지 35℃의 온도에서 일련의 M-(C1-C8)-알킬, MH, M-O-(C1-C8)-알킬 및 M-N((C1-C8)-알킬)2(여기서, M은 Li, Na, K, Zn, Mg 또는 Ca이다)로부터 선택된 하나 이상의 유기 금속 시약과 반응시켜 화학식 V의 반응성 중간체를 수득하고;
후자를 -20℃ 내지 +30℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +5℃에서 화학식 IIIa의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 당해 화학식 IV의 화합물을 루이스산, 예를 들면, BBr3, AlCl3, SnCl4 또는 TiCl4의 존재하에 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 5℃ 내지 15℃에서 화학식 IVa의 화합물로 전환시키고;
경우에 따라, 그 다음, 화학식 IVa의 화합물을 통상적인 정제 방법, 예를 들면, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화된 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알코올 또는 물 또는 당해 용매의 다수의 혼합물로부터의 결정화로 정제하고, 특히 바람직하게는 메탄올 또는 디클로로메탄/헵탄 또는 메탄올/물 혼합물로부터의 결정화 또는 나트륨 염 및, 중화 후, 물로부터의 결정화로 정제하는 단계.
화학식 II
Figure 112007044946705-PCT00011
위의 화학식 II에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007044946705-PCT00012
위의 화학식 V에서,
X, Y 및 M은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007044946705-PCT00013
위의 화학식 IIIa에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R3'은 Cl, Br, I, NH-(C1-C8)-알킬, NH-O-(C1-C8)-알킬, N((C1-C8)-알킬)2, N-(C1-C8)-알킬-O-(C1-C8)-알킬, N(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬 환은 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다), N((C6-C10)-아릴)-(C1-C8)-알킬, N((C3-C8)-사이클로알킬)-(C3-C8)-아릴 또는 N((C6-C10)-아릴)2(여기서, 방향족 시스템 및 환형 알칸을 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다)이다.
화학식 IV
Figure 112007044946705-PCT00014
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV
Figure 112007044946705-PCT00015
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 A.1.에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa
위의 화학식 IVa에서,
Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
B. 아세토글루코 케톤의 제조
화학식 IVa의 화합물을 1 내지 15당량, 바람직하게는 3 내지 6당량의 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 및 0.01 내지 5당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량, 특히 바람직하게는 0.3 내지 0.6당량의 상전이 금속, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드 또는 벤질트리부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드의 존재하에, 유기 용매 혼합물, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 물의 10 000:1 내지 1:1, 바람직하게는 500:1 내지 10:1, 매우 특히 바람직하게는 200:1 내지 50:1 비율의 혼합물 중에서, -20℃ 내지 +80℃, 바람직하게는 5℃ 내지 40℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 4당량, 특히 바람직하게는 1.5 내지 2.0당량의 화학식 VI의 당 유도체와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 IVa
Figure 112007044946705-PCT00017
Figure 112007044946705-PCT00018
위의 화학식 VI에서,
PG는 OH 보호 그룹, 예를 들면, 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), 페닐디메틸실릴메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 트리메틸실릴(TMS), 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 3급-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 또는 유사한 실릴 보호 그룹, 1-메틸-1-메톡시에틸(MIP), 알릴, 벤질, 아세틸, 트리플루오로아세틸, Fmoc, THP, 및 바람직하게는 아세틸이다.
Figure 112007044946705-PCT00019
위의 화학식 VII에서,
PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
C. 아세토글루코메틸렌의 제조
상기와 같이 정의된 화학식 VII의 화합물을 적합한 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸포르메이드, DMSO 및 클로로포름, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 1 내지 15당량, 바람직하게는 2 내지 6당량의 하나 이상의 하이드라이드 공여체, 예를 들면, 칼륨 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 트리에틸실란, 트리아세톡시보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드, 특히 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드 및 0.1 내지 5당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5당량의 하나 이상의, 염화리튬, 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 삼요오드화나트륨 및 삼요오드화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성화제, 바람직하게는 요오드 및 1 내지 25당량, 바람직하게는 3 내지 10당량의 하나 이상의 산, 루 이스산 또는 산 당량, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염화수소, BF3, 할로실란, 바람직하게는 클로로실란, 특히 바람직하게는 트리메틸실릴 클로라이드, -100℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 -40℃ 내지 +40℃, 특히 바람직하게는 -15℃ 내지 +15℃에서 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 VII
Figure 112007044946705-PCT00020
위의 화학식 VII에서,
PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
D. 티오펜-글리코시드 유도체의 제조
보호 그룹을 공지된 방법[참조: T.W. Greene, P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 1999, Wiley, New York]에 따라 염기성 또는 산성 조건하에 산화 또는 환원으로 또는 플루오르로 제거하고, 바람직하게는 PG는 아세틸인 화합물을 0.01 내지 25당량, 바람직하게는 0.05 내지 5당량, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량의 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는, 예를 들면, 나트륨 메탄올레이트 또는 칼륨 메탄올레이트, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 나트륨 메탄올레이트의 존재하에, 적합한 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서, -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +80℃, 특히 바람직하게는 0℃ to 50℃에서 화학식 I의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 I의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들면, 결정화 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 알칸, 방향족 화합물, 할로겐화된 용매, 에테르, 케톤, 에스테르, 알코올 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물로부터의 결정화, 특히 바람직하게는 알코올 또는 알코올/물 혼합물로부터의 결정화, 매우 특히 바람직하게는 메탄올/물로부터의 결정화로 정제하는 단계.
화학식 I
Figure 112007044946705-PCT00021
위의 화학식 I에서,
Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 변형 A2 또는 A3로 구성된 하이드록시 케톤의 제조(단계 A)에서 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 다단계 제조방법이 바람직하다:
화학식 I
Figure 112007044946705-PCT00022
위의 화학식 I에서,
Y는 H 또는 (C1-C10)-알킬이고;
R1은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 아릴이 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 (C5-C10)-아릴이고;
R2는 H, Cl, Br 또는 I이다.
A. 하이드록시 케톤의 제조
A.2. 화학식 II의 티오펜 성분을 0.1 내지 10당량의 하나 이상의 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 -50 내지 +150℃에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 후자를 상기 정의된 바와 같은 산의 존재하에 0 내지 200℃에서 추가로 직접적으로 화학식 IVa의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
화학식 II
Figure 112007044946705-PCT00023
위의 화학식 II에서,
Y는 상기 정의된 바와 같고,
X는 O-(C1-C8)-알킬 또는 O-(C5-C10)-아릴이고, 여기서 아릴은 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
화학식 III
Figure 112007044946705-PCT00024
위의 화학식 III에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 Cl, Br 또는 I이다.
화학식 IV
Figure 112007044946705-PCT00025
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IVa
Figure 112007044946705-PCT00026
위의 화학식 IVa에서,
Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
A.3. 화학식 II의 티오펜 성분을 일련의 M-(C1-C8)-알킬, MH, M-O-(C1-C8)-알 킬 또는 M-N((C1-C8)-알킬)2(여기서, M은 Li, Na, K, Zn, Mg 또는 Ca이다)로부터 선택된 하나 이상의 유기 금속 시약과 극성 용매 중에서 -20 내지 45℃에서 반응시켜 화학식 V의 반응성 중간체를 수득하고; 후자를 A.2.에 기재된 바와 같이 -20℃ 내지 +30℃의 온도에서 화학식 IIIa의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음; 당해 화학식 IV의 화합물을 루이스산의 존재하에 화학식 IVa의 화합물로 전환시킨 다음, 경우에 따라, 화학식 IVa의 화합물을 통상적인 정제 방법으로 정제하는 단계.
화학식 II
Figure 112007044946705-PCT00027
위의 화학식 II에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V
Figure 112007044946705-PCT00028
위의 화학식 V에서,
X, Y 및 M은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa
Figure 112007044946705-PCT00029
위의 화학식 IIIa에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R3'은 Cl, Br, I, NH-(C1-C8)-알킬, NH-O-(C1-C8)-알킬, N((C1-C8)-알킬)2, N-(C1-C8)-알킬-O-(C1-C8)-알킬, N(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬 환은 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다), N((C6-C10)-아릴)-(C1-C8)-알킬, N((C3-C8)-사이클로알킬)-(C3-C8)-아릴 또는 N((C6-C10)-아릴)2(여기서, 방향족 시스템 및 환형 알칸을 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다)이다.
화학식 IV
Figure 112007044946705-PCT00030
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV
Figure 112007044946705-PCT00031
위의 화학식 IV에서,
X, Y, R1 및 R2은 상기 A.1.에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa
Figure 112007044946705-PCT00032
위의 화학식 IVa에서,
Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
B. 아세토글루코 케톤의 제조
화학식 IVa의 화합물을 1 내지 15당량의 유기 또는 무기 염기 및 0.01 내지 5당량의 상전이 금속의 존재하에 10,000:1 내지 1:1 비율의 유기 용매 및 물의 혼합물 중에서 -20℃ 내지 +80℃에서 화학식 VI의 당 유도체 0.5 내지 10당량과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 IVa
Figure 112007044946705-PCT00033
화학식 VI
Figure 112007044946705-PCT00034
위의 화학식 VI에서,
PG는 OH 보호 그룹이다.
화학식 VII
Figure 112007044946705-PCT00035
위의 화학식 VII에서,
PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
C. 아세토글루코메틸렌의 제조
상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 염화리튬, 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 삼요오드화나트륨 및 삼요오드화칼륨으로부터 선택된 1 내지 15당량의 하나 이상의 하이드라이드 공여체 및 0.1 내지 5당량의 하나 이상의 활성화제 및 1 내지 25당량의 하나 이상의 추가 산과 -100℃ 내지 +100℃에서 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 VII
Figure 112007044946705-PCT00036
위의 화학식 VII에서,
PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
D. 티오펜-글리코시드 유도체의 제조
보호 그룹을 산성 또는 염기성 조건하에 상응하는 공지된 방법에 따라 산화 또는 환원으로, 또는 플루오르로 0.01 내지 25당량의 유기 또는 무기 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 -50℃ 내지 +150℃에서 제거한 다음, 화학식 I의 화합물로 전환한 다음, 화학식 I의 화합물을 통상적인 정제 방법으로 정제하는 단계.
화학식 I
Figure 112007044946705-PCT00037
위의 화학식 I에서,
Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 VII의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 하나 이상 의 하이드라이드 공여체 1 내지 15당량; 염화리튬, 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 삼요오드화나트륨 및 삼요오드화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성화제 0.1 내지 5당량 및 하나 이상의 추가의 산 1 내지 25당량과 -100℃ 내지 +100℃에서 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 중간체 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 VII
Figure 112007044946705-PCT00038
위의 화학식 VII에서,
PG는 OH 보호 그룹이고;
Y는 H 또는 (C1-C10)-알킬이고;
R1은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 아릴이 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 (C5-C10)-아릴이고;
R2는 H, Cl, Br 또는 I이다.
화학식 VII
Figure 112007044946705-PCT00039
위의 화학식 VII에서,
PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VIII의 중간체 화합물의 바람직한 제조방법에서, 요오드가 활성화제로서 사용된다.
추가의 바람직한 양태는
Y가 H이고;
R1이 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C4)-알킬이고;
R2가 H인 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
본 발명은 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수한 에난티오머의 형태인 화학식 I의 화합물, 이의 디아스테레오머 및 이의 혼합물, 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 철 및 유사한 약리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
치환체 R1, R3', X, Y 및 M에서 알콕시, 알케닐 및 알키닐을 포함하는 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 당 잔기는 알파(α) 및 베타(β) 형태인 L- 및 D-당, 예를 들면, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 글로스, 이도스, 갈락토스 또는 탈로스를 나타낸다. 바람직하다고 언급될 수 있는 것들은 D-글루코스, D-갈락토스, D-알로스 및 D-만노스, 특히 바람직하게는 β-D-글루코스 및 β-D-갈락토스, 매우 특히 바람직하게는 β-D-글루코스이다.
본 발명은 특히 매우 높은 수율로 티오펜-글리코시드 유도체를 제조할 수 있는 산업적으로 가능한 경로가 주목할 만하다. 화합물(IV)의 대안적인 제조방법은 화합물(III)의 산 또는 염기 감응성 전구체의 임의의 적용을 제공한다.
하기 실시예는 이로써 제한하지 않고 방법을 설명한다.
Figure 112007044946705-PCT00040
실시예 1:
a) (4-메톡시페닐)(3-메톡시티오펜-2-일)메탄온(변형 A1)
사염화주석 24.4중량부를 반응 용기에서 내부 온도 5 내지 10℃에서 디클로로메탄 300용적부 중에 용해시키고, p-아니소일 클로라이드 15.0중량부를 가한다. 그 다음, 3-메톡시티오펜 9.56중량부을 내부 온도 5 내지 10℃에서 가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 3 내지 5시간 동안 교반한다. 전환이 완료된 후(전환 확인), 물 135용적부를 반응 혼합물에 가한다. 그 다음, 30% 농도의 염산 25용적부로 세척한다. 유기 및 수성 상을 분리하고, 유기 상을 물 100용적부, 8% 농도의 중탄산나트륨 용액 100용적부 및 물 100용적부로 세척한다. 유기 상을 증류시켜 40℃에서 40용적부로 농축시키고, 헵탄 210용적부를 칭량하여 넣고. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 고체는 용매를 함유하지 않는다. 그 다음, 담황색 고체를 건조시키고, 생성물을 94% 수율로 수득한다. m.p. 98-99℃, 1H-NMR(CDCl3): d = 8.37(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.96(d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.96(d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.37(d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91, 3.88(s, 6H) ppm.
b) (3-하이드록시티오펜-2-일-(4-메톡시페닐)메탄온
삼브롬화붕소 1.86중량부를 디클로로메탄 25용적부 중의 (4-메톡시페닐) (3-메톡시티오펜-2-일)메탄온 1.84중량부 용액에 0 내지 5℃에서 가하고, 혼합물을 5 내지 15℃에서 60분 동안 교반한다. 그 다음, 20 내지 25℃에서 추가 3시간 동안 교반한 다음, 메탄올 1.0용적부 및 물 12용적부를 가한다. 33% 농도의 수산나트륨 약 1.4용적부를 사용하여 pH 8로 조절한다. 상을 분리하고, 유기 상을 각각 물 10용적부로 세척한다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 메탄올 20용적부 중에서 수득한다. 용액을 60℃로 가열하고, 물 4용적부를 가한다. 0℃로 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 분리하고, 건조시킨다. 생성물을 어두운 회색 고체로서 91%의 수율로 수득한다. m.p.: 86-87 ℃. 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 11.85(s, 1H, OH), 7.96(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91(d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85(s, 3H) ppm.
실시예 2:
(3-하이드록시티오펜-2-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메탄온(변형 A2)
4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 0.86중량부를 1,2-디클로로에탄 10.8용적부 중의 사염화주석 1.0중량부 용액에 가한다. 용액을 68 내지 70℃로 가열하고, 당해 온도에서, 3-메톡시티오펜 0.4중량부를 2시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 환류시키고(화합물(IV)로의 전환 확인), 추가 8시간 동안(80 내지 85℃, 화합물(IVa)로의 전환 확인) 환류시킨다. 25℃에서, 물 3.7중량부 및 30% 농도의 염산 6.3용적부를 가한다. 추가의 헵탄 24용적부를 가한 다음, 상을 분리하고, 유기 상을 탈이온수 10용적부로 세척한다. 용매를 16용적부로 농축시킨다. 여과시키고, 헵탄으로 세척한다. 여과물을 0.8% 농도의 수산화나트륨 용액 25용적부와 함께 교반하고, 상을 분리한다. 수성 상을 헵탄으로 세척한 다. 7.5% 농도의 염산으로 pH 9.0로 조절하고, 생성물을 다시 침전시킨다. 생성물을 흡입으로 여과하고, 세척하고, 건조시키고, (3-하이드록시티오펜-2-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메탄온을 갈색 내지 황색 고체로서 53% 수율로 분리한다. m.p.: 67-70℃; 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 11.45(br s, 1H, OH), 7.97(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87(d, J = 5.4 Hz, 1H) ppm.
실시예 3:
a) (4-트리플루오로메톡시페닐)-(3-메톡시티오펜-2-일)메탄온(변형 A3)
n-BuLi(헥산 중의 1.6M) 8용적부를 디에틸 에테르 150용적부 중의 3-메톡시티오펜 7용적부에 20 내지 25℃에서 보호 기체 대기하에 가하고, 용액을 40℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 디에틸 에테르 100용적부 중의 N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 8.3중량부 용액(0 내지 5℃)에 가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다(전환 확인). 물 50용적부를 가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 76%의 생성물을 황색 오일로서 분리한다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.04(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79(s, 3H) ppm.
b) (3-하이드록시티오펜-2-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메탄온
디클로로메탄 100용적부 중의 (3-메톡시티오펜-2-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)-메탄온 7.56중량부를 20 내지 25℃에서 디클로로메탄 500용적부 중의 BBr3 x DMS 8.2중량부 용액에 가한다. 어두운 용액을 7시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하고(전환 확인), 그 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 80용적부를 한번에 가한다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 100용적부로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 고체를 메탄올 재결정화시키고, 담황색 고체 86%를 수득한다.
실시예 4:
4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로-피란-3-일 아세테이트
벤질트리부틸암모늄 클로라이드 3.9중량부, 탄산칼륨 19.4중량부 및 물 2.6용적부를 20 내지 25℃에서 디클로로메탄 280용적부 중의 (3-하이드록시티오펜-2-일)(4-메톡시페닐)메탄온 7.3중량부 용액에 가한다. 2시간 동안, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-알파-D-글루코피라노실 브로마이드 22.5중량부를 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하고(전환 환인), 고체를 제거하고, 유기 상을 물로 3회 세척한다. 유기 상을 농축시키고, 메탄올 95용적부에 흡입시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 고체를 분리하고, 건조시킨다. 생성물 81%를 무색 고체로서 수득한다. m.p.: 149-151℃, 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.0(d, 1H), 7.7(d, 2H), 7:1(d, 2H), 7.0(d, 1H), 5.6(d, 1H), 5.3(dd, 1H), 4.9(m, 1H), 4.7(dd, 1H), 4.2(m, 2H), 4.1(m, 1H), 3.8.(s, 3H, O-CH3), 2.05, 2.00, 1.90, 1.85(s, 12H, 아세틸-CH3) ppm.
실시예 5:
4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)티오펜-3-일옥시]-테트라하이드로피란-3-일 아세테이트
벤질트리부틸암모늄 클로라이드 3.5중량부, 탄산칼륨 15.3중량부 및 물 2.5용적부를 디클로로메탄 250용적부 중의 (3-하이드록시티오펜-2-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메탄온 7.1중량부 용액에 20 내지 25℃에서 가한다. 2시간 동안 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-알파-D-글루코피라노실 브로마이드 18.7중량부를 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하고(전환 환인), 고체를 제거하고, 유기 상을 물로 3회 세척한다. 유기 상을 농축시키고, 이소프로판올 100용적부에 흡입시킨다. 40 내지 45℃에서, 물 75중량부를 가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 고체를 분리하고, 건조시킨다. 생성물 90%를 무색 고체로서 수득한다. m.p.: 90-93℃, 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.09(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.43(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13(d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.60(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27(dd, J = 9.5/9.5 Hz, 1H), 4.94-4.90(m, 1H), 4.63(dd, J = 9.6/9.5 Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 2H), 4.06-4.04(m, 1H), 2.02, 1.99, 1.90, 1.84(s, 12H, 아세틸-CH3) ppm.
실시예 6:
4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로-피란-3-일 아세테이트
요오드 4.5중량부 및 나트륨 보로하이드라이드 2.1중량부(60분 동안 가함), 및 트리메틸실릴 클로라이드 11.5중량부(45분 동안 가함)를 아세토니트릴 57중량부 중의 4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로피란-3-일 아세테이트 10.3중량부 용액에 -10 내지 0℃에서 가한다. 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 75용적부로 희석한 다음, 냉각시키고, 물 75용적부를 적가한다. 수회 물로 세척한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 메탄올 51용적부 중에 용해시킨다. 조악한 생성물을 50 내지 60℃에서 재결정화시킨 다음, -5℃에서 흡입여과시킨다. 무색 고체를 건조시키고, 수율 83%로 수득한다. m.p.: 116-118℃; 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.29(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09(d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.87(d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.84(d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.41-5.33(m, 2H), 5.07-4.97(m, 2H), 4.21-4.17(m, 2H), 4.09(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91-3.79(m, 2H), 3.71(s, 3H), 2.00, 1.99, 1.96, 1.95(s, 12H, 아세틸-CH3) ppm.
실시예 7:
4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시벤질)티오펜-3-일옥시]-테트라하이드로피란-3-일 아세테이트
요오드 3.24중량부 및 나트륨 보로하이드라이드 2.0중량부(60분 동안 가함) 및 트리메틸실릴 클로라이드 11.1중량부(45분 동안 가함)를 -10 내지 0℃에서 아세토니트릴 41.6중량부 중의 4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로피란-3-일 아세테이트 7.98중량부 용액에 가한다. 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 77용적부로 희석하고, 냉각시키면서 물 77용적부를 적가한다. 물로 수회 세척한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 메탄올 35용적부에 흡입시킨다. 조악한 생성물을 40 내지 50℃에서 재결정화신 다음, -10℃에서 흡입여과시킨다. 무색 고체를 건조시키고, 81%의 무색 고체를 수득한다. m.p.: 113-114℃; 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.47(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86(d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.89(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.45(dd, J = 9.8/9.3 Hz, 1H), 5.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11(dd, J = 8.0/9.8 Hz, 1H), 5.04(dd, J = 9.3/9.3 Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 2H), 4.10(dd, J = 5.0/9.8 Hz, 1H), 3.33(s, 2H), 2.09, 2.01, 2.00, 1.99(s, 12H, 아세틸-CH3) 13C-NMR(DMSO-d6): δ = 170.0, 169.6, 169.3, 169.3, 148.9, 147.2, 144.1, 129.5, 127.4, 123.8, 120.7, 118.9, 99.6, 71.8, 70.9, 70.8, 68.1, 66.1, 61.7, 20.4, 20.4, 20.3, 20.3 ppm.
실시예 8:
2-하이드록시메틸-6-[2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
나트륨 메탄올레이트 0.97중량부(메탄 중의 30%)를 메탄올 91중량부 중의 4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로피란-3-일 아세테이트 14.5중량부 현탁액에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 아세트산 0.76중량부로 pH 7로 조절한다. 생성물을 물을 가해 침전시키고, 0℃에서 흡입 여과시킨다. 무색 고체를 건조시키고, 수율 83%로 수득한다. m.p.: 154-155℃; 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.16-7.14(m, 3H), 6.91(d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35(s, 1H), 5.05(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.63-4.53(m, 2H), 4.01-3.97(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.66(s, 1H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.32-3.05(m, 4H) ppm.
실시예 9:
2-하이드록시메틸-6-[2-(4-트리플루오로메톡시벤질)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
나트륨 메탄올레이트(메탄올 중의 30%) 1.5중량부를 메탄올 83.2중량부 중의 4,5-디아세톡시-6-아세톡시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시벤질)티오펜-3-일옥시]테트라하이드로-피란-3-일 아세테이트 12.3중량부 현탁액에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 10℃에서 90분 동안 교반한 다음, 아세트산 1.58중량부로 pH 7로 조절한다. 생성물을 물을 가해 침전시키고, 0℃에서 흡입여과시킨다. 무색 고체를 건조시키고, 수율 89%로 수득한다. m.p.: 144-145℃; 1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.41(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24(d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.37(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.05(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56(dd, J = 5.7/5.7 Hz, 1H), 4.12-4.04(m, 2H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.32-3.12(m, 4H); 19F-NMR(DMSO-d6): δ = 56.8 ppm.

Claims (6)

  1. 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007044946705-PCT00041
    위의 화학식 I에서,
    Y는 H 또는 (C1-C10)-알킬이고;
    R1은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 아릴이 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 (C5-C10)-아릴이고;
    R2는 H, Cl, Br 또는 I이다.
    A. 하이드록시 케톤의 제조
    A.1. 화학식 II의 티오펜 성분을 0.1 내지 10당량의 하나 이상의 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 -50℃ 내지 +150℃에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고; 당해 화학식 IV의 화합물을 0.1 내지 10당량의 하나 이상의 산 존재하에 -50℃ 내지 +150℃에서 화학식 IVa의 화합물로 전환시키는 단계;
    화학식 II
    Figure 112007044946705-PCT00042
    위의 화학식 II에서,
    Y는 상기 정의된 바와 같고,
    X는 O-(C1-C8)-알킬 또는 O-(C5-C10)-아릴이고, 여기서 아릴은 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
    화학식 III
    Figure 112007044946705-PCT00043
    위의 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    R3은 Cl, Br 또는 I이다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00044
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00045
    위의 화학식 IVa에서,
    Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    또는
    A.2. 화학식 II의 티오펜 성분을 0.1 내지 10당량의 하나의 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 -50℃ 내지 +150℃에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고; 후자를 상기 정의된 바와 같은 산의 존재하에 0 내지 200℃에서 직접적으로 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 II
    Figure 112007044946705-PCT00046
    위의 화학식 II에서,
    Y 및 X는 A.1.에서 정의된 바와 같다.
    화학식 III
    Figure 112007044946705-PCT00047
    위의 화학식 III에서,
    R1, R2 및 R3은 A.1.에서 정의된 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00048
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00049
    위의 화학식 IVa에서,
    Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    또는
    A.3. 화학식 II의 티오펜 성분을 극성 용매 중에서 -20℃ 내지 45℃의 온도에서 일련의 M-(C1-C8)-알킬, MH, M-O-(C1-C8)-알킬 및 M-N((C1-C8)-알킬)2(여기서, M은 Li, Na, K, Zn, Mg 또는 Ca이다)로부터 선택된 하나 이상의 유기 금속 시약과 반응시켜 화학식 V의 반응성 중간체를 수득하고; 후자를 -20℃ 내지 +30℃에서 화학식 IIIa의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 당해 화학식 IV의 화합물을 루이스산의 존재하에 화학식 IVa의 화합물로 전환시킨 다음, 경우에 따라, 화학식 IVa의 화합물을 통상적인 정제 방법으로 정제하는 단계.
    화학식 II
    Figure 112007044946705-PCT00050
    위의 화학식 II에서,
    X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 V
    Figure 112007044946705-PCT00051
    위의 화학식 V에서,
    X, Y 및 M은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IIIa
    Figure 112007044946705-PCT00052
    위의 화학식 IIIa에서,
    R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    R3'은 Cl, Br, I, NH-(C1-C8)-알킬, NH-O-(C1-C8)-알킬, N((C1-C8)-알킬)2, N-(C1-C8)-알킬-O-(C1-C8)-알킬, N(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬 환은 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다), N((C6-C10)-아릴)-(C1-C8)-알킬, N((C3-C8)-사이클로알킬)-(C3-C8)-아릴 또는 N((C6-C10)-아릴)2(여기서, 방향족 시스템 및 환형 알칸을 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다)이다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00053
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00054
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 A.1.에서 정의된 바와 같다.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00055
    위의 화학식 IVa에서,
    Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    B. 아세토글루코 케톤의 제조
    화학식 IVa의 화합물을 1 내지 15당량의 유기 또는 무기 염기 및 0.01 내지 5당량의 상전이 금속의 존재하에 10,000:1 내지 1:1 비율의 유기 용매 및 물의 혼합물 중에서 -20℃ 내지 +80℃에서 0.5 내지 10당량의 화학식 VI의 당 유도체와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00056
    화학식 VI
    Figure 112007044946705-PCT00057
    위의 화학식 VI에서,
    PG는 OH 보호 그룹이다.
    화학식 VII
    Figure 112007044946705-PCT00058
    위의 화학식 VII에서,
    PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
    C. 아세토글루코메틸렌의 제조
    상기와 같이 정의된 화학식 VII의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 1 내지 15당량의 하나 이상의 하이드라이드 공여체 및 0.1 내지 5당량의 하나 이상의, 염화리튬, 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 삼요오드화나트륨 및 삼요오드화칼륨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성화제, 및 1 내지 25당량의 하나 이상의 산의 존재하에 -100℃ 내지 +100℃에서 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 VII
    Figure 112007044946705-PCT00059
    위의 화학식 VII에서,
    PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
    D. 티오펜-글리코시드 유도체의 제조
    보호 그룹을 상응하는 공지된 방법에 따라 염기성 또는 산성 조건하에 산화 또는 환원으로 또는 플루오르를 사용하여 0.1 내지 25당량의 유기 또는 무기 염기 존재하에 적합한 용매 중에서 -50℃ 내지 +150℃에서 화학식 I의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 I의 화합물을 통상적인 방법으로 정제하는 단계.
    화학식 I
    Figure 112007044946705-PCT00060
    위의 화학식 I에서,
    Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007044946705-PCT00061
    위의 화학식 I에서,
    Y는 H 또는 (C1-C10)-알킬이고;
    R1은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 아릴이 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 (C5-C10)-아릴이고;
    R2는 H, Cl, Br 또는 I이다.
    A. 하이드록시 케톤의 제조
    A.2. 화학식 II의 티오펜 성분을 0.1 내지 10당량의 하나 이상의 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 -50 내지 +150℃에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 후자를 상기 정의된 바와 같은 산의 존재하에 0 내지 200℃에서 추가로 직접적으로 화학식 IVa의 화합물로 전환시키는 단계;
    화학식 II
    Figure 112007044946705-PCT00062
    위의 화학식 II에서,
    Y는 상기 정의된 바와 같고,
    X는 O-(C1-C8)-알킬 또는 O-(C5-C10)-아릴이고, 여기서 아릴은 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
    화학식 III
    Figure 112007044946705-PCT00063
    위의 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    R3은 Cl, Br 또는 I이다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00064
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00065
    위의 화학식 IVa에서,
    Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    또는
    A.3. 화학식 II의 티오펜 성분을 일련의 M-(C1-C8)-알킬, MH, M-O-(C1-C8)-알킬 또는 M-N((C1-C8)-알킬)2(여기서, M은 Li, Na, K, Zn, Mg 또는 Ca이다)로부터 선택된 하나 이상의 유기 금속 시약과 극성 용매 중에서 -20 내지 45℃에서 반응시켜 화학식 V의 반응성 중간체를 수득하고; 후자를 A.2.에 기재된 바와 같이 -20℃ 내지 +30℃의 온도에서 화학식 IIIa의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 당해 화학식 IV의 화합물을 루이스산의 존재하에 화학식 IVa의 화합물로 전환시킨 다음, 경우에 따라, 화학식 IVa의 화합물을 통상적인 정제 방법으로 정제하는 단계.
    화학식 II
    Figure 112007044946705-PCT00066
    위의 화학식 II에서,
    X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 V
    Figure 112007044946705-PCT00067
    위의 화학식 V에서,
    X, Y 및 M은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IIIa
    Figure 112007044946705-PCT00068
    위의 화학식 IIIa에서,
    R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    R3'은 Cl, Br, I, NH-(C1-C8)-알킬, NH-O-(C1-C8)-알킬, N((C1-C8)-알킬)2, N-(C1-C8)-알킬-O-(C1-C8)-알킬, N(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 알킬 환은 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다), N((C6-C10)-아릴)-(C1-C8)-알킬, N((C3-C8)-사이클로알킬)-(C3-C8)-아릴 또는 N((C6-C10)-아릴)2(여기서, 방향족 시스템 및 환형 알칸을 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다)이다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00069
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112007044946705-PCT00070
    위의 화학식 IV에서,
    X, Y, R1 및 R2은 상기 A.1.에서 정의된 바와 같다.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00071
    위의 화학식 IVa에서,
    Y, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다.
    B. 아세토글루코 케톤의 제조
    화학식 IVa의 화합물을 1 내지 15당량의 유기 또는 무기 염기 및 0.01 내지 5당량의 상전이 금속의 존재하에 10,000:1 내지 1:1 비율의 유기 용매 및 물의 혼합물 중에서 -20℃ 내지 +80℃에서 화학식 VI의 당 유도체 0.5 내지 10당량과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 IVa
    Figure 112007044946705-PCT00072
    화학식 VI
    Figure 112007044946705-PCT00073
    위의 화학식 VI에서,
    PG는 OH 보호 그룹이다.
    화학식 VII
    Figure 112007044946705-PCT00074
    위의 화학식 VII에서,
    PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
    C. 아세토글루코메틸렌의 제조
    상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 염 화리튬, 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 삼요오드화나트륨 및 삼요오드화칼륨으로부터 선택된 1 내지 15당량의 하나 이상의 하이드라이드 공여체 및 0.1 내지 5당량의 하나 이상의 활성화제 및 1 내지 25당량의 하나 이상의 추가 산과 -100℃ 내지 +100℃에서 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계.
    화학식 VII
    Figure 112007044946705-PCT00075
    위의 화학식 VII에서,
    PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
    D. 티오펜-글리코시드 유도체의 제조
    보호 그룹을 산성 또는 염기성 조건하에 상응하는 공지된 방법에 따라 산화 또는 환원으로, 또는 플루오르로 0.01 내지 25당량의 유기 또는 무기 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 -50℃ 내지 +150℃에서 제거한 다음, 화학식 I의 화합물로 전환한 다음, 화학식 I의 화합물을 통상적인 정제 방법으로 정제하는 단계.
    화학식 I
    Figure 112007044946705-PCT00076
    위의 화학식 I에서,
    Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 C의 아세토글루코메틸렌의 제조에서 활성화제가 요오드인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  4. 화학식 VII의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 하나 이상의 하이드라이드 공여체 1 내지 15당량; 염화리튬, 브롬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 삼요오드화나트륨 및 삼요오드화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성화제 0.1 내지 5당량 및 하나 이상의 추가의 산 1 내지 25당량과 -100℃ 내지 +100℃에서 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 중간체 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    Figure 112007044946705-PCT00077
    위의 화학식 VII에서,
    PG는 OH 보호 그룹이고;
    Y는 H 또는 (C1-C10)-알킬이고;
    R1은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 또는 아릴이 일련의 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 (C5-C10)-아릴이고;
    R2는 H, Cl, Br 또는 I이다.
    화학식 VII
    Figure 112007044946705-PCT00078
    위의 화학식 VII에서,
    PG, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 활성화제가 요오드인 화학식 VIII의 중간체 화합물의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 H이고;
    R1이 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)가 플루오르로 교체될 수 있는 (C1-C4)-알킬이고;
    R2가 H인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
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